JP5133066B2 - 循環液へのニューロテンシンの放出を測定するためのイムノアッセイ - Google Patents
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Description
<1.抗体の調製>
<1.1.免疫原>
人のプレプロニューロテンシン(配列番号1)の2つの異なるペプチド部分配列、すなわちPNT3(配列番号4)およびPNT4(配列番号5)を選択し、Jerini(Berlin, Germany)によって合成ペプチドとして合成した。加えて、それぞれのペプチドを、アミノ-末端システイン残基(Cys0)を用いて提供した。
免疫化目的のために、N-末端システイン残基を補ったペプチドPNT3(配列番号4)およびPNT4(配列番号5)を、Limulus polyphemusに由来するヘモシアニンとコンジュゲートさせ、ウサギを免疫化するための標準方法に従って使用し、PNTペプチドコンジュゲートに対する抗血清を得た。
ウサギ抗血清のポリクローナル抗体を、リガンド特異的アフィニティ精製によって精製した。この目的のために、Cys(0)-ペプチドPNT3(配列番号4)およびPNT4(配列番号5)を、Pierce(Boston, USA)によって供給されたSulfoLinkゲルへと結合した。結合は、製造者の方法に従って、以下のように実施した:
ポリカーボネートカラム(15mm×80mm)を、5mlのアフィニティマトリクスで満たした。カラムをPBS(136mM NaCl、1.5mM KH2PO4、20.4mM Na2HPO4・2H20、2.7mM KCl、pH7.12)を用いて平衡化した後、5mgのそれぞれの前記ペプチドを秤量して、PBSで溶かしてクローズトカラムに加え、ゲル物質を緩やかに攪拌することによって均一にした。室温での15分間のインキュベーションおよびゲル物質の堆積後、カラムを5回3mlのPBSを用いて洗浄した。フリーの結合部位を飽和させるために、5mlの50mM L-システイン溶液を、それぞれの場合に、カラムに加え、均一になった後、ゲル物質を再度15分間室温でインキュベートした。ゲル物質が堆積後、それぞれのカラムを、5mlの1M NaCl溶液で6回洗浄し、その後、PBSを用いて洗浄した。
<2.1.固相>
ペプチドPNT3に対するアフィニティ精製したポリクローナルウサギ抗体を、ポリスチロールチューブ(Startube、12mm×75mm、Greiner、Germany)に固定した。この目的のために、抗体溶液を、PBSを用いてタンパク質濃度が6.7μg/mlになるように希釈し、各チューブ当り300μlをピペッティングした(チューブ当り2μgの抗体に対応)。これらを室温で24時間インキュベートし、その後、それぞれを4mlのPBSで3回洗浄した。更なる使用まで、チューブを4℃で保存した。
PNT4に対するアフィニティ精製したポリクローナルウサギ抗体(PBS中で1mg/ml)を、アクリジニウムエステル-N-ヒドロキシ-スクシンイミド(アセトニトリル中で1mg/ml、InVent、Hennigsdorf、Germany)を用いて、発光標識した。標識のために、200μlの抗体を、4μlのアクリジニウムエステルと混合し、20分間インキュベートし、フリーのアクリジニウムエステル結合を、40μlの50mMグリシン溶液を加えることによって飽和させた。標識したバッチを、BioSil 400-ゲルろ過カラム(BioRad、Munich、Germany)を用いたHPLCによって、フリーのアクリジニウムエステルと分離した。PBSを、溶媒として使用した。
<3.1.測定条件>
試験する50μlの血漿サンプルおよび150μlのアッセイバッファー(PBSバッファー、10mM EDTA)を、抗体-コーティングチューブ(2.1.)にピペッティングし、16時間室温でインキュベートした。その後、チューブを、1mlのPBSを用いて5回洗浄した。20ngの標識抗体(2.1.)(100μlのPBSバッファー、10mM EDTA)を、その後、各チューブに加えた。チューブを2時間室温でインキュベートし、非結合のトレーサー抗体を、1mlのPBSを用いて5回洗浄することによって除去した。
測定するサンプルにおけるプロニューロテンシンの濃度または免疫反応性を測定することができるために、明らかに健康なヒトの50のEDTA血漿を、PNTについてスクリーニングし、最も高いPNT免疫反応性を有する血漿をプールした。この血漿プールから、ウマ血清(Sigma、Germany)を用いて、多くの希釈サンプルを産生した。仮の濃度100ユニット/mlを、最も高いスタンダードとした(希釈を行わなかったEDTA血漿)。図2は、PNT標準曲線を示す。プロニューロテンシンアッセイの分析的な検出感度は、約1U/mlである。
<4.1.明らかに健康なヒトの血漿におけるプロニューロテンシン免疫反応性>
明らかに健康なコントロールのヒトは、血液中に、高いPNT測定値を有している。その度数分布を図4に示す。その中央値は、35.1U/mlと測定された。
ニューロテンシンの形成または放出は、食物摂取によって刺激されることが知られている(15;14)。血液中のPNT濃度も食物摂取によって影響を受けるか、そして、PNT免疫反応性の変化の動態が前記のNT濃度と並行して進むかどうかを求めるために、以下の試験を実施した:6人のテスト被検体(3人は男性のヒトで3人は女性のヒト)を14時間断食させた。その後、テスト被検体が、一定量の液体または食物を特定の時間に摂取し、そして、血液サンプルを特定の時間に採取した。試験の経過を、表1に要約する。
既に示したように、健康なヒトの血液中のPNT濃度は、食物摂取によって刺激を受けることができる。非経口的手段(静脈カテーテルによる)で人工的に栄養を与えられ、一般的に集中治療を受ける(例えば、現存する敗血症または多発外傷)患者の血漿におけるPNT免疫反応性の対応する測定においては、通常に栄養を摂取するコントロールよりも顕著に低いPNTを有することが見出された。このような測定においては、相対的なPNT免疫反応性の中央値は2.7U/mlであり、係数が13より低いことが見出された(図4参照)。
クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の患者のサンプルの測定においては、ここでも、測定可能なPNT免疫反応性の中央値である10U/mlは、コントロールのヒトの値よりも低いことが見出された(図5)。しかしながら、患者の中の個体によっては、実質的により高い測定値を示した(100U/mlより高い値)。
一方、A型またはC型肝炎の患者のサンプルの測定においては、循環液に、健康なコントロールと比較して、112U/mlというより高いPNT濃度が見出された(図5)。
<5.1.アフィニティカラムの調製>
PNT3ペプチド(配列番号4;1.1.参照)に対する5mgの精製したウサギポリクローナルを、製造者の方法に従って、2mlのCarboLinkゲル(Pierce、Boston, USA)に結合し、ポリカーボネートカラム(15mm×80mm)に移した。その後、ゲルを、20mlのPBSで洗浄した。
32U/mlの相対濃度を有する10の個体血清100mlを含む混合した血清サンプルを、Na EDTA(最終濃度10mM)と混合し、その後、0.2μmフィルターでろ過した。調製した混合血清サンプルを4℃、流速2ml/minで、六回連続して、アフィニティカラムにアプライした。その後、カラムを50mlのPBSで洗浄し、結合した免疫反応性PNTを、50mMのグリシン/HCl溶液(pH2.0)で溶出させた。カラム溶出液を、280nmの吸光度で連続してモニターし、グリシン/HCl溶液によって溶出したタンパク質フラクション(最終容量3ml)を、さらにHPLC手法によって分析した。
アフィニティ精製によって得られた物質を、Waters(Eschborn, Germany)のC18カラムμ Bondapak 0.4×30mmを用いた逆相HPLCによって精製した。流速は、1ml/minとした。使用した移動相および溶出条件を、以下の表3に示す。
ペプチドを、プロテアーゼGlu-Cまたはトリプシンによって分解し、得られたフラグメントを、SMART HPLCによってそれ自身知られた方法で得て、その後、質量分析によって詳細に調べた。
Claims (16)
- 哺乳類の循環液へのニューロテンシンの放出を測定するための免疫検出アッセイ方法であって、哺乳類のプロニューロテンシンの部分の免疫反応性(PNT免疫反応性)をテスト哺乳類の全血サンプルまたは血清サンプルまたは血漿サンプルにおいて測定し、前記免疫反応性が、ニューロテンシンまたはニューロメジン免疫反応性ではなく、
完全なヒトのプレプロニューロテンシンのアミノ酸24から140の領域(配列番号6)中の、ヒトのプレプロニューロテンシン(配列番号1)のペプチド配列に対する免疫反応性である、PNT免疫反応性を決定する、
方法。 - 完全なヒトのプレプロニューロテンシンのアミノ酸24から140の領域(配列番号6)の部分配列に特異的に結合する少なくとも二種の抗体を用いて、血清サンプルまたは血漿サンプルにおいて、前記のPNT免疫反応性を測定する、請求項1に記載の方法。
- 完全なヒトのプレプロニューロテンシンのアミノ酸24から140の領域(配列番号6)の異なる部分配列に特異的に結合する2つの異なる抗体を使用したサンドイッチアッセイにおいて、血清サンプルまたは血漿サンプルにおける前記のPNT免疫反応性を測定する、請求項2に記載の方法。
- 前記の測定を、完全なヒトのプレプロニューロテンシン(配列番号1)のアミノ酸配列67から85(配列番号4)およびアミノ酸配列121から140(配列番号5)に特異的に結合する2つの抗体を用いたサンドイッチアッセイとして実施する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の抗体が、特異的なモノクローナルおよび/またはアフィニティ精製したポリクローナル抗体である、請求項2から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の抗体の一方が、ヒトのプレプロニューロテンシン(配列番号1)のアミノ酸67から85(配列番号4)を含む合成ペプチド配列を含む抗原を用いた動物の免疫化によって得られ、前記の抗体の他方が、対応するアミノ酸121から140(配列番号5)を含む合成ペプチド配列を含む抗原を用いた免疫化によって得られる、請求項2から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の抗体の一方が、固相に結合した形態で使用され、前記の抗体の他方が標識され、または選択的に標識可能である、請求項3から6のいずれか一項に記載の方法。
- 放射性同位体、または化学発光、生物発光、蛍光もしくは酵素標識を用いた標識を、前記抗体を標識するために使用する、請求項7に記載の方法。
- 第一の前記抗体および第二の前記抗体の両方を液体の反応混合液中に分散させて使用し、
蛍光または化学発光の消光または増幅に基づく標識システムの一部である第1の標識コンポーネントが第一の前記抗体に結合し、
この標識システムの第2の標識コンポーネントが第二の前記抗体に結合し、検出すべきプロニューロテンシンに対する第一の前記抗体および第二の前記抗体の両方の抗体の結合後に、測定溶液において得られた第一の前記抗体、第二の前記抗体、および、プロニューロテンシンのN末端部分からなるサンドイッチ複合体の検出を可能とする測定可能なシグナルが生じる、
請求項3から6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記の標識システムが、蛍光または化学発光色素と組み合わせた希土類クリプテートまたはキレートを含む、請求項9に記載の方法。
- イムノクロマトグラフィー測定装置の使用によるポイント-オブ-ケア方法として実施し、直接視覚的に検出可能なラベルを、標識のためのラベルとして使用する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 患者の栄養状態および/または消化機能をモニターするために実施する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の患者が、人工的に栄養が与えられている患者である、請求項12に記載の方法。
- パーキンソン病、セリアック病、慢性炎症性腸疾患(クローン病または潰瘍性大腸炎)、腸癌または膵臓癌、膵炎、甲状腺疾患、嚢胞性線維症および肝炎から選択される疾患に罹患した患者のサンプルを使用した、検出またはモニターリングと関連して、前記の測定を実施する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- -固相に固定化した形態の、ヒトのプロニューロテンシンの部分配列に対して特異的な第一抗体を含む第1の免疫試薬、
-可溶化し、標識化した形態の、ヒトのプロニューロテンシンのもう一つの部分配列に対して特異的な第二抗体を含む第2の免疫試薬、および
-特異的な第一および第二抗体についての結合部位を有する、規定量のペプチド調製物を含む標準キャリブレーション溶液
を少なくとも含む、請求項3から10および12から14のいずれか一項に記載の方法を実施するためのキット。 - 前記の固相が、テストチューブの壁であり、第二抗体が、化学発光標識によって標識されている、請求項15に記載のキット。
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