JP2010009257A - 合成経路評価システムとその方法とそのプログラム - Google Patents

Abstract

【課題】合成しようとする目的化合物について与えられた複数の合成経路の中から、自動的に合成経路をランキングして絞り込んで提案することができる合成経路評価システムを提供することである。
【解決手段】合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、量子化学計算部７と，反応機構解析部８と，合成経路ランキング部１１と，を備える演算処理手段３と、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）１５を格納する記憶手段４と、を有する合成経路評価システム１である。
【選択図】図１

Description

本発明は、目的化合物を合成するための複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するための合成経路評価システムとその方法とそのプログラムに関する。

新薬などを構成する新規化合物を創るためには、化学プラントや実験室内でその化合物を合成するための合成経路を見つけ出さなければならない。従来、合成経路をコンピュータにより提案するのは非常に難しい問題とされ、たとえコンピュータが提案できたとしても提案された経路で合成できるかどうかの可否は、実際に実験を行ってみないと分からなかった。

目的化合物を合成するまでには大きく分けて次の３つの工程が存在する。
（１） 目的化合物の合成経路を提案する工程
（２） 提案された合成経路から合成可能な経路を選択する工程
（３）選択された合成経路で合成を行う工程

これらの工程は試行錯誤の中で繰り返されながら最終的に最適な合成経路が選択されることになる。最適な合成経路が選択できなかった場合、目的化合物の合成に長時間を要してしまったり、コストが嵩んでしまったり、最悪の場合、合成できない場合もあり得る。そのため、前記工程（２）で示される最適な経路を選択することは非常に重要である。ここで、前工程（１）は、情報化学的な手段により提案できることが分かっている。目的化合物の新規合成経路を創成する際に、反応機構解析にコンピュータを利用することが知られている（特許文献１，２参照）。

しかしながら、合成経路は、適切な合成開始物質を選択する→その開始物質に適切な反応をさせる→目的物質までたどり着く、という工程により成り立っており、その反応段階で考えた場合、通常何段階から何十段階に及ぶ。例えば、目的化合物を合成するために１０段階の反応が必要であり、各段階での反応パターンが２通りあった場合、合成経路は２の１０乗、すなわち１０２４通りとなる。この合成経路より最適なものを選択する工程が、前記工程（２）である。しかしながら、これをコンピュータで行う方法は、これまで発明されていない。これは、合成経路で合成できるかの可否は、実際の実験を行わなければ調べることができないとされてきたためである。

従って、前記工程（２）は、現在、合成化学者と呼ばれる人の知識と経験に頼っているのが現状である。しかし、先ほどの１０２４通りの中から最適な経路を選び出すのは、たとえ経験豊富な化学者であっても、至難の技である。
特開２００２−２６２８６９号公報 特開２００４−１１９７４２号公報

そこで、本発明は、合成しようとする目的化合物について与えられた複数の合成経路の中から、自動的に合成経路をランキングして絞り込んで提案することができる合成経路評価システムとその方法とそのプログラムを提供するものである。

上記目的を達成するため、請求項１記載の発明である合成経路評価システムは、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、量子化学計算部と，反応機構解析部と，合成経路ランキング部と，を備える演算処理手段と、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）を格納する記憶手段と、を有する合成経路評価システムであって、前記合成経路データは、前記目的化合物に関する構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，をそれぞれ対応させた前記出発構造物の数の構造データ対から構成され、前記量子化学計算部は、前記合成経路データを前記記憶手段より読み出して前記出発化合物と目的化合物の構造データを構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発化合物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る工程と、前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと，を得る工程と、を実行するものであり、前記反応機構解析部は、前記記憶手段から前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に、前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び／又は反応熱を得る工程を実行するものであり、前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び／又は反応熱を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行するというものである。

また、請求項２に記載の発明は、請求項１記載の合成経路評価システムにおいて、前記量子化学計算部は、前記遷移状態に係る構造データを前記構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した遷移状態に係る構造データを得る工程を実行するものであり、前記反応機構解析部は、前記構造最適化した遷移状態に係る構造データを前記活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行するというものである。

そして、請求項３に記載の発明は、請求項１又は請求項２に記載の合成経路評価システムにおいて、前記演算処理手段は、収率予測部を備え、この収率予測部は、予め前記記憶手段に格納された収率予測式が存在する場合には、これを読み出して、前記合成経路データの前記構造データ対を前記収率予測式に代入して演算実行し、前記出発化合物毎の予測収率を得る工程、又は、前記収率予測式が存在しない場合には、記憶手段に格納された前記出発化合物から目的化合物を合成する反応に類似した反応の実験データを読み出して、この実験データの結果を用いて前記収率予測式を解析し、前記合成経路データの前記構造データ対を解析された収率予測式に代入して演算実行し、前記出発化合物の予測収率を得る工程を実行し、前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱、あるいは前記予測収率をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行するというものである。

さらに、請求項４に記載の発明は、請求項３に記載の合成経路評価システムにおいて、前記演算処理手段は、副反応予測部を備え、この副反応予測部は、前記目的化合物及び出発化合物をキーとして、予め前記記憶手段に格納された類似反応に関するデータを検索し、前記目的化合物及び出発化合物の組み合わせに係る合成経路と類似する反応を副反応として構築する工程を実行し、前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱、あるいは前記予測収率又は前記副反応の数をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行するというものである。

請求項５に記載の発明では、請求項４に記載の合成経路評価システムにおいて、前記演算処理手段は、副反応予測部を備え、この副反応予測部は、前記目的化合物及び出発化合物をキーとして、予め前記記憶手段に格納された類似反応に関するデータを検索し、前記目的化合物及び出発化合物の組み合わせに係る合成経路と類似する反応を副反応として構築する工程を実行し、前記収率予測部は、前記構築された副反応における目的化合物と出発化合物に対して予測収率を得る工程を実行し、前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱、あるいは前記予測収率又は前記副反応の数又は前記副反応の予測収率をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行するというものである。

請求項６に記載の発明では、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の合成経路評価システムにおいて、前記合成経路ランキング部で生成されたデータセットを出力する出力手段を有するものである。

請求項７に記載の発明は、コンピュータが各工程を実行しながら、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）と，前記合成経路途中の遷移状態と，前記遷移状態に係る活性化エネルギーと，を解析し、前記最適な合成経路を評価する合成経路評価方法において、前記合成経路データに含まれる前記目的化合物の構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，を構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発構造物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る第１の量子化学計算工程と、前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと，を得る第２の量子化学計算工程と、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び／又は反応熱を得る反応解析工程と、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び／又は反応熱を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する合成経路ランキング工程と、を有するものである。

請求項８に記載の発明は、コンピュータによって、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）と，前記合成経路途中の遷移状態と，前記遷移状態に係る活性化エネルギーと，を解析し、前記最適な合成経路を評価するための合成経路評価プログラムであって、コンピュータに、前記合成経路データに含まれる前記目的化合物の構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，を構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発構造物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る第１の量子化学計算工程と、前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと，を得る第２の量子化学計算工程と、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び／又は反応熱を得る反応解析工程と、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び／又は反応熱を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する合成経路ランキング工程と、を実行させるものである。

本発明の合成経路評価システムでは、新規又は既知の化合物の合成を行う際に量子化学的計算結果や反応解析結果を用いて、複数存在している出発化合物から目的化合物に至る合成経路の評価を行うことが可能であり、また、その評価に基づいて所望の順序でランキングとして示すことができる。したがって、最適な合成経路を抽出することが可能であり、最適な合成経路を新たに実験することなく得ることができ、合成経路の開発時間を著しく短縮することが可能であると同時に、開発のコストを低減することが可能である。また、専門的な知識を有する合成化学者が必ずしも必要ではなくなり、実験の数を減らすことも可能であり、迅速かつ安全、環境に優しい新薬等の新規化合物の合成を可能とするものである。

さらに、特に請求項２に記載の発明においては、最適化した遷移状態に係る構造データを用いることができるため、同じ計算時間でより高精度あるいは同精度でより短い計算時間の活性化エネルギー及び／又は反応熱の演算が可能となっている。

また、特に請求項３記載の発明においては、活性化エネルギー及び／又は反応熱のみならず、目的化合物の出発化合物毎の予測収率が求められるため、より多くのファクターを考慮しながら最適な合成経路を抽出することが可能である。

特に、請求項４及び請求項５に記載の発明においては、副反応予測も含めて、さらに多くのファクターを考慮しながら最適な合成経路を求めることが可能である。

請求項７、８に記載の発明においては、それぞれ請求項１に記載の発明を方法発明として、また、コンピュータを用いて実行するプログラム発明として捉えたものであり、合成経路評価システムと同様に、複数存在している出発化合物から目的化合物に至る合成経路の評価を行うことが可能であると同時に、その評価に基づいて所望の順序でランキングとして示すことができる。したがって、最適な合成経路を抽出することが可能であり、最適な合成経路を新たに実験することなく得ることができ、合成経路の開発時間を著しく短縮して、開発のコストを低減することが可能である。また、専門的な知識を有する合成化学者が必ずしも必要ではなくなり、実験の数を減らすことも可能であり、迅速かつ安全、環境に優しい新薬等の新規化合物の合成を可能とするものである。

以下に、本発明の最良の実施の形態に係る合成経路評価システム、合成経路評価方法及び合成経路評価プログラムを図１乃至図１９に基づき説明する。
図１は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの構成図である。図１において、本実施の形態に係る合成経路評価システム１は、入力装置２、演算処理装置３、第１の記憶装置４、第２の記憶装置（データベース）５、出力装置６の５部から構成される。
まず、入力装置２より様々なデータが入力され、データは演算処理装置３において処理され、一時的な記憶を実現する主記憶装置としての第１の記憶装置４と恒常的な記憶を実現する第２の記憶装置（データベース）５に格納される。格納されたデータも演算処理装置３の各部によって読み出されて処理される。演算処理装置３によって処理が行われた結果得られたデータは出力装置６により表示されたり、あるいは外部装置へ出力される。
入力装置２としては、具体的にはキーボード、マウス、ペンタブレット、光学式又は磁気式の読み取り装置あるいはコンピュータ等の解析装置や計測機器等から通信回線を介してデータを受信する受信装置など複数種類の装置のいずれか１つ又は組み合わせから構成されるものである。
演算処理装置３は、量子化学計算部７、反応機構解析部８、収率予測部９、副反応予測部１０、合成経路ランキング部１１から構成されている。
また、第１の記憶装置４は、合成経路データ１５、反応解析結果データ１６、予測収率データ１７、予測副反応データ１８、補足項目データ１９、経路ランキングデータ２０を格納する記憶装置であり、第２の記憶装置５は、実験データ２５、量子化学計算結果データ２６、収率予測式データ２７を格納する記憶装置である。
出力装置６としては、具体的にはＣＲＴ、液晶、プラズマあるいは有機ＥＬなどによるディスプレイ装置、あるいはプリンタ装置などの表示装置、さらには外部装置への伝送を行うためのトランスミッタなどの発信装置などが考えられる。

次に、図２及び図３をも参照しながら、演算処理装置３の機能及び演算処理装置３によって処理されるデータの流れについて説明する。
図２は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの機能構成図である。図２において、点線で囲まれている部分は、それぞれ図１に示す合成経路評価システム１の演算処理装置３を構成する各部を示すものであり、その中には各部がそれぞれ発揮し得る機能が示されている。図３は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの処理フロー図である。
図２における合成経路入出力機能は、合成経路評価システム１全体で発揮し得る機能であり、具体的には、図３に示されるとおり、本システムの稼動時には、最初に発揮される機能である。
本実施の形態に係る合成経路評価システム１では、図３のステップＳ１に示されるとおり、最初に演算処理装置３の合成経路入出力機能を用いて、入力装置２から合成経路に係るデータを第１の記憶装置４に格納するために入力する。具体的には図２に示されるとおり、ユーザ合成経路データ１５ａ，ＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂが入力装置２を介して入力され、第１の記憶装置４に合成経路データ１５として格納される。ここで、ＳＲＤＳ(Synthesis Routes Designing System)とは、合成経路設計システムを意味し、これは既に実用化されているシステムである。このＳＲＤＳでは、一般に複数の合成経路を提案可能であるものの、多段階で反応を考えた場合には、その合成経路が級数的に増加し、経験豊かな合成化学者であってもその選択に迷う場合があり得るのである。すなわち、目的合成物が、一つの反応式（段階）で合成されるのではなく、複数の反応式（多段階）で合成されるような場合には、それぞれの反応毎に合成経路が存在し得るので、その組み合わせが級数的となってしまうのである。
本発明に係る実施の形態においては、本願発明の実施の形態に係る合成経路評価システム１のユーザ（利用者）が設定したユーザ合成経路データ１５ａや、このＳＲＤＳが生成し得るＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂが、入力装置２を介していずれも合成経路データ１５として入力され、それを用いながら解析が実行されるものである。

ステップＳ１における具体的な処理フローを、図４を参照しながら説明する。
図４は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における合成経路入出力機能の処理フロー図である。図４において、ステップＳ１−１では、合成経路の入力か出力かを判断するが、処理のタイミングや出力する合成経路データ１５の存在の有無を判断することで、自動的に決定することが可能である。すなわち、合成経路評価システム１の起動後などではそのタイミングから合成経路データ１５が存在しないため、入力と判断が可能であり、量子化学計算や反応機構解析、あるいは収率予測や副反応予測に関する解析を終了した後のタイミングでは、それらの解析結果と共に合成経路データ１５を出力するニーズがあり、出力であると判断が可能である。
ステップＳ１−２では、ユーザ合成経路データの入力方法を問う。入力方法としては、ユーザが直接入力する場合と前述のＳＲＤＳからの入力の２通りがある。この問いは出力装置６のディスプレイ上に表示し、入力装置２を用いて入力可能としておく。ユーザが直接入力する場合、ステップＳ１−３に進み、ユーザ合成経路データ１５ａがキーボードやタブレット等の入力装置２を介して入力され、ＳＲＤＳからの入力が選択された場合には、ステップＳ１−４で合成経路評価システム１の入力装置２はＳＲＤＳに接続され、ステップＳ１−５でＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂが受信される。なお、入力装置２がＳＲＤＳに接続されるというのは、ケーブルなどのハードウェアでは既に接続されており、ここでは情報の呼び出しのために電気的に接続され受信待ちをするという意味である。
いずれの場合も合成経路データは以下のような二次元構造で示される経路群を表すバイナリデータ型の形式で提供される。ここではその例として、5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneのＳＲＤＳによる合成経路データの例を図５に示す。

図５は目的化合物（生成物）と出発化合物（反応物）の関係を示す合成経路データの概念図である。5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneを生成物３１として、その周囲に出発化合物である第１の反応物３２を配置する構成となっている。これらの反応物３２から生成物３１が合成される経路を反応タイプによって分類すると、図５に示されているとおり、Ａ）Pyrrolidone construction系の反応、Ｂ）3-membered ring construction系の反応、Ｃ）Ketone synthesis系の反応の３つの経路（パス）がある。合成経路データ１５は、目的化合物（生成物３１）とこの目的化合物を合成するための複数の出発化合物（反応物３２）との組み合わせとして構成される。図５に示される合成経路データ１５では、１つの生成物３１に対して１０の反応物３２が存在しており生成物３１と反応物３２の組み合わせとして１０の構造データ対から構成されている。以下、構造データ対を単に構造データと呼ぶ場合がある。

図６に図５に示される１０の経路のうち、Dieckmann condensation（ディックマン縮合反応）の反応物を生成するための経路のユーザ合成経路のデータ例を示す。
入力もしくは受信されたユーザ合成経路データ１５ａ、ＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂは、図４のステップＳ１−６に示されるように素反応経路に分解される。素反応経路は入力されたユーザ合成経路データ１５ａ、ＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂのデータを基に自動的に分解され、合成経路データ１５として第１の記憶装置４に出力され（ステップＳ１−７）格納される。合成経路データ１５は図７に示されるように、二次元構造で示される経路ごとの素反応群を表すバイナリデータ型の形式で格納される。図７は、ここではその例として、Dieckmann condensation（ディックマン縮合反応）における合成経路データの概念図である。分解された合成経路の素反応経路に関する情報（合成経路データ１５）をユーザ便宜のために出力装置６に表示してもよいし、外部装置に対して出力してもよい。

図７において、生成物３１を合成する場合、Step1-1として示されるように、第１の反応物３０から第３の反応物３２をまず合成し、その後、この第３の反応物３２から生成物３１を合成する経路と、Step1-2として示されるように、第２の反応物２９から第３の反応物３２を合成し、その後に第３の反応物３２から生成物３１を合成する経路の２通りあることが理解される。従って、図５に示されるように生成物３１と反応物３２を組み合わせて表現される合成経路データ１５であっても、これらを素反応に分解しながら、複数の経路が生ずる可能性について認識しておくことが重要であり、上記のステップＳ１−６の存在理由も理解されるのである。ここで、素反応とは、例えば図７に示される矢印（→）で示される反応を指しており、Step1-1は３つの素反応から構成され、Step1-2は５つの素反応から構成されている。
なお、この合成経路データ１５を素反応に分解する方法としては、予め素反応に関するデータ（素反応データ）をデータベースに登録しておき、このデータベースから素反応データを読み出して、比較照合して、合成経路データ１５に含まれる素反応に分解する方法がある。また、ユーザ合成経路データ１５ａ、ＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂなどが、予め素反応毎に分解されている場合には、そのまま合成経路データ１５に素反応として分解されたものが含まれることになるので、ステップＳ１−６は省略してもよい。
素反応に分解することで、合成経路に関する解析の精度を高めることが可能である。

一方、合成経路の出力の場合には、図３では、ステップＳ８に示されているが、これを詳細に示すものが、図４のステップＳ１−８からステップＳ１−１０である。この場合、ステップＳ１−１からステップＳ１−８へ進み、第１の記憶装置４に格納されている合成経路データ１５を演算処理装置３が読み出し取得する。また、同様にステップＳ１−９では第１の記憶装置４に格納された経路ランキングデータ２０を読み出し取得する。さらに、その後にステップＳ１−１０では、演算処理装置３は取得した合成経路データ１５と経路ランキングデータ２０を出力装置６に表示したりあるいは外部装置に出力する。ここでいう合成経路データ１５は、既に何らかのファクターによってランキング済みの経路に関するデータを意味している。

図８に目的化合物に対する合成経路のランキング済みの合成経路の出力の概念図を示す。図８において、目的化合物（生成物３１）が左側に示されており、これを合成するための出発化合物（反応物３２）がＲＡＮＫ［１］からＲＡＮＫ［４］として示されている。図８では、ランキングは例えば点数で表示され、点数の最も高いものが最も良い経路とされる。本発明の実施の形態に係る合成経路評価システム１のユーザは図８に示されるように、ランキング点数（Ｐｏｉｎｔ）の出力を確認することの他に、このランキング点数の基となった、個々の計算結果に関するデータ、すなわち、反応解析データ（Ｅｎｇ．：経路全体の反応熱）、予測収率データ（Ｙｉｅｌｄ：予測収率）、予測副反応データ（Ｓ−ｒｅａｃ．：予測副反応数）などもあわせて閲覧することができる。
従って、ユーザはこれらのデータを総合して考慮しランキングの点数に左右されることなく最適と考えられる経路の選択を行うこともできる。データは図８に示されるようなランキング点数を付加した二次元構造で示される合成経路群を表すバイナリデータ型として出力される。図８では例として、5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneのランキング済み経路の出力を示している。
また、演算処理装置３は合成経路入出力機能を用いて、入力装置２から入力される補足項目データ１９を第１の記憶装置４に格納する。この補足項目データ１９は、合成経路ランキング部１１が合成経路ランキング機能（図２参照）を発揮する際に用いられるランキングの順序を評価するための補足項目に関するデータである。

以上、演算処理装置３の合成経路入出力機能の入力機能及び出力機能を中心として合成経路評価システム１に対するユーザ合成経路データ１５ａ、ＳＲＤＳ合成経路データ１５ｂの入力と、解析を実行した後のデータ出力を説明したが、これから、この合成経路評価システム１の演算処理装置３の内部で実行される個々の解析について、図１乃至図３に戻りつつ、新たな処理フロー図も参照しながら説明する。

図３のステップＳ１において、合成経路データ１５が第１の記憶装置４へ格納された後、ステップＳ２として、反応機構解析部８による反応解析機能の発揮が存在する。なお、図３のステップＳ２として示される反応解析機能には、後述する量子化学計算機能が含まれるものである。
図２に示される演算処理装置３の反応機構解析部８は、図９に示されるような処理フローを実行する。図９は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における反応解析機能の処理フロー図である。
反応機構解析部８は、まず、第１の記憶装置４に格納されている合成経路データ１５を読み出して（ステップＳ２−１）、その合成経路データ１５に含まれる素反応のうち、評価していない素反応経路の有無を検索する（ステップＳ２−２）。ここでいう評価とは、ステップＳ２−３以下に示される工程を経て得られる量子化学計算結果データ２６と反応解析結果データ１６に相当するデータが既に得られていることを意味している。従って、ステップＳ２−２で評価していない素反応経路がない場合には、そのままエンドとなり、ステップＳ２の反応解析機能に関する処理フローは終了する。
一方、評価していない素反応経路が存在する場合には、ステップＳ２−２に進み、量子化学計算と反応解析を実行して量子化学計算結果データ２６及び反応解析結果データ１６を得る。

以下、反応機構解析部８及び量子化学計算部７が発揮し得る反応解析機能（図３に示されるステップＳ２）について図２、図９乃至図１７を参照しながら説明する。
図９において、ステップＳ２−２において評価していない素反応経路が存在する場合には、演算処理装置３の反応機構解析部８は、先に第１の記憶装置４から読み出した合成経路データ１５から評価していない素反応経路における生成物３１と反応物３２の構造データ対及びその素反応経路における遷移状態に係る構造データ（遷移状態構造データ）を作成する。この遷移状態構造データとは、素反応経路において遷移状態の有無に無関係に、生成物３１と反応物３２の構造データ対を用いて生成されるものであり、例えば、生成物３１と反応物３２の構造データから平均値をとり、それを遷移状態構造データとして採用するものである。平均値の他にもそれぞれの構造データの成分に重みを付けて平均化するなどの方法も考えられる。つまり、素反応経路に遷移状態が存在するかしないかの判断はなされないまま、単に構造的な計算に基づいて仮の構造データが求められるのである。このような遷移状態構造データを用いて、後述するとおり、遷移状態類似構造や遷移状態への構造最適化計算を実行するのである。
また、このステップＳ２−３において、計算入力データを作成するとは、２次元の合成経路データ１５を量子化学計算を実行するために３次元に変換することや量子化学計算を行う際のコンピュータによる計算環境に即した指定などを行うことを意味する。
反応機構解析部８において発揮される反応解析機能では、反応解析を行う合成経路のデータを取得し、評価していないすべての素反応経路に対して反応解析の処理を行う。生成物３１、反応物３２及び遷移状態に係る構造データに関する計算入力データ２８は三次元構造の座標及び量子化学計算に必要なキーワード群（データ）を記載したASCII形式で作成される。量子化学計算に必要なキーワード群（データ）には、例えば、量子化学計算に用いる波動関数種類データ（RHF,B3LYP,MP2等）、基底関数種類データ（6-31G*,LANL2DZ等）、計算種別データ（構造最適化、遷移状態への構造最適化、振動計算、単なるエネルギー計算等）が含まれる。

図１０に計算入力データ２８の例として、Dieckmann condensation経路の一段階目の生成物であるethyl 1-(N-((ethoxycarbonyl)methyl)-N-benzylcarbamoyl)cyclopropanecarboxylateの計算入力ファイルの計算入力データ構造３３を図１０に示す。
図１０において、左端は元素記号を示しており、その右隣の３つのデータが三次元構造に基づく直交座標上の座標点をそれぞれ示している。また、上からの順序は、ユーザが任意に指定した原子の順序（番号）に基づくものである。従って、この順序は特定されるものではなく、適宜ユーザによって決定されてよい。また、最上列には、前述の量子化学計算に必要なキーワード群（データ）が示されている。具体的には、”ｂ３ｌｙｐ”とあるのは波動関数データであり、”６−３１ｇ”は基底関数種類データを示している。また、”ｏｐｔ”は構造最適化計算のためのデータであることを示している。

図１１は、図１０に示されるディックマン縮合反応における合成経路の一段階目の生成物の計算入力ファイルの計算入力データ構造３３を三次元的に表現した概念図である。図１１において、符号３４，３５，３６，３７で示されるものが、それぞれ窒素原子３４、酸素原子３５、炭素原子３６、水素原子３７を示している。
ステップＳ２−４では、作成された計算入力データ２８が反応機構解析部８から量子化学計算部７へ送信され、ステップＳ２−５では、計算入力データ２８を受信した量子化学計算部７によって計算が実行される。
量子化学計算部７による計算が終了すると、量子化学計算部７は量子化学計算結果データ２６を含む計算結果ファイルを作成する。量子化学計算結果データ２６は、計算の途中過程の出力などを含むASCII形式で作成される。この量子化学計算結果データ２６の例を図１２に示す。図１２は、ディックマン縮合反応における合成経路の一段階目の生成物の量子化学計算結果データのファイルのアーカイブ部分を示す概念図である。
量子化学計算結果データ２６は、図１に示されるように量子化学計算部７によって第２の記憶装置５に格納される。

次に、量子化学計算部７は、計算の結果得られた量子化学計算結果データ２６を第２の記憶装置５から読み出して、量子化学計算結果データ２６に含まれる遷移状態の計算結果データを用いて、当該素反応経路において反応の遷移状態が存在しているかのチェックを行う（ステップＳ２−７）。遷移状態が存在する場合は、量子化学計算結果データ２６に含まれる遷移状態の計算結果データ、反応物の計算結果データ及び、生成物の計算結果データを用いて、その遷移状態における活性化エネルギー値及び反応熱を計算する（ステップＳ２−８）。され、反応解析結果データ１６として出力される（ステップＳ２−１０）。
遷移状態が存在しない場合は、量子化学計算部７は、当該反応は進行しないものと判断し反応解析結果データに進行しないことを示す信号を出力装置６に対して出力し、その内容を表示することでユーザに情報を伝達する（ステップＳ２−９）。
出力された反応解析結果データ１６は、表形式にて第１の記憶装置４に格納される。この反応解析結果データ１６の例として、Dieckmann condensationの一段階目にあたる二つの反応解析結果のデータを表１に示す。この表１に含まれるStep-1とStep-2は、それぞれ図７に示したものと共通するものである。表１において、それぞれのStepについて反応解析結果データ１６が示されている。Numは、遷移状態を特定するための番号を示し、Levelとは、量子化学計算を実行する際に使用した波動関数の種類と基底関数の組み合わせを示したものであり、Reac[a.u.]とは、反応物３２の全エネルギーを原子単位で示した値であり、Prod[a.u.]とは、生成物３１の全エネルギーを原子単位で示した値であり、Ｅａ[kcal/mol]はそれぞれの遷移状態の活性化エネルギーを示しており、ΔＥ[kcal/mol]は、遷移状態の前後における反応熱を示している。

図１３はディックマン縮合反応における合成経路の二段階目の二つの反応解析データのうち表１に示されるStep-1を可視化した概念図であり、図１４は同様にディックマン縮合反応における合成経路の二段階目の二つの反応解析データのうちStep-2を可視化した概念図である。
Step-1で示される素反応経路では、表１にも示されるとおり第１の遷移状態４２、第２の遷移状態４３、第３の遷移状態４４という３つの遷移状態があることが示されており、それぞれの遷移状態における活性化エネルギーは、図１３中では、活性化エネルギー４２ａ〜４４ａとして示されている。
Step-2で示される素反応経路では、同様に表１に示されるとおり第１の遷移状態４５、第２の遷移状態４６、第３の遷移状態４７、第４の遷移状態４８という４つの遷移状態があることが示されており、それぞれの遷移状態における活性化エネルギーは、図１４中では、活性化エネルギー４５ａ〜４８ａとして示されている。
すべての素反応経路について以上のような反応解析が実行されると反応解析機能は終了する。
以上、図９の処理フロー図を参照しながら、本実施の形態に係る合成経路評価システム１の反応機構解析部８における反応解析機能について説明を行ったが、次に図１５を参照しながら、図９のステップＳ２−５に示される量子化学計算機能について説明を加える。

図１５は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における量子化学計算機能の処理フロー図である。この量子化学計算機能に係る処理は、演算処理装置３の量子化学計算部７において実行される。図９のステップＳ２−４において反応機構解析部８から計算入力データ２８の送信を受けた量子化学計算部７は、計算種別データ、ステップＴ１で反応物３２及び生成物３１の構造に関する座標データ、レベルデータを計算入力データ２８から読み出す。計算種別データは、前述のとおり、例えば構造最適化に関する計算あるいは遷移状態探索機能に関する計算をはじめとして振動計算やエネルギー計算などの実行するかに関するデータである。また、レベルデータとは、先の波動関数データと基底関数データを合わせたデータを意味している。
ステップＴ２では、量子化学計算部７がステップＴ１で読み出した反応物３２及び生成物３１の構造に関する座標データとレベルデータをキーとして参照しながら、既に類似する最適化構造の量子化学計算結果データ２６ａとして第２の記憶装置５に格納されているか否かを探索する。この検索によって類似の最適化構造が探索された場合には、量子化学計算部７はその類似する最適化構造に関する量子化学計算結果データ２６ａを第２の記憶装置５から読み出して自身に入力する（ステップＴ３）。
この量子化学計算結果データ２６ａは、表形式のデータ構造を取って第２の記憶装置５に格納されている。表２に、ディックマン縮合反応に関係する量子化学計算結果データ２６ａの例を示す。この量子化学計算結果データ２６ａにおいても、計算入力データ２８と同様のデータが含まれている。

さらに、量子化学計算部７は、計算入力データ２８に含まれていた構造最適化を実行させるための反応物の構造と、量子化学計算結果データ２６ａに含まれる類似の反応物の最適化構造との差分をとり、その差分構造、すなわち置換基の構造を探索して認識する（ステップＴ４）。この差分は、計算入力データ２８と量子化学計算結果データ２６ａに含まれる反応物を構成する原子数・原子種の差異及び結合関係の差異により認識されるものである。
ステップＴ４において、量子化学計算部７によって類似の最適化構造に不足する置換基が認識された場合には、その置換基をこの類似の最適化構造に対して付与する（ステップＴ５）。この不足する置換基は、１つの場合もあれば複数存在する場合もある。置換基が付与されると、その置換基部分については、最適化構造となっていないことになるので、その部分のみの最適化を実行することになる。このように類似の反応物の最適化構造との差分を取ることで、置換基の付与によって解析を行うことが可能であるので、非常に効率的な解析が可能となる。
そこで、ステップＴ６では、量子化学計算部７は、その置換基を付与した部分以外を非構造最適化部分として固定し、置換基を付与した部分を構造最適化部分として指定し、量子化学計算部７に内蔵されている構造最適化関数を用いて部分構造最適化を実行する（ステップＴ７）。
部分構造最適化計算を実行することで、置換基を付与した部分の原子の構造が最適化されることになる。この構造の最適化とは、構造の全エネルギーを求めるためのＳＣＦ（Self Consistent Field）計算と、構造を変化させる操作を繰り返すことによって行われる。ＳＣＦ計算は波動関数と基底関数を用いて構造の全エネルギーを求める一般的な量子化学計算方法である。複数の構造に対して全エネルギーを計算して行きながら、ニュートンアルゴリズム、モンテカルロアルゴリズム等に基づいたエネルギー勾配法によりエネルギーの極小点を算出する。この極小点に到達した場合に最適化されたというのである。すなわち、構造最適化計算とは、上述のＳＣＦ計算を実行することをいい、この一連の計算を行う関数を本願では構造最適化関数という。

次に、ステップＴ９では、量子化学計算部７は計算入力データ２８に含まれる計算種別データを読み出して、計算種別の判別を実行する。この計算種別データが構造最適化に関するデータであった場合には、ステップＴ１０に進み、構造最適化の計算を実行する。その構造最適化の演算の結果はステップＴ１９で出力され、量子化学計算結果データ２６として量子化学計算部７によって第２の記憶装置５に格納される。
これに対して、計算種別データが遷移状態計算に関するデータであった場合には、ステップＴ１１に進み、以下、遷移状態計算を実行する。
ステップＴ１１では、既に、先のステップＴ７によって部分構造最適化の計算が実行されている場合には、ステップＴ１７に進み、遷移状態計算のうちの探索は実行せずに、遷移状態類似構造データを作成する。この場合には、既に類似の最適化構造が存在していることがわかっており、遷移状態への構造最適化計算も当該類似の最適化構造では完了しており、置換基を付与して部分構造最適化計算を終了した時点で、遷移状態類似構造に関するデータ（遷移状態類似構造データ）も得られるためである。この遷移状態類似構造とは、最適化を行った遷移状態構造ではないという意味であり、最適化の計算を行う前段階の構造を意味している。

これに対して、ステップＴ１１において、部分構造最適化計算が実行されていない場合には、ステップＴ１２へ進み、量子化学計算部７は、遷移状態探索法の判別を行う。部分構造最適化計算が実行されていない場合には、遷移状態の有無もわからず、従って遷移状態類似構造データも作成されておらず、遷移状態を探索しながら、遷移状態類似構造データを作成するものである。
遷移状態の探索方法としては、図１５のステップＴ１３，Ｔ１４に記載されるとおり、ミニマムエネルギーパス法、等高線図法、ＳＡＤＤＬＥ法などがある。このうち、ミニマムエネルギーパス法と等高線図法では、ステップＴ１３でミニマムエネルギーパス計算を実行し、ＳＡＤＤＬＥ法では、ステップＴ１４でＳＡＤＤＬＥ計算を実行する。これらの計算方法は、それぞれ関数を用いて実行されるが、その各々の関数を本願では遷移状態探索関数と呼ぶ。量子化学計算部７は、この遷移状態探索関数を内蔵しており、これらの遷移状態探索関数に合成経路における反応物と生成物の構造データを代入し演算を行い、遷移状態（類似構造）の構造データと遷移状態の有無に関するデータを得るのである。その計算方法自体は、既に公知であるため、本願明細書ではその計算内容は特に説明を行わない。
ステップＴ１３，Ｔ１４からステップＴ１５へ進むが、このステップＴ１５は、等高線図法ではミニマムエネルギーパス計算を二方向に対して１回ずつ、計２回実行するために存在するものであり、先のミニマムエネルギーパス法、等高線図法、ＳＡＤＤＬＥ法と３つに場合分けをするようなフロー図であってももちろんよい。
ステップＴ１５で、等高線図法の場合には、ステップＴ１６で２回目のミニマムエネルギーパス計算を実行し、それ以外の場合にはステップＴ１７へ進む。ステップＴ１６で２回目のミニマムエネルギーパス計算を実行した場合もステップＴ１７へ進む。

以上、ステップＴ１２からステップＴ１６を実行して、その結果を得ることで遷移状態の探索が可能である。すなわち、遷移状態の有無が判別可能である。
遷移状態があると判別される場合には、その計算結果から、量子化学計算部７は遷移状態類似構造データを作成し、これを量子化学計算結果データ２６として出力し、第２の記憶装置５に格納する。また、量子化学計算部７によって、出力装置６に量子化学計算結果データ２６の内容を送信して、表示させるようにしてもよいし、外部装置に出力するようにしてもよい。
それぞれの遷移状態探索法（遷移状態探索関数）を実行することで、反応物から生成物に至る一連の反応から、遷移状態と予想される構造を複数発生させ、そのそれぞれの構造における全エネルギーを計算し、それらの構造の中で最も高いエネルギーの構造を遷移状態の類似構造とするのである。そして、その遷移状態の類似構造の座標を得て、計算座標としているのである（ステップＴ１７）。
ステップＴ１７において、遷移状態の類似構造としての計算座標を得た後に、量子化学計算部７は、ステップＴ１８において遷移状態への構造最適化計算を実行する。構造最適化計算の内容は既に述べたとおりである。その計算結果は、ステップＴ１９にて出力され、量子化学計算結果データ２６として出力装置６を介して表示されるかあるいは出力装置６を介して外部装置へ出力されるようにしてもよい。また、量子化学計算部７は、量子化学計算結果データ２６第２の記憶装置５に格納する。

本実施の形態においては、ステップＴ１８において、遷移状態（類似構造）の構造データから構造最適化計算を実行しているが、これを行うことで、同じ計算時間でより高精度あるいは同精度でより短い計算時間とすることができる遷移状態の構造データを得ることができ、合成経路の評価の精度も向上させることができる。ただ、簡略化してよい場合、精度を問題としない場合には、遷移状態（類似構造）の構造データを用いた構造最適化計算を実行することなく、量子化学計算結果データ２６を作成するようにしてもよい。但し、前述のとおり精度がステップＴ１８を実行する場合に比較して劣ることになる。
なお、図１５のステップＴ２において、類似の最適化構造が量子化学計算結果データ２６ａの中に存在しない場合には、ステップＴ３からステップＴ８までは実行されることなく、ステップＴ９へ進み、ここで計算種別データを計算入力データ２８から読み出して計算種別を判別することになる。
このステップＴ３からステップＴ９までの手順を実行することで、次ステップの構造最適化もしくは遷移状態探索に要する計算時間を短縮することが可能になる。すなわち類似の最適化構造を利用することで、置換基を付与した部分のみ最適化を行うことで、全体の最適化のための計算時間を短縮することができるのである。

以上、図９に示されるステップＳ２−５において、演算処理装置３の量子化学計算部７が発揮し得る量子化学計算機能について説明を行った。図９に戻り、ステップＳ２−５（図１５におけるステップＴ１９）で得られた量子化学計算結果データ２６は、反応機構解析部８によって読み出される（ステップＳ２−６）。
この量子化学計算結果データ２６の中で、遷移状態の存在の有無を、遷移状態構造データを検索することで判断し（ステップＳ２−７）、遷移状態が存在している場合には、反応機構解析部８は最適化された反応物構造データ、生成物構造データ及び遷移状態構造データを用いて、自身に内蔵されている活性化エネルギー演算関数に代入することで、ステップＳ２−８で活性化エネルギー値及び／又は反応熱値を計算する。

一方、遷移状態が存在していない場合には、反応機構解析部８は反応が進行しないと判断し、量子化学計算結果データ２６に対して、その旨記述する（ステップＳ２−９）。
ステップＳ２−８にて計算された活性化エネルギー値と反応熱値あるいはいずれか一方は、反応機構解析部８によってステップＳ２−１０で反応解析結果として出力され、その反応解析結果データ１６は、第１の記憶装置４に格納される。ステップＳ２−９で反応が進行しないとした場合も同じくステップＳ２−１０へ進み、遷移状態がないので反応が進まない旨を結果として出力する。反応解析結果データ１６は第１の記憶装置４に格納される他、反応機構解析部８によって出力装置６に対して信号出力し、反応解析結果データ１６の内容を表示させたり、外部装置へ送信するようにしてもよい。
なお、ステップＳ２−１０で再度ステップＳ２−２へ上る処理ラインがあるのは、反応機構解析部８及び量子化学計算部７における処理は、素反応経路が複数の場合を考慮するものであり、すべての素反応経路に対してステップＳ２−２からステップＳ２−１０を実行するためである。
以上の説明をもって、図２におけるステップＳ２までの説明を終了する。
次に、図２では、ステップＳ３として、収率による評価の要否を判断し、ステップＳ４ではその収率予測機能についての処理フローが示され、その後にステップＳ５では副反応による評価の要否を判断し、ステップＳ６では、その副反応予測機能についての処理フローが示されている。合成経路評価システム１では、これらの機能を取捨選択しながら発揮させて、ステップＳ７で合成経路ランキング機能を発揮させていずれの合成経路が最も望ましいかという評価を行い、これを出力するのである（ステップＳ８）。

次に、上述した図２のステップＳ４について図１６を参照しながら説明する。
図１６は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の収率予測部における反応収率予測機能の処理フロー図である。
演算処理装置３の収率予測部９は、ステップＳ４−１において、第１の記憶装置４から合成経路データ１５を読み出して取得する。次に、収率について評価していない素反応経路の有無を探索して（ステップＳ４−２）、ない場合には、既に予測収率の計算が終了していると考えられるので、そのまま収率予測部９による処理は終了する。ステップＳ４−２で予め評価していない素反応経路の有無をチェックすることで、その後の解析を効率的に進めることが可能である。
一方、評価していない素反応経路が存在していない場合には予測収率についての評価を行う。収率予測部９は第２の記憶装置５に予め格納されている収率予測式データ２７を検索して、この収率予測式データ２７の中に、合成経路データ１５に係る反応における収率予測式の存在を探索する（ステップＳ４−３）。
既に存在する場合には、ステップＳ４−１０へ進み、収率予測部９はその収率予測式を読み出して、それに反応物と反応物の構造データ対を代入することで、予測収率を演算して予測収率データ１７を得る。この予測収率データ１７は、収率予測部９によって第１の記憶装置４に格納される。出力装置６を介して表示や外部装置に出力するようにしてもよい。
ステップＳ４−３において、収率予測式が予め格納される収率予測式データ２７の中にない場合には、ステップＳ４−４において、収率予測部９は第１の記憶装置４から反応解析結果データ１６を読み出して取得する。次に、ステップＳ４−５では当該素反応経路と同じ反応に関する実験データ２５の有無を判断するために、第２の記憶装置５にアクセスし、予め格納されている実験データ２５の検索を行い、存在する場合には、この素反応経路の反応に関する実験データ２５を読み出す。ステップＳ４−３においても予め反応の収率予測式の存在をチェックすることから、その有無によってその後の解析を進めることができ、効率的な解析が可能となっている。
実験データ２５は、表形式で格納されている。ここでは例として、Dieckmann condensationに関する類似反応の実験データの一部を表３に示す。ここで列項目のExp. Num.は実験番号を、Yieldは実験収率を、Temp.は実験温度を、Timeは実験時間を、aは実験開始時の溶質の初濃度を、εは溶媒の誘電率を示す。

反応解析データ及び実験データが揃ったところで多変量解析を実行するために収率予測部９は予測変数の選択を行い（ステップＳ４−７）、多変量解析を実行する（ステップＳ４−８）。この予測変数は、予め第２の記憶装置５に収率予測式データ２７の一部として格納しておくとよい。
一方、ステップＳ４−５で予め格納されている実験データ２５には含まれていない場合であって、外部に同一又は類似する実験データが存在する場合には、収率予測部９は、その外部からの実験データ２５をステップＳ４−６で入力し、同様にステップＳ４−７で予測変数の選択を行い、多変量解析を実行する（ステップＳ４−８）。多変量解析に関する関数は、予め収率予測式データ２７などに含めるか、単独で第１の記憶装置４あるいは第２の記憶装置５などの格納しておき、収率予測部９が読み出して解析を実行するか、あるいは収率予測部９自身に内蔵するようにしておくとよい。予め内部に格納されている実験データ２５がない場合には、外部に同一又は類似する実験データが入力されるので、より汎用性の高い解析が実行可能である。
収率予測部９は、上述した多変量解析の結果に基づいて収率予測式の構築を行う（ステップＳ４−９）。構築された収率予測式は予測変数の選択のされ方と多変量解析結果によって異なるが、例えば以下のようなものになる。ここでzcalcは予測収率、εは実験データから求められる溶媒の誘電率、tは実験データから求められる反応時間、Rは気体定数、Tは実験データ２５から求められる反応温度、Eaは反応解析結果データ１６から求められる活性化エネルギー、A, B, C, Dは多変量解析から求められる定数値を表している。構築された収率予測式データ２７は、収率予測部９によって第２の記憶装置５に格納される。また、収率予測部９は、出力装置６を介して表示したり、あるいは外部装置へ出力するようにしてもよい。

収率予測式データ２７は表形式で格納される。ここでは例としてDiceckmann condensation他4反応の収率予測式データ２７を表４に示す。

次に、収率予測部９は、収率予測式データ２７を用いて当該反応の収率の予測を行なう（ステップＳ４−１０）。予測された収率は予測収率データ１７として第１の記憶装置４に格納される。予測収率データ１７は、各素反応経路に対する収率を表した表形式で記憶される。ここでは例として、Dieckmann condensationの一段階目にあたる二つの経路の予測収率データ１７を表５に示す。

すべての経路に対して収率予測が完了すると、反応収率予測機能は終了する。すなわち、図３におけるステップＳ４が終了することになる。

次に、上述した図２のステップＳ６について図１７を参照しながら説明する。
図１７は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の副反応予測部における副反応予測機能の処理フロー図である。
副反応予測部１０は、ステップＳ６−１で第１の記憶装置４から合成経路データを取得する。次に、副反応について評価していない素反応経路の有無を探索して（ステップＳ６−２）、ない場合には、既に副反応の計算が終了していると考えられるので、そのまま副反応予測部１０による処理は終了する。
一方、評価していない素反応経路が存在していない場合には副反応についての評価を行う。副反応予測部１０は第２の記憶装置５に予め格納されている量子化学計算結果データ２６を検索して、この量子化学計算結果データ２６の中に、生成物及び反応物に対する類似反応の有無に関する検索を実行する（ステップＳ６−３）。類似反応が検出された場合には、副反応が存在すると判断し（ステップＳ６−４）、類似反応に基づき当該素反応経路の反応についての副反応を構築する（ステップＳ６−５）。このように構築された副反応についてステップＳ６−６では反応解析を実行する。この反応解析は図３におけるステップＳ２の処理である。ここでいう構築とは、類似反応に係る副反応をそのまま解析を行っている素反応経路の副反応として抽出することを意味している。
さらに、ステップＳ６−７では収率による評価の要否を判断し、評価を行う場合にはステップＳ６−８で、先に図１６を参照して説明したように収率予測部９による処理を実行する。
このステップＳ６−８による収率の評価が終了した場合及びステップＳ６−７で収率による評価をしない場合には、副反応予測部１０は構築された副反応を出力し（ステップＳ６−１０）、予測副反応データ１８として第１の記憶装置４に格納する。副反応予測部１０は、出力装置６を介して表示したり外部装置に予測副反応データ１８を送信してもよい。
ステップＳ６−４で類似反応がない場合には、副反応予測部１０はステップＳ６−９に進み、副反応はないものと判断し、ステップＳ６−１０へ進む。ここでは副反応はない旨の結果を情報として出力し、同様に予測副反応データ１８として第１の記憶装置４に格納する。また、出力装置６を介して表示したり、外部装置に予測副反応データ１８を送信してもよいことも同様である。
なお、予測副反応データ１８には、副反応数及びその副反応について収率予測に関する解析を実行した場合には、その副反応に係る予測収率に関するデータも含まれる。

図１８は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の合成経路ランキング部における合成経路ランキング機能の処理フロー図である。
演算処理装置３の合成経路ランキング部１１は、ステップＳ７−１において、第１の記憶装置４から合成経路データ１５を読み出して取得する。次に、ステップＳ７−２において、第１の記憶装置４から反応解析結果データ１６を読み出して取得する。
また、ステップＳ７−３では、合成経路ランキング部１１は第１の記憶装置４にアクセスして予測収率データ１７の有無を検索する。予測収率データ１７が存在している場合には、第１の記憶装置４から予測収率データ１７を読み出して、ステップＳ７−４にて取得する。
さらに、ステップＳ７−３で予測収率データ１７が存在しないことが分かった場合あるいはステップＳ７−４で予測収率データ１７を取得した場合には、ステップＳ７−５に進み、第１の記憶装置４にアクセスして予測副反応データ１８の有無を検索する。
予測副反応データ１８が存在している場合には、第１の記憶装置４から予測副反応データ１８を読み出して、ステップＳ７−６にて取得する。
さらに、ステップＳ７−５で予測副反応データ１８が存在しないことが分かった場合あるいはステップＳ７−６で予測副反応データ１８を取得した場合には、ステップＳ７−７に進み、第１の記憶装置４にアクセスして補足項目データ１９の有無を検索する。

補足項目データ１９が存在している場合には、第１の記憶装置４から補足項目データ１９を読み出して、ステップＳ７−８にて取得する。
ステップＳ７−７で補足項目データ１９が存在しないことが分かった場合あるいはステップＳ７−８で補足項目データ１９を取得した場合には、ステップＳ７−９に進み、ランキングによる出力を行うか否かの判断をユーザに問うために出力装置６を介してランキングによる出力の要否について表示し、ユーザが入力装置２を介して要否に関する信号を入力するのを待つ。もちろん、予めステップＳ７−１の以前の段階でランキングの出力による要否を何らかのデータとして合成経路評価システム１の入力装置２を介して入力させておいて、ステップＳ７−９で、自動でその要否に関するデータを読み出して要否を判断するようにしておいてもよい。
ステップＳ７−９で、出力を行うという信号（情報）を何らかの形で合成経路ランキング部１１が受信した場合は、反応解析結果データ１６、予測収率データ１７、予測副反応データ１８、補足項目データ１９のいずれに重きを置くのかについて重要視する項目の倍率を任意に入力装置２を介して入力可能なように出力装置６を介して表示する（ステップＳ７−１０）。そして、ユーザによる入力装置２を介して入力された重みの倍率を含めて、ステップＳ７−１１ではランキングのための点数を計算する。この重みの倍率は、もちろん、反応解析結果データ１６以外の予測収率データ１７、予測副反応データ１８、補足項目データ１９では選択が自由となっていることから、選択されない場合もあり、その際には、合成経路ランキング部１１はステップＳ７−１０においてもその項目については表示することを要しない。
補足項目データ１９は、ユーザによって適宜追加するためのものであり、予め第１の記憶装置４に格納されるものである。これによって、ユーザは素反応経路にユーザ独自の評価項目を加えそれをランキングに反映させることが可能となる。補足項目データは項目を列、各経路を行とした表形式で入力される。ここでは補足項目データ１９の例として、生成物３１である5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneの各経路に対して合成開始物質の価格を補足項目として与える場合のデータ例を図１９に示す。この補足項目が複数存在する場合もあり、その場合には、その項目毎に重みをつけることが可能である。

図１９は、本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の合成経路ランキング部における合成経路ランキング機能の処理時に追加される補足項目に関するデータを示す概念図である。
最後に、ステップＳ７−１１で、取得した値を以下のランキング式（２）を用いて反応経路ごとに点数化する。ここで、Psはランキングの点数、Bは最高点数（バイアス値）、nは補足項目なども含めた評価項目数、Wは全体の重みで式（３）で表されるもの、wiはその評価項目における重み（倍率）、Sは合成経路数、riは評価項目における順位で1以上の自然数で１が最も高い順位を示す。もちろん、式（２）、（３）は例であり、その他反応解析結果データ１６、予測収率データ１７、予測副反応データ１８及び補足項目データ１９を含めて序列を付けることが可能な式であれば、特に限定するものではなく他の式でもよい。ランキング式は、予め重み関数も含めて、合成経路ランキング部１１に内蔵させておいてもよいし、第１の記憶装置４あるいは第２の記憶装置５に格納しておき、これを合成経路ランキング部１１が読み出して、それぞれのデータ１６〜１９を代入して演算するようにしておいてもよい。

評価項目における順位付けは、反応解析データにおいては、トータルの反応熱（ΔE）が低いものを高い順位とし、予測収率データにおいては、予測収率の高いものを高い順位とし、副反応予測では副反応数の少ないものを高い順位とするが、ユーザの設定により所望の順序に変更することが可能である。ユーザの補足項目はユーザの設定により順位付けを行う。ランキング点数が計算されたデータは、経路ランキングデータとして表形式で記憶される。ここではその例として、生成物３１を5-Benzyl-5-aza-spiro[2.4]heptane[4.7]-dioneとした経路ランキングデータを表６に示す。表６には、生成物３１が表示され、ディックマン縮合反応等、その反応経路種類毎にランキングの基となったファクターとランキング点数が表示され、まとめられているが、反応経路種類に代えて反応物３２を示してもよい。

ステップＳ７−９でランキングによる出力を行わない処理が選択された場合には、合成経路ランキング部１１は、ステップＳ７−１２に進み、ランキング表示なしとなるものの、それまで選択された合成経路データ１５、反応解析結果データ１６、予測収率データ１７、予測副反応データ１８及び選択された場合には補足項目データ１９もランキングなしのデータで、ユーザの評価、判断材料として示すために経路ランキングデータ２０に含められる。そして、ランキング処理を終了する。
なお、経路ランキングデータ２０は、合成経路データ１５に含まれる反応物及び／又は生成物と共に、選択された反応解析結果データ１６に含まれる活性化エネルギー及び／又は反応熱に関するデータ、あるいは予測収率データ１７や予測副反応データ１８とのデータセットとなっている。
また、ステップＳ７−１１でランキング点数が演算された場合には、合成経路ランキング部１１は経路ランキングデータ２０を作成するが、これには先の合成経路データ１５に含まれる反応物及び／又は生成物と共に、選択された反応解析結果データ１６に含まれる活性化エネルギー及び／又は反応熱に関するデータ、あるいは予測収率データ１７や予測副反応データ１８に、ランキング点数も含めてデータセットとして構成されている。

本実施の形態においては、合成経路ランキング部１１において、予測収率データ１７、予測副反応データ１８、補足項目データ１９などを活性化エネルギー及び／又は反応熱に選択しながら加えつつ、それを基に重みをつけながら所望の考え方に基づいて順序を示すことができるので様々な観点からの評価を行うことができ、最適な合成経路を抽出することが可能である。
また、遷移状態に関する構造データを用いて、構造最適化を実行することで、反応物と生成物の構造データの最適化のみならず、遷移状態における構造データの最適化も可能となるので、量子化学計算を同じ計算時間でより高精度あるいは同精度でより短い計算時間とすることが可能である。

なお、以上本実施の形態に係る合成経路評価システムについて説明を行ったが、図１を汎用のコンピュータと捉え、これを動作させるプログラムとして、図３、図４、図９、図１５乃至図１８に示すフロー図を実行させることを考えると、上述の説明はコンピュータが各工程を実行しながら最適な合成経路を評価する合成経路評価方法についての実施の形態の説明として成立するものであり、また、同時にコンピュータを動作させるためのプログラムについての実施の形態の説明としても成立するものである。

以上説明したように、本発明の請求項１乃至請求項８に記載された発明は、新薬開発や農薬開発など広く一般的に新しい化合物を合成する製薬分野や化学分野などにおける利用が可能である。

本発明の実施の形態に係る合成経路評価システムの構成図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの機能構成図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの処理フロー図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における合成経路入出力機能の処理フロー図である。 目的化合物（生成物）と出発化合物（反応物）の関係を示す合成経路データの概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路データの概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路データの概念図である。 目的化合物に対する合成経路のランキング済みの合成経路の出力の概念図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における反応解析機能の処理フロー図である。 ディックマン縮合反応における合成経路の一段階目の生成物の計算入力ファイルの概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路の一段階目の生成物の計算入力ファイルの三次元概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路の一段階目の生成物の量子化学計算結果データのファイルのアーカイブ部分を示す概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路の二段階目の二つの反応解析データのうち一方を可視化した概念図である。 ディックマン縮合反応における合成経路の二段階目の二つの反応解析データのうち他方を可視化した概念図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における量子化学計算機能の処理フロー図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の収率予測部における反応収率予測機能の処理フロー図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の副反応予測部における副反応予測機能の処理フロー図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置の合成経路ランキング部における合成経路ランキング機能の処理フロー図である。 本実施の形態に係る合成経路評価システムの演算処理装置における合成経路ランキング機能の処理時に追加される補足項目に関するデータを示す概念図である。

符号の説明

１…合成経路評価システム ２…入力装置 ３…演算処理装置 ４…第１の記憶装置 ５…第２の記憶装置 ６…出力装置 ７…量子化学計算部 ８…反応機構解析部 ９…収率予測部 １０…副反応予測部 １１…合成経路ランキング部 １５…合成経路データ １５ａ…ユーザ合成経路データ １５ｂ…ＳＲＤＳ合成経路データ １６…反応解析結果データ １７…予測収率データ １８…予測副反応データ １９…補足項目データ ２０…経路ランキングデータ ２０ａ…ランキング済み合成経路群 ２５…実験データ ２５ａ…外部実験データ ２６…量子化学計算結果データ ２６ａ…量子化学計算結果データ ２７…収率予測式データ ２８…計算入力データ ２９…反応物 ３０…反応物 ３１…生成物 ３２…反応物 ３３…計算入力データ構造 ３４…窒素原子 ３５…酸素原子 ３６…炭素原子 ３７…水素原子 ４１…データ計算結果ファイル構造 ４２…第１の遷移状態 ４２ａ…活性化エネルギー ４３…第２の遷移状態 ４３ａ…活性化エネルギー ４４…第３の遷移状態 ４４ａ…活性化エネルギー ４５…第１の遷移状態 ４５ａ…活性化エネルギー ４６…第２の遷移状態 ４６ａ…活性化エネルギー ４７…第３の遷移状態 ４７ａ…活性化エネルギー ４８…第４の遷移状態 ４８ａ…活性化エネルギー

Claims (8)

1. 合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、量子化学計算部と，反応機構解析部と，合成経路ランキング部と，を備える演算処理手段と、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）を格納する記憶手段と、を有する合成経路評価システムであって、
   前記合成経路データは、前記目的化合物に関する構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，をそれぞれ対応させた前記出発構造物の数の構造データ対から構成され、
   前記量子化学計算部は、前記合成経路データを前記記憶手段より読み出して前記出発化合物と目的化合物の構造データを構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発化合物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る工程と、前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと，を得る工程と、を実行するものであり、
   前記反応機構解析部は、前記記憶手段から前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に、前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び／又は反応熱を得る工程を実行するものであり、
   前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び／又は反応熱を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行することを特徴とする合成経路評価システム。
2. 前記量子化学計算部は、前記遷移状態に係る構造データを前記構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した遷移状態に係る構造データを得る工程を実行するものであり、前記反応機構解析部は、前記構造最適化した遷移状態に係る構造データを前記活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行することを特徴とする請求項１記載の合成経路評価システム。
3. 前記演算処理手段は、収率予測部を備え、この収率予測部は、予め前記記憶手段に格納された収率予測式が存在する場合には、これを読み出して、前記合成経路データの前記構造データ対を前記収率予測式に代入して演算実行し、前記出発化合物毎の予測収率を得る工程、又は、前記収率予測式が存在しない場合には、記憶手段に格納された前記出発化合物から目的化合物を合成する反応に類似した反応の実験データを読み出して、この実験データの結果を用いて前記収率予測式を解析し、前記合成経路データの前記構造データ対を解析された収率予測式に代入して演算実行し、前記出発化合物の予測収率を得る工程を実行し、
   前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱、あるいは前記予測収率をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の合成経路評価システム。
4. 前記演算処理手段は、副反応予測部を備え、この副反応予測部は、前記目的化合物及び出発化合物をキーとして、予め前記記憶手段に格納された類似反応に関するデータを検索し、前記目的化合物及び出発化合物の組み合わせに係る合成経路と類似する反応を副反応として構築する工程を実行し、
   前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱、あるいは前記予測収率又は前記副反応の数をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行することを特徴とする請求項３に記載の合成経路評価システム。
5. 前記演算処理手段は、副反応予測部を備え、この副反応予測部は、前記目的化合物及び出発化合物をキーとして、予め前記記憶手段に格納された類似反応に関するデータを検索し、前記目的化合物及び出発化合物の組み合わせに係る合成経路と類似する反応を副反応として構築する工程を実行し、
   前記収率予測部は、前記構築された副反応における目的化合物と出発化合物に対して予測収率を得る工程を実行し、
   前記合成経路ランキング部は、前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱、あるいは前記予測収率又は前記副反応の数又は前記副反応の予測収率をキーとして所望の順で前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する工程を実行することを特徴とする請求項４に記載の合成経路評価システム。
6. 前記合成経路ランキング部で生成されたデータセットを出力する出力手段を有することを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の合成経路評価システム。
7. コンピュータが各工程を実行しながら、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）と，前記合成経路途中の遷移状態と，前記遷移状態に係る活性化エネルギーと，を解析し、前記最適な合成経路を評価する合成経路評価方法において、
   前記合成経路データに含まれる前記目的化合物の構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，を構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発構造物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る第１の量子化学計算工程と、
   前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと，を得る第２の量子化学計算工程と、
   前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び／又は反応熱を得る反応解析工程と、
   前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び／又は反応熱を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する合成経路ランキング工程と、
   を有することを特徴とする合成経路評価方法。
8. コンピュータによって、合成の目的化合物に対する複数の合成経路から最適な合成経路を抽出するために、前記合成経路に係るデータ（以下、合成経路データという。）と，前記合成経路途中の遷移状態と，前記遷移状態に係る活性化エネルギーと，を解析し、前記最適な合成経路を評価するための合成経路評価プログラムであって、
   コンピュータに、
   前記合成経路データに含まれる前記目的化合物の構造データと，この目的化合物を合成可能な複数の出発化合物に関する構造データと，を構造最適化関数に代入して演算実行し、構造最適化した出発構造物の構造データと構造最適化した目的化合物の構造データを得る第１の量子化学計算工程と、
   前記構造最適化した出発化合物の構造データと前記構造最適化した目的化合物の構造データを合成経路における遷移状態探索関数に代入して演算実行し、前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータと，この遷移状態が存在する場合には前記遷移状態に係る構造データと，を得る第２の量子化学計算工程と、
   前記合成経路における遷移状態の有無に係るデータをキーとして、有の場合に前記遷移状態に係る構造データを活性化エネルギー演算関数に代入して演算実行し、前記遷移状態における活性化エネルギー及び／又は反応熱を得る反応解析工程と、
   前記複数の出発化合物に対応させて演算された活性化エネルギー及び／又は反応熱をキーとして所望の順で前記活性化エネルギー及び／又は反応熱を前記出発化合物及び／又は目的化合物と共に配列するデータセットを生成する合成経路ランキング工程と、
   を実行させることを特徴とする合成経路評価プログラム。