JP5034158B2

JP5034158B2 - 架橋（メタ）アクリルアミド粒子及びその製造法及びその用途

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Publication number: JP5034158B2
Application number: JP2004299974A
Authority: JP
Inventors: 和昭村中; 麻帆山中; 康祐荒木
Original assignee: Tosoh Corp
Current assignee: Tosoh Corp
Priority date: 2004-10-14
Filing date: 2004-10-14
Publication date: 2012-09-26
Anticipated expiration: 2024-10-14
Also published as: JP2006111717A

Description

本発明は架橋（メタ）アクリルアミド粒子に関する。

（メタ）アクリルアミド単量体を重合組成物として含む重合粒子（以下、（メタ）アクリルアミド粒子という）は親水性が高く、保湿などに優れ、生体毒性も小さいことからインクバインダー、表面処理剤、化粧品などに幅広く用いられている。特に液体クロマトグラフィー用基材としては、水系溶離液を用いた場合に試料と基材との疎水的相互作用が小さいことからタンパク質や核酸等の精製用担体として優れた特性を有している。

従来親水性粒子としては、セルロース、デキストラン又はアガロースなどの多糖類を架橋させた粒子が広く知られている。多糖系の架橋粒子を作成する際には、多糖及び架橋剤の水溶液を有機溶媒に逆相懸濁し、多糖を架橋剤であるエポキシ化合物や、ジアルデヒド類などで架橋することにより製造されている。

また（メタ）アクリルアミド粒子は水溶性である（メタ）アクリルアミドを重合して作成され、一般的には逆相懸濁により重合する方法がとられている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４）。逆相懸濁重合以外の製造法としては、（メタ）アクリルアミド粒子の粒子径のそろった単分散粒子作成法として有機溶媒中での分散重合法が知られている（特許文献５）。またその他の製造法としては、臨界二酸化炭素中での重合法（特許文献６）や噴霧による方法（特許文献７）が知られている。

またＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミドは自己架橋性モノマーであり、酸触媒によりアルコキシ基が脱離し、容易に自己架橋もしくは、アミド基、アミノ基等と結合しうることが知られている。このため、繊維加工に使用されたり（特許文献８、特許文献９）、コロイドの分散剤（特許文献１０、特許文献１１）や塗膜形成用材料（特許文献１２、特許文献１３）として用いられている。

米国特許第４０７０３４８号（請求項６）米国特許第４１９０７１３号（要約）米国特許第４５１１６９４号（請求項１）特開昭５９−２３２１０１号公報（請求項１０）米国特許第４９８８５６８号（要約、請求項３）米国特許第４７４８２２０号（要約、請求項４）特開２００３−２１１００３号公報（請求項１）米国特許第５２１９９６９号（要約）米国特許第５３１４９４３号（発明の背景）米国特許第５３８５９７１号（発明の詳細）米国特許第６３１６５６８号（請求項３）特開昭５１−８３４３号公報（第３項、実施例５）米国特許第４１０７１５６号（実施例１５）

（メタ）アクリルアミド粒子は親水性粒子としての特性から種々の分野で使用されている。しかし、機械的強度が弱いという問題点を有していた。そして機械的強度が弱いために微粒子化が困難となり、液体クロマトグラフィーに用いられる様な５０μｍ以下、特に１０μｍ程度の粒子を充填剤として使用することができないという課題が残っていた。

また、（メタ）アクリルアミド粒子の製造法において粒子径制御が困難であるという問題点が挙げられる。これは、（メタ）アクリルアミド粒子の製造法として一般的な手法である逆相懸濁重合法は粒子径制御が難しく、また順相懸濁重合法における粒子径単分散粒子の製造法であるシード重合法は行うことができないことに起因する。分散重合による方法では粒子径のそろった（メタ）アクリルアミド粒子を作成可能であるが、作成可能な粒子径範囲が１０μｍ以下と狭いという点、及び架橋性単量体と（メタ）アクリルアミドとの比を変更すると粒子径も変化してしまい架橋度を大きくすると粒子径が小さくなることから架橋度を任意に変更できない点、で問題点を有していた。

本発明の目的は、高い親水性と機械的強度を兼ね備えた架橋（メタ）アクリルアミド粒子を提供することであり、特に液体クロマトグラフィー用充填剤として優れた性質を有する架橋（メタ）アクリルアミド粒子を提供することにある。また本発明の順相懸濁重合により作製された重合体粒子を自己架橋させる製造法により、高度の架橋度を有した架橋（メタ）アクリルアミド粒子を容易に作製できる製造法を提供することにある。またシード重合法を用いることにより、他粒子径単分散の架橋（メタ）アクリルアミド粒子製造法を提供することにある。

本発明によれば（メタ）アクリルアミドと（メタ）アクリルアミドと共重合しうる多官能不飽和単量体との重合物からなる実質的に球形の微粒子において、（メタ）アクリルアミド単量体に由来する構造単位が、化学式１（化学式１中のＸは水素又はメチル基であり、Ｒ１及びＲ２は他の（メタ）アクリルアミド単量体に由来する構造単位の窒素原子にメチレン基を介して結合していることを表す）で表される架橋構造により架橋されてなる、粒子径が１〜１０００μｍである架橋（メタ）アクリルアミド粒子は、（メタ）アクリルアミドの高い親水性と従来にない高い機械的強度を示すため、液体クロマトグラフィー用充填剤として使用する際に、粒子径を１０μｍ程度まで小さくすることが可能となるため特に有用である。

また該架橋（メタ）アクリルアミド粒子は製造法として、Ｎ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド単量体及びＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド単量体と共重合しうる多官能不飽和単量体とを懸濁重合法により作製した重合体粒子（以下、本重合体粒子という）を有機溶媒中に分散したのち、化学式２（化学式２中のＡは重合体粒子を表す）で表される酸触媒により自己架橋反応により容易に製造することが可能である。懸濁重合法として油溶性のＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド単量体を用いることにより順相懸濁重合が可能であり、シード重合法を用いることにより粒子径単分散粒子である架橋アクリルアミド粒子を製造することが可能となった。

以下に本発明について詳細に説明する。

本発明の粒子径が１〜１０００μｍである架橋（メタ）アクリルアミド粒子は（メタ）アクリルアミド単量体に由来する構造単位と多官能不飽和単量体に由来する構造単位からなり、化学式１で表される様に（メタ）アクリルアミド単量体に由来する構造単位のアミド基窒素原子がメチレン基を介して、他のアミド基窒素原子と架橋されており、この架橋構造を単位構造あたり２カ所有することができる。

本発明の架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造法としては、逆相懸濁重合法により製造された（メタ）アクリルアミド粒子をホルマリンなどを用いて架橋構造とすることも可能であるが、シード重合により粒子径単分散である粒子を作製できることから、油溶性のＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド単量体と多官能不飽和単量体から順相懸濁重合法により本重合体粒子を製造し、これを有機溶媒中酸触媒により自己架橋させる製造方法が、シード重合法により粒子径単分散粒子を作製できるだけではなく、加水分解などの副反応も発生しにくいことから好適である。

本発明の架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造に用いる（メタ）アクリルアミド単量体としては、順相懸濁重合で製造するために、単量体における構造としてＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミドを前駆体として用いることが好ましい。Ｎ−アルコキシ（メタ）アクリルアミド単量体は油溶性であることが好ましいことから、Ｎ−アルコキシ基としては疎水性で有ることが必要であり、Ｃ４以上の直鎖アルキル基であることが好ましく、特に重合体粒子をシード重合法により製造する場合には膨潤性についても考慮すると、アルコキシ基炭素鎖はＣ４〜Ｃ８の範囲である直鎖アルキル基であることが好ましい。

本発明の架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造に用いる多官能不飽和単量体としては、油溶性単量体に由来する単位であり、Ｎ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド単量体と共重合可能である必要がある。これらを例示するとエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリセリンジ（メタ）アクリレート、グリセリントリ（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸エステル類、メチレンビスマレイミド、Ｎ，Ｎ’−（４−メチル−１，３−フェニレン）ビスマレイミド、Ｎ，Ｎ’−（フェニレン）ビスマレイミド、Ｎ，Ｎ’−（スルホニルジ−ｍ−フェニレン）ビスマレイミドなどのビスマレイミド類、ジビニルベンゼン、トリアリルイソシアヌレート、メチレンビスアクリルアミドなどを挙げることができる。その使用量は、Ｎ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミドに対して０．０１重量％から５０重量％までの範囲内で使用可能であるが、多官能ビニル単量体の有する疎水性の効果を低減する観点及び、得られた粒子の強度の観点から考慮し、０．０５重量％から２重量％の範囲が好ましい。

Ｎ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド単量体と多官能不飽和単量体に対して、その他の単量体を共重合することも可能である。しかしその他の単量体は油溶性の疎水性モノマーである必要があることから、架橋（メタ）アクリルアミド粒子の疎水性を増すことになるため本重合体粒子を出発原料として重合組成物である（メタ）アクリルアミドの親水性を生かした粒子を作成する場合にはその他の単量体を加えることは好ましくない。

本発明の架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造法においては、順相懸濁重合に用いる重合開始剤として、一般にビニルモノマーのラジカル重合を行う際に用いられる油溶性重合開始剤を使用することが可能であるが、懸濁重合で行うため、１０時間半減期が１００度未満の重合開始剤を用いることが好適である。重合開始剤の使用量としては単量体に対して０．０１モル％から１．０モル％の範囲内で使用し、特に０．０５モル％から０．５モル％の範囲内が好ましい。また重合開始剤を使用せず、紫外線や放射線により重合させることも可能である。

本発明中の順相懸濁重合では、懸濁油滴を安定化するために用いられている一般的な高分子分散安定剤を使用することが可能であり、例としてポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸ナトリュウムなどを挙げることができるが、有機酸系ポリマーを用いる場合には、水相が酸性とならないようにｐＨを４以上に調製する必要があるため、一般的なポリビニルアルコールやヒドロキシプロピルセルロースなどの非イオン性高分子を用いることが好適である。これらの使用量としては、水相中濃度として０．１重量％から２０重量％使用することが可能であり、０．５重量％から１０重量％とすることが重合後の洗浄の観点から好適である。

重合は熱分解性重合開始剤を用いる場合には加熱により、開始剤を用いずに放射線重合等による場合には常温で放射線を照射することにより重合可能であり特に制限はない。

シード重合により順相懸濁重合する場合、粒子径単分散化を目的として使用されているソープフリー乳化重合法や分散重合法により得られたポリスチレンやポリ（スチレン・アクリル酸エステル）共重合粒子、メタアクリル酸エステル粒子等を用いることができる。特に膨潤性やシード粒子ポリマーがＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド重合物と相分離を起こしにくい観点から特開２００１−２７１６号に示されているシード粒子ポリマーを用いることが好適である。シード重合を行う際のシード粒子ポリマーと単量体の比で表される膨潤率は特に制限はなく、シード粒子体積に対して約１０，０００倍程度の膨潤が可能であり、目的粒子径に合わせて設定可能である。

シード重合により順相懸濁重合を行う際に用いる乳化剤は一般的なスルホン酸塩やノニオン系乳化剤を用いることができる。そのような例としてはラウリルスルホン酸ナトリュウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリュウム等のアルキルスルホン酸塩、ポリオキシエチレンソルビタンステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステルなどのノニオン系乳化剤を例示できる。特に油滴安定性の観点からアルキルスルホン酸塩とＨＬＢ８〜２０のノニオン系乳化剤を併用することもできる。併用するノニオン系乳化剤の割合はアルキルスルホン酸塩に対して１０重量％〜９０重量％、好ましくは２０重量％〜８０重量％の割合で使用する。

シード重合により順相懸濁重合を行う際に用いる乳化剤としてアルキルスルホン酸塩のみを使用する場合、油滴安定性を向上させるためにＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミドよりも疎水性の大きい化合物を使用することも可能である。そのような疎水性の大きい化合物の例としてはブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、オクタノールなどのＣ４以上の高級アルコール、酢酸ブチルエステル、酢酸ペンチルエステル、酢酸ヘキシルエステル、酢酸フェニルエステル、酢酸ベンジルエステル、プロピオン酸エチルエステル、プロピオン酸ブチルエステル、安息香酸メチルエステル、安息香酸エチルエステルなどの有機酸エステル、ベンゼン、トルエン、キシレン等のＣ６からＣ９の芳香族化合物等を例示できる。膨潤性の観点からＣ５以上Ｃ６までの高級アルコール類又はＣ４以上Ｃ７までの有機酸エステル、ベンゼン、トルエンを用いることが好ましい。使用量は単量体全体に対して１重量％以上添加するが、必要以上に添加する必要はなく単量体全体に対して１重量％から５０重量％使用することが好ましい。

重合して得られた本重合体粒子は、高分子分散安定剤を取り除くために、適切な溶媒、一般的には温水を用いて洗浄する。

本発明の製造法では、得られた本重合体粒子を有機溶媒中に分散し、酸触媒によりアルコキシ基を脱離させ粒子内の他のアミド基と架橋結合させることにより、親水性ポリマー粒子とし、この工程を以下第二工程という。

本発明中の製造法における第二工程において用いる有機溶媒としては、酸触媒に安定であり、Ｎ−アルコキシメチル基と反応性が無いものが好ましく、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールなどの高級アルコール類、酢酸ブチルエステル、酢酸ペンチルエステル、酢酸ヘキシルエステル、酢酸フェニルエステル、酢酸ベンジルエステル、プロピオン酸エチルエステル、プロピオン酸ブチルエステル、安息香酸メチルエステル、安息香酸エチルエステルなどの有機酸エステルを例示することができる。また第二工程において用いる有機溶媒は用途に応じて、水との混合溶媒とすることも可能である。特に本重合粒子を多孔質とするために、本重合粒子が膨潤する溶媒で行うことが好適である。その使用量は、本重合粒子に対して２重量部、好ましくは４重量部以上とすることが好ましい。

本発明中の製造法における第二工程で使用する酸触媒としては、特に制限はないが強酸類が好ましく、塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸などの鉱酸類、三フッ化ホウ素などのルイス酸を例示できる。その使用量は特に制限はないが、本重合粒子に対して０．０１重量％以上が好ましく、特に０．１重量％以上が好適である。

本発明中の製造法における第二工程は、使用する酸の種類及びその使用量により反応温度、反応時間を適切に調整し、アルコキシ基離脱により生成するアルコール生成量を計測することにより進行度を決定可能である。

得られた架橋（メタ）アクリルアミド粒子は温水又はで洗浄することにより、酸触媒、有機溶媒などを容易に取り除くことが可能である。

本発明によれば、架橋（メタ）アクリルアミド粒子を順相懸濁重合により製造可能となり、粒子径制御が容易なものとなった。特にシード重合法を用いることが可能となり粒子径単分散で多孔質な粒子を簡便に製造することが可能となった。また本発明により得られた粒子は、高架橋構造となり、従来の逆相懸濁重合により製造された多糖系粒子やアクリルアミド粒子と比較し遙かに機械的強度の大きい粒子を製造可能となった。機械的強度が改善されたことにより粒子径を小さく設定することが可能となり、液体クロマトグラフィー用充填剤として優れた性能を示す。

以下本発明を実施例にて詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１
＜シード粒子の製造＞
５００ｍＬの三つ口フラスコにベンジルメタクリレート（東京化成工業製）３０ｇ、２−エチルヘキシルチオグリコール酸エステル（東京化成工業製）１．５ｇ、過硫酸カリュウム（キシダ化学製）０．６ｇ及びＭｉｌｌ−Ｑ水２５０ｇを入れ、撹拌しながら窒素パージを室温下で３時間行った。７０℃に設定したオイルバスにフラスコをセットし重合を６時間行った。凝集分を濾別しシード粒子を得た。
シード粒子の粒子径はＳＥＭ観察により１．１μｍＣＶ６．８％であった。また分子量は下記測定装置によりサイズ排除クロマトグラフィー法（以下ＳＥＣという）にて測定を行った結果ポリスチレン換算７８００であった。またシード粒子溶液中の固形分濃度は８．８％であった。

ＳＥＣ測定条件
カラム：ＴＳＫｇｅｌＧＭＨＸＬ７．８ｍｍＩＤｘ３０ｃｍ（東ソー製）
溶離液：テトラヒドロフラン
送液ポンプ：ＤＰ−８０２０（東ソー製）
検出器：ＵＶ−８０２０波長２５４ｎｍに設定（東ソー製）
標準試料：標準ポリスチレン（東ソー製）
測定流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料濃度：１ｍｇ／ｍＬ（ＴＨＦ溶液）

＜Ｎ−アルコキシメチルアクリルアミド粒子の重合＞
Ｎ−ブトキシメチルクリルアミド（和光純薬製）２９８．５ｇ、エチレングリコールジメタクリレート（東京化成工業製）１．５ｇ、１−ペンタノール（キシダ化学製）６０ｇ、Ｖ−６５（重合開始剤和光純薬製）０．４６ｇ、及びラウリルスルホン酸ナトリュウム（東京化成工業製）１．８ｇを１Ｌビーカにはかり取り、撹拌しながら良く混合した。これにイオン交換水６００ｍＬを加え、超音波ホモジナイザーを用いて乳化した。これに作成したシード粒子０．１８２ｇ（固形分量）、４％ポリビニルアルコール水溶液（クラレ工業製商品名ポバール２２４）６００ｍＬを加え３分間良く撹拌した。
溶液を３Ｌセパラブルフラスコに移し替え撹拌翼を取り付け室温下、１００ｒｐｍの回転数でゆっくりと１２時間撹拌した。顕微鏡観察によりシード粒子がモノマー混合液で膨潤し約１３μｍに膨潤していることが確認された。
セパラブルフラスコを６５℃に設定したオイルバスに設置し、撹拌しながら３時間重合を行った。ＯＶ−１７（ガスクロ工業製）カラムを用いたガスクロ分析によりモノマーが消失していることを確認した。重合終了後温水を用い洗浄し重合粒子を得た。回収重量４７７ｇ、含水率４１％であった。

＜第二工程＞
得られた重合粒子を４０℃にて１晩真空乾燥した。乾燥重合粒子５０ｇ、１，４−ジオキサン（和光純薬製）３４０ｇを５００ｍＬセパラブルフラスコに投入し、４０℃に設定したオイルバス中で撹拌した。三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体（キシダ化学製）０．５ｍＬをフラスコ中に投入し、１時間撹拌後オイルバス温度を７０℃に昇温しさらに１時間撹拌した。

得られた親水化粒子を温水洗浄し親水性多孔質粒子を得た。
得られた親水性多孔質粒子を６．０ｍｍＩＤｘ１５ｃｍカラムに充填し、細孔特性をポリエチレングリコール（以下ＰＥＧという）を標準試料としてサイズ排除クロマトグラフィー法にて測定した。また親水性をベンジルアルコール保持力を指標として従来の親水性粒子と比較した。また機械的強度をカラムに充填した状態で、純水を通液し、その通液速度を直線的に変化させたときの送液圧力を計測する方法で測定した。

細孔特性測定条件
カラム：６．０ｍｍＩＤｘ１５ｃｍ
溶離液：イオン交換水
測定流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
送液ポンプ：ＤＰ−８０２０（東ソー製）
検出器：ＲＩ−８０２２（東ソー製）
試料：エチレングリコール、ポリエチレングリコール（分子量２００，３００，６００，１０００，３０００，６０００和光純薬製）
排除限界分子量算出法：ＰＥＧ分子量２００、３００及び６００の溶出容量を通る直線の分子量６０００の溶出位置におけるＰＥＧ換算分子量
空孔率算出法：（エチレングリコール溶出容量−ＰＥＧ６０００溶出容量）／（カラム容量−ＰＥＧ６０００溶出容量）ｘ１００
疎水性測定条件
測定試料以外細孔特性測定条件に同じ
試料：エチレングリコール、ベンジルアルコール
疎水性値：ベンジルアルコール溶出容量／エチレングリコール溶出容量
機械的強度（送液抵抗）測定条件
カラム：４．６ｍｍＩＤｘ１０ｃｍ
送液溶媒：イオン交換水
流速グラジエント：０．２ｍＬ／ｍｉｎから１０．２ｍＬ／ｍｉｎまで１０分リニヤーグラジエント
送液ポンプ：ＣＣＰＭ−ＩＩ
検出：送液ポンプ圧力計出力より換算
強度：送液圧力が送液速度と直線関係からはずれる（変曲点）より概算
表１に排除限界分子量、細孔容積及び疎水性試験の結果を図１に機械的強度測定結果を示す。疎水性は若干大きいが、機械的強度は６ＭＰａ程度から粒子変形の効果が見られる程度と非常に高い強度を有していた。

実施例２
Ｎ−ブトキシメチルクリルアミド（和光純薬製）２８５．０ｇ、エチレングリコールジメタクリレート（東京化成工業製）１５ｇに変更した以外は実施例１と同様に親水化粒子を製造した。

得られた親水性多孔質粒子を実施例１と同様に細孔特性、疎水性、機械的強度を測定した。疎水性は大きく、細孔径は小さくなった。機械的強度は測定範囲内（１０ＭＰａ以下）において粒子変形などの効果は見られない非常に高い強度を有していた。

比較例１
ＰＩＥＲＣＥ製ポリアクリルアミド商品名Ｄ−ＳａｌｔＰｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ１８００をカラムより抜きだし実施例１と同様な測定を行った。細孔容積は大きく疎水性も小さいが、粒子径が大きいため送液抵抗は小さいものの機械的強度は弱く１．７ＭＰａ程度で圧潰した。

比較例２
アマシャム製商品名ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５Ｓｕｐｅｒｆｉｎｅ架橋デキストラン粒子を用いて実施例１と同様な測定を行った。細孔容積は大きく疎水性も小さいが、粒子径が大きいため送液抵抗は小さいものの機械的強度は弱く０．９５ＭＰａ程度で圧潰した。

本発明の本架橋（メタ）アクリルアミド粒子は従来にない機械的強度を有していることから、各種バインダーやコーティング材料、化粧品、免疫診断用担体、液体クロマトグラフィー用充填剤としての使用法が考えられる。特に低い疎水性と高い機械的強度を併せ持つ特性を有する重合粒子は液体クロマトグラフィー用充填剤として特に優れた性能を有している。

カラムに送液する流速を変化させたときの送液圧変化を表す

Claims

以下（１）及び（２）の工程からなる、（ア）乃至（ウ）で表される架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造法。
（ア）（メタ）アクリルアミドと、（メタ）アクリルアミドと共重合しうる、不飽和官能基を多数有する多官能不飽和単量体との、重合物からなる実質的に球形の微粒子において、（メタ）アクリルアミド単量体に由来する構造単位が、化学式１（化学式１中のＸは水素又はメチル基であり、Ｒ１及びＲ２は他の（メタ）アクリルアミド単量体に由来する構造単位の窒素原子にメチレン基を介して結合していることを示す）で表される架橋構造により架橋されてなる、粒子径が１〜１０００μｍである架橋（メタ）アクリルアミド粒子。

（イ）上記（ア）の架橋（メタ）アクリルアミド粒子であって、（メタ）アクリルアミド単量体に由来する単位と、不飽和官能基を多数有する多官能不飽和単量体に由来する単位の、モル比が９９．９９：０．０１〜５０：５０の範囲内である、架橋（メタ）アクリルアミド粒子。
（ウ）上記（ア）又は（イ）の架橋（メタ）アクリルアミド粒子であって、重合体粒子の細孔径がポリエチレングリコールを試料とした排除限界分子量５０００以下である、架橋（メタ）アクリルアミド粒子。
（１）油溶性のＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミドと共重合しうる不飽和官能基を多数有する多官能不飽和単量体及び懸濁安定剤を含む混合物を乳化剤を用いて水中に乳化し、これにシードポリマー粒子を作用させてシードポリマー粒子に単量体を吸収させ粒子径単分散単量体油滴を作成し、重合することにより重合体粒子を得る工程。
（２）工程（１）の重合体粒子が分散した有機溶媒中に、酸触媒を作用させることにより、化学式２（化学式２中のＡは重合体粒子であり、Ｒ３及びＲ４はＣ４以上の直鎖アルキル基であり、ｍは１以上の整数を示す）に示される粒子内架橋を進行させる工程。
請求項１記載の架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造法において、該粒子径単分散単量体油滴の安定化剤としてＣ４以上の高級アルコール又は有機酸エステル、Ｃ６からＣ９の芳香族化合物から選ばれた少なくとも一種以上の有機溶媒を単量体に対して１重量％以上作用させることを特徴とする架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造法。
請求項１又は２記載の架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造法において、乳化剤がアルキルスルホン酸塩又はアルキルベンゼンスルホン酸塩又はアルキルエーテル硫酸エステル塩であり、単量体に対して０．１〜５重量％用いることを特徴とする架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造法。
請求項３記載の架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造法において、乳化剤に対して１〜５０重量％のＨＬＢ８〜２０であるノニオン系乳化剤を併用することを特徴とする架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造法。
請求項１ないし４いずれか記載の架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造法において、酸触媒が塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸類、アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、酢酸、マレイン酸などの有機酸類、トリフルオロホウ酸などのルイス酸などから選ばれた一種以上の酸であることを特徴とする架橋（メタ）アクリルアミド粒子の製造法。