JP5136942B2 - グリスニングの無い又は低減された眼内レンズ及びその製造方法 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［分野］
[0002]本発明は、ポリマー化学、材料科学及び眼科学の分野に関する。より具体的に、本発明は、患者の眼内に埋め込まれたときに、グリスニングの低減された又はそれが無い眼内レンズ及びその調製方法に関する。

［背景］
[0003]次のことは、読者の利益のためのみに背景として提供するもので、本発明の従来技術を意味するものでもなければ、そう解釈されるべきものでもない。

[0004]患者の眼に手術で埋め込むことができる眼内レンズは、その前に使われていたものに認められた短所に各々基づく革新の目覚ましい歴史を経ている。例えば、最初の堅いポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）レンズは、１９５０年にＨａｒｏｌｄ Ｒｉｄｌｅｙによって虹彩と水晶体との間の後房に埋め込まれ、そのサイズ及び重量による水晶体の中心からのずれ又は非局在化及びブドウ膜炎の頻繁な発症などいくつかの比較的重大な合併症を生じた。Ｒｉｄｌｅｙレンズの導入のわずか数年後の１９５３年に、角膜と虹彩との間の空間の前房に埋め込み可能なレンズが上市された。これらのレンズは、その名が示すようにレンズ本体の両端につけられてループを形成する紐状の非光学ポリマー材料から構成される閉じたループにより前房内で位置を保たれた。初期の閉じたループは、レンズ自体と同様に堅かった。不幸にして、これらのレンズは、前房（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃａｐｓｕｌｅ）内における不安定性のために、Ｒｉｄｌｅｙレンズと同様に合併症を起こしやすく、水疱性角膜症、類嚢胞黄斑浮腫、及び緑内障がより広く観察される合併症であった。不安定性の問題を修正するために、解剖学的な固定を虹彩の乳頭部分に頼る前房レンズが開発された。あるレンズデザインは虹彩への縫合を必要とし、あるものはクリップでとめた。しかし、これは、瞳孔が予想外に開いたときに、レンズのはずれを生ずることが見出された。１９７０年頃に、前房レンズは再び再構築され、このときは柔軟性のある閉じたループ構成を使用した。しかし、角膜損傷が問題であり続け、角膜に対する埋め込みに関連した損傷による角膜移植は、珍しくなかった。眼内レンズにおける次の革新は、柔軟性のある開放ループ前房レンズであった。その名の示すように、「開放ループ」は、一点だけにおいてレンズ本体に結びつけられ、ループの他端は自由に動き回り眼の表面に適合する非光学的周辺付帯物のことを指す。これは、眼内レンズに関連する角膜の問題の大部分を解決したが、類嚢胞黄斑浮腫などの他の合併症は起こり続けた。

[0005]１９７５年頃に、後房レンズが導入された。既に述べたように、後房は虹彩の後ろで且つ眼の生来の水晶体の前の空間である。このレンズの光学部は、その先行物と同じく、ＰＭＭＡで作られていたが、その鞏膜部、即ち、閉鎖及び開放ループ配置により例証されるように、レンズを位置に保つために使用される周辺にあるレンズの非光学部分は、ポリアミド又はポリプロピレンなどのような材料で作製されることが多かった。これらのレンズは、角膜問題がより少なく、網膜剥離がより少なく、且つブドウ膜炎−緑内障−前房出血（ＵＧＨ）症候群がより少ないなどの多くの利点を提供したが、それでもなお、それらは、埋め込みのために、６ｍｍに近い比較的大きい長さの切開を必要とした。眼の非常に小さい切開を通して白内障により混濁した水晶体を除去するための水晶体乳化術の出現に推進されて、折り畳み可能な眼内レンズが開発された。これらのレンズは、生来の水晶体を除去するために使用されたのと同じ切開部、即ちわずか２．５〜３．０ｍｍを通るように合わせて折り畳むことができ、次に眼内に入れば機能するサイズに折り畳みを開かれる。現在使用されている折り畳み可能な眼内レンズの主流のタイプの一つは、Ａｌｃｏｎ Ａｃｒｙｓｏｆ（登録商標）レンズにより例証される、いわゆる疎水性アクリル系レンズである。これらのレンズは、眼科において比較的新しいが、それらの先行物の合併症の、大部分ではないにしても、多くを回避しているように思われる。

[0006]しかし、疎水性アクリル系レンズについて問題が生じた。これらのレンズは、患者の眼に埋め込まれたとき、時間が経つと、それらの構造中に「グリスニング」と呼ばれる光を反射する小さい領域を形成する傾向がある。グリスニングの実際の原因は未解決であるが、一つの学説は、これらのレンズは疎水性と称しているが、時間が経つと、レンズを構成するポリマーマトリックス中の小胞中に幾らかの水が入り込むことが可能であり、それによりその部分のレンズの屈折率を変化させ、その変化が反射斑即ち「グリスニング」として現れるというものである。臨床レベルでは、グリスニングの影響について未だ幾らかの論争があるが、悪い方のシナリオでは、レンズの切除が必要になる視力の喪失が起こるかもしれないという懸念が残る。それより軽いレベルでさえ、グリスニングは、疎水性眼内レンズを埋め込まれた患者に眩さ及び他の煩わしさを生じさせ得る。

[0007]したがって、全くグリスニングを起こさない、又はグリスニングを形成する傾向の実質的に低減されたかのいずれかであるアクリル系の折り畳み可能な眼内レンズに対する必要性が存在する。本発明は、そのようなレンズを提供する。

［概要］
[0008]したがって、一態様において本発明は、約１ｗｔ％から約１２ｗｔ％の平衡含水率を有する光学ポリマー又はポリマーブレンドと、そのポリマー又はポリマーブレンドを、それがレンズに形成されたら、体温以上即ちおよそ３７℃以上の温度でその平衡含水率にするのに十分な等張食塩水とを含む眼内レンズに関する。

[0009]本発明の一態様において、眼内レンズは折り畳み可能な眼内レンズである。

[0010]本発明の一態様において、ポリマー又はポリマーブレンドの平衡含水率は、約２ｗｔ％から約８ｗｔ％である。

[0011]本発明の一態様において、ポリマー又はポリマーブレンドの平衡含水率は、約３ｗｔ％から約６ｗｔ％である。

[0012]本発明の一態様において、ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート、スチレン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート及びエチレングリコールジメタクリレートのコポリマーである。

[0013]本発明の一態様において、ポリマーは、約４０ｗｔ％のポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート、約２６ｗｔ％のスチレン、約３０ｗｔ％の２−ヒドロキシエチルメタクリレート及び約４ｗｔ％のエチレングリコールジメチルアクリレートを含む。

[0014]本発明の一態様において、等張食塩水は、平衡塩溶液、血液銀行食塩水及びリン酸緩衝食塩水からなる群から選択される。

[0015]本発明の一態様は、約３７℃で約１ｗｔ％から約１２ｗｔ％の平衡含水率を有するポリマー又はポリマーブレンドを含む眼内レンズを提供するステップと、眼内レンズを、約２０℃から約９０℃の温度の等張食塩水溶液と、約１時間から約３６時間接触させるステップと、眼内レンズをその平衡含水率に保ちつつ滅菌するステップと、眼内レンズをそれを必要とする患者の眼内に埋め込むステップ、又は必要になるまで眼内レンズを滅菌等張食塩水中で貯蔵するステップとを含む、眼内レンズにおけるグリスニングを低減又は排除する方法である。

[0016]本発明の一態様は、前記温度が約３０℃から約８０℃であり、時間が約４時間から約３０時間である上記の方法である。

[0017]本発明の一態様は、前記温度が約４０℃から約７０℃であり、時間が約５時間から約２４時間である上記の方法である。

[0018]本発明の一態様は、眼内レンズが折り畳み可能な眼内レンズである上記の方法である。

[0019]本発明の一態様は、眼内レンズを製造中に、溶媒抽出に続いて滅菌に先立って等張食塩水溶液に接触させる上記の方法である。

[0020]本発明の一態様は、眼内レンズを、製造中又は製造後のいずれかに、滅菌に続いて滅菌等張食塩水溶液を使用して等張食塩水溶液に接触させる上記の方法である。

[0021]本発明の一態様は、製造後にレンズを等張食塩水に接触させるとき、レンズが等張食塩水溶液との接触に先立って乾燥されている上記の方法である。

[0022]本発明の一態様は、眼内レンズが、等張食塩水溶液との接触に先立って商品として包装されている上記の方法である。

[0023]本発明の一態様は、ポリマー又はポリマーブレンドの平衡含水率が、約２ｗｔ％から約８ｗｔ％である上記の方法である。

[0024]本発明の一態様は、ポリマー又はポリマーブレンドの平衡含水率が、約３ｗｔ％から約６ｗｔ％である上記の方法である。

[0025]本発明の一態様は、ポリマーがポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート、スチレン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート及びエチレングリコールジメタクリレートを含むコポリマーである上記の方法である。

[0026]本発明の一態様は、ポリマーが、約４０ｗｔ％のポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート、約２６ｗｔ％のスチレン、約３０ｗｔ％の２−ヒドロキシエチルメタクリレート及び約４ｗｔ％のエチレングリコールジメチルアクリレートを含む上記の方法である。

[0027]本発明の一態様は、等張食塩水が、平衡塩溶液、血液銀行食塩水及びリン酸緩衝食塩水からなる群から選択される上記の方法である。

［詳細な説明］
[0028]本明細書で使用する「眼内レンズ」は、患者の眼内に埋め込むことができる、ポリマーの有水晶体眼又は無水晶体眼（当技術分野において偽水晶体とも称される）視力矯正デバイスのことである。有水晶体眼のレンズは、近視(ｎｅａｒ−ｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓ）、遠視（ｆａｒ−ｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓ）及び乱視（不規則な形状の角膜又はある場合には不規則な形状の生来の水晶体が原因で網膜上の光の焦点合わせが悪いことによるかすみ目）などの屈折異常を矯正するために使用される。有水晶体眼レンズが埋め込まれるときには生来の水晶体は元の位置に残されるが、一方、偽水晶体眼レンズの埋め込みの前には水晶体が除去される。無水晶体眼即ち偽水晶体眼レンズは、疾患、最も多いのは白内障、即ち生来の水晶体の混濁による生来の水晶体の除去後の眼に挿入される。いずれのタイプのレンズも、虹彩の前方の前房、又は虹彩の後方及び生来の水晶体の前方の後房、又は生来の水晶体が除去される前にあった位置に埋め込むことができる。眼内レンズは「ハード」即ち比較的柔軟でなくても、「ソフト」即ち比較的柔軟であるが折り畳み可能でなくてもよいが、本発明の目的に対して、現在好ましいレンズは、折り畳み可能なアクリル系ポリマーレンズである。折り畳み可能なレンズは、ハード又はソフトレンズにとって必要であるよりもずっと小さい切開部を通して眼内に埋め込むことが可能である、もっと小さい形状に折り畳むことができるほど十分に柔軟なものである。即ち、ハード及びソフトレンズは、６ｍｍ以上の切開を必要とする可能性があるが、折り畳み可能なレンズは、通常３ｍｍ又はさらにそれより小さい切開を必要とするだけである。

[0029]本明細書で使用する用語「およそ」、「本質的に」、「実質的に」「約」、「わずかに」又は任意の他の近似の用語は、特に断らない限り、示された数字から±５％を意味する。

[0030]本明細書で使用する、レンズを等張食塩水溶液に「接触させる」は、好ましくは、レンズを溶液中に浸すことを指すが、等張食塩水溶液の表面にレンズを単に浮かせることにより同じ結果を得ることも可能である。本明細書で使用する「患者」は、視力に関連する疾患を患う任意の目の見える種を指す。特に、患者は、哺乳動物、とりわけ人間である。本明細書で使用する患者は、患者の生来の水晶体が、水晶体の混濁化の結果として、光を一部しか若しくは全然通さないか、又は光は通すが網膜上に正しく焦点を結ばないかのいずれかであるときに、眼内レンズを「必要」とする。そのようなことは、自然の条件、即ち加齢の結果として起こり得るし、又は、限定するものではないが糖尿病などの他の疾患の症状として起こることもある。

[0031]本明細書で使用する「ポリマー」は、単一のモノマーの重合により調製されたホモポリマー又は２種以上の異なったモノマーの重合により調製されたコポリマーを指す。コポリマーは、ランダム、交互、規則的ブロック、ランダムブロック又はグラフトコポリマーであってよい。しかし、本発明の方法において有用であるためには、ポリマー又はコポリマーは、体温付近、即ち約３７℃で、約１ｗｔ％から約１２ｗｔ％、好ましくは約２ｗｔ％から約８ｗｔ％の、及び現在最も好ましくは約３ｗｔ％から約６ｗｔ％の平衡含水率を有しなければならない。そのようなポリマーは、かなりの量の水を吸収及び保持し得るのではあるが、眼内レンズの当業者により、通常「疎水性ポリマー」と称される。

[0032]本明細書で使用する「光学ポリマー」は、患者の眼内への埋め込みに適し、且つ限定するものではないが、近視、遠視、乱視及び白内障などの眼の水晶体の眼科的状態に対処し得るポリマーのことである。一般的にそのようなポリマーは、生体適合性で、即ち、埋め込まれたときに、炎症性、免疫原性、又は毒性の如何なる状態も惹起せず、明瞭な、透明な、無色の（特別の用途のために意図的に着色されていない限り）フィルム様の膜を形成し、約１．４を超える、好ましくは約１．５を超える、現在最も好ましくは、約１．５５を超える屈折率を有する。

[0033]本発明の眼内レンズ及び方法で使用するのに適した現在好ましいポリマーの例は、ポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート、スチレン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、及びエチレングリコールジメタクリレート（架橋剤として）のコポリマーである。本発明の一実施形態において、それらのモノマーは、最終ポリマー中にそれぞれ、およそ４０ｗｔ％、２６ｗｔ％、３０ｗｔ％及び４ｗｔ％存在する。このポリマーは、約３７℃（体温）でおよそ４％の平衡含水率を有する。

[0034]本明細書で使用する「平衡含水率」は、ポリマー、コポリマー又はポリマー及び／若しくはコポリマーのブレンドが所与の温度で吸収し得る、式ＥＷＣ（％）＝１００×（Ｍ_ｈ−Ｍ_ｄ）／Ｍ_ｄ（Ｍ_ｄは乾燥ポリマーの重量及びＭ_ｈは水和ポリマーの重量である）を使用して計算される重量パーセント（ｗｔ％）として表される等張食塩水溶液の量を指す。本発明の目的にとって、平衡含水率は、ポリマーが約体温、即ち約３７℃で含有することができる水の量である。本発明のポリマーに対する所望の平衡含水率を得るためには、ポリマーを、約２０℃から約９０℃で約１時間から約３６時間、好ましくは約３０℃から約８０℃で約４時間から約３０時間、及び現在最も好ましくは、約４０℃から約７０℃で約５から約２４時間、等張食塩水と接触させておく。

[0035]本明細書で使用する「等張食塩水」は、水に溶解した塩、通常は塩化ナトリウムを指し、塩の量は実質的に体液中の量と同じである。眼内で使用するために、これは、水中およそ０．８〜０．９％ｗ／ｖ（単位容量当たりの重量）の塩化ナトリウムである。メートル法では、水の単位容量１立方センチメートルは１グラムの重量であるから、ｗ／ｖはｗ／ｗと同じである。等張食塩水は、ホウ酸とホウ酸ナトリウム又はリン酸ナトリウムとリン酸カリウム（リン酸緩衝食塩水、ＰＢＳ）の添加により、眼内ｐＨに合うように緩衝させることができる。本発明の眼内レンズ及び方法で使用するために現在好ましい等張食塩水溶液は、限定するものではないが、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ緩衝リン酸塩溶液などのリン酸緩衝食塩水；やはり限定するものではないが、Ｈａｎｋ平衡塩溶液及びＥａｒｉｅ平衡塩溶液などの平衡塩溶液；並びに血液のｐＨ（７．０〜７．２）に合わせて緩衝させたおよそ０．８５から０．９％の塩化ナトリウム溶液である血液銀行食塩水である。種々の添加物質を含む多数の他の生理学的（即ち、等張の）食塩水調製物が、当技術分野において知られており；眼内で使用可能と知られている又は示されているそれらのいずれも本発明の等張溶液として使用することができ、全てのそのような生理学的食塩水溶液は本発明の範囲内である。

[0036]本発明の眼内レンズは、レンズを作り出す製造工程におけるステップとして製造することができる。例えば、限定するものではないが、製造工程は、ポリマー合成、ポリマーシートキャスティング、ボタン切り出し、光学旋盤切削、光学練磨、触覚取り付け（ｈａｐｔｉｃ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）、研磨、溶媒抽出、滅菌及び包装のステップを含むことができる。レンズの平衡含水率への水和ステップは、現在最も好ましくは、必ずではないが、溶媒抽出と滅菌の間で行われる。平衡含水率への水和は、レンズを等張食塩水中に入れて約２０℃から約９０℃で約１から約３６時間、好ましくは、約３０℃から約８０℃で約４時間から約３０時間、及び現在最も好ましくは、約４０℃から約７０℃で約５から約２４時間加熱することにより達せられる。

[0037]滅菌後、包装の直前に滅菌等張食塩水溶液及び上記の条件を使用することによりレンズを水和させることは可能であり、本発明の実施形態である。

[0038]使用直前に本発明の眼内レンズを水和させることも可能であり、同様に本発明の実施形態である。即ち、通常乾燥状態で包装されている現在市販のタイプの眼内レンズは、滅菌条件下にある滅菌包装から取り出され、滅菌等張食塩水内に配置され、患者の眼内に挿入する前に上記の条件にかけられる。レンズが湿潤で包装されていれば、即ち、既に滅菌等張溶液中にあれば、容器全体を必要温度で指示された時間加熱して、患者の眼内に埋め込む前に平衡含水率を達成することができる。

[0039]本明細書で使用する「市販の包装された」眼内レンズは、乾燥され、必要になるまで貯蔵するために滅菌包装中に配置されたレンズのことである。乾燥滅菌包装は、当技術分野において現在知られている如何なるものでもよく、又は将来そのようなものとして知られるようになるものでもよい。

Claims (18)

1. 約１ｗｔ％から約１２ｗｔ％の平衡含水率を有する光学ポリマー又はポリマーブレンドと、
   前記ポリマー又はポリマーブレンドを、それがレンズに形成されたら、およそ３７℃以上の温度でその平衡含水率にするのに十分な等張食塩水と
   を含み、
   前記光学ポリマー又はポリマーブレンドが、ポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート、スチレン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート及びエチレングリコールジメタクリレートのコポリマーを含む、
   眼内レンズ。
2. 折り畳み可能な眼内レンズである、請求項１に記載の眼内レンズ。
3. 前記ポリマー又はポリマーブレンドの平衡含水率が約２ｗｔ％から約８ｗｔ％である、請求項１に記載の眼内レンズ。
4. 前記ポリマー又はポリマーブレンドの平衡含水率が約３ｗｔ％から約６ｗｔ％である、請求項１に記載の眼内レンズ。
5. 前記コポリマーが、約４０ｗｔ％のポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート、約２６ｗｔ％のスチレン、約３０ｗｔ％の２−ヒドロキシエチルメタクリレート及び約４ｗｔ％のエチレングリコールジメチルアクリレートを含む、請求項１に記載の眼内レンズ。
6. 前記等張食塩水が、平衡塩溶液、血液銀行食塩水及びリン酸緩衝食塩水からなる群から選択される、請求項１に記載の眼内レンズ。
7. 約３７℃で約１ｗｔ％から約１２ｗｔ％の平衡含水率を有するポリマー又はポリマーブレンドを含む眼内レンズを提供するステップと、
   前記眼内レンズを、約２０℃から約９０℃の温度の等張食塩水溶液と、約１時間から約３６時間接触させるステップと、
   前記眼内レンズをその平衡含水率に保ちつつ滅菌するステップと、
   前記眼内レンズをそれを必要とする患者の眼内に埋め込むステップ、又はそれを必要とする患者の眼内に埋め込むために必要になるまで前記眼内レンズを滅菌等張食塩水中で貯蔵するステップと、
   を含み、
   前記ポリマー又はポリマーブレンドが、ポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート、スチレン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート及びエチレングリコールジメタクリレートを含むコポリマーを含む、
   眼内レンズにおけるグリスニングを低減又は排除する方法。
8. 前記等張食塩水溶液の温度が約３０℃から約８０℃であり、接触時間が約４時間から約３０時間である、請求項７に記載の方法。
9. 前記等張食塩水溶液の温度が約４０℃から約７０℃であり、接触時間が約５時間から約２４時間である、請求項７に記載の方法。
10. 前記眼内レンズが折り畳み可能である、請求項７に記載の方法。
11. 前記眼内レンズを、製造中に、溶媒抽出に続いて滅菌に先立って前記等張食塩水溶液と接触させる、請求項７に記載の方法。
12. 前記眼内レンズを、製造中又は製造後のいずれかにおいて、滅菌に続いて滅菌等張食塩水溶液を使用して前記等張食塩水溶液と接触させる、請求項７に記載の方法。
13. 製造後に前記レンズを等張食塩水と接触させるとき、それが前記等張食塩水溶液との接触に先立って乾燥されている、請求項１２に記載の方法。
14. 前記眼内レンズが、前記等張食塩水溶液との接触に先立って商品として包装されている、請求項７に記載の方法。
15. 前記ポリマー又はポリマーブレンドの平衡含水率が、約３７℃で約２ｗｔ％から約８ｗｔ％である、請求項７に記載の方法。
16. 前記ポリマー又はポリマーブレンドの平衡含水率が、約３７℃で約３ｗｔ％から約６ｗｔ％である、請求項７に記載の方法。
17. 前記コポリマーが、約４０ｗｔ％のポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート、約２６ｗｔ％のスチレン、約３０ｗｔ％の２−ヒドロキシエチルメタクリレート及び約４ｗｔ％のエチレングリコールジメチルアクリレートを含む、請求項７に記載の方法。
18. 前記等張食塩水が、平衡塩溶液、血液銀行食塩水及びリン酸緩衝食塩水からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。