WO2009157176A1 - 合成経路評価システムとその方法とそのプログラム - Google Patents

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WO2009157176A1
WO2009157176A1 PCT/JP2009/002841 JP2009002841W WO2009157176A1 WO 2009157176 A1 WO2009157176 A1 WO 2009157176A1 JP 2009002841 W JP2009002841 W JP 2009002841W WO 2009157176 A1 WO2009157176 A1 WO 2009157176A1
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data
reaction
transition state
route
synthesis
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PCT/JP2009/002841
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堀憲次
山口徹
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国立大学法人山口大学
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    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/10—Analysis or design of chemical reactions, syntheses or processes
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C10/00—Computational theoretical chemistry, i.e. ICT specially adapted for theoretical aspects of quantum chemistry, molecular mechanics, molecular dynamics or the like

Definitions

  • the present invention relates to a synthesis route evaluation system, method and program for extracting an optimum synthesis route from a plurality of synthesis routes for synthesizing a target compound.
  • a step of proposing a synthetic route of the target compound (2) A step of selecting a synthetic route from the proposed synthetic route (3) A step of synthesizing with the selected synthetic route
  • step (2) it is known that the previous step (1) can be proposed by information chemistry means. It is known to use a computer for reaction mechanism analysis when creating a new synthesis route of a target compound (see Patent Documents 1 and 2).
  • the synthesis route consists of the process of selecting an appropriate starting material for the synthesis ⁇ allowing the starting material to react appropriately ⁇ arriving at the target substance.
  • the step (2) is a step of selecting an optimum one from this synthesis route.
  • a method of doing this with a computer has not been invented so far. This is because it has been said that whether or not it can be synthesized by the synthesis route cannot be examined unless an actual experiment is conducted.
  • the step (2) currently relies on the knowledge and experience of a person called a synthetic chemist.
  • a synthetic chemist it is extremely difficult to select the optimum route from among the 1024 ways, even for experienced chemists.
  • the present invention provides a synthesis route evaluation system, method and program for automatically ranking and proposing a synthesis route among a plurality of synthesis routes given for a target compound to be synthesized. Is to provide.
  • a synthesis route evaluation system includes a quantum chemistry calculation unit and a reaction mechanism analysis for extracting an optimum synthesis route from a plurality of synthesis routes for a synthesis target compound.
  • a synthesis route evaluation system comprising: an arithmetic processing unit including a unit; and a synthesis route ranking unit; and a storage unit that stores data related to the synthesis route (hereinafter referred to as synthesis route data).
  • the route data is composed of structural data pairs corresponding to the number of starting structures, each of which corresponds to structural data related to the target compound and structural data related to a plurality of starting compounds capable of synthesizing the target compound.
  • the step of obtaining the structure data of the structural compound of the starting compound and the structural compound of the optimized target compound by executing the calculation, the structural data of the structural compound of the optimized starting compound and the structural data of the structural compound of the target compound optimized Substituting into a transition state search function in the synthetic route and executing calculation, and obtaining data relating to the presence or absence of the transition state in the synthetic route, and structure data relating to the transition state if this transition state exists;
  • the reaction mechanism analysis unit uses the data relating to the presence / absence of the transition state in the synthesis path as a key from the storage means, and if there is, the reaction mechanism analysis unit converts the structure data relating to the transition state to activation energy.
  • the road ranking unit uses the activation energy and / or reaction heat calculated in correspondence with the plurality of starting compounds as a key, and the activation energy and / or reaction heat in the desired order as the starting compound and / or target compound. And a step of generating a data set arranged together.
  • the invention according to claim 2 is the synthesis route evaluation system according to claim 1, wherein the quantum chemistry calculation unit assigns the structure data related to the transition state to the structure optimization function, and executes the calculation.
  • the step of obtaining the structure data related to the structure-optimized transition state is executed, and the reaction mechanism analysis unit performs the calculation by substituting the structure data related to the structure-optimized transition state into the activation energy calculation function. It is to execute.
  • the arithmetic processing unit includes a yield prediction unit, and the yield prediction unit is preliminarily stored in the memory. If there is a yield prediction formula stored in the means, it is read out, and the structural data pair of the synthesis route data is substituted into the yield prediction formula and executed, and prediction for each starting compound is performed. A step of obtaining a yield, or when the yield prediction formula does not exist, experimental data of a reaction similar to the reaction of synthesizing the target compound from the starting compound stored in the storage means is read out.
  • the ranking unit is a data set that is arranged together with the starting compound and / or target compound in a desired order using the activation energy and / or reaction heat calculated corresponding to the plurality of starting compounds or the predicted yield as a key.
  • the process of generating is performed.
  • the invention according to claim 4 is the synthesis route evaluation system according to claim 3, wherein the arithmetic processing means includes a side reaction prediction unit, and the side reaction prediction unit includes the target compound and the starting compound.
  • Searching data related to similar reactions previously stored in the storage means as a key and executing a step of constructing a reaction similar to the synthetic pathway related to the combination of the target compound and the starting compound as a side reaction, and ranking the synthetic pathway Part of the starting compound and / or target compound in the desired order using the activation energy and / or reaction heat calculated corresponding to the plurality of starting compounds, or the predicted yield or the number of side reactions as a key.
  • the arithmetic processing unit includes a side reaction prediction unit, and the side reaction prediction unit uses the target compound and the starting compound as a key.
  • Searching for data relating to similar reactions stored in advance in the storage means, and executing a step of constructing a reaction similar to the synthetic route related to the combination of the target compound and the starting compound as a side reaction , Executing a step of obtaining a predicted yield for the target compound and the starting compound in the constructed side reaction, wherein the synthesis route ranking unit calculates the activation energy and / or calculated corresponding to the plurality of starting compounds.
  • the starting compound and / or target compound in the desired order using the reaction heat, the predicted yield, the number of side reactions or the predicted yield of side reactions as a key. It is that executes a process of generating a data set that together sequences.
  • output means for outputting the data set generated by the synthetic route ranking unit. is there.
  • the seventh aspect of the present invention in order to extract an optimum synthesis route from a plurality of synthesis routes for a target compound to be synthesized while a computer executes each step, data relating to the synthesis route (hereinafter, synthesis route data). And the transition state in the middle of the synthetic route and the activation energy related to the transition state, and the synthetic route evaluation method for evaluating the optimum synthetic route includes the synthetic route data
  • the structural data of the target compound and the structural optimization of the structural compound optimized by substituting the structural data of the target compound and the structural data of multiple starting compounds that can synthesize this target compound into the structural optimization function.
  • a first quantum chemistry calculation step for obtaining the structure data of the target compound obtained, the structure data of the structure-optimized starting compound and the structure-optimized target compound Substituting the structure data into the transition state search function in the synthetic route and executing the calculation, the data relating to the presence or absence of the transition state in the synthetic route, and the structure data relating to the transition state if this transition state exists, Using the second quantum chemistry calculation step to obtain and the data related to the presence or absence of the transition state in the synthesis route as a key, the structural data related to the transition state in the presence of the substitution data is substituted into the activation energy calculation function, and the calculation is executed.
  • the eighth aspect of the present invention in order to extract an optimum synthetic route from a plurality of synthetic routes for the target compound to be synthesized by a computer, data relating to the synthetic route (hereinafter referred to as synthetic route data), and the above
  • a synthesis route evaluation program for analyzing a transition state in the middle of a synthesis route and activation energy related to the transition state and evaluating the optimum synthesis route, which is included in the synthesis route data in a computer
  • a first quantum chemical calculation step for obtaining a structured data of the target compound, a structure data of the structure optimized starting compound and the structure optimization Substitute the structural data of the target compound into the transition state search function in the synthetic route, execute the calculation, and data related to the presence or absence of the transition state in the synthetic route, and the structural
  • the synthesis route evaluation system of the present invention when synthesizing a new or known compound, the synthesis route from the existing starting compound to the target compound is evaluated using the results of quantum chemical calculation and reaction analysis. Can be performed and can be shown as a ranking in a desired order based on the evaluation. Therefore, it is possible to extract the optimum synthesis route, obtain the optimum synthesis route without newly experimenting, and significantly reduce the development time of the synthesis route. Costs can be reduced.
  • a synthetic chemist having specialized knowledge is not necessarily required, and the number of experiments can be reduced, and a new compound such as a new drug can be synthesized quickly, safely, and environmentally friendly.
  • the invention according to claim 1 is regarded as a method invention and a program invention to be executed using a computer. It is possible to evaluate a synthetic route from a plurality of starting compounds to a target compound, and at the same time, it can be shown as a ranking in a desired order based on the evaluation. Therefore, it is possible to extract the optimum synthesis route, and to obtain the optimum synthesis route without newly experimenting. This significantly shortens the development time of the synthesis route and reduces the development cost. Is possible. In addition, a synthetic chemist having specialized knowledge is not necessarily required, and the number of experiments can be reduced, and a new compound such as a new drug can be synthesized quickly, safely, and environmentally friendly.
  • quantum chemistry calculation result data 26a ... quantum chemistry calculation result data 27 ... yield prediction formula data 28 ... calculation input data 29 ... reactant 30 ... reactant 31 ... product 32 ... reactant 33 ... calculated input data structure 34 ... nitrogen atom 35 ... oxygen atom 36 ... carbon source 37 ... Hydrogen atom 41 ... Data calculation result file structure 42 ... First transition state 42a ... Activation energy 43 ... Second transition state 43a ... Activation energy 44 ... Third transition state 44a ... Activation energy 45 ... First 1 transition state 45a ... activation energy 46 ... second transition state 46a ... activation energy 47 ... third transition state 47a ... activation energy 48 ... fourth transition state 48a ... activation energy
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a synthetic route evaluation system according to the present embodiment.
  • the synthetic route evaluation system 1 according to the present exemplary embodiment includes an input device 2, an arithmetic processing device 3, a first storage device 4, a second storage device (database) 5, and an output device 6. Composed. First, various data is input from the input device 2, and the data is processed in the arithmetic processing device 3, and the first storage device 4 as the main storage device that realizes temporary storage and the first storage device that realizes permanent storage. 2 storage device (database) 5.
  • the stored data is also read and processed by each unit of the arithmetic processing unit 3.
  • Data obtained as a result of processing performed by the arithmetic processing unit 3 is displayed on the output unit 6 or output to an external device.
  • the input device 2 specifically, a keyboard, a mouse, a pen tablet, an optical or magnetic reading device, or an analysis device such as a computer or a receiving device that receives data from a measuring device via a communication line Any one or a combination of the above devices.
  • the arithmetic processing unit 3 includes a quantum chemistry calculation unit 7, a reaction mechanism analysis unit 8, a yield prediction unit 9, a side reaction prediction unit 10, and a synthesis route ranking unit 11.
  • the first storage device 4 is a storage device that stores the synthesis route data 15, reaction analysis result data 16, predicted yield data 17, predicted side reaction data 18, supplementary item data 19, and route ranking data 20.
  • the second storage device 5 is a storage device that stores experimental data 25, quantum chemistry calculation result data 26, and yield prediction formula data 27.
  • Specific examples of the output device 6 include a display device such as a CRT, liquid crystal, plasma or organic EL, a display device such as a printer device, and a transmitter such as a transmitter for transmission to an external device. It is done.
  • FIG. 2 is a functional configuration diagram of the synthetic route evaluation system according to the present embodiment.
  • the portions surrounded by dotted lines indicate the respective parts constituting the arithmetic processing device 3 of the synthetic path evaluation system 1 shown in FIG. 1, and the functions that can be exhibited by the respective parts are included therein. It is shown.
  • FIG. 3 is a process flow diagram of the combined route evaluation system according to the present embodiment.
  • the synthetic route input / output function in FIG. 2 is a function that can be exhibited by the synthetic route evaluation system 1 as a whole. Specifically, as shown in FIG. .
  • the synthetic route input / output function of the arithmetic processing device 3 is used to obtain the data relating to the synthetic route from the input device 2. 1 to be stored in one storage device 4.
  • user combined route data 15 a and SRDS combined route data 15 b are input via the input device 2 and stored as the combined route data 15 in the first storage device 4.
  • SRDS Synthesis Routes Designing System
  • SRDS means a synthetic route design system, which has already been put into practical use. In this SRDS, it is generally possible to propose a plurality of synthetic routes.
  • the reaction when the reaction is considered in multiple steps, the number of synthetic routes increases in a series, and even an experienced synthetic chemist can select it. There is a possibility of getting lost. That is, when the target compound is not synthesized by one reaction formula (stage) but synthesized by a plurality of reaction formulas (multi-stage), a synthesis route exists for each reaction. So the combination becomes a series.
  • FIG. 4 is a process flow diagram of the combined path input / output function in the arithmetic processing unit of the combined path evaluation system according to the present embodiment.
  • step S1-1 it is determined whether the combined route is input or output. However, it can be automatically determined by determining the processing timing and the presence / absence of the combined route data 15 to be output. It is. That is, since the synthetic route data 15 does not exist from that timing after the synthetic route evaluation system 1 is activated, it can be determined as input, and quantum chemical calculation, reaction mechanism analysis, or analysis related to yield prediction or side reaction prediction.
  • step S1-2 the user composition route data input method is asked.
  • step S1-3 the process proceeds to step S1-3, and when the user composite route data 15a is input via the input device 2 such as a keyboard or a tablet, and the input from the SRDS is selected, step S1-4 is performed.
  • the input device 2 of the combined path evaluation system 1 is connected to the SRDS, and the SRDS combined path data 15b is received in step S1-5.
  • the input device 2 being connected to the SRDS means that the input device 2 is already connected in hardware such as a cable, and is here electrically connected for information calling and waiting for reception.
  • the synthetic route data is provided in a binary data type format representing a route group represented by the following two-dimensional structure.
  • FIG. 5 shows an example of synthesis route data by SRDS of 5-Benzyl-5-aza-spiro [2.4] heptane [4.7] -dione.
  • FIG. 5 is a conceptual diagram of synthesis route data showing the relationship between the target compound (product) and the starting compound (reactant).
  • 5-Benzyl-5-aza-spiro [2.4] heptane [4.7] -dione is the product 31, and the first reactant 32 as a starting compound is arranged around it.
  • the pathway in which the product 31 is synthesized from these reactants 32 is classified according to the reaction type, as shown in FIG. 5, A) reaction of Pyrrolidone construction system, B) reaction of 3-membered ring construction system, C There are three pathways for the reaction of the Ketone-synthesis system.
  • the synthesis route data 15 is configured as a combination of the target compound (product 31) and a plurality of starting compounds (reactants 32) for synthesizing the target compound.
  • ten reactants 32 exist for one product 31 and are composed of ten structural data pairs as a combination of the product 31 and the reactant 32.
  • the structure data pair may be simply referred to as structure data.
  • FIG. 6 shows a data example of a user synthesis route of a route for generating a reaction product of Dieckmann condensation (Dickmann condensation reaction) among the ten routes shown in FIG.
  • the input or received user composite route data 15a and SRDS composite route data 15b are decomposed into elementary reaction routes as shown in step S1-6 of FIG.
  • the elementary reaction path is automatically decomposed based on the data of the input user synthesis path data 15a and SRDS synthesis path data 15b, and is output to the first storage device 4 as the synthesis path data 15 (step S1-7) and stored. Is done.
  • the synthetic route data 15 is stored in a binary data type format representing an elementary reaction group for each route represented by a two-dimensional structure.
  • Information (synthesis route data 15) regarding the elementary reaction route of the decomposed synthesis route may be displayed on the output device 6 for the convenience of the user, or may be output to an external device.
  • the third reactant 32 is first synthesized from the first reactant 30 and then produced from the third reactant 32 as shown in Step 1-1.
  • the elementary reaction refers to, for example, a reaction indicated by an arrow ( ⁇ ) shown in FIG. 7, Step 1-1 is composed of three elementary reactions, and Step 1-2 is composed of five elementary reactions. ing.
  • this synthetic pathway data 15 into elementary reactions data relating to elementary reactions (elementary reaction data) is registered in advance in a database, elementary reaction data is read from this database, compared and verified, There is a method of decomposing into elementary reactions included in the synthesis route data 15.
  • the user synthesis route data 15a, the SRDS synthesis route data 15b, etc. are previously decomposed for each elementary reaction, those synthesized as the elementary reactions are included in the synthesis route data 15 as they are.
  • Step S1-6 may be omitted.
  • step S8 in the case of the output of the synthesis path, it is shown in step S8 in FIG. 3, but this is shown in detail in steps S1-8 to S1-10 in FIG.
  • the process proceeds from step S1-1 to step S1-8, and the arithmetic processing unit 3 reads out and acquires the combined route data 15 stored in the first storage device 4.
  • step S1-9 the route ranking data 20 stored in the first storage device 4 is read and acquired.
  • the arithmetic processing device 3 displays the acquired combined route data 15 and route ranking data 20 on the output device 6 or outputs them to an external device.
  • the synthetic route data 15 here means data relating to routes already ranked by some factor.
  • FIG. 8 shows a conceptual diagram of the output of the synthesis route with ranking of the synthesis route for the target compound.
  • the target compound (product 31) is shown on the left side, and the starting compound (reactant 32) for synthesizing it is shown as RANK [1] to RANK [4].
  • the ranking is displayed by, for example, a score, and the route with the highest score is the best route.
  • the user of the synthetic route evaluation system 1 confirms the output of the ranking score (Point), as well as the individual of the ranking scores.
  • reaction analysis data Eng .: total heat of reaction
  • predicted yield data Yield: predicted yield
  • predicted side reaction data S-reac .: predicted number of side reactions
  • the data is output as a binary data type representing a synthetic path group represented by a two-dimensional structure with ranking points added as shown in FIG.
  • FIG. 8 shows, as an example, the output of a ranked route of 5-Benzyl-5-aza-spiro [2.4] heptane [4.7] -dione.
  • the arithmetic processing device 3 stores the supplementary item data 19 input from the input device 2 in the first storage device 4 by using the synthetic path input / output function.
  • the supplementary item data 19 is data relating to supplementary items for evaluating the ranking order used when the composite route ranking unit 11 exhibits the composite route ranking function (see FIG. 2).
  • step S1 of FIG. 3 after the synthesis route data 15 is stored in the first storage device 4, the reaction analysis function by the reaction mechanism analysis unit 8 is exhibited as step S2.
  • the reaction analysis function shown as step S2 in FIG. 3 includes a quantum chemistry calculation function described later.
  • the reaction mechanism analysis unit 8 of the arithmetic processing unit 3 shown in FIG. 2 executes a processing flow as shown in FIG.
  • FIG. 9 is a process flow diagram of the reaction analysis function in the arithmetic processing unit of the synthesis route evaluation system according to the present embodiment.
  • the reaction mechanism analysis unit 8 reads the synthetic route data 15 stored in the first storage device 4 (step S2-1), and evaluates the elementary reactions included in the synthetic route data 15. The presence or absence of an elementary reaction route is searched (step S2-2).
  • the evaluation here means that the data corresponding to the quantum chemistry calculation result data 26 and the reaction analysis result data 16 obtained through the steps shown in step S2-3 and subsequent steps have already been obtained. Therefore, if there is no elementary reaction path that has not been evaluated in step S2-2, the process ends as it is, and the processing flow relating to the reaction analysis function in step S2 ends. On the other hand, if there is an elementary reaction path that has not been evaluated, the process proceeds to step S2-2, where quantum chemical calculation and reaction analysis are executed to obtain quantum chemical calculation result data 26 and reaction analysis result data 16.
  • step S2 the reaction analysis function (step S2 shown in FIG. 3) that can be exhibited by the reaction mechanism analysis unit 8 and the quantum chemistry calculation unit 7 will be described with reference to FIGS.
  • the reaction mechanism analysis unit 8 of the arithmetic processing unit 3 reads the combined path data 15 previously read from the first storage device 4.
  • the structure data pair of the product 31 and the reactant 32 in the elementary reaction path not evaluated from the above and the structure data (transition state structure data) relating to the transition state in the elementary reaction path are created.
  • This transition state structure data is generated using the structure data pair of the product 31 and the reactant 32 regardless of the presence or absence of the transition state in the elementary reaction path.
  • the product 31 and the reactant 32 are generated.
  • the average value is taken from the structure data, and is adopted as the transition state structure data.
  • a method may be considered in which each structural data component is weighted and averaged.
  • provisional structure data is obtained simply based on a structural calculation without determining whether or not a transition state exists in the elementary reaction path.
  • a structure optimization calculation for a transition state similar structure or a transition state is executed.
  • the creation of calculation input data means that the two-dimensional synthetic path data 15 is converted into three dimensions in order to perform quantum chemistry calculations, or is calculated by a computer when performing quantum chemistry calculations. It means to specify according to the environment.
  • the reaction analysis function exhibited in the reaction mechanism analysis unit 8 data of a synthesis route for performing a reaction analysis is acquired, and a reaction analysis process is performed on all the unreacted elementary reaction routes.
  • the calculation input data 28 relating to the structure data relating to the product 31, the reactant 32, and the transition state is created in an ASCII format in which three-dimensional structure coordinates and keyword groups (data) necessary for quantum chemistry calculation are described.
  • Keyword groups (data) required for quantum chemistry calculations include, for example, wave function type data (RHF, B3LYP, MP2, etc.), basis function type data (6-31G *, LANL2DZ, etc.), calculation type used for quantum chemistry calculations
  • Data structure optimization, structure optimization to transition state, vibration calculation, simple energy calculation, etc. are included.
  • FIG. 11 is a conceptual diagram that three-dimensionally represents the calculation input data structure 33 of the calculation input file of the product in the first stage of the synthesis route in the Dickman condensation reaction shown in FIG.
  • reference numerals 34, 35, 36, and 37 indicate nitrogen atoms 34, oxygen atoms 35, carbon atoms 36, and hydrogen atoms 37, respectively.
  • step S2-4 the generated calculation input data 28 is transmitted from the reaction mechanism analysis unit 8 to the quantum chemistry calculation unit 7, and in step S2-5, the calculation is performed by the quantum chemistry calculation unit 7 that has received the calculation input data 28. Executed. When the calculation by the quantum chemistry calculation unit 7 is completed, the quantum chemistry calculation unit 7 creates a calculation result file including the quantum chemistry calculation result data 26.
  • the quantum chemistry calculation result data 26 is created in an ASCII format including the output of the intermediate process of the calculation.
  • An example of the quantum chemistry calculation result data 26 is shown in FIG.
  • FIG. 12 is a conceptual diagram showing an archive part of a file of quantum chemistry calculation result data of a product in the first stage of the synthesis route in the Dickman condensation reaction.
  • the quantum chemistry calculation result data 26 is stored in the second storage device 5 by the quantum chemistry calculation unit 7 as shown in FIG.
  • the quantum chemistry calculation unit 7 reads out the quantum chemistry calculation result data 26 obtained as a result of the calculation from the second storage device 5, and uses the calculation result data of the transition state included in the quantum chemistry calculation result data 26. Then, it is checked whether or not there is a reaction transition state in the elementary reaction path (step S2-7). When a transition state exists, the activation energy value in the transition state is calculated using the transition state calculation result data, the reactant calculation result data, and the product calculation result data included in the quantum chemistry calculation result data 26. And the heat of reaction is calculated (step S2-8). And output as reaction analysis result data 16 (step S2-10).
  • the quantum chemistry calculation unit 7 determines that the reaction does not proceed, outputs a signal indicating that the reaction does not proceed to the reaction analysis result data to the output device 6, and displays the contents thereof. Thus, information is transmitted to the user (step S2-9).
  • the output reaction analysis result data 16 is stored in the first storage device 4 in a table format. As an example of the reaction analysis result data 16, two reaction analysis result data corresponding to the first stage of Dieckmann condensation are shown in Table 1. Step-1 and Step-2 included in Table 1 are the same as those shown in FIG. In Table 1, reaction analysis result data 16 is shown for each Step.
  • Num indicates the number for identifying the transition state
  • Level indicates the combination of the wave function type and basis function used when executing the quantum chemistry calculation
  • Reac [au] The total energy of the reactant 32 in atomic units
  • Prod [au] is the value in the total energy of the product 31 in atomic units
  • Ea [kcal / mol] The activation energy of the state is shown
  • ⁇ E [kcal / mol] shows the heat of reaction before and after the transition state.
  • FIG. 13 is a conceptual diagram visualizing Step-1 shown in Table 1 among the two reaction analysis data in the second stage of the synthesis route in the Dickman condensation reaction
  • FIG. 14 is also a synthesis route in the Dickman condensation reaction.
  • It is the conceptual diagram which visualized Step-2 among two reaction analysis data of the 2nd step.
  • the elementary reaction path shown in Step-1 indicates that there are three transition states, the first transition state 42, the second transition state 43, and the third transition state 44, as shown in Table 1.
  • the activation energies in the respective transition states are shown as activation energies 42a to 44a in FIG.
  • four transitions of the first transition state 45, the second transition state 46, the third transition state 47, and the fourth transition state 48 are similarly shown in Table 1.
  • FIG. 15 is a process flow diagram of the quantum chemistry calculation function in the arithmetic processing unit of the synthesis route evaluation system according to the present embodiment.
  • the process related to the quantum chemistry calculation function is executed in the quantum chemistry calculation unit 7 of the arithmetic processing unit 3.
  • the quantum chemistry calculation unit 7 that has received the transmission of the calculation input data 28 from the reaction mechanism analysis unit 8 in step S2-4 in FIG. 9 includes calculation type data, coordinate data regarding the structures of the reactants 32 and the products 31 in step T1,
  • the level data is read from the calculation input data 28.
  • the calculation type data is data relating to whether vibration calculation, energy calculation, or the like is executed including calculation related to structure optimization or calculation related to the transition state search function.
  • the level data means data obtained by combining the previous wave function data and basis function data.
  • the quantum chemistry calculation unit 7 reads out the quantum chemistry calculation result data 26a of the already optimized structure while referring to the coordinate data and level data related to the structures of the reactant 32 and the product 31 read in step T1 as keys. As to whether it is stored in the second storage device 5 or not.
  • the quantum chemistry calculation unit 7 reads out the quantum chemistry calculation result data 26a related to the similar optimized structure from the second storage device 5 and inputs it to itself ( Step T3).
  • the quantum chemistry calculation result data 26a has a tabular data structure and is stored in the second storage device 5. Table 2 shows an example of quantum chemistry calculation result data 26a related to the Dickman condensation reaction.
  • the quantum chemistry calculation result data 26a also includes data similar to the calculation input data 28.
  • the quantum chemistry calculation unit 7 includes the structure of the reactant for executing the structure optimization included in the calculation input data 28, and the optimization structure of the similar reactant included in the quantum chemistry calculation result data 26a.
  • the difference structure that is, the structure of the substituent is searched for and recognized (step T4). This difference is recognized by the difference in the number of atoms and species constituting the reactant included in the calculation input data 28 and the quantum chemistry calculation result data 26a, and the difference in the bonding relationship.
  • step T4 when a substituent that is lacking in the similar optimized structure is recognized by the quantum chemistry calculation unit 7, the substituent is added to the similar optimized structure (step T5). There may be one or a plurality of the insufficient substituents.
  • step T6 the quantum chemistry calculation unit 7 fixes the portion other than the portion to which the substituent is added as the non-structure optimization portion, designates the portion to which the substituent is added as the structure optimization portion,
  • the partial structure optimization is executed using the structure optimization function built in 7 (step T7). By executing the partial structure optimization calculation, the structure of the atom of the part to which the substituent is added is optimized.
  • the optimization of the structure is performed by repeating SCF (Self Consistent Field) calculation for obtaining the total energy of the structure and an operation for changing the structure.
  • SCF Self Consistent Field
  • the SCF calculation is a general quantum chemical calculation method for obtaining the total energy of a structure using a wave function and a basis function. While calculating the total energy for a plurality of structures, the energy minimum point is calculated by the energy gradient method based on the Newton algorithm, the Monte Carlo algorithm, or the like. It has been optimized when this minimum point is reached. That is, the structure optimization calculation means executing the above-described SCF calculation, and a function for performing this series of calculations is called a structure optimization function in the present application.
  • step T9 the quantum chemistry calculation unit 7 reads out the calculation type data included in the calculation input data 28, and executes the determination of the calculation type. If the calculation type data is data related to structure optimization, the process proceeds to step T10, and calculation of structure optimization is executed. The result of the structure optimization operation is output in step T19 and stored in the second storage device 5 by the quantum chemistry calculation unit 7 as quantum chemistry calculation result data 26. On the other hand, if the calculation type data is data related to the transition state calculation, the process proceeds to step T11, and the transition state calculation is executed thereafter. In step T11, if the calculation of the partial structure optimization has already been executed in the previous step T7, the process proceeds to step T17, and the transition state calculation is performed without executing the search of the transition state calculation.
  • transition state similar structure data data on the transition state similar structure (transition state similar structure data) is also obtained when the structure optimization calculation is completed.
  • This transition state-like structure means that it is not an optimized transition state structure, and means a previous stage structure in which optimization calculation is performed.
  • step T11 when the partial structure optimization calculation is not executed in step T11, the process proceeds to step T12, and the quantum chemistry calculation unit 7 determines the transition state search method.
  • partial structure optimization calculation is not executed, it is not known whether there is a transition state, and therefore no transition state similar structure data has been created, and transition state similar structure data is created while searching for transition states. Is.
  • a transition state search method as described in steps T13 and T14 in FIG. 15, there are a minimum energy path method, a contour diagram method, a SADDLE method, and the like. Among these, in the minimum energy path method and the contour diagram method, the minimum energy path calculation is executed in step T13, and in the SADDLE method, the SADDLE calculation is executed in step T14.
  • each of these calculation methods is executed using a function, and each function is referred to as a transition state search function in the present application.
  • the quantum chemistry calculation unit 7 incorporates this transition state search function, substitutes the structural data of the reactants and products in the synthesis route for these transition state search functions, and performs an operation to determine the transition state (similar structure). It obtains the structure data and data regarding the presence or absence of transition states. Since the calculation method itself is already known, the calculation content is not particularly described in the present specification.
  • the process proceeds from step T13, T14 to step T15. This step T15 exists in order to execute the minimum energy path calculation once for each of the two directions twice in total in the contour map method.
  • step T15 in the case of contour projection, the second minimum energy path calculation is executed in step T16, and in other cases, the process proceeds to step T17. Also when the second minimum energy path calculation is executed in step T16, the process proceeds to step T17.
  • the transition state can be searched by executing Step T12 to Step T16 and obtaining the result. That is, the presence or absence of a transition state can be determined.
  • the quantum chemistry calculation unit 7 creates transition state-like structure data from the calculation result, and outputs this as the quantum chemistry calculation result data 26, and the second storage device 5. To store. Further, the quantum chemistry calculation unit 7 may transmit the contents of the quantum chemistry calculation result data 26 to the output device 6 for display, or may output it to an external device.
  • transition state search method transition state search function
  • step T17 After obtaining calculation coordinates as a similar structure in the transition state, the quantum chemistry calculation unit 7 executes structure optimization calculation for the transition state in step T18.
  • the contents of the structure optimization calculation are as described above.
  • the calculation result may be output in step T19 and displayed as quantum chemistry calculation result data 26 via the output device 6 or may be output to an external device via the output device 6. Further, the quantum chemistry calculation unit 7 stores the quantum chemistry calculation result data 26 in the second storage device 5.
  • step T18 the structure optimization calculation is executed from the structure data of the transition state (similar structure).
  • the higher calculation accuracy or the same accuracy can be obtained in the same calculation time. It is possible to obtain transition state structure data that can be achieved with a short calculation time, and to improve the accuracy of the synthesis path evaluation.
  • the quantum chemistry calculation result data 26 is generated without executing the structure optimization calculation using the structure data of the transition state (similar structure). May be.
  • the accuracy is inferior compared with the case where step T18 is executed.
  • step T9 without being executed from step T3 to step T8, where The calculation type data is read from the calculation input data 28 to determine the calculation type.
  • step S2-5 the quantum chemistry calculation function that can be performed by the quantum chemistry calculation unit 7 of the arithmetic processing unit 3 has been described in step S2-5 shown in FIG.
  • the quantum chemistry calculation result data 26 obtained in step S2-5 is read by the reaction mechanism analysis unit 8 (step S2-6).
  • the presence / absence of the transition state is determined by searching the transition state structure data (step S2-7). If the transition state exists, the reaction mechanism The analysis unit 8 uses the optimized reactant structure data, product structure data, and transition state structure data, and substitutes them into the activation energy calculation function built in itself, thereby activating in step S2-8. The energy value and / or the heat of reaction are calculated.
  • step S2-9 the reaction mechanism analysis unit 8 determines that the reaction does not proceed, and describes that fact in the quantum chemistry calculation result data 26 (step S2-9).
  • the activation energy value and / or reaction heat value calculated in step S2-8 are output as a reaction analysis result in step S2-10 by the reaction mechanism analysis unit 8, and the reaction analysis result data 16 is 1 storage device 4. If it is determined in step S2-9 that the reaction does not proceed, the process similarly proceeds to step S2-10, and a result indicating that the reaction does not proceed because there is no transition state is output as a result.
  • reaction analysis result data 16 is output as a signal to the output device 6 by the reaction mechanism analysis unit 8 so that the content of the reaction analysis result data 16 is displayed or transmitted to an external device. You may make it do.
  • Step S4 the processing flow for the yield prediction function is shown, and then in Step S5 whether or not the evaluation based on the side reaction is necessary.
  • step S6 a processing flow for the side reaction prediction function is shown.
  • these functions are selected and performed, and the synthetic route ranking function is exhibited in step S7 to evaluate which synthetic route is most desirable and output this ( Step S8).
  • step S4 of FIG. 2 described above will be described with reference to FIG.
  • FIG. 16 is a process flow diagram of the reaction yield prediction function in the yield prediction unit of the arithmetic processing unit of the synthesis route evaluation system according to the present embodiment.
  • the yield prediction unit 9 of the arithmetic processing device 3 reads and acquires the combined route data 15 from the first storage device 4.
  • the presence or absence of an elementary reaction route that has not been evaluated for yield is searched (step S4-2). If there is not, it is considered that the calculation of the predicted yield has already been completed.
  • the process by the prediction unit 9 ends. By checking whether or not there is an elementary reaction path that has not been evaluated in advance in step S4-2, it is possible to efficiently proceed with the subsequent analysis.
  • the predicted yield is evaluated.
  • the yield prediction unit 9 searches for the yield prediction formula data 27 stored in advance in the second storage device 5, and the yield in the reaction relating to the synthesis route data 15 in the yield prediction formula data 27. The presence of the prediction formula is searched (step S4-3). If it already exists, the process proceeds to step S4-10, where the yield predicting unit 9 reads the yield prediction formula and substitutes the structure data pair of the reactant and reactant to calculate the predicted yield. Thus, the predicted yield data 17 is obtained.
  • the predicted yield data 17 is stored in the first storage device 4 by the yield predicting unit 9. You may make it output to a display or an external device via the output device 6. FIG.
  • step S4-3 if the yield prediction formula is not in the yield prediction formula data 27 stored in advance, the yield prediction unit 9 reads the reaction analysis from the first storage device 4 in step S4-4. The result data 16 is read and acquired.
  • step S4-5 in order to determine whether or not there is experimental data 25 relating to the same reaction as the elementary reaction path, the second storage device 5 is accessed, and the experimental data 25 stored in advance is searched, If it exists, the experimental data 25 relating to the reaction of this elementary reaction path is read out. Also in step S4-3, since the presence of the reaction yield prediction formula is checked in advance, the subsequent analysis can proceed depending on the presence or absence of the formula, and efficient analysis is possible.
  • the experimental data 25 is stored in a table format.
  • Table 3 shows a part of the experimental data of similar reactions related to Dieckmann condensation.
  • the column item Exp. Num. Is the experiment number, Yield is the experimental yield, Temp. Is the experimental temperature, Time is the experimental time, a is the initial solute concentration at the start of the experiment, and ⁇ is the solvent concentration.
  • the dielectric constant is shown.
  • the yield prediction unit 9 selects a predictor variable (step S4-7), and executes multivariate analysis (step S4-8).
  • This prediction variable is preferably stored in advance in the second storage device 5 as part of the yield prediction formula data 27.
  • the yield prediction unit 9 Is input at step S4-6, and similarly, a prediction variable is selected at step S4-7, and multivariate analysis is executed (step S4-8).
  • a function related to multivariate analysis is included in the yield prediction formula data 27 or the like in advance, or stored alone in the first storage device 4 or the second storage device 5, and the yield prediction unit 9 reads and analyzes it. Or may be built in the yield prediction unit 9 itself. When there is no experimental data 25 stored in advance in the interior, the same or similar experimental data is input to the outside, so that more versatile analysis can be performed.
  • the yield prediction unit 9 constructs a yield prediction formula based on the result of the multivariate analysis described above (step S4-9).
  • the constructed yield prediction formula varies depending on how the predictor is selected and the result of multivariate analysis. For example, it is as follows.
  • the activation energies A, B, C, and D obtained from the result data 16 represent constant values obtained from multivariate analysis.
  • the constructed yield prediction formula data 27 is stored in the second storage device 5 by the yield prediction unit 9. Further, the yield prediction unit 9 may display the output via the output device 6 or output it to an external device.
  • Yield prediction formula data 27 is stored in tabular form.
  • Table 4 shows yield prediction formula data 27 of four reactions such as Diceckmannationcondensation.
  • the yield prediction unit 9 predicts the yield of the reaction using the yield prediction formula data 27 (step S4-10).
  • the predicted yield is stored in the first storage device 4 as predicted yield data 17.
  • the predicted yield data 17 is stored in a table format representing the yield for each elementary reaction path.
  • Table 5 shows predicted yield data 17 of two paths corresponding to the first stage of Dieckmann condensation.
  • step S4 in FIG. 3 ends.
  • FIG. 17 is a process flow diagram of the side reaction prediction function in the side reaction prediction unit of the arithmetic processing unit of the synthesis route evaluation system according to the present embodiment.
  • the side reaction prediction unit 10 acquires the synthesis route data from the first storage device 4 in step S6-1.
  • the presence or absence of an elementary reaction path that has not been evaluated for a side reaction is searched (step S6-2). If no side reaction path is found, it is considered that the calculation of the side reaction has already been completed.
  • the process by the unit 10 ends. On the other hand, when there is no elementary reaction path that has not been evaluated, the side reaction is evaluated.
  • the side reaction prediction unit 10 searches the quantum chemistry calculation result data 26 stored in advance in the second storage device 5, and the presence or absence of a similar reaction with respect to the product and the reactant in the quantum chemistry calculation result data 26.
  • a search for is performed (step S6-3). If a similar reaction is detected, it is determined that a side reaction exists (step S6-4), and a side reaction for the reaction of the elementary reaction path is constructed based on the similar reaction (step S6-5).
  • step S6-6 a reaction analysis is performed on the side reaction thus constructed. This reaction analysis is the process of step S2 in FIG.
  • construction here means that a side reaction related to a similar reaction is extracted as a side reaction of an elementary reaction path that is being analyzed as it is.
  • step S6-7 it is determined whether the evaluation based on the yield is necessary.
  • step S6-8 the processing by the yield prediction unit 9 is performed as described above with reference to FIG. Execute.
  • the side reaction prediction unit 10 outputs the constructed side reaction (step S6-10). And stored in the first storage device 4 as the predicted side reaction data 18.
  • the side reaction prediction unit 10 may display the output via the output device 6 or transmit the predicted side reaction data 18 to an external device. If there is no similar reaction in step S6-4, the side reaction prediction unit 10 proceeds to step S6-9, determines that there is no side reaction, and proceeds to step S6-10.
  • predicted side reaction data 18 also includes data on the predicted yield related to the side reaction when the number of side reactions and the analysis related to the yield prediction for the side reactions are executed.
  • FIG. 18 is a process flow diagram of the combined route ranking function in the combined route ranking unit of the arithmetic processing unit of the combined route evaluation system according to the present embodiment.
  • the combined route ranking unit 11 of the arithmetic processing device 3 reads and acquires the combined route data 15 from the first storage device 4 in step S7-1.
  • step S7-2 the reaction analysis result data 16 is read from the first storage device 4 and obtained.
  • step S7-3 the combined route ranking unit 11 accesses the first storage device 4 and searches for the presence or absence of the predicted yield data 17. If the predicted yield data 17 exists, the predicted yield data 17 is read from the first storage device 4 and acquired in step S7-4.
  • step S7-3 when it is found in step S7-3 that the predicted yield data 17 does not exist or when the predicted yield data 17 is acquired in step S7-4, the process proceeds to step S7-5, and the first storage device 4 is searched for the presence or absence of the predicted side reaction data 18. If the predicted side reaction data 18 exists, the predicted side reaction data 18 is read from the first storage device 4 and acquired in step S7-6. Further, when it is found in step S7-5 that the predicted side reaction data 18 does not exist or when the predicted side reaction data 18 is acquired in step S7-6, the process proceeds to step S7-7, and the first storage device 4 is searched for the presence / absence of supplementary item data 19.
  • step S7-7 If the supplementary item data 19 exists, the supplementary item data 19 is read from the first storage device 4 and acquired in step S7-8. If it is found in step S7-7 that the supplementary item data 19 does not exist or if the supplementary item data 19 is acquired in step S7-8, the process proceeds to step S7-9 to determine whether or not to perform output by ranking. In order to ask the user for the determination, the necessity of the output by ranking is displayed via the output device 6, and the user waits to input a signal regarding the necessity via the input device 2. Of course, the necessity of outputting the ranking is input as some data through the input device 2 of the synthesis path evaluation system 1 in the previous stage of step S7-1 in advance, and in step S7-9, the necessity is automatically obtained.
  • step S7-9 when the synthesis route ranking unit 11 receives a signal (information) for output in some form, the reaction analysis result data 16, the predicted yield data 17, the predicted side reaction data 18, and the supplementary item data
  • the magnification of the item that places importance on which of 19 is to be weighted is displayed via the output device 6 so that it can be arbitrarily input via the input device 2 (step S7-10).
  • step S7-11 the score for ranking is calculated including the magnification of the weight input via the input device 2 by the user.
  • the weight multiplication factor is not selected in the predicted yield data 17, the predicted side reaction data 18, and the supplementary item data 19 other than the reaction analysis result data 16, and may not be selected.
  • the supplementary item data 19 is to be added as appropriate by the user, and is stored in the first storage device 4 in advance. Thus, the user can add an evaluation item unique to the user to the elementary reaction path and reflect it in the ranking.
  • Supplementary item data is input in a table format with items as columns and each route as a row.
  • the price of the synthesis starting material is given as a supplementary item for each route of 5-Benzyl-5-aza-spiro [2.4] heptane [4.7] -dione which is product 31
  • An example of the data is shown in FIG. There may be a plurality of supplementary items. In this case, it is possible to weight each item.
  • FIG. 19 is a conceptual diagram showing data relating to supplementary items added during processing of the combined route ranking function in the combined route ranking unit of the arithmetic processing unit of the combined route evaluation system according to the present embodiment.
  • step S7-11 the acquired value is scored for each reaction path using the following ranking equation (2).
  • Ps is the ranking score
  • B is the highest score (bias value)
  • n is the number of evaluation items including supplementary items
  • W is the total weight, and is expressed by equation (3)
  • wi is the evaluation The weight (magnification) in the item
  • S is the number of combined paths
  • ri is the rank in the evaluation item
  • 1 is a natural number of 1 or more, and 1 indicates the highest rank.
  • the formulas (2) and (3) are examples, and other formulas that can be ordered including the reaction analysis result data 16, the predicted yield data 17, the predicted side reaction data 18 and the supplementary item data 19 are included. Any other formula may be used as long as it is not particularly limited.
  • the ranking formula including the weight function may be incorporated in the synthesis route ranking unit 11 in advance, or stored in the first storage device 4 or the second storage device 5, and this may be stored in the synthesis route ranking.
  • the unit 11 may read out and calculate by substituting the respective data 16 to 19.
  • the reaction analysis data has a low total reaction heat ( ⁇ E) as a high rank, and the predicted yield data has a high predicted yield as a high rank.
  • ⁇ E total reaction heat
  • rank a thing with few side reactions is made into a high order
  • rank it can change to a desired order by a user's setting.
  • the user's supplementary items are ranked according to the user's settings.
  • the data for which the ranking score is calculated is stored in the form of a table as route ranking data.
  • Table 6 shows route ranking data in which the product 31 is 5-Benzyl-5-aza-spiro [2.4] heptane [4.7] -dione.
  • the product 31 is displayed, and the factors and ranking points that are the basis of ranking are displayed and summarized for each reaction route type such as Dickman condensation reaction, etc.
  • Reactant 32 may be indicated.
  • step S7-9 the combined route ranking unit 11 proceeds to step S7-12 to display no ranking display, but the combined route data 15 selected so far is not displayed.
  • Reaction analysis result data 16, predicted yield data 17, predicted side reaction data 18, and supplementary item data 19 when selected are also unranked data, and are route ranking data 20 for showing user evaluation and judgment materials. Included in Then, the ranking process ends.
  • the route ranking data 20 is the data on the activation energy and / or reaction heat included in the selected reaction analysis result data 16 together with the reactants and / or products included in the synthesis route data 15, or the predicted yield.
  • the data set includes data 17 and predicted side reaction data 18.
  • the combined route ranking unit 11 When the ranking score is calculated in step S7-11, the combined route ranking unit 11 generates route ranking data 20, which includes reactants and / or generations included in the previous combined route data 15. Along with the product, the data relating to the activation energy and / or reaction heat included in the selected reaction analysis result data 16, or the predicted yield data 17 and the predicted side reaction data 18 are configured as a data set including the ranking score. Yes.
  • the synthesis route ranking unit 11 adds the predicted yield data 17, the predicted side reaction data 18, the supplementary item data 19 and the like to the activation energy and / or reaction heat while adding them while selecting them. Since the order can be shown based on a desired way of thinking while assigning weights to each other, it is possible to evaluate from various viewpoints and to extract an optimum synthesis route. In addition, by performing structural optimization using structural data related to transition states, not only structural data of reactants and products can be optimized, but also structural data in transition states can be optimized. It is possible to make the chemical calculation more accurate with the same calculation time or shorter with the same accuracy.
  • FIG. 1, FIG. 4, FIG. 9, FIG. 15 to FIG. 18 are shown as programs for operating FIG. 1 as a general-purpose computer.
  • FIG. 4 the above description is valid as a description of the embodiment of the synthesis route evaluation method in which the computer evaluates the optimum synthesis route while executing each step. This also holds true as an explanation of an embodiment of a program for operating a computer at the same time.
  • the inventions described in claims 1 to 8 of the present invention can be used in the pharmaceutical field, chemical field, etc. for synthesizing new compounds widely and generally, such as new drug development and agricultural chemical development. .

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Abstract

【課題】合成しようとする目的化合物について与えられた複数の合成経路の中から、自動的に合成経路をランキングして絞り込んで提案することができる合成経路評価システムを提供することである。 【解決手段】合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、量子化学計算部７と，反応機構解析部８と，合成経路ランキング部１１と，を備える演算処理手段３と、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）１５を格納する記憶手段４と、を有する合成経路評価システム１である。

Description

合成経路評価システムとその方法とそのプログラム
　本発明は、目的化合物を合成するための複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するための合成経路評価システムとその方法とそのプログラムに関する。
　新薬などを構成する新規化合物を創るためには、化学プラントや実験室内でその化合物を合成するための合成経路を見つけ出さなければならない。従来、合成経路をコンピュータにより提案するのは非常に難しい問題とされ、たとえコンピュータが提案できたとしても提案された経路で合成できるかどうかの可否は、実際に実験を行ってみないと分からなかった。
　目的化合物を合成するまでには大きく分けて次の３つの工程が存在する。
（１） 目的化合物の合成経路を提案する工程
（２） 提案された合成経路から合成可能な経路を選択する工程
（３）選択された合成経路で合成を行う工程
　これらの工程は試行錯誤の中で繰り返されながら最終的に最適な合成経路が選択されることになる。最適な合成経路が選択できなかった場合、目的化合物の合成に長時間を要してしまったり、コストが嵩んでしまったり、最悪の場合、合成できない場合もあり得る。そのため、前記工程（２）で示される最適な経路を選択することは非常に重要である。ここで、前工程（１）は、情報化学的な手段により提案できることが分かっている。目的化合物の新規合成経路を創成する際に、反応機構解析にコンピュータを利用することが知られている（特許文献１，２参照）。
　しかしながら、合成経路は、適切な合成開始物質を選択する→その開始物質に適切な反応をさせる→目的物質までたどり着く、という工程により成り立っており、その反応段階で考えた場合、通常何段階から何十段階に及ぶ。例えば、目的化合物を合成するために１０段階の反応が必要であり、各段階での反応パターンが２通りあった場合、合成経路は２の１０乗、すなわち１０２４通りとなる。この合成経路より最適なものを選択する工程が、前記工程（２）である。しかしながら、これをコンピュータで行う方法は、これまで発明されていない。これは、合成経路で合成できるかの可否は、実際の実験を行わなければ調べることができないとされてきたためである。
　従って、前記工程（２）は、現在、合成化学者と呼ばれる人の知識と経験に頼っているのが現状である。しかし、先ほどの１０２４通りの中から最適な経路を選び出すのは、たとえ経験豊富な化学者であっても、至難の技である。
特開２００２－２６２８６９号公報 特開２００４－１１９７４２号公報
　そこで、本発明は、合成しようとする目的化合物について与えられた複数の合成経路の中から、自動的に合成経路をランキングして絞り込んで提案することができる合成経路評価システムとその方法とそのプログラムを提供するものである。
　上記目的を達成するため、請求項１記載の発明である合成経路評価システムは、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、量子化学計算部と，反応機構解析部と，合成経路ランキング部と，を備える演算処理手段と、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）を格納する記憶手段と、を有する合成経路評価システムであって、前記合成経路データは、前記目的化合物に関する構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，をそれぞれ対応させた前記出発構造物の数の構造データ対から構成され、前記量子化学計算部は、前記合成経路データを前記記憶手段より読み出して前記出発化合物と目的化合物の構造データを構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発化合物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る工程と、前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと，を得る工程と、を実行するものであり、前記反応機構解析部は、前記記憶手段から前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に、前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び／又は反応熱を得る工程を実行するものであり、前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び／又は反応熱を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行するというものである。
　また、請求項２に記載の発明は、請求項１記載の合成経路評価システムにおいて、前記量子化学計算部は、前記遷移状態に係る構造データを前記構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した遷移状態に係る構造データを得る工程を実行するものであり、前記反応機構解析部は、前記構造最適化した遷移状態に係る構造データを前記活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行するというものである。
　そして、請求項３に記載の発明は、請求項１又は請求項２に記載の合成経路評価システムにおいて、前記演算処理手段は、収率予測部を備え、この収率予測部は、予め前記記憶手段に格納された収率予測式が存在する場合には、これを読み出して、前記合成経路データの前記構造データ対を前記収率予測式に代入して演算実行し、前記出発化合物毎の予測収率を得る工程、又は、前記収率予測式が存在しない場合には、記憶手段に格納された前記出発化合物から目的化合物を合成する反応に類似した反応の実験データを読み出して、この実験データの結果を用いて前記収率予測式を解析し、前記合成経路データの前記構造データ対を解析された収率予測式に代入して演算実行し、前記出発化合物の予測収率を得る工程を実行し、前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱、あるいは前記予測収率をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行するというものである。
　さらに、請求項４に記載の発明は、請求項３に記載の合成経路評価システムにおいて、前記演算処理手段は、副反応予測部を備え、この副反応予測部は、前記目的化合物及び出発化合物をキーとして、予め前記記憶手段に格納された類似反応に関するデータを検索し、前記目的化合物及び出発化合物の組み合わせに係る合成経路と類似する反応を副反応として構築する工程を実行し、前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱、あるいは前記予測収率又は前記副反応の数をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行するというものである。
　請求項５に記載の発明では、請求項４に記載の合成経路評価システムにおいて、前記演算処理手段は、副反応予測部を備え、この副反応予測部は、前記目的化合物及び出発化合物をキーとして、予め前記記憶手段に格納された類似反応に関するデータを検索し、前記目的化合物及び出発化合物の組み合わせに係る合成経路と類似する反応を副反応として構築する工程を実行し、前記収率予測部は、前記構築された副反応における目的化合物と出発化合物に対して予測収率を得る工程を実行し、前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱、あるいは前記予測収率又は前記副反応の数又は前記副反応の予測収率をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行するというものである。
　請求項６に記載の発明では、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の合成経路評価システムにおいて、前記合成経路ランキング部で生成されたデータセットを出力する出力手段を有するものである。
　請求項７に記載の発明は、コンピュータが各工程を実行しながら、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）と，前記合成経路途中の遷移状態と，前記遷移状態に係る活性化エネルギーと，を解析し、前記最適な合成経路を評価する合成経路評価方法において、前記合成経路データに含まれる前記目的化合物の構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，を構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発構造物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る第１の量子化学計算工程と、前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと，を得る第２の量子化学計算工程と、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び／又は反応熱を得る反応解析工程と、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び／又は反応熱を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する合成経路ランキング工程と、を有するものである。
　請求項８に記載の発明は、コンピュータによって、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）と，前記合成経路途中の遷移状態と，前記遷移状態に係る活性化エネルギーと，を解析し、前記最適な合成経路を評価するための合成経路評価プログラムであって、コンピュータに、前記合成経路データに含まれる前記目的化合物の構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，を構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発構造物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る第１の量子化学計算工程と、前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと，を得る第２の量子化学計算工程と、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び／又は反応熱を得る反応解析工程と、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び／又は反応熱を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する合成経路ランキング工程と、を実行させるものである。
　本発明の合成経路評価システムでは、新規又は既知の化合物の合成を行う際に量子化学的計算結果や反応解析結果を用いて、複数存在している出発化合物から目的化合物に至る合成経路の評価を行うことが可能であり、また、その評価に基づいて所望の順序でランキングとして示すことができる。したがって、最適な合成経路を抽出することが可能であり、最適な合成経路を新たに実験することなく得ることができ、合成経路の開発時間を著しく短縮することが可能であると同時に、開発のコストを低減することが可能である。また、専門的な知識を有する合成化学者が必ずしも必要ではなくなり、実験の数を減らすことも可能であり、迅速かつ安全、環境に優しい新薬等の新規化合物の合成を可能とするものである。
　さらに、特に請求項２に記載の発明においては、最適化した遷移状態に係る構造データを用いることができるため、同じ計算時間でより高精度あるいは同精度でより短い計算時間の活性化エネルギー及び／又は反応熱の演算が可能となっている。
　また、特に請求項３記載の発明においては、活性化エネルギー及び／又は反応熱のみならず、目的化合物の出発化合物毎の予測収率が求められるため、より多くのファクターを考慮しながら最適な合成経路を抽出することが可能である。
　特に、請求項４及び請求項５に記載の発明においては、副反応予測も含めて、さらに多くのファクターを考慮しながら最適な合成経路を求めることが可能である。
　請求項７、８に記載の発明においては、それぞれ請求項１に記載の発明を方法発明として、また、コンピュータを用いて実行するプログラム発明として捉えたものであり、合成経路評価システムと同様に、複数存在している出発化合物から目的化合物に至る合成経路の評価を行うことが可能であると同時に、その評価に基づいて所望の順序でランキングとして示すことができる。したがって、最適な合成経路を抽出することが可能であり、最適な合成経路を新たに実験することなく得ることができ、合成経路の開発時間を著しく短縮して、開発のコストを低減することが可能である。また、専門的な知識を有する合成化学者が必ずしも必要ではなくなり、実験の数を減らすことも可能であり、迅速かつ安全、環境に優しい新薬等の新規化合物の合成を可能とするものである。
本発明の実施の形態に係る合成経路評価システムの構成図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの機能構成図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの処理フロー図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における合成経路入出力機能の処理フロー図である。 目的化合物（生成物）と出発化合物（反応物）の関係を示す合成経路データの概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路データの概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路データの概念図である。 目的化合物に対する合成経路のランキング済みの合成経路の出力の概念図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における反応解析機能の処理フロー図である。 ディックマン縮合反応における合成経路の一段階目の生成物の計算入力ファイルの概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路の一段階目の生成物の計算入力ファイルの三次元概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路の一段階目の生成物の量子化学計算結果データのファイルのアーカイブ部分を示す概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路の二段階目の二つの反応解析データのうち一方を可視化した概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路の二段階目の二つの反応解析データのうち他方を可視化した概念図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における量子化学計算機能の処理フロー図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の収率予測部における反応収率予測機能の処理フロー図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の副反応予測部における副反応予測機能の処理フロー図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の合成経路ランキング部における合成経路ランキング機能の処理フロー図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における合成経路ランキング機能の処理時に追加される補足項目に関するデータを示す概念図である。
１…合成経路評価システム
２…入力装置
３…演算処理装置
４…第１の記憶装置
５…第２の記憶装置
６…出力装置
７…量子化学計算部
８…反応機構解析部
９…収率予測部
１０…副反応予測部
１１…合成経路ランキング部
１５…合成経路データ
１５ａ…ユーザ合成経路データ
１５ｂ…ＳＲＤＳ合成経路データ
１６…反応解析結果データ
１７…予測収率データ
１８…予測副反応データ
１９…補足項目データ
２０…経路ランキングデータ
２０ａ…ランキング済み合成経路群
２５…実験データ
２５ａ…外部実験データ
２６…量子化学計算結果データ
２６ａ…量子化学計算結果データ
２７…収率予測式データ
２８…計算入力データ
２９…反応物
３０…反応物
３１…生成物
３２…反応物
３３…計算入力データ構造
３４…窒素原子
３５…酸素原子
３６…炭素原子
３７…水素原子
４１…データ計算結果ファイル構造
４２…第１の遷移状態
４２ａ…活性化エネルギー
４３…第２の遷移状態
４３ａ…活性化エネルギー
４４…第３の遷移状態
４４ａ…活性化エネルギー
４５…第１の遷移状態
４５ａ…活性化エネルギー
４６…第２の遷移状態
４６ａ…活性化エネルギー
４７…第３の遷移状態
４７ａ…活性化エネルギー
４８…第４の遷移状態
４８ａ…活性化エネルギー
　以下に、本発明の最良の実施の形態に係る合成経路評価システム、合成経路評価方法及び合成経路評価プログラムを図１乃至図１９に基づき説明する。
　図１は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの構成図である。図１において、本実施の形態に係る合成経路評価システム１は、入力装置２、演算処理装置３、第１の記憶装置４、第２の記憶装置（データベース）５、出力装置６の５部から構成される。
　まず、入力装置２より様々なデータが入力され、データは演算処理装置３において処理され、一時的な記憶を実現する主記憶装置としての第１の記憶装置４と恒常的な記憶を実現する第２の記憶装置（データベース）５に格納される。格納されたデータも演算処理装置３の各部によって読み出されて処理される。演算処理装置３によって処理が行われた結果得られたデータは出力装置６により表示されたり、あるいは外部装置へ出力される。
　入力装置２としては、具体的にはキーボード、マウス、ペンタブレット、光学式又は磁気式の読み取り装置あるいはコンピュータ等の解析装置や計測機器等から通信回線を介してデータを受信する受信装置など複数種類の装置のいずれか１つ又は組み合わせから構成されるものである。
　演算処理装置３は、量子化学計算部７、反応機構解析部８、収率予測部９、副反応予測部１０、合成経路ランキング部１１から構成されている。
　また、第１の記憶装置４は、合成経路データ１５、反応解析結果データ１６、予測収率データ１７、予測副反応データ１８、補足項目データ１９、経路ランキングデータ２０を格納する記憶装置であり、第２の記憶装置５は、実験データ２５、量子化学計算結果データ２６、収率予測式データ２７を格納する記憶装置である。
　出力装置６としては、具体的にはＣＲＴ、液晶、プラズマあるいは有機ＥＬなどによるディスプレイ装置、あるいはプリンタ装置などの表示装置、さらには外部装置への伝送を行うためのトランスミッタなどの発信装置などが考えられる。
　次に、図２及び図３をも参照しながら、演算処理装置３の機能及び演算処理装置３によって処理されるデータの流れについて説明する。
　図２は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの機能構成図である。図２において、点線で囲まれている部分は、それぞれ図１に示す合成経路評価システム１の演算処理装置３を構成する各部を示すものであり、その中には各部がそれぞれ発揮し得る機能が示されている。図３は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの処理フロー図である。
　図２における合成経路入出力機能は、合成経路評価システム１全体で発揮し得る機能であり、具体的には、図３に示されるとおり、本システムの稼動時には、最初に発揮される機能である。
　本実施の形態に係る合成経路評価システム１では、図３のステップＳ１に示されるとおり、最初に演算処理装置３の合成経路入出力機能を用いて、入力装置２から合成経路に係るデータを第１の記憶装置４に格納するために入力する。具体的には図２に示されるとおり、ユーザ合成経路データ１５ａ，ＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂが入力装置２を介して入力され、第１の記憶装置４に合成経路データ１５として格納される。ここで、ＳＲＤＳ(Synthesis Routes Designing System)とは、合成経路設計システムを意味し、これは既に実用化されているシステムである。このＳＲＤＳでは、一般に複数の合成経路を提案可能であるものの、多段階で反応を考えた場合には、その合成経路が級数的に増加し、経験豊かな合成化学者であってもその選択に迷う場合があり得るのである。すなわち、目的合成物が、一つの反応式（段階）で合成されるのではなく、複数の反応式（多段階）で合成されるような場合には、それぞれの反応毎に合成経路が存在し得るので、その組み合わせが級数的となってしまうのである。
　本発明に係る実施の形態においては、本願発明の実施の形態に係る合成経路評価システム１のユーザ（利用者）が設定したユーザ合成経路データ１５ａや、このＳＲＤＳが生成し得るＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂが、入力装置２を介していずれも合成経路データ１５として入力され、それを用いながら解析が実行されるものである。
　ステップＳ１における具体的な処理フローを、図４を参照しながら説明する。
図４は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における合成経路入出力機能の処理フロー図である。図４において、ステップＳ１－１では、合成経路の入力か出力かを判断するが、処理のタイミングや出力する合成経路データ１５の存在の有無を判断することで、自動的に決定することが可能である。すなわち、合成経路評価システム１の起動後などではそのタイミングから合成経路データ１５が存在しないため、入力と判断が可能であり、量子化学計算や反応機構解析、あるいは収率予測や副反応予測に関する解析を終了した後のタイミングでは、それらの解析結果と共に合成経路データ１５を出力するニーズがあり、出力であると判断が可能である。
　ステップＳ１－２では、ユーザ合成経路データの入力方法を問う。入力方法としては、ユーザが直接入力する場合と前述のＳＲＤＳからの入力の２通りがある。この問いは出力装置６のディスプレイ上に表示し、入力装置２を用いて入力可能としておく。ユーザが直接入力する場合、ステップＳ１－３に進み、ユーザ合成経路データ１５ａがキーボードやタブレット等の入力装置２を介して入力され、ＳＲＤＳからの入力が選択された場合には、ステップＳ１－４で合成経路評価システム１の入力装置２はＳＲＤＳに接続され、ステップＳ１－５でＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂが受信される。なお、入力装置２がＳＲＤＳに接続されるというのは、ケーブルなどのハードウェアでは既に接続されており、ここでは情報の呼び出しのために電気的に接続され受信待ちをするという意味である。
　いずれの場合も合成経路データは以下のような二次元構造で示される経路群を表すバイナリデータ型の形式で提供される。ここではその例として、5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneのＳＲＤＳによる合成経路データの例を図５に示す。
　図５は目的化合物（生成物）と出発化合物（反応物）の関係を示す合成経路データの概念図である。5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneを生成物３１として、その周囲に出発化合物である第１の反応物３２を配置する構成となっている。これらの反応物３２から生成物３１が合成される経路を反応タイプによって分類すると、図５に示されているとおり、Ａ）Pyrrolidone construction系の反応、Ｂ）3-membered ring construction系の反応、Ｃ）Ketone synthesis系の反応の３つの経路（パス）がある。合成経路データ１５は、目的化合物（生成物３１）とこの目的化合物を合成するための複数の出発化合物（反応物３２）との組み合わせとして構成される。図５に示される合成経路データ１５では、１つの生成物３１に対して１０の反応物３２が存在しており生成物３１と反応物３２の組み合わせとして１０の構造データ対から構成されている。以下、構造データ対を単に構造データと呼ぶ場合がある。
　図６に図５に示される１０の経路のうち、Dieckmann condensation（ディックマン縮合反応）の反応物を生成するための経路のユーザ合成経路のデータ例を示す。
　入力もしくは受信されたユーザ合成経路データ１５ａ、ＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂは、図４のステップＳ１－６に示されるように素反応経路に分解される。素反応経路は入力されたユーザ合成経路データ１５ａ、ＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂのデータを基に自動的に分解され、合成経路データ１５として第１の記憶装置４に出力され（ステップＳ１－７）格納される。合成経路データ１５は図７に示されるように、二次元構造で示される経路ごとの素反応群を表すバイナリデータ型の形式で格納される。図７は、ここではその例として、Dieckmann condensation（ディックマン縮合反応）における合成経路データの概念図である。分解された合成経路の素反応経路に関する情報（合成経路データ１５）をユーザ便宜のために出力装置６に表示してもよいし、外部装置に対して出力してもよい。
　図７において、生成物３１を合成する場合、Step1-1として示されるように、第１の反応物３０から第３の反応物３２をまず合成し、その後、この第３の反応物３２から生成物３１を合成する経路と、Step1-2として示されるように、第２の反応物２９から第３の反応物３２を合成し、その後に第３の反応物３２から生成物３１を合成する経路の２通りあることが理解される。従って、図５に示されるように生成物３１と反応物３２を組み合わせて表現される合成経路データ１５であっても、これらを素反応に分解しながら、複数の経路が生ずる可能性について認識しておくことが重要であり、上記のステップＳ１－６の存在理由も理解されるのである。ここで、素反応とは、例えば図７に示される矢印（→）で示される反応を指しており、Step1-1は３つの素反応から構成され、Step1-2は５つの素反応から構成されている。
　なお、この合成経路データ１５を素反応に分解する方法としては、予め素反応に関するデータ（素反応データ）をデータベースに登録しておき、このデータベースから素反応データを読み出して、比較照合して、合成経路データ１５に含まれる素反応に分解する方法がある。また、ユーザ合成経路データ１５ａ、ＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂなどが、予め素反応毎に分解されている場合には、そのまま合成経路データ１５に素反応として分解されたものが含まれることになるので、ステップＳ１－６は省略してもよい。
　素反応に分解することで、合成経路に関する解析の精度を高めることが可能である。
　一方、合成経路の出力の場合には、図３では、ステップＳ８に示されているが、これを詳細に示すものが、図４のステップＳ１－８からステップＳ１－１０である。この場合、ステップＳ１－１からステップＳ１－８へ進み、第１の記憶装置４に格納されている合成経路データ１５を演算処理装置３が読み出し取得する。また、同様にステップＳ１－９では第１の記憶装置４に格納された経路ランキングデータ２０を読み出し取得する。さらに、その後にステップＳ１－１０では、演算処理装置３は取得した合成経路データ１５と経路ランキングデータ２０を出力装置６に表示したりあるいは外部装置に出力する。ここでいう合成経路データ１５は、既に何らかのファクターによってランキング済みの経路に関するデータを意味している。
　図８に目的化合物に対する合成経路のランキング済みの合成経路の出力の概念図を示す。図８において、目的化合物（生成物３１）が左側に示されており、これを合成するための出発化合物（反応物３２）がＲＡＮＫ［１］からＲＡＮＫ［４］として示されている。図８では、ランキングは例えば点数で表示され、点数の最も高いものが最も良い経路とされる。本発明の実施の形態に係る合成経路評価システム１のユーザは図８に示されるように、ランキング点数（Ｐｏｉｎｔ）の出力を確認することの他に、このランキング点数の基となった、個々の計算結果に関するデータ、すなわち、反応解析データ（Ｅｎｇ．：経路全体の反応熱）、予測収率データ（Ｙｉｅｌｄ：予測収率）、予測副反応データ（Ｓ－ｒｅａｃ．：予測副反応数）などもあわせて閲覧することができる。
　従って、ユーザはこれらのデータを総合して考慮しランキングの点数に左右されることなく最適と考えられる経路の選択を行うこともできる。データは図８に示されるようなランキング点数を付加した二次元構造で示される合成経路群を表すバイナリデータ型として出力される。図８では例として、5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneのランキング済み経路の出力を示している。
　また、演算処理装置３は合成経路入出力機能を用いて、入力装置２から入力される補足項目データ１９を第１の記憶装置４に格納する。この補足項目データ１９は、合成経路ランキング部１１が合成経路ランキング機能（図２参照）を発揮する際に用いられるランキングの順序を評価するための補足項目に関するデータである。
　以上、演算処理装置３の合成経路入出力機能の入力機能及び出力機能を中心として合成経路評価システム１に対するユーザ合成経路データ１５ａ、ＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂの入力と、解析を実行した後のデータ出力を説明したが、これから、この合成経路評価システム１の演算処理装置３の内部で実行される個々の解析について、図１乃至図３に戻りつつ、新たな処理フロー図も参照しながら説明する。
　図３のステップＳ１において、合成経路データ１５が第１の記憶装置４へ格納された後、ステップＳ２として、反応機構解析部８による反応解析機能の発揮が存在する。なお、図３のステップＳ２として示される反応解析機能には、後述する量子化学計算機能が含まれるものである。
　図２に示される演算処理装置３の反応機構解析部８は、図９に示されるような処理フローを実行する。図９は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における反応解析機能の処理フロー図である。
　反応機構解析部８は、まず、第１の記憶装置４に格納されている合成経路データ１５を読み出して（ステップＳ２－１）、その合成経路データ１５に含まれる素反応のうち、評価していない素反応経路の有無を検索する（ステップＳ２－２）。ここでいう評価とは、ステップＳ２－３以下に示される工程を経て得られる量子化学計算結果データ２６と反応解析結果データ１６に相当するデータが既に得られていることを意味している。従って、ステップＳ２－２で評価していない素反応経路がない場合には、そのままエンドとなり、ステップＳ２の反応解析機能に関する処理フローは終了する。
　一方、評価していない素反応経路が存在する場合には、ステップＳ２－２に進み、量子化学計算と反応解析を実行して量子化学計算結果データ２６及び反応解析結果データ１６を得る。
　以下、反応機構解析部８及び量子化学計算部７が発揮し得る反応解析機能（図３に示されるステップＳ２）について図２、図９乃至図１７を参照しながら説明する。
　図９において、ステップＳ２－２において評価していない素反応経路が存在する場合には、演算処理装置３の反応機構解析部８は、先に第１の記憶装置４から読み出した合成経路データ１５から評価していない素反応経路における生成物３１と反応物３２の構造データ対及びその素反応経路における遷移状態に係る構造データ（遷移状態構造データ）を作成する。この遷移状態構造データとは、素反応経路において遷移状態の有無に無関係に、生成物３１と反応物３２の構造データ対を用いて生成されるものであり、例えば、生成物３１と反応物３２の構造データから平均値をとり、それを遷移状態構造データとして採用するものである。平均値の他にもそれぞれの構造データの成分に重みを付けて平均化するなどの方法も考えられる。つまり、素反応経路に遷移状態が存在するかしないかの判断はなされないまま、単に構造的な計算に基づいて仮の構造データが求められるのである。このような遷移状態構造データを用いて、後述するとおり、遷移状態類似構造や遷移状態への構造最適化計算を実行するのである。
　また、このステップＳ２－３において、計算入力データを作成するとは、２次元の合成経路データ１５を量子化学計算を実行するために３次元に変換することや量子化学計算を行う際のコンピュータによる計算環境に即した指定などを行うことを意味する。
　反応機構解析部８において発揮される反応解析機能では、反応解析を行う合成経路のデータを取得し、評価していないすべての素反応経路に対して反応解析の処理を行う。生成物３１、反応物３２及び遷移状態に係る構造データに関する計算入力データ２８は三次元構造の座標及び量子化学計算に必要なキーワード群（データ）を記載したASCII形式で作成される。量子化学計算に必要なキーワード群（データ）には、例えば、量子化学計算に用いる波動関数種類データ（RHF,B3LYP,MP2等）、基底関数種類データ（6-31G*,LANL2DZ等）、計算種別データ（構造最適化、遷移状態への構造最適化、振動計算、単なるエネルギー計算等）が含まれる。
　図１０に計算入力データ２８の例として、Dieckmann condensation経路の一段階目の生成物であるethyl 1-(N-((ethoxycarbonyl)methyl)-N-benzylcarbamoyl)cyclopropanecarboxylateの計算入力ファイルの計算入力データ構造３３を図１０に示す。
　図１０において、左端は元素記号を示しており、その右隣の３つのデータが三次元構造に基づく直交座標上の座標点をそれぞれ示している。また、上からの順序は、ユーザが任意に指定した原子の順序（番号）に基づくものである。従って、この順序は特定されるものではなく、適宜ユーザによって決定されてよい。また、最上列には、前述の量子化学計算に必要なキーワード群（データ）が示されている。具体的には、”ｂ３ｌｙｐ”とあるのは波動関数データであり、”６－３１ｇ”は基底関数種類データを示している。また、”ｏｐｔ”は構造最適化計算のためのデータであることを示している。
　図１１は、図１０に示されるディックマン縮合反応における合成経路の一段階目の生成物の計算入力ファイルの計算入力データ構造３３を三次元的に表現した概念図である。図１１において、符号３４，３５，３６，３７で示されるものが、それぞれ窒素原子３４、酸素原子３５、炭素原子３６、水素原子３７を示している。
　ステップＳ２－４では、作成された計算入力データ２８が反応機構解析部８から量子化学計算部７へ送信され、ステップＳ２－５では、計算入力データ２８を受信した量子化学計算部７によって計算が実行される。
　量子化学計算部７による計算が終了すると、量子化学計算部７は量子化学計算結果データ２６を含む計算結果ファイルを作成する。量子化学計算結果データ２６は、計算の途中過程の出力などを含むASCII形式で作成される。この量子化学計算結果データ２６の例を図１２に示す。図１２は、ディックマン縮合反応における合成経路の一段階目の生成物の量子化学計算結果データのファイルのアーカイブ部分を示す概念図である。
　量子化学計算結果データ２６は、図１に示されるように量子化学計算部７によって第２の記憶装置５に格納される。
　次に、量子化学計算部７は、計算の結果得られた量子化学計算結果データ２６を第２の記憶装置５から読み出して、量子化学計算結果データ２６に含まれる遷移状態の計算結果データを用いて、当該素反応経路において反応の遷移状態が存在しているかのチェックを行う（ステップＳ２－７）。遷移状態が存在する場合は、量子化学計算結果データ２６に含まれる遷移状態の計算結果データ、反応物の計算結果データ及び、生成物の計算結果データを用いて、その遷移状態における活性化エネルギー値及び反応熱を計算する（ステップＳ２－８）。され、反応解析結果データ１６として出力される（ステップＳ２－１０）。
　遷移状態が存在しない場合は、量子化学計算部７は、当該反応は進行しないものと判断し反応解析結果データに進行しないことを示す信号を出力装置６に対して出力し、その内容を表示することでユーザに情報を伝達する（ステップＳ２－９）。
　出力された反応解析結果データ１６は、表形式にて第１の記憶装置４に格納される。この反応解析結果データ１６の例として、Dieckmann condensationの一段階目にあたる二つの反応解析結果のデータを表１に示す。この表１に含まれるStep-1とStep-2は、それぞれ図７に示したものと共通するものである。表１において、それぞれのStepについて反応解析結果データ１６が示されている。Numは、遷移状態を特定するための番号を示し、Levelとは、量子化学計算を実行する際に使用した波動関数の種類と基底関数の組み合わせを示したものであり、Reac[a.u.]とは、反応物３２の全エネルギーを原子単位で示した値であり、Prod[a.u.]とは、生成物３１の全エネルギーを原子単位で示した値であり、Ｅａ[kcal/mol]はそれぞれの遷移状態の活性化エネルギーを示しており、ΔＥ[kcal/mol]は、遷移状態の前後における反応熱を示している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　図１３はディックマン縮合反応における合成経路の二段階目の二つの反応解析データのうち表１に示されるStep-1を可視化した概念図であり、図１４は同様にディックマン縮合反応における合成経路の二段階目の二つの反応解析データのうちStep-2を可視化した概念図である。
　Step-1で示される素反応経路では、表１にも示されるとおり第１の遷移状態４２、第２の遷移状態４３、第３の遷移状態４４という３つの遷移状態があることが示されており、それぞれの遷移状態における活性化エネルギーは、図１３中では、活性化エネルギー４２ａ～４４ａとして示されている。
　Step-2で示される素反応経路では、同様に表１に示されるとおり第１の遷移状態４５、第２の遷移状態４６、第３の遷移状態４７、第４の遷移状態４８という４つの遷移状態があることが示されており、それぞれの遷移状態における活性化エネルギーは、図１４中では、活性化エネルギー４５ａ～４８ａとして示されている。
　すべての素反応経路について以上のような反応解析が実行されると反応解析機能は終了する。
　以上、図９の処理フロー図を参照しながら、本実施の形態に係る合成経路評価システム１の反応機構解析部８における反応解析機能について説明を行ったが、次に図１５を参照しながら、図９のステップＳ２－５に示される量子化学計算機能について説明を加える。
　図１５は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における量子化学計算機能の処理フロー図である。この量子化学計算機能に係る処理は、演算処理装置３の量子化学計算部７において実行される。図９のステップＳ２－４において反応機構解析部８から計算入力データ２８の送信を受けた量子化学計算部７は、計算種別データ、ステップＴ１で反応物３２及び生成物３１の構造に関する座標データ、レベルデータを計算入力データ２８から読み出す。計算種別データは、前述のとおり、例えば構造最適化に関する計算あるいは遷移状態探索機能に関する計算をはじめとして振動計算やエネルギー計算などの実行するかに関するデータである。また、レベルデータとは、先の波動関数データと基底関数データを合わせたデータを意味している。
　ステップＴ２では、量子化学計算部７がステップＴ１で読み出した反応物３２及び生成物３１の構造に関する座標データとレベルデータをキーとして参照しながら、既に類似する最適化構造の量子化学計算結果データ２６ａとして第２の記憶装置５に格納されているか否かを探索する。この検索によって類似の最適化構造が探索された場合には、量子化学計算部７はその類似する最適化構造に関する量子化学計算結果データ２６ａを第２の記憶装置５から読み出して自身に入力する（ステップＴ３）。
　この量子化学計算結果データ２６ａは、表形式のデータ構造を取って第２の記憶装置５に格納されている。表２に、ディックマン縮合反応に関係する量子化学計算結果データ２６ａの例を示す。この量子化学計算結果データ２６ａにおいても、計算入力データ２８と同様のデータが含まれている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　さらに、量子化学計算部７は、計算入力データ２８に含まれていた構造最適化を実行させるための反応物の構造と、量子化学計算結果データ２６ａに含まれる類似の反応物の最適化構造との差分をとり、その差分構造、すなわち置換基の構造を探索して認識する（ステップＴ４）。この差分は、計算入力データ２８と量子化学計算結果データ２６ａに含まれる反応物を構成する原子数・原子種の差異及び結合関係の差異により認識されるものである。
　ステップＴ４において、量子化学計算部７によって類似の最適化構造に不足する置換基が認識された場合には、その置換基をこの類似の最適化構造に対して付与する（ステップＴ５）。この不足する置換基は、１つの場合もあれば複数存在する場合もある。置換基が付与されると、その置換基部分については、最適化構造となっていないことになるので、その部分のみの最適化を実行することになる。このように類似の反応物の最適化構造との差分を取ることで、置換基の付与によって解析を行うことが可能であるので、非常に効率的な解析が可能となる。
　そこで、ステップＴ６では、量子化学計算部７は、その置換基を付与した部分以外を非構造最適化部分として固定し、置換基を付与した部分を構造最適化部分として指定し、量子化学計算部７に内蔵されている構造最適化関数を用いて部分構造最適化を実行する（ステップＴ７）。
　部分構造最適化計算を実行することで、置換基を付与した部分の原子の構造が最適化されることになる。この構造の最適化とは、構造の全エネルギーを求めるためのＳＣＦ（Self Consistent Field）計算と、構造を変化させる操作を繰り返すことによって行われる。ＳＣＦ計算は波動関数と基底関数を用いて構造の全エネルギーを求める一般的な量子化学計算方法である。複数の構造に対して全エネルギーを計算して行きながら、ニュートンアルゴリズム、モンテカルロアルゴリズム等に基づいたエネルギー勾配法によりエネルギーの極小点を算出する。この極小点に到達した場合に最適化されたというのである。すなわち、構造最適化計算とは、上述のＳＣＦ計算を実行することをいい、この一連の計算を行う関数を本願では構造最適化関数という。
　次に、ステップＴ９では、量子化学計算部７は計算入力データ２８に含まれる計算種別データを読み出して、計算種別の判別を実行する。この計算種別データが構造最適化に関するデータであった場合には、ステップＴ１０に進み、構造最適化の計算を実行する。その構造最適化の演算の結果はステップＴ１９で出力され、量子化学計算結果データ２６として量子化学計算部７によって第２の記憶装置５に格納される。
　これに対して、計算種別データが遷移状態計算に関するデータであった場合には、ステップＴ１１に進み、以下、遷移状態計算を実行する。
　ステップＴ１１では、既に、先のステップＴ７によって部分構造最適化の計算が実行されている場合には、ステップＴ１７に進み、遷移状態計算のうちの探索は実行せずに、遷移状態類似構造データを作成する。この場合には、既に類似の最適化構造が存在していることがわかっており、遷移状態への構造最適化計算も当該類似の最適化構造では完了しており、置換基を付与して部分構造最適化計算を終了した時点で、遷移状態類似構造に関するデータ（遷移状態類似構造データ）も得られるためである。この遷移状態類似構造とは、最適化を行った遷移状態構造ではないという意味であり、最適化の計算を行う前段階の構造を意味している。
　これに対して、ステップＴ１１において、部分構造最適化計算が実行されていない場合には、ステップＴ１２へ進み、量子化学計算部７は、遷移状態探索法の判別を行う。部分構造最適化計算が実行されていない場合には、遷移状態の有無もわからず、従って遷移状態類似構造データも作成されておらず、遷移状態を探索しながら、遷移状態類似構造データを作成するものである。
　遷移状態の探索方法としては、図１５のステップＴ１３，Ｔ１４に記載されるとおり、ミニマムエネルギーパス法、等高線図法、ＳＡＤＤＬＥ法などがある。このうち、ミニマムエネルギーパス法と等高線図法では、ステップＴ１３でミニマムエネルギーパス計算を実行し、ＳＡＤＤＬＥ法では、ステップＴ１４でＳＡＤＤＬＥ計算を実行する。これらの計算方法は、それぞれ関数を用いて実行されるが、その各々の関数を本願では遷移状態探索関数と呼ぶ。量子化学計算部７は、この遷移状態探索関数を内蔵しており、これらの遷移状態探索関数に合成経路における反応物と生成物の構造データを代入し演算を行い、遷移状態（類似構造）の構造データと遷移状態の有無に関するデータを得るのである。その計算方法自体は、既に公知であるため、本願明細書ではその計算内容は特に説明を行わない。
　ステップＴ１３，Ｔ１４からステップＴ１５へ進むが、このステップＴ１５は、等高線図法ではミニマムエネルギーパス計算を二方向に対して１回ずつ、計２回実行するために存在するものであり、先のミニマムエネルギーパス法、等高線図法、ＳＡＤＤＬＥ法と３つに場合分けをするようなフロー図であってももちろんよい。
　ステップＴ１５で、等高線図法の場合には、ステップＴ１６で２回目のミニマムエネルギーパス計算を実行し、それ以外の場合にはステップＴ１７へ進む。ステップＴ１６で２回目のミニマムエネルギーパス計算を実行した場合もステップＴ１７へ進む。
　以上、ステップＴ１２からステップＴ１６を実行して、その結果を得ることで遷移状態の探索が可能である。すなわち、遷移状態の有無が判別可能である。
　遷移状態があると判別される場合には、その計算結果から、量子化学計算部７は遷移状態類似構造データを作成し、これを量子化学計算結果データ２６として出力し、第２の記憶装置５に格納する。また、量子化学計算部７によって、出力装置６に量子化学計算結果データ２６の内容を送信して、表示させるようにしてもよいし、外部装置に出力するようにしてもよい。
　それぞれの遷移状態探索法（遷移状態探索関数）を実行することで、反応物から生成物に至る一連の反応から、遷移状態と予想される構造を複数発生させ、そのそれぞれの構造における全エネルギーを計算し、それらの構造の中で最も高いエネルギーの構造を遷移状態の類似構造とするのである。そして、その遷移状態の類似構造の座標を得て、計算座標としているのである（ステップＴ１７）。
　ステップＴ１７において、遷移状態の類似構造としての計算座標を得た後に、量子化学計算部７は、ステップＴ１８において遷移状態への構造最適化計算を実行する。構造最適化計算の内容は既に述べたとおりである。その計算結果は、ステップＴ１９にて出力され、量子化学計算結果データ２６として出力装置６を介して表示されるかあるいは出力装置６を介して外部装置へ出力されるようにしてもよい。また、量子化学計算部７は、量子化学計算結果データ２６第２の記憶装置５に格納する。
　本実施の形態においては、ステップＴ１８において、遷移状態（類似構造）の構造データから構造最適化計算を実行しているが、これを行うことで、同じ計算時間でより高精度あるいは同精度でより短い計算時間とすることができる遷移状態の構造データを得ることができ、合成経路の評価の精度も向上させることができる。ただ、簡略化してよい場合、精度を問題としない場合には、遷移状態（類似構造）の構造データを用いた構造最適化計算を実行することなく、量子化学計算結果データ２６を作成するようにしてもよい。但し、前述のとおり精度がステップＴ１８を実行する場合に比較して劣ることになる。
　なお、図１５のステップＴ２において、類似の最適化構造が量子化学計算結果データ２６ａの中に存在しない場合には、ステップＴ３からステップＴ８までは実行されることなく、ステップＴ９へ進み、ここで計算種別データを計算入力データ２８から読み出して計算種別を判別することになる。
　このステップＴ３からステップＴ９までの手順を実行することで、次ステップの構造最適化もしくは遷移状態探索に要する計算時間を短縮することが可能になる。すなわち類似の最適化構造を利用することで、置換基を付与した部分のみ最適化を行うことで、全体の最適化のための計算時間を短縮することができるのである。
　以上、図９に示されるステップＳ２－５において、演算処理装置３の量子化学計算部７が発揮し得る量子化学計算機能について説明を行った。図９に戻り、ステップＳ２－５（図１５におけるステップＴ１９）で得られた量子化学計算結果データ２６は、反応機構解析部８によって読み出される（ステップＳ２－６）。
　この量子化学計算結果データ２６の中で、遷移状態の存在の有無を、遷移状態構造データを検索することで判断し（ステップＳ２－７）、遷移状態が存在している場合には、反応機構解析部８は最適化された反応物構造データ、生成物構造データ及び遷移状態構造データを用いて、自身に内蔵されている活性化エネルギー演算関数に代入することで、ステップＳ２－８で活性化エネルギー値及び／又は反応熱値を計算する。
　一方、遷移状態が存在していない場合には、反応機構解析部８は反応が進行しないと判断し、量子化学計算結果データ２６に対して、その旨記述する（ステップＳ２－９）。
　ステップＳ２－８にて計算された活性化エネルギー値と反応熱値あるいはいずれか一方は、反応機構解析部８によってステップＳ２－１０で反応解析結果として出力され、その反応解析結果データ１６は、第１の記憶装置４に格納される。ステップＳ２－９で反応が進行しないとした場合も同じくステップＳ２－１０へ進み、遷移状態がないので反応が進まない旨を結果として出力する。反応解析結果データ１６は第１の記憶装置４に格納される他、反応機構解析部８によって出力装置６に対して信号出力し、反応解析結果データ１６の内容を表示させたり、外部装置へ送信するようにしてもよい。
　なお、ステップＳ２－１０で再度ステップＳ２－２へ上る処理ラインがあるのは、反応機構解析部８及び量子化学計算部７における処理は、素反応経路が複数の場合を考慮するものであり、すべての素反応経路に対してステップＳ２－２からステップＳ２－１０を実行するためである。
　以上の説明をもって、図２におけるステップＳ２までの説明を終了する。
　次に、図２では、ステップＳ３として、収率による評価の要否を判断し、ステップＳ４ではその収率予測機能についての処理フローが示され、その後にステップＳ５では副反応による評価の要否を判断し、ステップＳ６では、その副反応予測機能についての処理フローが示されている。合成経路評価システム１では、これらの機能を取捨選択しながら発揮させて、ステップＳ７で合成経路ランキング機能を発揮させていずれの合成経路が最も望ましいかという評価を行い、これを出力するのである（ステップＳ８）。
　次に、上述した図２のステップＳ４について図１６を参照しながら説明する。
　図１６は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の収率予測部における反応収率予測機能の処理フロー図である。
　演算処理装置３の収率予測部９は、ステップＳ４－１において、第１の記憶装置４から合成経路データ１５を読み出して取得する。次に、収率について評価していない素反応経路の有無を探索して（ステップＳ４－２）、ない場合には、既に予測収率の計算が終了していると考えられるので、そのまま収率予測部９による処理は終了する。ステップＳ４－２で予め評価していない素反応経路の有無をチェックすることで、その後の解析を効率的に進めることが可能である。
　一方、評価していない素反応経路が存在していない場合には予測収率についての評価を行う。収率予測部９は第２の記憶装置５に予め格納されている収率予測式データ２７を検索して、この収率予測式データ２７の中に、合成経路データ１５に係る反応における収率予測式の存在を探索する（ステップＳ４－３）。
　既に存在する場合には、ステップＳ４－１０へ進み、収率予測部９はその収率予測式を読み出して、それに反応物と反応物の構造データ対を代入することで、予測収率を演算して予測収率データ１７を得る。この予測収率データ１７は、収率予測部９によって第１の記憶装置４に格納される。出力装置６を介して表示や外部装置に出力するようにしてもよい。
　ステップＳ４－３において、収率予測式が予め格納される収率予測式データ２７の中にない場合には、ステップＳ４－４において、収率予測部９は第１の記憶装置４から反応解析結果データ１６を読み出して取得する。次に、ステップＳ４－５では当該素反応経路と同じ反応に関する実験データ２５の有無を判断するために、第２の記憶装置５にアクセスし、予め格納されている実験データ２５の検索を行い、存在する場合には、この素反応経路の反応に関する実験データ２５を読み出す。ステップＳ４－３においても予め反応の収率予測式の存在をチェックすることから、その有無によってその後の解析を進めることができ、効率的な解析が可能となっている。
　実験データ２５は、表形式で格納されている。ここでは例として、Dieckmann condensationに関する類似反応の実験データの一部を表３に示す。ここで列項目のExp. Num.は実験番号を、Yieldは実験収率を、Temp.は実験温度を、Timeは実験時間を、aは実験開始時の溶質の初濃度を、εは溶媒の誘電率を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　反応解析データ及び実験データが揃ったところで多変量解析を実行するために収率予測部９は予測変数の選択を行い（ステップＳ４－７）、多変量解析を実行する（ステップＳ４－８）。この予測変数は、予め第２の記憶装置５に収率予測式データ２７の一部として格納しておくとよい。
　一方、ステップＳ４－５で予め格納されている実験データ２５には含まれていない場合であって、外部に同一又は類似する実験データが存在する場合には、収率予測部９は、その外部からの実験データ２５をステップＳ４－６で入力し、同様にステップＳ４－７で予測変数の選択を行い、多変量解析を実行する（ステップＳ４－８）。多変量解析に関する関数は、予め収率予測式データ２７などに含めるか、単独で第１の記憶装置４あるいは第２の記憶装置５などの格納しておき、収率予測部９が読み出して解析を実行するか、あるいは収率予測部９自身に内蔵するようにしておくとよい。予め内部に格納されている実験データ２５がない場合には、外部に同一又は類似する実験データが入力されるので、より汎用性の高い解析が実行可能である。
　収率予測部９は、上述した多変量解析の結果に基づいて収率予測式の構築を行う（ステップＳ４－９）。構築された収率予測式は予測変数の選択のされ方と多変量解析結果によって異なるが、例えば以下のようなものになる。ここでzcalcは予測収率、εは実験データから求められる溶媒の誘電率、tは実験データから求められる反応時間、Rは気体定数、Tは実験データ２５から求められる反応温度、Eaは反応解析結果データ１６から求められる活性化エネルギー、A, B, C, Dは多変量解析から求められる定数値を表している。構築された収率予測式データ２７は、収率予測部９によって第２の記憶装置５に格納される。また、収率予測部９は、出力装置６を介して表示したり、あるいは外部装置へ出力するようにしてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　収率予測式データ２７は表形式で格納される。ここでは例としてDiceckmann condensation他4反応の収率予測式データ２７を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　次に、収率予測部９は、収率予測式データ２７を用いて当該反応の収率の予測を行なう（ステップＳ４－１０）。予測された収率は予測収率データ１７として第１の記憶装置４に格納される。予測収率データ１７は、各素反応経路に対する収率を表した表形式で記憶される。ここでは例として、Dieckmann condensationの一段階目にあたる二つの経路の予測収率データ１７を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　すべての経路に対して収率予測が完了すると、反応収率予測機能は終了する。すなわち、図３におけるステップＳ４が終了することになる。
　次に、上述した図２のステップＳ６について図１７を参照しながら説明する。
　図１７は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の副反応予測部における副反応予測機能の処理フロー図である。
　副反応予測部１０は、ステップＳ６－１で第１の記憶装置４から合成経路データを取得する。次に、副反応について評価していない素反応経路の有無を探索して（ステップＳ６－２）、ない場合には、既に副反応の計算が終了していると考えられるので、そのまま副反応予測部１０による処理は終了する。
　一方、評価していない素反応経路が存在していない場合には副反応についての評価を行う。副反応予測部１０は第２の記憶装置５に予め格納されている量子化学計算結果データ２６を検索して、この量子化学計算結果データ２６の中に、生成物及び反応物に対する類似反応の有無に関する検索を実行する（ステップＳ６－３）。類似反応が検出された場合には、副反応が存在すると判断し（ステップＳ６－４）、類似反応に基づき当該素反応経路の反応についての副反応を構築する（ステップＳ６－５）。このように構築された副反応についてステップＳ６－６では反応解析を実行する。この反応解析は図３におけるステップＳ２の処理である。ここでいう構築とは、類似反応に係る副反応をそのまま解析を行っている素反応経路の副反応として抽出することを意味している。
　さらに、ステップＳ６－７では収率による評価の要否を判断し、評価を行う場合にはステップＳ６－８で、先に図１６を参照して説明したように収率予測部９による処理を実行する。
　このステップＳ６－８による収率の評価が終了した場合及びステップＳ６－７で収率による評価をしない場合には、副反応予測部１０は構築された副反応を出力し（ステップＳ６－１０）、予測副反応データ１８として第１の記憶装置４に格納する。副反応予測部１０は、出力装置６を介して表示したり外部装置に予測副反応データ１８を送信してもよい。
　ステップＳ６－４で類似反応がない場合には、副反応予測部１０はステップＳ６－９に進み、副反応はないものと判断し、ステップＳ６－１０へ進む。ここでは副反応はない旨の結果を情報として出力し、同様に予測副反応データ１８として第１の記憶装置４に格納する。また、出力装置６を介して表示したり、外部装置に予測副反応データ１８を送信してもよいことも同様である。
　なお、予測副反応データ１８には、副反応数及びその副反応について収率予測に関する解析を実行した場合には、その副反応に係る予測収率に関するデータも含まれる。
　図１８は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の合成経路ランキング部における合成経路ランキング機能の処理フロー図である。
　演算処理装置３の合成経路ランキング部１１は、ステップＳ７－１において、第１の記憶装置４から合成経路データ１５を読み出して取得する。次に、ステップＳ７－２において、第１の記憶装置４から反応解析結果データ１６を読み出して取得する。
　また、ステップＳ７－３では、合成経路ランキング部１１は第１の記憶装置４にアクセスして予測収率データ１７の有無を検索する。予測収率データ１７が存在している場合には、第１の記憶装置４から予測収率データ１７を読み出して、ステップＳ７－４にて取得する。
　さらに、ステップＳ７－３で予測収率データ１７が存在しないことが分かった場合あるいはステップＳ７－４で予測収率データ１７を取得した場合には、ステップＳ７－５に進み、第１の記憶装置４にアクセスして予測副反応データ１８の有無を検索する。
　予測副反応データ１８が存在している場合には、第１の記憶装置４から予測副反応データ１８を読み出して、ステップＳ７－６にて取得する。
　さらに、ステップＳ７－５で予測副反応データ１８が存在しないことが分かった場合あるいはステップＳ７－６で予測副反応データ１８を取得した場合には、ステップＳ７－７に進み、第１の記憶装置４にアクセスして補足項目データ１９の有無を検索する。
　補足項目データ１９が存在している場合には、第１の記憶装置４から補足項目データ１９を読み出して、ステップＳ７－８にて取得する。
　ステップＳ７－７で補足項目データ１９が存在しないことが分かった場合あるいはステップＳ７－８で補足項目データ１９を取得した場合には、ステップＳ７－９に進み、ランキングによる出力を行うか否かの判断をユーザに問うために出力装置６を介してランキングによる出力の要否について表示し、ユーザが入力装置２を介して要否に関する信号を入力するのを待つ。もちろん、予めステップＳ７－１の以前の段階でランキングの出力による要否を何らかのデータとして合成経路評価システム１の入力装置２を介して入力させておいて、ステップＳ７－９で、自動でその要否に関するデータを読み出して要否を判断するようにしておいてもよい。
　ステップＳ７－９で、出力を行うという信号（情報）を何らかの形で合成経路ランキング部１１が受信した場合は、反応解析結果データ１６、予測収率データ１７、予測副反応データ１８、補足項目データ１９のいずれに重きを置くのかについて重要視する項目の倍率を任意に入力装置２を介して入力可能なように出力装置６を介して表示する（ステップＳ７－１０）。そして、ユーザによる入力装置２を介して入力された重みの倍率を含めて、ステップＳ７－１１ではランキングのための点数を計算する。この重みの倍率は、もちろん、反応解析結果データ１６以外の予測収率データ１７、予測副反応データ１８、補足項目データ１９では選択が自由となっていることから、選択されない場合もあり、その際には、合成経路ランキング部１１はステップＳ７－１０においてもその項目については表示することを要しない。
　補足項目データ１９は、ユーザによって適宜追加するためのものであり、予め第１の記憶装置４に格納されるものである。これによって、ユーザは素反応経路にユーザ独自の評価項目を加えそれをランキングに反映させることが可能となる。補足項目データは項目を列、各経路を行とした表形式で入力される。ここでは補足項目データ１９の例として、生成物３１である5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneの各経路に対して合成開始物質の価格を補足項目として与える場合のデータ例を図１９に示す。この補足項目が複数存在する場合もあり、その場合には、その項目毎に重みをつけることが可能である。
　図１９は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の合成経路ランキング部における合成経路ランキング機能の処理時に追加される補足項目に関するデータを示す概念図である。
　最後に、ステップＳ７－１１で、取得した値を以下のランキング式（２）を用いて反応経路ごとに点数化する。ここで、Psはランキングの点数、Bは最高点数（バイアス値）、nは補足項目なども含めた評価項目数、Wは全体の重みで式（３）で表されるもの、wiはその評価項目における重み（倍率）、Sは合成経路数、riは評価項目における順位で1以上の自然数で１が最も高い順位を示す。もちろん、式（２）、（３）は例であり、その他反応解析結果データ１６、予測収率データ１７、予測副反応データ１８及び補足項目データ１９を含めて序列を付けることが可能な式であれば、特に限定するものではなく他の式でもよい。ランキング式は、予め重み関数も含めて、合成経路ランキング部１１に内蔵させておいてもよいし、第１の記憶装置４あるいは第２の記憶装置５に格納しておき、これを合成経路ランキング部１１が読み出して、それぞれのデータ１６～１９を代入して演算するようにしておいてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　評価項目における順位付けは、反応解析データにおいては、トータルの反応熱（ΔE）が低いものを高い順位とし、予測収率データにおいては、予測収率の高いものを高い順位とし、副反応予測では副反応数の少ないものを高い順位とするが、ユーザの設定により所望の順序に変更することが可能である。ユーザの補足項目はユーザの設定により順位付けを行う。ランキング点数が計算されたデータは、経路ランキングデータとして表形式で記憶される。ここではその例として、生成物３１を5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneとした経路ランキングデータを表６に示す。表６には、生成物３１が表示され、ディックマン縮合反応等、その反応経路種類毎にランキングの基となったファクターとランキング点数が表示され、まとめられているが、反応経路種類に代えて反応物３２を示してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　ステップＳ７－９でランキングによる出力を行わない処理が選択された場合には、合成経路ランキング部１１は、ステップＳ７－１２に進み、ランキング表示なしとなるものの、それまで選択された合成経路データ１５、反応解析結果データ１６、予測収率データ１７、予測副反応データ１８及び選択された場合には補足項目データ１９もランキングなしのデータで、ユーザの評価、判断材料として示すために経路ランキングデータ２０に含められる。そして、ランキング処理を終了する。
　なお、経路ランキングデータ２０は、合成経路データ１５に含まれる反応物及び／又は生成物と共に、選択された反応解析結果データ１６に含まれる活性化エネルギー及び／又は反応熱に関するデータ、あるいは予測収率データ１７や予測副反応データ１８とのデータセットとなっている。
　また、ステップＳ７－１１でランキング点数が演算された場合には、合成経路ランキング部１１は経路ランキングデータ２０を作成するが、これには先の合成経路データ１５に含まれる反応物及び／又は生成物と共に、選択された反応解析結果データ１６に含まれる活性化エネルギー及び／又は反応熱に関するデータ、あるいは予測収率データ１７や予測副反応データ１８に、ランキング点数も含めてデータセットとして構成されている。
　本実施の形態においては、合成経路ランキング部１１において、予測収率データ１７、予測副反応データ１８、補足項目データ１９などを活性化エネルギー及び／又は反応熱に選択しながら加えつつ、それを基に重みをつけながら所望の考え方に基づいて順序を示すことができるので様々な観点からの評価を行うことができ、最適な合成経路を抽出することが可能である。
　また、遷移状態に関する構造データを用いて、構造最適化を実行することで、反応物と生成物の構造データの最適化のみならず、遷移状態における構造データの最適化も可能となるので、量子化学計算を同じ計算時間でより高精度あるいは同精度でより短い計算時間とすることが可能である。
　なお、以上本実施の形態に係る合成経路評価システムについて説明を行ったが、図１を汎用のコンピュータと捉え、これを動作させるプログラムとして、図３、図４、図９、図１５乃至図１８に示すフロー図を実行させることを考えると、上述の説明はコンピュータが各工程を実行しながら最適な合成経路を評価する合成経路評価方法についての実施の形態の説明として成立するものであり、また、同時にコンピュータを動作させるためのプログラムについての実施の形態の説明としても成立するものである。
　以上説明したように、本発明の請求項１乃至請求項８に記載された発明は、新薬開発や農薬開発など広く一般的に新しい化合物を合成する製薬分野や化学分野などにおける利用が可能である。
 

Claims (8)

  1. 　合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、量子化学計算部（７）と，反応機構解析部（８）と，合成経路ランキング部（１１）と，を備える演算処理手段（３）と、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データ（１５）という。）を格納する記憶手段（４、５）と、を有する合成経路評価システム（１）であって、
    　前記合成経路データ（１５）は、前記目的化合物に関する構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，をそれぞれ対応させた前記出発構造物の数の構造データ対から構成され、
    　前記量子化学計算部（７）は、前記合成経路データ（１５）を前記記憶手段（４）より読み出して前記出発化合物と目的化合物の構造データを構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発化合物の構造データ（２８）と構造最適化した目的化合物の構造データ（２８）を得る工程（Ｓ２－４）と、前記構造最適化した出発化合物の構造データ（２８）と前記構造最適化した目的化合物の構造データ（２８）を合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し（Ｓ２－５）、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータ（２６）と，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データ（２６）と，を得る工程（Ｓ２－６）と、を実行するものであり、
    　前記反応機構解析部（８）は、前記記憶手段（５）から前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータ（２６）をキーとして、有の場合に、前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー（１６）及び／又は反応熱（１６）を得る工程（Ｓ２－８）を実行するものであり、
    　前記合成経路ランキング部（１１）は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー（１６）及び／又は反応熱（１６）をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー（１６）及び／又は反応熱（１６）を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程（Ｓ７）を実行することを特徴とする合成経路評価システム（１）。
  2. 　前記量子化学計算部（７）は、前記遷移状態に係る構造データ（２６）を前記構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した遷移状態に係る構造データ（２６）を得る工程を実行するものであり、前記反応機構解析部（８）は、前記構造最適化した遷移状態に係る構造データ（２６）を前記活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行することを特徴とする請求項１記載の合成経路評価システム（１）。
  3. 　前記演算処理手段（３）は、収率予測部（９）を備え、この収率予測部（９）は、予め前記記憶手段（５）に格納された収率予測式（２７）が存在する場合には、これを読み出して、前記合成経路データの前記構造データ対を前記収率予測式（２７）に代入して演算実行し、前記出発化合物毎の予測収率（１７）を得る工程、又は、前記収率予測式（２７）が存在しない場合には、記憶手段（４）に格納された前記出発化合物から目的化合物を合成する反応に類似した反応の実験データ（２５）を読み出して、この実験データの結果を用いて前記収率予測式（２７）を解析し、前記合成経路データの前記構造データ対を解析された収率予測式（２７）に代入して演算実行し、前記出発化合物の予測収率（１７）を得る工程を実行し、
    　前記合成経路ランキング部（１１）は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー（１６）及び／又は反応熱（１６）、あるいは前記予測収率（２７）をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の合成経路評価システム（１）。
  4. 　前記演算処理手段（３）は、副反応予測部（１０）を備え、この副反応予測部（１０）は、前記目的化合物及び出発化合物をキーとして、予め前記記憶手段（５）に格納された類似反応に関するデータ（２６ａ）を検索し、前記目的化合物及び出発化合物の組み合わせに係る合成経路と類似する反応を副反応として構築する工程（Ｓ６－５）を実行し、
    　前記合成経路ランキング部（１１）は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー（１６）及び／又は反応熱（１６）、あるいは前記予測収率（２７）又は前記副反応の数（１８）をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行することを特徴とする請求項３に記載の合成経路評価システム（１）。
  5. 　前記演算処理手段（３）は、副反応予測部（１０）を備え、この副反応予測部（１０）は、前記目的化合物及び出発化合物をキーとして、予め前記記憶手段（５）に格納された類似反応に関するデータ（２６ａ）を検索し、前記目的化合物及び出発化合物の組み合わせに係る合成経路と類似する反応を副反応として構築する工程（Ｓ６－５）を実行し、
    　前記収率予測部（９）は、前記構築された副反応における目的化合物と出発化合物に対して予測収率（２７）を得る工程を実行し、
    　前記合成経路ランキング部（１１）は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー（１６）及び／又は反応熱（１６）、あるいは前記予測収率（２７）又は前記副反応の数（１８）又は前記副反応の予測収率（２７）をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行することを特徴とする請求項４に記載の合成経路評価システム（１）。
  6. 　前記合成経路ランキング部（１１）で生成されたデータセットを出力する出力手段（６）を有することを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の合成経路評価システム（１）。
  7. 　コンピュータが各工程を実行しながら、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）と，前記合成経路途中の遷移状態と，前記遷移状態に係る活性化エネルギーと，を解析し、前記最適な合成経路を評価する合成経路評価方法において、
    　前記合成経路データに含まれる前記目的化合物の構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，を構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発構造物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る第１の量子化学計算工程（Ｓ２－４）と、
    　前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し（Ｓ２－５）、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと，を得る第２の量子化学計算工程（Ｓ２－６）と、
    　前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び／又は反応熱を得る反応解析工程（Ｓ２－８）と、
    　前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び／又は反応熱を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する合成経路ランキング工程（Ｓ７）と、
    　を有することを特徴とする合成経路評価方法。
  8. 　コンピュータによって、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）と，前記合成経路途中の遷移状態と，前記遷移状態に係る活性化エネルギーと，を解析し、前記最適な合成経路を評価するための合成経路評価プログラムであって、
    　コンピュータに、
    　前記合成経路データに含まれる前記目的化合物の構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，を構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発構造物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る第１の量子化学計算工程（Ｓ２－４）と、
    　前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し（Ｓ２－５）、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと，を得る第２の量子化学計算工程（Ｓ２－６）と、
    　前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び／又は反応熱を得る反応解析工程（Ｓ２－８）と、
    　前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び／又は反応熱を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する合成経路ランキング工程（Ｓ７）と、
    　を実行させることを特徴とする合成経路評価プログラム。
     
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