JP5096345B2 - 神経変性障害の処置 - Google Patents
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Description
−CO−(CH2)X−(OCH2CH2)m−OR
の「n」ポリ(エチレングリコール)基、(ここで各ポリ(エチレングリコール)基の−CO(即ち、カルボニル)は前記アミノ基の1つとアミド結合を形成しており、式中、Rは低級アルキルであり;xは2または3であり;mは約450〜約900であり;nは1〜3であり、そしてnとmは、得られるNEAの分子量が、改変されていないエリスロポエチン部分の分子量を差し引いて、約20kDa〜約100kDaに等しくなるように選ばれる)に共有結合されている、化学的に改変された赤血球生成分子である。このようなNEAsは、例えばUS Pat.No.6,583,272に記載されており、これは、必要な程度に参照により本明細書に組みこまれる。
−CO−(CH2)X−(OCH2CH2)m−OR
の「n」ポリ(エチレングリコール)基、(ここで各ポリ(エチレングリコール)基の−CO(即ち、カルボニル)は前記アミノ基の1つとアミド結合を形成しており、式中、Rは低級アルキルであり;xは2または3であり;mは約450〜約900であり;nは1〜3であり、そしてnとmは、得られるNEAの分子量が、改変されていないエリスロポエチン糖タンパク質の分子量を差し引いて、約20kDa〜約100kDaであるように選ばれる)に共有結合されている、化学的に改変された赤血球生成分子である。
(式中、x、m、nおよびRは請求項1に定義されたとおりであり、そしてPは、ポリ(エチレングリコール)基(1つまたは複数)とアミド結合(1つまたは複数)を形成するn個のアミノ基(1つまたは複数)のないエリスロポエチン部分の残基である)
で示される。上記した形態の範囲内で、Rは最も好ましくはメチルであり、mは約650〜約750であり、そしてnは1である。
から選ばれる改変により改変されたヒトエリスロポエチンの配列を含むエリスロポエチンなどの(しかしこれに限定されない)少なくとも1つの追加のグリコシル化のための部位を含むアミノ酸配列を含む。
(式中、Rおよびmは上記のとおりである)
から、式IIの化合物をエリスロポエチン糖タンパク質と縮合させることにより調製することができる。xが3である式IIの化合物は、α−低級アルコキシ−ポリ(エチレングリコール)−酪酸スクシンイミジルエステル(低級アルコキシ−PEG−SBA)である。xが2である式IIの化合物は、α−低級アルコキシ−ポリ(エチレングリコール)−プロピオン酸スクシンイミジルエステル(低級アルコキシ−PEG−SPA)である。活性化されたエステルをアミンと反応させてアミドを形成するための任意の慣用の方法を利用することができる。上記した反応において、例示されたスクシンイミジルエステルは、アミド形成を引き起こす離脱基である。タンパク質とのコンジュゲートを製造するための式IIの化合物などのスクシンイミジルエステルの使用は、1997年9月30日に発行されたU.S.Patent No. 5,672,662 (Harris, et al.)に開示されている。
実施例1:EPOのmPEG−SBAによるペグ化
ヒトEPOの醗酵および精製は、例えばUS6,583,272、実施例1に記載されている。
EPOsf100ミリグラム(10.3mg/mlEPOsfストツク9.71ml、5.48μモル)に、30kDaメトキシ−PEG−SBA506mg(16.5μモル)(Shearwater Polymers, Inc., Huntsville, Alabamaから得られた)を含有する0.1Mリン酸カリウムバッファー10ml、pH7.5、を加え、そして室温(20〜23℃)で2時間混合した。最終タンパク質濃度は5mg/mlであり、そしてタンパク質:PEG試薬比は1:3であった。2時間後、氷酢酸でpHを4.5に調節することにより、反応を停止させ、そして精製の準備ができるまで20℃で保存した。
1.コンジュゲート混合物:SP−SEPHAROSE FF(スルホ−プロピルカチオン交換樹脂)約28mlをAMICONガラスカラム(2.2×7.5cm)に詰め込み、そして150ml/時間の流速で20mMアセテートバッファーpH4.5で平衡化した。30mgタンパク質を含有する反応混合物6mlを平衡化バッファーで5倍に希釈し、そしてカラムに適用した。吸着されなかった物質をバッファーで洗い落とし、そして吸着されたPEGコンジュゲート混合物を平衡化バッファー中の0.175M Naclでカラムから溶出した。カラムにまだ残っている改変されなかったEPOsfを750mM NaClで溶出した。カラムを出発バッファー中で再平衡化した。サンプルをSDS−PAGEにより分析し、そしてそれらのペグ化の程度を決定した。0.175M NaCl溶出液は、モノペグ化種、ジペグ化種および痕跡量のトリペグ化種を含有しており、これに対して750mM NaCl溶出液は改変されていないEPOsfを含有していることが見出された。
30kDaの数平均分子量を有する線状PEG分子を化学的にコンジュゲーションさせることにより、PEG−EPOsfを合成した。PEG−EPOsfは、EPOsfの第一級アミノ基と30kDa PEG−酪酸のスクシンイミジルエステル誘導体との反応から誘導され、この反応はアミド結合をもたらした。
実施例2で使用されたEPOsfの異なるアリコートを30kDaメトキシ−PEG−SPA(Shearwater Polymers, Inc., Huntsville, Alabama)と反応させた。反応は、1:2のタンパク質:試薬比で行われ、そして精製技術は実施例2に従った。主としてモノ−ペグ化種が生成した。
in vivo実験を、Charles River RCC, Fuellinsdorf,Switzerlandからの雄のWisterラットで行った。EPOおよびEPOコンジュゲート(実施例1に従って発生させた)を両方ともラットの尾部静脈への25μg/kg体重の単一用量として静脈内に投与した。指示された時点(注射の2および6時間後)で、脳脊髄液(CSF)サンプルを採取し、次いで血漿を集めた(舌下または末端)。CSFは、小脳延髄槽(大槽)への採集針(0.7×19mm)の挿入により得られた。CSFは、毛細管力によってシリコンチューブ(内径0.5mm)により排液された。この技術を使用して、ラットから〜0.1mlのCSFを得ることが可能である。
EPO、濃度:1.84 mg/ml
投与容積:2 ml/kg体重
組成:水性バッファー
EPOコンジュゲート、濃度:6.2 mg/ml
投与容積:2 ml/kg体重
組成:水性バッファー
図1〜3は、本発明に従うNEAが血液脳関門を横切ることができることを示す。2〜6時間の期間の範囲内で、髄液中のコンジュゲートの濃度は増加する。
Claims (17)
- 治療を必要としている患者の血液循環に有効量の医薬を投与することにより脳及び脊髄の神経変性障害を処置するための医薬を製造するための赤血球生成分子の使用であって、該赤血球生成分子が少なくとも1つの遊離アミノ基を有するエリスロポエチン部分を含み、該エリスロポエチン部分は、ヒトエリスロポエチンおよび1〜6個のグリコシル化部位の付加または少なくとも1個のグリコシル化部位の転位により改変されたヒトエリスロポエチンの配列を有するヒトエリスロポエチンのアナログからなる群より選ばれ;該エリスロポエチン部分は、式:
(ここで、各ポリ(エチレングリコール)基の−COは、前記アミノ基の1つとアミド結合を形成しており、式中、
Rは、低級アルキルであり;
xは、2または3であり;
mは、450〜900であり;
nは、1〜3であり、そして
nとmは、得られる赤血球生成分子の分子量が、エリスロポエチン部分の分子量を差し引いて、20kDa〜100kDaであるように選ばれる)
に共有結合されている、赤血球生成分子の使用。 - Rが、メチルである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の赤血球生成分子の使用。
- mが、650〜750である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の赤血球生成分子の使用。
- nが、1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の赤血球生成分子の使用。
- Rが、メチルであり、mが650〜750であり、そしてnが1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の赤血球生成分子の使用。
- エリスロポエチン部分が、ヒトエリスロポエチンである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の赤血球生成分子の使用。
- エリスロポエチン部分が、配列番号1の配列を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の赤血球生成分子の使用。
- エリスロポエチン部分が、1〜6個のグリコシル化部位の付加により改変されたヒトエリスロポエチンの配列を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の赤血球生成分子の使用。
- 脳および脊髄の神経変性障害が、卒中、外傷性脳損傷または脊髄損傷から選ばれる急性事象に関係する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の赤血球生成分子の使用。
- 脳の神経変性障害が、慢性処置に関係し、そして統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、認知症、脆弱X染色体関連振戦/運動失調症候群、パーキンソン病、スポンジ形エンセファロパシー、多発性硬化症およびバクテリアもしくはウイルス感染と関連した神経変性から選ばれる、前記請求項1〜10のいずれか一項に記載の赤血球生成分子の使用。
- 血液循環への赤血球生成分子の投与が、注射、皮膚パッチ、皮下沈着または吸入により行われる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の赤血球生成分子の使用。
- 投与されるべき量が、エリスロポエチン部分の量により測定して、急性症例では2週間までで25μg〜500μg/日であり、または慢性処置では25μg〜1000μg/週である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の赤血球生成分子の使用。
- 急性症例では1週間までで165μg/日を適用すること、または慢性処置では200μg/週を適用することによる、請求項14に記載の赤血球生成分子の使用。
- 赤血球生成分子および血液脳関門の透過性を改良する物質を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の有用な赤血球生成分子を含むキット。
- 治療を必要としている患者の血液循環に有効量の医薬を投与することにより脳及び脊髄の神経変性障害を処置するための赤血球生成分子を含む医薬であって、該赤血球生成分子が少なくとも1つの遊離アミノ基を有するエリスロポエチン部分を含み、該エリスロポエチン部分は、ヒトエリスロポエチンおよび1〜6個のグリコシル化部位の付加または少なくとも1個のグリコシル化部位の転位により改変されたヒトエリスロポエチンの配列を有するヒトエリスロポエチンのアナログからなる群より選ばれ;該エリスロポエチン部分は、式:
(ここで、各ポリ(エチレングリコール)基の−COは、前記アミノ基の1つとアミド結合を形成しており、式中、
Rは、低級アルキルであり;
xは、2または3であり;
mは、450〜900であり;
nは、1〜3であり、そして
nとmは、得られる赤血球生成分子の分子量が、エリスロポエチン部分の分子量を差し引いて、20kDa〜100kDaであるように選ばれる)
に共有結合されている、医薬。
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