JP5099511B2 - 合成経路評価システムとその方法とそのプログラム - Google Patents
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Description
(1) 目的化合物の合成経路を提案する工程
(2) 提案された合成経路から合成可能な経路を選択する工程
(3)選択された合成経路で合成を行う工程
図1は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの構成図である。図1において、本実施の形態に係る合成経路評価システム1は、入力装置2、演算処理装置3、第1の記憶装置4、第2の記憶装置(データベース)5、出力装置6の5部から構成される。
まず、入力装置2より様々なデータが入力され、データは演算処理装置3において処理され、一時的な記憶を実現する主記憶装置としての第1の記憶装置4と恒常的な記憶を実現する第2の記憶装置(データベース)5に格納される。格納されたデータも演算処理装置3の各部によって読み出されて処理される。演算処理装置3によって処理が行われた結果得られたデータは出力装置6により表示されたり、あるいは外部装置へ出力される。
入力装置2としては、具体的にはキーボード、マウス、ペンタブレット、光学式又は磁気式の読み取り装置あるいはコンピュータ等の解析装置や計測機器等から通信回線を介してデータを受信する受信装置など複数種類の装置のいずれか1つ又は組み合わせから構成されるものである。
演算処理装置3は、量子化学計算部7、反応機構解析部8、収率予測部9、副反応予測部10、合成経路ランキング部11から構成されている。
また、第1の記憶装置4は、合成経路データ15、反応解析結果データ16、予測収率データ17、予測副反応データ18、補足項目データ19、経路ランキングデータ20を格納する記憶装置であり、第2の記憶装置5は、実験データ25、量子化学計算結果データ26、収率予測式データ27を格納する記憶装置である。
出力装置6としては、具体的にはCRT、液晶、プラズマあるいは有機ELなどによるディスプレイ装置、あるいはプリンタ装置などの表示装置、さらには外部装置への伝送を行うためのトランスミッタなどの発信装置などが考えられる。
図2は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの機能構成図である。図2において、点線で囲まれている部分は、それぞれ図1に示す合成経路評価システム1の演算処理装置3を構成する各部を示すものであり、その中には各部がそれぞれ発揮し得る機能が示されている。図3は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの処理フロー図である。
図2における合成経路入出力機能は、合成経路評価システム1全体で発揮し得る機能であり、具体的には、図3に示されるとおり、本システムの稼動時には、最初に発揮される機能である。
本実施の形態に係る合成経路評価システム1では、図3のステップS1に示されるとおり、最初に演算処理装置3の合成経路入出力機能を用いて、入力装置2から合成経路に係るデータを第1の記憶装置4に格納するために入力する。具体的には図2に示されるとおり、ユーザ合成経路データ15a,SRDS合成経路データ15bが入力装置2を介して入力され、第1の記憶装置4に合成経路データ15として格納される。ここで、SRDS(Synthesis Routes Designing System)とは、合成経路設計システムを意味し、これは既に実用化されているシステムである。このSRDSでは、一般に複数の合成経路を提案可能であるものの、多段階で反応を考えた場合には、その合成経路が級数的に増加し、経験豊かな合成化学者であってもその選択に迷う場合があり得るのである。すなわち、目的合成物が、一つの反応式(段階)で合成されるのではなく、複数の反応式(多段階)で合成されるような場合には、それぞれの反応毎に合成経路が存在し得るので、その組み合わせが級数的となってしまうのである。
本発明に係る実施の形態においては、本願発明の実施の形態に係る合成経路評価システム1のユーザ(利用者)が設定したユーザ合成経路データ15aや、このSRDSが生成し得るSRDS合成経路データ15bが、入力装置2を介していずれも合成経路データ15として入力され、それを用いながら解析が実行されるものである。
図4は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における合成経路入出力機能の処理フロー図である。図4において、ステップS1−1では、合成経路の入力か出力かを判断するが、処理のタイミングや出力する合成経路データ15の存在の有無を判断することで、自動的に決定することが可能である。すなわち、合成経路評価システム1の起動後などではそのタイミングから合成経路データ15が存在しないため、入力と判断が可能であり、量子化学計算や反応機構解析、あるいは収率予測や副反応予測に関する解析を終了した後のタイミングでは、それらの解析結果と共に合成経路データ15を出力するニーズがあり、出力であると判断が可能である。
ステップS1−2では、ユーザ合成経路データの入力方法を問う。入力方法としては、ユーザが直接入力する場合と前述のSRDSからの入力の2通りがある。この問いは出力装置6のディスプレイ上に表示し、入力装置2を用いて入力可能としておく。ユーザが直接入力する場合、ステップS1−3に進み、ユーザ合成経路データ15aがキーボードやタブレット等の入力装置2を介して入力され、SRDSからの入力が選択された場合には、ステップS1−4で合成経路評価システム1の入力装置2はSRDSに接続され、ステップS1−5でSRDS合成経路データ15bが受信される。なお、入力装置2がSRDSに接続されるというのは、ケーブルなどのハードウェアでは既に接続されており、ここでは情報の呼び出しのために電気的に接続され受信待ちをするという意味である。
いずれの場合も合成経路データは以下のような二次元構造で示される経路群を表すバイナリデータ型の形式で提供される。ここではその例として、5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneのSRDSによる合成経路データの例を図5に示す。
入力もしくは受信されたユーザ合成経路データ15a、SRDS合成経路データ15bは、図4のステップS1−6に示されるように素反応経路に分解される。素反応経路は入力されたユーザ合成経路データ15a、SRDS合成経路データ15bのデータを基に自動的に分解され、合成経路データ15として第1の記憶装置4に出力され(ステップS1−7)格納される。合成経路データ15は図7に示されるように、二次元構造で示される経路ごとの素反応群を表すバイナリデータ型の形式で格納される。図7は、ここではその例として、Dieckmann condensation(ディックマン縮合反応)における合成経路データの概念図である。分解された合成経路の素反応経路に関する情報(合成経路データ15)をユーザ便宜のために出力装置6に表示してもよいし、外部装置に対して出力してもよい。
なお、この合成経路データ15を素反応に分解する方法としては、予め素反応に関するデータ(素反応データ)をデータベースに登録しておき、このデータベースから素反応データを読み出して、比較照合して、合成経路データ15に含まれる素反応に分解する方法がある。また、ユーザ合成経路データ15a、SRDS合成経路データ15bなどが、予め素反応毎に分解されている場合には、そのまま合成経路データ15に素反応として分解されたものが含まれることになるので、ステップS1−6は省略してもよい。
素反応に分解することで、合成経路に関する解析の精度を高めることが可能である。
従って、ユーザはこれらのデータを総合して考慮しランキングの点数に左右されることなく最適と考えられる経路の選択を行うこともできる。データは図8に示されるようなランキング点数を付加した二次元構造で示される合成経路群を表すバイナリデータ型として出力される。図8では例として、5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneのランキング済み経路の出力を示している。
また、演算処理装置3は合成経路入出力機能を用いて、入力装置2から入力される補足項目データ19を第1の記憶装置4に格納する。この補足項目データ19は、合成経路ランキング部11が合成経路ランキング機能(図2参照)を発揮する際に用いられるランキングの順序を評価するための補足項目に関するデータである。
図2に示される演算処理装置3の反応機構解析部8は、図9に示されるような処理フローを実行する。図9は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における反応解析機能の処理フロー図である。
反応機構解析部8は、まず、第1の記憶装置4に格納されている合成経路データ15を読み出して(ステップS2−1)、その合成経路データ15に含まれる素反応のうち、評価していない素反応経路の有無を検索する(ステップS2−2)。ここでいう評価とは、ステップS2−3以下に示される工程を経て得られる量子化学計算結果データ26と反応解析結果データ16に相当するデータが既に得られていることを意味している。従って、ステップS2−2で評価していない素反応経路がない場合には、そのままエンドとなり、ステップS2の反応解析機能に関する処理フローは終了する。
一方、評価していない素反応経路が存在する場合には、ステップS2−2に進み、量子化学計算と反応解析を実行して量子化学計算結果データ26及び反応解析結果データ16を得る。
図9において、ステップS2−2において評価していない素反応経路が存在する場合には、演算処理装置3の反応機構解析部8は、先に第1の記憶装置4から読み出した合成経路データ15から評価していない素反応経路における生成物31と反応物32の構造データ対及びその素反応経路における遷移状態に係る構造データ(遷移状態構造データ)を作成する。この遷移状態構造データとは、素反応経路において遷移状態の有無に無関係に、生成物31と反応物32の構造データ対を用いて生成されるものであり、例えば、生成物31と反応物32の構造データから平均値をとり、それを遷移状態構造データとして採用するものである。平均値の他にもそれぞれの構造データの成分に重みを付けて平均化するなどの方法も考えられる。つまり、素反応経路に遷移状態が存在するかしないかの判断はなされないまま、単に構造的な計算に基づいて仮の構造データが求められるのである。このような遷移状態構造データを用いて、後述するとおり、遷移状態類似構造や遷移状態への構造最適化計算を実行するのである。
また、このステップS2−3において、計算入力データを作成するとは、2次元の合成経路データ15を量子化学計算を実行するために3次元に変換することや量子化学計算を行う際のコンピュータによる計算環境に即した指定などを行うことを意味する。
反応機構解析部8において発揮される反応解析機能では、反応解析を行う合成経路のデータを取得し、評価していないすべての素反応経路に対して反応解析の処理を行う。生成物31、反応物32及び遷移状態に係る構造データに関する計算入力データ28は三次元構造の座標及び量子化学計算に必要なキーワード群(データ)を記載したASCII形式で作成される。量子化学計算に必要なキーワード群(データ)には、例えば、量子化学計算に用いる波動関数種類データ(RHF,B3LYP,MP2等)、基底関数種類データ(6-31G*,LANL2DZ等)、計算種別データ(構造最適化、遷移状態への構造最適化、振動計算、単なるエネルギー計算等)が含まれる。
図10において、左端は元素記号を示しており、その右隣の3つのデータが三次元構造に基づく直交座標上の座標点をそれぞれ示している。また、上からの順序は、ユーザが任意に指定した原子の順序(番号)に基づくものである。従って、この順序は特定されるものではなく、適宜ユーザによって決定されてよい。また、最上列には、前述の量子化学計算に必要なキーワード群(データ)が示されている。具体的には、”b3lyp”とあるのは波動関数データであり、”6−31g”は基底関数種類データを示している。また、”opt”は構造最適化計算のためのデータであることを示している。
ステップS2−4では、作成された計算入力データ28が反応機構解析部8から量子化学計算部7へ送信され、ステップS2−5では、計算入力データ28を受信した量子化学計算部7によって計算が実行される。
量子化学計算部7による計算が終了すると、量子化学計算部7は量子化学計算結果データ26を含む計算結果ファイルを作成する。量子化学計算結果データ26は、計算の途中過程の出力などを含むASCII形式で作成される。この量子化学計算結果データ26の例を図12に示す。図12は、ディックマン縮合反応における合成経路の一段階目の生成物の量子化学計算結果データのファイルのアーカイブ部分を示す概念図である。
量子化学計算結果データ26は、図1に示されるように量子化学計算部7によって第2の記憶装置5に格納される。
遷移状態が存在しない場合は、量子化学計算部7は、当該反応は進行しないものと判断し反応解析結果データに進行しないことを示す信号を出力装置6に対して出力し、その内容を表示することでユーザに情報を伝達する(ステップS2−9)。
出力された反応解析結果データ16は、表形式にて第1の記憶装置4に格納される。この反応解析結果データ16の例として、Dieckmann condensationの一段階目にあたる二つの反応解析結果のデータを表1に示す。この表1に含まれるStep-1とStep-2は、それぞれ図7に示したものと共通するものである。表1において、それぞれのStepについて反応解析結果データ16が示されている。Numは、遷移状態を特定するための番号を示し、Levelとは、量子化学計算を実行する際に使用した波動関数の種類と基底関数の組み合わせを示したものであり、Reac[a.u.]とは、反応物32の全エネルギーを原子単位で示した値であり、Prod[a.u.]とは、生成物31の全エネルギーを原子単位で示した値であり、Ea[kcal/mol]はそれぞれの遷移状態の活性化エネルギーを示しており、ΔE[kcal/mol]は、遷移状態の前後における反応熱を示している。
Step-1で示される素反応経路では、表1にも示されるとおり第1の遷移状態42、第2の遷移状態43、第3の遷移状態44という3つの遷移状態があることが示されており、それぞれの遷移状態における活性化エネルギーは、図13中では、活性化エネルギー42a〜44aとして示されている。
Step-2で示される素反応経路では、同様に表1に示されるとおり第1の遷移状態45、第2の遷移状態46、第3の遷移状態47、第4の遷移状態48という4つの遷移状態があることが示されており、それぞれの遷移状態における活性化エネルギーは、図14中では、活性化エネルギー45a〜48aとして示されている。
すべての素反応経路について以上のような反応解析が実行されると反応解析機能は終了する。
以上、図9の処理フロー図を参照しながら、本実施の形態に係る合成経路評価システム1の反応機構解析部8における反応解析機能について説明を行ったが、次に図15を参照しながら、図9のステップS2−5に示される量子化学計算機能について説明を加える。
ステップT2では、量子化学計算部7がステップT1で読み出した反応物32及び生成物31の構造に関する座標データとレベルデータをキーとして参照しながら、既に類似する最適化構造の量子化学計算結果データ26aとして第2の記憶装置5に格納されているか否かを探索する。この検索によって類似の最適化構造が探索された場合には、量子化学計算部7はその類似する最適化構造に関する量子化学計算結果データ26aを第2の記憶装置5から読み出して自身に入力する(ステップT3)。
この量子化学計算結果データ26aは、表形式のデータ構造を取って第2の記憶装置5に格納されている。表2に、ディックマン縮合反応に関係する量子化学計算結果データ26aの例を示す。この量子化学計算結果データ26aにおいても、計算入力データ28と同様のデータが含まれている。
ステップT4において、量子化学計算部7によって類似の最適化構造に不足する置換基が認識された場合には、その置換基をこの類似の最適化構造に対して付与する(ステップT5)。この不足する置換基は、1つの場合もあれば複数存在する場合もある。置換基が付与されると、その置換基部分については、最適化構造となっていないことになるので、その部分のみの最適化を実行することになる。このように類似の反応物の最適化構造との差分を取ることで、置換基の付与によって解析を行うことが可能であるので、非常に効率的な解析が可能となる。
そこで、ステップT6では、量子化学計算部7は、その置換基を付与した部分以外を非構造最適化部分として固定し、置換基を付与した部分を構造最適化部分として指定し、量子化学計算部7に内蔵されている構造最適化関数を用いて部分構造最適化を実行する(ステップT7)。
部分構造最適化計算を実行することで、置換基を付与した部分の原子の構造が最適化されることになる。この構造の最適化とは、構造の全エネルギーを求めるためのSCF(Self Consistent Field)計算と、構造を変化させる操作を繰り返すことによって行われる。SCF計算は波動関数と基底関数を用いて構造の全エネルギーを求める一般的な量子化学計算方法である。複数の構造に対して全エネルギーを計算して行きながら、ニュートンアルゴリズム、モンテカルロアルゴリズム等に基づいたエネルギー勾配法によりエネルギーの極小点を算出する。この極小点に到達した場合に最適化されたというのである。すなわち、構造最適化計算とは、上述のSCF計算を実行することをいい、この一連の計算を行う関数を本願では構造最適化関数という。
これに対して、計算種別データが遷移状態計算に関するデータであった場合には、ステップT11に進み、以下、遷移状態計算を実行する。
ステップT11では、既に、先のステップT7によって部分構造最適化の計算が実行されている場合には、ステップT17に進み、遷移状態計算のうちの探索は実行せずに、遷移状態類似構造データを作成する。この場合には、既に類似の最適化構造が存在していることがわかっており、遷移状態への構造最適化計算も当該類似の最適化構造では完了しており、置換基を付与して部分構造最適化計算を終了した時点で、遷移状態類似構造に関するデータ(遷移状態類似構造データ)も得られるためである。この遷移状態類似構造とは、最適化を行った遷移状態構造ではないという意味であり、最適化の計算を行う前段階の構造を意味している。
遷移状態の探索方法としては、図15のステップT13,T14に記載されるとおり、ミニマムエネルギーパス法、等高線図法、SADDLE法などがある。このうち、ミニマムエネルギーパス法と等高線図法では、ステップT13でミニマムエネルギーパス計算を実行し、SADDLE法では、ステップT14でSADDLE計算を実行する。これらの計算方法は、それぞれ関数を用いて実行されるが、その各々の関数を本願では遷移状態探索関数と呼ぶ。量子化学計算部7は、この遷移状態探索関数を内蔵しており、これらの遷移状態探索関数に合成経路における反応物と生成物の構造データを代入し演算を行い、遷移状態(類似構造)の構造データと遷移状態の有無に関するデータを得るのである。その計算方法自体は、既に公知であるため、本願明細書ではその計算内容は特に説明を行わない。
ステップT13,T14からステップT15へ進むが、このステップT15は、等高線図法ではミニマムエネルギーパス計算を二方向に対して1回ずつ、計2回実行するために存在するものであり、先のミニマムエネルギーパス法、等高線図法、SADDLE法と3つに場合分けをするようなフロー図であってももちろんよい。
ステップT15で、等高線図法の場合には、ステップT16で2回目のミニマムエネルギーパス計算を実行し、それ以外の場合にはステップT17へ進む。ステップT16で2回目のミニマムエネルギーパス計算を実行した場合もステップT17へ進む。
遷移状態があると判別される場合には、その計算結果から、量子化学計算部7は遷移状態類似構造データを作成し、これを量子化学計算結果データ26として出力し、第2の記憶装置5に格納する。また、量子化学計算部7によって、出力装置6に量子化学計算結果データ26の内容を送信して、表示させるようにしてもよいし、外部装置に出力するようにしてもよい。
それぞれの遷移状態探索法(遷移状態探索関数)を実行することで、反応物から生成物に至る一連の反応から、遷移状態と予想される構造を複数発生させ、そのそれぞれの構造における全エネルギーを計算し、それらの構造の中で最も高いエネルギーの構造を遷移状態の類似構造とするのである。そして、その遷移状態の類似構造の座標を得て、計算座標としているのである(ステップT17)。
ステップT17において、遷移状態の類似構造としての計算座標を得た後に、量子化学計算部7は、ステップT18において遷移状態への構造最適化計算を実行する。構造最適化計算の内容は既に述べたとおりである。その計算結果は、ステップT19にて出力され、量子化学計算結果データ26として出力装置6を介して表示されるかあるいは出力装置6を介して外部装置へ出力されるようにしてもよい。また、量子化学計算部7は、量子化学計算結果データ26第2の記憶装置5に格納する。
なお、図15のステップT2において、類似の最適化構造が量子化学計算結果データ26aの中に存在しない場合には、ステップT3からステップT8までは実行されることなく、ステップT9へ進み、ここで計算種別データを計算入力データ28から読み出して計算種別を判別することになる。
このステップT3からステップT9までの手順を実行することで、次ステップの構造最適化もしくは遷移状態探索に要する計算時間を短縮することが可能になる。すなわち類似の最適化構造を利用することで、置換基を付与した部分のみ最適化を行うことで、全体の最適化のための計算時間を短縮することができるのである。
この量子化学計算結果データ26の中で、遷移状態の存在の有無を、遷移状態構造データを検索することで判断し(ステップS2−7)、遷移状態が存在している場合には、反応機構解析部8は最適化された反応物構造データ、生成物構造データ及び遷移状態構造データを用いて、自身に内蔵されている活性化エネルギー演算関数に代入することで、ステップS2−8で活性化エネルギー値及び/又は反応熱値を計算する。
ステップS2−8にて計算された活性化エネルギー値と反応熱値あるいはいずれか一方は、反応機構解析部8によってステップS2−10で反応解析結果として出力され、その反応解析結果データ16は、第1の記憶装置4に格納される。ステップS2−9で反応が進行しないとした場合も同じくステップS2−10へ進み、遷移状態がないので反応が進まない旨を結果として出力する。反応解析結果データ16は第1の記憶装置4に格納される他、反応機構解析部8によって出力装置6に対して信号出力し、反応解析結果データ16の内容を表示させたり、外部装置へ送信するようにしてもよい。
なお、ステップS2−10で再度ステップS2−2へ上る処理ラインがあるのは、反応機構解析部8及び量子化学計算部7における処理は、素反応経路が複数の場合を考慮するものであり、すべての素反応経路に対してステップS2−2からステップS2−10を実行するためである。
以上の説明をもって、図2におけるステップS2までの説明を終了する。
次に、図2では、ステップS3として、収率による評価の要否を判断し、ステップS4ではその収率予測機能についての処理フローが示され、その後にステップS5では副反応による評価の要否を判断し、ステップS6では、その副反応予測機能についての処理フローが示されている。合成経路評価システム1では、これらの機能を取捨選択しながら発揮させて、ステップS7で合成経路ランキング機能を発揮させていずれの合成経路が最も望ましいかという評価を行い、これを出力するのである(ステップS8)。
図16は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の収率予測部における反応収率予測機能の処理フロー図である。
演算処理装置3の収率予測部9は、ステップS4−1において、第1の記憶装置4から合成経路データ15を読み出して取得する。次に、収率について評価していない素反応経路の有無を探索して(ステップS4−2)、ない場合には、既に予測収率の計算が終了していると考えられるので、そのまま収率予測部9による処理は終了する。ステップS4−2で予め評価していない素反応経路の有無をチェックすることで、その後の解析を効率的に進めることが可能である。
一方、評価していない素反応経路が存在していない場合には予測収率についての評価を行う。収率予測部9は第2の記憶装置5に予め格納されている収率予測式データ27を検索して、この収率予測式データ27の中に、合成経路データ15に係る反応における収率予測式の存在を探索する(ステップS4−3)。
既に存在する場合には、ステップS4−10へ進み、収率予測部9はその収率予測式を読み出して、それに反応物と反応物の構造データ対を代入することで、予測収率を演算して予測収率データ17を得る。この予測収率データ17は、収率予測部9によって第1の記憶装置4に格納される。出力装置6を介して表示や外部装置に出力するようにしてもよい。
ステップS4−3において、収率予測式が予め格納される収率予測式データ27の中にない場合には、ステップS4−4において、収率予測部9は第1の記憶装置4から反応解析結果データ16を読み出して取得する。次に、ステップS4−5では当該素反応経路と同じ反応に関する実験データ25の有無を判断するために、第2の記憶装置5にアクセスし、予め格納されている実験データ25の検索を行い、存在する場合には、この素反応経路の反応に関する実験データ25を読み出す。ステップS4−3においても予め反応の収率予測式の存在をチェックすることから、その有無によってその後の解析を進めることができ、効率的な解析が可能となっている。
実験データ25は、表形式で格納されている。ここでは例として、Dieckmann condensationに関する類似反応の実験データの一部を表3に示す。ここで列項目のExp. Num.は実験番号を、Yieldは実験収率を、Temp.は実験温度を、Timeは実験時間を、aは実験開始時の溶質の初濃度を、εは溶媒の誘電率を示す。
一方、ステップS4−5で予め格納されている実験データ25には含まれていない場合であって、外部に同一又は類似する実験データが存在する場合には、収率予測部9は、その外部からの実験データ25をステップS4−6で入力し、同様にステップS4−7で予測変数の選択を行い、多変量解析を実行する(ステップS4−8)。多変量解析に関する関数は、予め収率予測式データ27などに含めるか、単独で第1の記憶装置4あるいは第2の記憶装置5などの格納しておき、収率予測部9が読み出して解析を実行するか、あるいは収率予測部9自身に内蔵するようにしておくとよい。予め内部に格納されている実験データ25がない場合には、外部に同一又は類似する実験データが入力されるので、より汎用性の高い解析が実行可能である。
収率予測部9は、上述した多変量解析の結果に基づいて収率予測式の構築を行う(ステップS4−9)。構築された収率予測式は予測変数の選択のされ方と多変量解析結果によって異なるが、例えば以下のようなものになる。ここでzcalcは予測収率、εは実験データから求められる溶媒の誘電率、tは実験データから求められる反応時間、Rは気体定数、Tは実験データ25から求められる反応温度、Eaは反応解析結果データ16から求められる活性化エネルギー、A, B, C, Dは多変量解析から求められる定数値を表している。構築された収率予測式データ27は、収率予測部9によって第2の記憶装置5に格納される。また、収率予測部9は、出力装置6を介して表示したり、あるいは外部装置へ出力するようにしてもよい。
図17は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の副反応予測部における副反応予測機能の処理フロー図である。
副反応予測部10は、ステップS6−1で第1の記憶装置4から合成経路データを取得する。次に、副反応について評価していない素反応経路の有無を探索して(ステップS6−2)、ない場合には、既に副反応の計算が終了していると考えられるので、そのまま副反応予測部10による処理は終了する。
一方、評価していない素反応経路が存在していない場合には副反応についての評価を行う。副反応予測部10は第2の記憶装置5に予め格納されている量子化学計算結果データ26を検索して、この量子化学計算結果データ26の中に、生成物及び反応物に対する類似反応の有無に関する検索を実行する(ステップS6−3)。類似反応が検出された場合には、副反応が存在すると判断し(ステップS6−4)、類似反応に基づき当該素反応経路の反応についての副反応を構築する(ステップS6−5)。このように構築された副反応についてステップS6−6では反応解析を実行する。この反応解析は図3におけるステップS2の処理である。ここでいう構築とは、類似反応に係る副反応をそのまま解析を行っている素反応経路の副反応として抽出することを意味している。
さらに、ステップS6−7では収率による評価の要否を判断し、評価を行う場合にはステップS6−8で、先に図16を参照して説明したように収率予測部9による処理を実行する。
このステップS6−8による収率の評価が終了した場合及びステップS6−7で収率による評価をしない場合には、副反応予測部10は構築された副反応を出力し(ステップS6−10)、予測副反応データ18として第1の記憶装置4に格納する。副反応予測部10は、出力装置6を介して表示したり外部装置に予測副反応データ18を送信してもよい。
ステップS6−4で類似反応がない場合には、副反応予測部10はステップS6−9に進み、副反応はないものと判断し、ステップS6−10へ進む。ここでは副反応はない旨の結果を情報として出力し、同様に予測副反応データ18として第1の記憶装置4に格納する。また、出力装置6を介して表示したり、外部装置に予測副反応データ18を送信してもよいことも同様である。
なお、予測副反応データ18には、副反応数及びその副反応について収率予測に関する解析を実行した場合には、その副反応に係る予測収率に関するデータも含まれる。
演算処理装置3の合成経路ランキング部11は、ステップS7−1において、第1の記憶装置4から合成経路データ15を読み出して取得する。次に、ステップS7−2において、第1の記憶装置4から反応解析結果データ16を読み出して取得する。
また、ステップS7−3では、合成経路ランキング部11は第1の記憶装置4にアクセスして予測収率データ17の有無を検索する。予測収率データ17が存在している場合には、第1の記憶装置4から予測収率データ17を読み出して、ステップS7−4にて取得する。
さらに、ステップS7−3で予測収率データ17が存在しないことが分かった場合あるいはステップS7−4で予測収率データ17を取得した場合には、ステップS7−5に進み、第1の記憶装置4にアクセスして予測副反応データ18の有無を検索する。
予測副反応データ18が存在している場合には、第1の記憶装置4から予測副反応データ18を読み出して、ステップS7−6にて取得する。
さらに、ステップS7−5で予測副反応データ18が存在しないことが分かった場合あるいはステップS7−6で予測副反応データ18を取得した場合には、ステップS7−7に進み、第1の記憶装置4にアクセスして補足項目データ19の有無を検索する。
ステップS7−7で補足項目データ19が存在しないことが分かった場合あるいはステップS7−8で補足項目データ19を取得した場合には、ステップS7−9に進み、ランキングによる出力を行うか否かの判断をユーザに問うために出力装置6を介してランキングによる出力の要否について表示し、ユーザが入力装置2を介して要否に関する信号を入力するのを待つ。もちろん、予めステップS7−1の以前の段階でランキングの出力による要否を何らかのデータとして合成経路評価システム1の入力装置2を介して入力させておいて、ステップS7−9で、自動でその要否に関するデータを読み出して要否を判断するようにしておいてもよい。
ステップS7−9で、出力を行うという信号(情報)を何らかの形で合成経路ランキング部11が受信した場合は、反応解析結果データ16、予測収率データ17、予測副反応データ18、補足項目データ19のいずれに重きを置くのかについて重要視する項目の倍率を任意に入力装置2を介して入力可能なように出力装置6を介して表示する(ステップS7−10)。そして、ユーザによる入力装置2を介して入力された重みの倍率を含めて、ステップS7−11ではランキングのための点数を計算する。この重みの倍率は、もちろん、反応解析結果データ16以外の予測収率データ17、予測副反応データ18、補足項目データ19では選択が自由となっていることから、選択されない場合もあり、その際には、合成経路ランキング部11はステップS7−10においてもその項目については表示することを要しない。
補足項目データ19は、ユーザによって適宜追加するためのものであり、予め第1の記憶装置4に格納されるものである。これによって、ユーザは素反応経路にユーザ独自の評価項目を加えそれをランキングに反映させることが可能となる。補足項目データは項目を列、各経路を行とした表形式で入力される。ここでは補足項目データ19の例として、生成物31である5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneの各経路に対して合成開始物質の価格を補足項目として与える場合のデータ例を図19に示す。この補足項目が複数存在する場合もあり、その場合には、その項目毎に重みをつけることが可能である。
最後に、ステップS7−11で、取得した値を以下のランキング式(2)を用いて反応経路ごとに点数化する。ここで、Psはランキングの点数、Bは最高点数(バイアス値)、nは補足項目なども含めた評価項目数、Wは全体の重みで式(3)で表されるもの、wiはその評価項目における重み(倍率)、Sは合成経路数、riは評価項目における順位で1以上の自然数で1が最も高い順位を示す。もちろん、式(2)、(3)は例であり、その他反応解析結果データ16、予測収率データ17、予測副反応データ18及び補足項目データ19を含めて序列を付けることが可能な式であれば、特に限定するものではなく他の式でもよい。ランキング式は、予め重み関数も含めて、合成経路ランキング部11に内蔵させておいてもよいし、第1の記憶装置4あるいは第2の記憶装置5に格納しておき、これを合成経路ランキング部11が読み出して、それぞれのデータ16〜19を代入して演算するようにしておいてもよい。
なお、経路ランキングデータ20は、合成経路データ15に含まれる反応物及び/又は生成物と共に、選択された反応解析結果データ16に含まれる活性化エネルギー及び/又は反応熱に関するデータ、あるいは予測収率データ17や予測副反応データ18とのデータセットとなっている。
また、ステップS7−11でランキング点数が演算された場合には、合成経路ランキング部11は経路ランキングデータ20を作成するが、これには先の合成経路データ15に含まれる反応物及び/又は生成物と共に、選択された反応解析結果データ16に含まれる活性化エネルギー及び/又は反応熱に関するデータ、あるいは予測収率データ17や予測副反応データ18に、ランキング点数も含めてデータセットとして構成されている。
また、遷移状態に関する構造データを用いて、構造最適化を実行することで、反応物と生成物の構造データの最適化のみならず、遷移状態における構造データの最適化も可能となるので、量子化学計算を同じ計算時間でより高精度あるいは同精度でより短い計算時間とすることが可能である。
Claims (8)
- 合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、量子化学計算部と,反応機構解析部と,合成経路ランキング部と,を備える演算処理手段と、前記合成経路に係るデータ(以下、合成経路データという。)を格納する記憶手段と、を有する合成経路評価システムであって、
前記合成経路データは、前記目的化合物に関する構造データと,この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと,をそれぞれ対応させた前記出発構造物の数の構造データ対から構成され、
前記量子化学計算部は、前記合成経路データを前記記憶手段より読み出して前記出発化合物と目的化合物の構造データを構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発化合物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る工程と、前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと,この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと,を得る工程と、を実行するものであり、
前記反応機構解析部は、前記記憶手段から前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に、前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び/又は反応熱を得る工程を実行するものであり、
前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び/又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び/又は反応熱を前記出発化合物及び/又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行することを特徴とする合成経路評価システム。 - 前記量子化学計算部は、前記遷移状態に係る構造データを前記構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した遷移状態に係る構造データを得る工程を実行するものであり、前記反応機構解析部は、前記構造最適化した遷移状態に係る構造データを前記活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行することを特徴とする請求項1記載の合成経路評価システム。
- 前記演算処理手段は、収率予測部を備え、この収率予測部は、予め前記記憶手段に格納された収率予測式が存在する場合には、これを読み出して、前記合成経路データの前記構造データ対を前記収率予測式に代入して演算実行し、前記出発化合物毎の予測収率を得る工程、又は、前記収率予測式が存在しない場合には、記憶手段に格納された前記出発化合物から目的化合物を合成する反応に類似した反応の実験データを読み出して、この実験データの結果を用いて前記収率予測式を解析し、前記合成経路データの前記構造データ対を解析された収率予測式に代入して演算実行し、前記出発化合物の予測収率を得る工程を実行し、
前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び/又は反応熱、あるいは前記予測収率をキーとして所望の順で前記出発化合物及び/又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行することを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の合成経路評価システム。 - 前記演算処理手段は、副反応予測部を備え、この副反応予測部は、前記目的化合物及び出発化合物をキーとして、予め前記記憶手段に格納された類似反応に関するデータを検索し、前記目的化合物及び出発化合物の組み合わせに係る合成経路と類似する反応を副反応として構築する工程を実行し、
前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び/又は反応熱、あるいは前記予測収率又は前記副反応の数をキーとして所望の順で前記出発化合物及び/又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行することを特徴とする請求項3に記載の合成経路評価システム。 - 前記演算処理手段は、副反応予測部を備え、この副反応予測部は、前記目的化合物及び出発化合物をキーとして、予め前記記憶手段に格納された類似反応に関するデータを検索し、前記目的化合物及び出発化合物の組み合わせに係る合成経路と類似する反応を副反応として構築する工程を実行し、
前記収率予測部は、前記構築された副反応における目的化合物と出発化合物に対して予測収率を得る工程を実行し、
前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び/又は反応熱、あるいは前記予測収率又は前記副反応の数又は前記副反応の予測収率をキーとして所望の順で前記出発化合物及び/又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行することを特徴とする請求項4に記載の合成経路評価システム。 - 前記合成経路ランキング部で生成されたデータセットを出力する出力手段を有することを特徴とする請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載の合成経路評価システム。
- コンピュータが各工程を実行しながら、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、前記合成経路に係るデータ(以下、合成経路データという。)と,前記合成経路途中の遷移状態と,前記遷移状態に係る活性化エネルギーと,を解析し、前記最適な合成経路を評価する合成経路評価方法において、
前記合成経路データに含まれる前記目的化合物の構造データと,この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと,を構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発構造物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る第1の量子化学計算工程と、
前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと,この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと,を得る第2の量子化学計算工程と、
前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び/又は反応熱を得る反応解析工程と、
前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び/又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び/又は反応熱を前記出発化合物及び/又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する合成経路ランキング工程と、
を有することを特徴とする合成経路評価方法。 - コンピュータによって、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、前記合成経路に係るデータ(以下、合成経路データという。)と,前記合成経路途中の遷移状態と,前記遷移状態に係る活性化エネルギーと,を解析し、前記最適な合成経路を評価するための合成経路評価プログラムであって、
コンピュータに、
前記合成経路データに含まれる前記目的化合物の構造データと,この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと,を構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発構造物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る第1の量子化学計算工程と、
前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと,この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと,を得る第2の量子化学計算工程と、
前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び/又は反応熱を得る反応解析工程と、
前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び/又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び/又は反応熱を前記出発化合物及び/又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する合成経路ランキング工程と、
を実行させることを特徴とする合成経路評価プログラム。
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