JP5054002B2

JP5054002B2 - 齲蝕組織を検出する歯科用組成物、検出方法

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Publication number: JP5054002B2
Application number: JP2008512772A
Authority: JP
Inventors: グッゲンベルガー，ライナー; ルチターハンズ，トーマス; ハエベルレイン，インゴ; カペラー，オリバー; ハンセン，ミリアム
Original assignee: スリーエムイーエスピーイーアーゲー
Priority date: 2005-05-25
Filing date: 2006-05-24
Publication date: 2012-10-24
Anticipated expiration: 2026-05-24
Also published as: KR101260542B1; EP1885456A1; CN101184533B; AU2006251265B2; KR20080016813A; WO2006125650A1; CN101184533A; EP1885456B1; US20120107245A1; JP2008542225A; US20080241800A1; CA2609044A1; EP1733762A1; AU2006251265A1

Description

本発明は、歯科用組成物に関する。より詳細には、齲蝕組織の検出のための歯科用組成物に関する。更に、齲蝕組織の検出方法に関する。

齲歯組織の検出に用いられる方法は、一般に物理的および化学的な検出方法に分けられる。既知の物理的な検出方法は、Ｘ線の使用、レーザー強化蛍光、光ファイバーによる透過照明、並びに歯組織の電気伝導性に基づく方法を包含する。これらの方法は、歯のエナメル質領域を覆う齲蝕組織の検出には有効であるが、下にある象牙質の齲蝕組織の検出には有効ではない。上述の物理的な方法は、補助器具を必要とし、また、多くの時間を必要とする。

齲歯組織の検出のための化学的な方法もよく知られている。多くは、アシッドレッド又は塩基性フクシンのような染料が、齲歯組織に接触したときに付着する能力に基づいている。アシッドレッド染料を使用する方法は、染料の溶液を歯の表面に適用する工程、及び赤くなった任意の組織を除去する工程を包含する。この手順は、染料溶液が歯に適用された後、色が検出されなくなるまで繰り返される。齲歯組織の存在を検出するためのそのような染料及び前記の方法の使用は、齲歯組織ばかりでなく、その下の健康な歯組織の除去ももたらすことがある。

Ｅ０８６５７８５Ａ２は、抗菌齲歯検出組成物を開示し、これは、水及び／又は水混和性溶媒、齲蝕感染組織を染色できる染料、並びに少なくとも１つの抗菌剤を含む。

米国特許第５，３５７，９８９号は、酸性環境で色を変えるｐＨ感受性染料に浸透したデンタルフロス又はテープを開示する。

米国特許第５，７６６，０１２号（ローゼンバウム（Rosenbaum）ら）は、活性腐食剤としてのリン酸及び着色剤を含む改良された歯科用腐食剤を記載し、前記着色剤は、約２．５のｐＨで色を変え、前記腐食剤は、ゲルであり、約１０重量％〜約２０重量％のリン酸及び約０．００１重量％〜約０．０５重量％の着色剤を含有する。修復材を歯の表面に適用する前に、齲蝕のない歯の表面を腐食する正確な時間の量を決定する方法が記載されている。

ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／４６１９４（ヘーグン（Hagne））は、腐食化合物である構成成分ａ）及び齲蝕検出薬である構成成分ｂ）を含む、１工程で歯腔を調える腐食及び検出組成物を記載する。齲蝕検出薬は、異なる染料から選択される。

アンサリ（Ansari）、ビーリー（Beeley）、リード（Reid）及びフォイエ（Foye）（口腔リハビリテーションジャーナル（Journal of Oral Rehabilitation）、１９９９年、２６；４５３〜４５８）は、一般的な染料は、鉱物質を失った有機マトリックスを染色し、したがって感染した、鉱物質が補充されていない組織と可逆的に脱石灰された組織を区別することができないので、齲蝕特異性ではないことを確認した。

加えて、齲蝕は、細菌及びその代謝産物を齲蝕病巣、並びに歯垢に存在させるので、齲蝕感染組織に加えて、細菌及び／又はその代謝産物を生じる齲蝕の染色をもたらす方法及び材料は、齲蝕組織を同定し、治療するには十分に正確ではない。

したがって、エナメル質と象牙質歯組織の両方で齲歯組織を検出する、齲歯組織の迅速で信頼性のある検出のための歯科用組成物及び方法を提供することが望ましい。

一つの態様において、本発明は、次の水溶液
１）少なくとも１つの酸性化合物、
２）少なくとも１つの前記酸性化合物の塩、
３）前記溶液が５．５未満の特定のｐＨ値に達したときに検出可能な信号を発する少なくとも１つの指示薬
を含む歯科用組成物であって
指示薬が信号を発する場合、水溶液がその特定のｐＨ値未満のｐＨを有するように１）及び２）が選択される、齲蝕の検出に有用な歯科用組成物を提供する。

したがって、本発明の歯科用組成物は、好ましくは、齲歯組織を検出するのに使用される。

別の態様において、本発明は、歯の表面の齲蝕組織を検出する方法であって、
ａ）次の水溶液、
１）少なくとも１つの酸性化合物、
２）少なくとも１つの前記酸性化合物の塩、
３）前記溶液が５．５未満の特定のｐＨ値に達したときに検出可能な信号を発する少なくとも１つの指示薬、
を含む歯科用組成物であって
ここで、指示薬が信号を発する場合、水溶液がその特定のｐＨ値未満のｐＨを有するように１）及び２）が選択される歯科用組成物を提供する工程、
ｂ）前記歯科用組成物を前記歯の表面に適用する工程、及び
ｃ）組成物が色を変えるのに必要な時間の量を測定する工程を含む方法を包含する。

別の態様において、本発明は、次の水溶液を含む歯科用組成物の齲蝕組織の検出のための治療薬を製造するための使用を提供する。

１）少なくとも１つの酸性化合物、
２）少なくとも１つの前記酸性化合物の塩、
３）前記溶液が５．５未満の特定のｐＨ値に達したときに検出可能な信号を発する少なくとも１つの指示薬
を含む歯科用組成物であって、
指示薬が信号を発する場合、水溶液がその特定のｐＨ値未満のｐＨを有するように１）及び２）が選択される、歯科用組成物。

本発明の組成物は指示薬を包含する。指示薬は、それ自体により又はｐＨ変化により引き起こされる別の物質により検出可能な信号を発することのできる、多くの既知の指示薬材料から選択してもよい。好ましいものは、光信号を発するような指示薬である。この指示薬は、色を変える、特定のｐＨで蛍光する、又はＵＶ範囲で検出可能な信号を発する材料を包含してもよいが、それらには限定されない。好ましいものは、色を変えるｐＨ指示薬である。この色変化は、５．５未満のｐＨで起こるべきである。

該水溶液のｐＨは、水溶液の調製に使用される酸性化合物（単一又は複数）及び前記酸性化合物の塩（単一又は複数）の種類及び量の選択により変わることができる。しかし、この溶液中の酸性化合物及び塩は、指示薬が色を変えるｐＨ値又はｐＨ範囲以下のｐＨの溶液を生じるべきである。

指示薬は、１つの化合物であるか、又は化合物の混合物であることができる。好ましくは、指示薬は、１．０〜５．５の間の特定のｐＨで色を変える。好ましくは、指示薬及び水溶液は、組成物が最初のｐＨで特定の色を有し、減少するｐＨ値では色を変えないが、増加するｐＨ値では色を変えるように選択される。

本発明の一つの利点は、指示薬が鉱物質を失った有機マトリックスを染色する永久染料として作用するのとは対照的に、色を変えることである。したがって、健康な組織は染色されない。

本発明の別の利点は、指示薬が細菌の存在から独立して色を変えることである。換言すれば、指示薬は酸性代謝産物の放出により細菌環境で起こるｐＨの減少の結果として色を変えるのではなく、ｐＨ値の増加により、最初の色から別の色に変える。

歯科用組成物に有用な適切な指示薬の例には、ブリリアントグリーン、エオシンイエロー、エリトロシン、メチルグリーン、メチルバイオレット、ピクリン酸、クレゾールレッド、クリスタルバイオレット；２，４−ジニトロフェノール、４−（ジメチルアミノ）−アゾベンゾール；ブロムフェノールブルー、ブロムフェノールブルーのナトリウム塩、コンゴレッド、メチルオレンジ、ブロムクレゾールグリーン、ブロムクレゾールグリーンのナトリウム塩、ｍ−クレゾールパープル、チモールブルー、チモールブルーのナトリウム塩、ｐ−キシレノールブルー；２，２’，２’’’，４，４’−ペンタメトキシトリフェニルカルビノール、エオシンブルー及び「キナルジンロート（Chinaldinrot）」又はこれらの組み合わせから成る群から選択される化合物が挙げられる。

特に好ましい指示薬は、ｍ−クレゾールパープル、チモールブルー、チモールブルーのナトリウム塩、ｐ−キシレノールブルー；２，２’，２’’’，４，４’−ペンタメトキシトリフェニルカルビノール；エオシンブルー及び「キナルジンロート」又はこれらの組み合わせから成る群から選択することができる。

典型的には、本発明の組成物は、５０ｐｐｍ〜５重量％、好ましくは５０ｐｐｍ〜１重量％、最も好ましくは５０ｐｐｍ〜０．１重量％の量で指示薬を含む。

本発明の好ましい実施形態において、組成物は補助着色剤を更に含む。この補助着色剤は、指示薬が色変化指示薬である場合に特に有益である。補助着色剤は、組成物のｐＨの変化で色を変えない１つ以上の化合物である。むしろ、補助着色剤は、本発明の組成物に、指示薬の色変化の検出を改善する、最初の色を提供する。例えば、補助着色剤は、色変化の出現を向上させる背景色を提供することができる。

組成物に有用な補助着色剤には、パテントブルー（Patent Blue）Ｖ、パテントブルーＥ１３１、エリオグラウシン（Erioglaucine）、ネオザポン（NEOZAPON）ブルー８０７（ビーエーエスエフ、ドイツ、ルートウイビッヒスハーフェン（BASF, Ludwigshafen, Germany）から市販されている）、メチレンブルー(ヘキスト（Hoechst）から市販されている）、インジゴカルメン、インジゴカルチン（Ｅ１３２）、アントシアン（Ｅ１６３）のようなブルー着色剤；
クルクミン（Ｅ１００）、ラクトフラビン（Ｅ１０１）、リボフラビン−５−ホスフェート（Ｅ１０１ａ）、タトラジン（Tatrazin）（Ｅ１０２）、キノリンイエロー（Ｅ１０４）、イエローオレンジＳ（Ｅ１１０）のようなイエロー着色剤；
コヘニル（cohenille）（ｅ１２０）、アゾルビン（Ｅ１２２）、アマランス（Ｅ１２３）、エリトロシン（Ｅ１２７）、アルーラレッド（allura red）（Ｅ１２９）及びルビー顔料（Ｅ１８０）のようなレッド着色剤が挙げられるが、それらには限定されない。

好ましい補助着色剤はブルーである。より好ましい補助着色剤は、エリオグラウシン（erioglaucine）、パテントブルー（Patent Blue）Ｖ及びエオザポン（EOZAPON）ブルー８０７から選択される。最も好ましい補助着色剤は、エリオグラウシン（erioglaucine）である。

典型的には、５ｐｐｍ〜１重量％、好ましくは１０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍ、最も好ましくは５０ｐｐｍ〜５００ｐｐｍの補助着色剤の量を使用して、本発明の組成物を調製することができる。

歯科用組成物は、齲蝕組織を除去するのに適切な１つ以上の生化学的物質を更に含んでもよい。これは、例えば、国際公開特許ＷＯ２００４／０１７９８８に記載されているもののような、齲蝕組織を除去することができる１つ以上の酵素又は酵素の混合物を包含し、この開示は、参考として本明細書に組み込まれる。

国際公開特許ＷＯ２００４／０１７９８８に記載されているような２構成成分溶液が使用される場合、指示薬又は補助着色剤と一緒の指示薬を、例えば構成成分Ａに加えることができる。この構成成分Ｂは、１つ以上の生化学的物質を更に含んでもよい。本発明の酸性化合物は、構成成分Ａに組み込まれ、前記酸性化合物の塩は、構成成分Ａ及びＢに組み込まれる。２構成成分溶液の構成成分Ｂと、例えば１：３（Ａ：Ｂ）の比率で組み合わせた後、得られた組成物のｐＨ値は、本発明で請求される範囲になる。

この場合、この実施形態の本発明の組成物を、齲蝕であると明確に確認された組織に適用してもよい。組成物は、生化学的活性により齲蝕組織の最初の部分又は全てを除去する。同時に、本発明の組成物は、素早い色変化により、齲蝕組織が依然として存在することを示す。齲蝕組織が全て除去された場合、色変化は非常に遅く現われる。次に、施術者は、更なる齲蝕除去手順が必要であるかを決定することができる。必要であれば、本発明の組成物を再び適用することができるか、又は近接する齲蝕除去工程を実施することができる。

酸性化合物は、好ましくは、リン、塩素、硫黄又は窒素のオキシ酸を包含する無機酸；酢酸、シュウ酸及び他のカルボン酸を包含する有機酸；又はこれらの混合物を包含する群から選択される。好ましくは、硫黄、リン及び窒素のオキシ酸であり、最も好ましくはリン酸である。

典型的には、本発明の組成物に使用される酸性化合物の量は、総組成物重量の０．０１重量％〜４０重量％、好ましくは０．１重量％〜１０重量％、最も好ましくは０．５重量％〜５重量％である。

酸性化合物及び前記酸性化合物の塩は、一緒になって、緩衝剤系を形成し、したがって、対応する酸性化合物と緩衝剤を形成する任意の塩を使用することができる。例えば、酸性化合物としてリン酸を用いる場合、塩ＮａＨ₂ＰＯ₄を用いることができる
本発明で使用される緩衝剤の量は、使用される酸性化合物の量及び化合物の所望のｐＨによって決まる。例えば、およそ２．１のｐＨが望ましい場合、以下の組み合わせを使用して１リットルの溶液を作ることができる：

本発明の歯科用組成物は、レオロジー変性剤、安定剤、充填剤などのような１つ以上の添加剤を更に含んでもよい。レオロジー変性剤は、歯の表面に留まるように組成物を増粘する。レオロジー変性剤は、例えば、１μｍ未満の粒径を有するヒュームドシリカ、石英及びガラスのような無機材料を包含してもよい。特定の材料において、１０〜５００ｎｍの範囲の粒径を有することが望ましい。レオロジー変性剤は、ポリ（メタ）アクリル酸及びその塩；アラビアゴムのような多糖類、及びヒドロキシエチルセルロース類、カルボキシメチルセルロース類のようなセルロース誘導体；ヒドロキシエチルデンプン類、キサンタネート類及びアルギネート類のような水溶液を増粘できる有機材料も包含することができる。

一般に、本発明の組成物は、添加剤を、総組成物重量に基づいて、０重量％〜３０重量％、好ましくは２重量％〜１５重量％、最も好ましくは３重量％〜１３重量％の量で含む。

他の任意の添加剤は、安息香酸、安息香酸エステル類のような防腐剤として、安定剤を通常５０ｐｐｍ〜５重量％の量で包含することができる。

更に、約０．６μｍを超える粒径のガラス、石英及びジルコニアケイ酸塩のような充填剤を組成物に加えることができる。これらの充填剤は、１重量％〜７０重量％、好ましくは５重量％〜４０重量％、最も好ましくは１０重量％〜４０重量％の量で存在してもよい。

本発明の歯科用組成物を、歯の表面の齲蝕組織の検出のために、
ａ）少なくとも１つの酸性化合物、少なくとも１つの前記酸性化合物の塩及び前記溶液が５．５未満の特定のｐＨ値に達したときに検出可能な信号を発する少なくとも１つの指示薬を含む水溶液を含む歯科用組成物であって、指示薬が信号を発する場合、水溶液がその特定のｐＨ値未満のｐＨを有するように酸性化合物及び酸性化合物の塩が選択される歯科用組成物を提供する工程、
ｂ）前記組成物を前記歯の表面に適用する工程、及び
ｃ）組成物が色を変えるのに必要な時間の量を測定する工程を含む方法を使用して、使用することができる。

この方法において、組成物の比較的急速な色変化が、齲蝕組織の存在を示す。典型的には、１分以内、より好ましくは３０秒以内に検出可能な色変化が望ましい。この理論に束縛されるものではないが、色変化の一つの説明は、コラーゲン繊維を有する齲蝕象牙組織が、齲蝕感染により変質するということである。変質組織は、象牙組織に存在するリン酸アニオン又は他のアニオンを放出して、齲蝕病巣の領域でｐＨを上昇させる可能性がある。齲蝕病巣の領域に適用される前記の組成物は、このｐＨの変化を検出し、色を変える。色の変化が速いほど、変質組織からのアニオンの放出が多い及び／又は速く、齲蝕感染が存在する可能性が高い。齲蝕感染が存在しない場合、組成物は、健康な口腔環境のｐＨ（組成物よりも高いｐＨ）と平衡するので、色の変化は非常に緩やかである。したがって、１分以上のように長い時間の範囲にわたって起こる色変化は、齲蝕感染が存在しない可能性を示す。これにより、歯科施術者は、齲蝕の除去が必要であるかどうかを決定する。

好ましくは、色変化は、齲蝕感染歯組織が存在する場合、１分未満、好ましくは３０秒未満に起こる。

本発明は、また、組成物を生成する方法であって、酸性化合物、前記酸性化合物の塩及び脱イオン水で色を変える化合物を溶解することにより溶液を調製する工程を含み、前記水溶液が５．５未満のｐＨを有するように前記酸性化合物が選択され、該溶液が特定のｐＨに達したときに、前記色変化化合物が色を変える方法であって、ここで前記ｐＨが５．５未満である方法に関する。

上記記載の歯科用組成物を使用して、齲蝕組織を検出するための治療薬を製造することができる。

更に、齲蝕組織の検出及び除去のための治療薬を製造することに使用することができる。

実施例１
水溶液は、９０ｍＬの脱イオン水、４．５ｍＬのリン酸（６０％）、１５．６１２５ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄及び０．０７ｇのチモールブルーのナトリウム塩（アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Company）を組み合わせて調製した。脱イオン水を、総容量が１００ｍＬになるまで添加した。次に、溶液のｐＨをＨ₃ＰＯ₄（６０％）で２．１のｐＨに調整した。組成物は赤色になった。

齲蝕ヒト歯を、１〜３滴（空洞の大きさに応じて）の上記で調製した赤色溶液で処置した。溶液を小型ブラシで２０秒間攪拌した。１５秒後、赤色が消えた。

組成物を水により歯の表面からフラッシュした。次にローズバーを使用して齲蝕歯塊を除去した。

次に組成物を歯の表面に再び適用し、前と同様に小型ブラシで攪拌した。組成物は６０秒を超えて赤色を保ち、これは、齲蝕組織が存在しないことを示し、したがって、十分な歯組織が除去されたことを示した。

実施例２
水溶液は、９０ｍＬの脱イオン水、４．５ｍＬのリン酸（６０％）、１５．６１２５ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄、０．０７ｇのチモールブルーのナトリウム塩（アルドリッチ（Aldrich））及び０．０１ｇのパテントブルー（Patent Blue）Ｖ（アルドリッチ）（また、アシッドブルーｖ、Ｃ．Ｉ．食用青色３号、分子式：Ｃ₅₄Ｈ₆₂Ｎａ₂Ｎ₄Ｏ₁₄Ｓ₄、ＣＡＳＮＯ：１２９−１７−９としても知られている）を組み合わせて調製した。脱イオン水を、総容量が１００ｍＬになるまで添加した。次に溶液のｐＨを、Ｈ₃ＰＯ₄（６０％）で２．１のｐＨに調整した。組成物は紫色になった。

齲蝕ヒト歯を、１〜３滴（空洞の大きさに応じて）の上記で調製した紫色溶液で処置した。溶液を小型ブラシで２０秒間攪拌した。組成物を齲歯組織に適用したとき、溶液は約１５秒で緑色になった。

齲歯組織を実施例１で記載したように除去した後、組成物を歯の表面に再び適用し、歯は、その元の色を１分を超えて保持した。

実施例３
溶液は、９０ｍＬの脱イオン水、４．５ｍＬのリン酸（６０％）、１．６００ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄及び０．１０ｇのブロムフェノールブルーのナトリウム塩（メルク社、ダルムシュタット、ドイツ（Merck AG, Darmstadt, Germany）を組み合わせて調製した。脱イオン水を総容量が１００ｍＬになるまで添加した。次に溶液のｐＨを２．０ＭのＮａＯＨで２．９のｐＨに調整した。組成物は黄色になった。

齲蝕ヒト歯を、１〜３滴（空洞の大きさに応じて）の上記で調製した黄色溶液で処置した。溶液を小型ブラシで２０秒間攪拌した。約２０秒後、黄色は緑色を帯びた青色に変わった。

次に組成物を歯の表面に再び適用し、前と同様に小型ブラシで攪拌した。組成物は６０秒以上赤色を保ち、これは、齲蝕組織が存在しないことを示し、したがって、十分な歯組織が除去されたことを示した。

実施例４：
２つの水溶液を調製した。成分Ａでは、溶液を、０．９％のペプシン、１．２％のＮａＨ₂ＰＯ₄、０．５％のヒドロキシエチルセルロース（高粘度）、０．０７％のパラヒドロキシ安息香酸メチル及び０．０２％のパラヒドロキシ安息香酸プロピルを含む脱イオン水、並びに７００ｐｐｍのチモールブルーにより調製した。溶液のｐＨ値を、０．１％未満の量のＮａＯＨを使用して５．５に調整した。

成分Ｂでは、溶液を、１５．６％のＮａＨ₂ＰＯ₄、０．５％のヒドロキシエチルセルロース（高粘度）、４％のポリエチレングリコール２００を含む脱イオン水により調製した。溶液のｐＨ値を、６％未満の量のＨ₃ＰＯ₄を使用して２に調整した。使用する前に、成分Ａ及び成分Ｂを、成分Ａ１部：成分Ｂ３部の比率で混合した。

実施例５：
２つの水溶液を調製した。成分Ａでは、溶液を、０．９％のペプシン、１．２％のＮａＨ₂ＰＯ₄、０．５％のヒドロキシエチルセルロース（高粘度）、０．０７％のパラヒドロキシ安息香酸メチル及び０．０２％のパラヒドロキシ安息香酸プロピルを含む脱イオン水、並びに７００ｐｐｍのチモールブルー及び１００ｐｐｍのパテントブルー（patent blue）により調製した。溶液のｐＨ値を、０．１％未満の量のＮａＯＨを使用して５．５に調整した。

成分Ｂでは、溶液を、１５．６％のＮａＨ₂ＰＯ₄、０．５％のヒドロキシエチルセルロース（高粘度）、４％のポリエチレングリコール２００を含む脱イオン水により調製した。溶液のｐＨを、６％未満の量のＨ₃ＰＯ₄を使用して２に調整した。

使用する前に、成分Ａ及び成分Ｂを、成分Ａ１部：成分Ｂ３部の比率で混合した。

Claims

次の水溶液
１）少なくとも１つの酸性化合物、
２）少なくとも１つの前記酸性化合物の塩、
３）前記溶液が５．５未満の特定のｐＨ値に達したときに検出可能な色変化を発する少なくとも１つのｐＨ指示薬、
を含む、齲歯組織を検出するための歯科用組成物であって
使用前の水溶液が、ｐＨ指示薬が色変化を発するその特定のｐＨ値未満のｐＨを有するように１）及び２）が選択される、歯科用組成物。
指示薬が、ブリリアントグリーン、エオシンイエロー、エリトロシン、メチルグリーン、メチルバイオレット、ピクリン酸、クレゾールレッド、クリスタルバイオレット；２，４−ジニトロフェノール、４−（ジメチルアミノ）−アゾベンゾール；ブロムフェノールブルー、ブロムフェノールブルーのナトリウム塩、コンゴレッド、メチルオレンジ、ブロムクレゾールグリーン、ブロムクレゾールグリーンのナトリウム塩、ｍ−クレゾールパープル、チモールブルー、チモールブルーのナトリウム塩、ｐ−キシレノールブルー；２，２'，２'''，４，４'−ペンタメトキシトリフェニルカルビノール、エオシンブルー及びキナルジンレッド又はこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記
載の歯科用組成物。
１つ以上の前記酸性化合物が、硫黄、リン及び窒素のオキシ酸から成る群から選択される、請求項１または２に記載の歯科用組成物。
歯の表面の齲歯組織を検出するための、請求項１〜３のいずれか１項の歯科用組成物。