JP5022220B2 - Vegf阻害剤 - Google Patents
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Description
(発明の要約)
対象におけるVEGF生成または分泌を阻害する方法であって、有効量の式I:
[式中、R1は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B'(CH2)nBR10、-C(O)-R11または-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアネート、または-CNから選ばれる、ここで、R7〜R13bは、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキルから選ばれる、BおよびB'は独立してO、S、S(O)、またはSO2から選ばれ、nは1〜4である;
R2は、Hまたは置換または非置換アルキルから選ばれる;
R3は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、5または6員の複素環(そのヘテロ原子はO、Sおよび/またはNの1またはそれ以上から選ばれる)、-SR14、-OR15、-SOR16、-SO2R17、-SCN、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21から選ばれる、ここで、R15〜R21は、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、またはアリールアルキルから選ばれる。]。
式II:
[式中、R1は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B'(CH2)nBR10、-C(O)-R11または-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアネート、または-CNから選ばれる、ここで、R7〜R13bは、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキルから選ばれる;BおよびB'は独立してO、S、S(O)またはSO2から選ばれ、nは1〜4である;
R21は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、またはアリールアルキルである。]。
式III:
[式中、R1は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B'(CH2)nBR10、-C(O)-R11または-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアネート、または-CNから選ばれる;
ここで、R7〜R13bは、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキルから選ばれる;
BおよびB'は独立してO、S、S(O)またはSO2から選ばれ、nは1〜4である。]。
有効量の、式I:
[式中、R1は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B'(CH2)nBR10、-C(O)-R11または-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアネート、または-CNから選ばれる、
ここで、R7〜R13bは、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキルから選ばれる、BおよびB'は独立してO、S、S(O)、またはSO2から選ばれ、nは1〜4である;
R2は、Hまたは置換または非置換アルキルから選ばれる;
R3は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、5または6員の複素環(そのヘテロ原子はO、Sおよび/またはNの1またはそれ以上から選ばれる)、-SR14、-OR15、-SOR16、-SO2R17、-SCN、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21から選ばれる、ここで、R15〜R21は、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、またはアリールアルキルから選ばれる。]。
有効量の式I:
[式中、R1は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B'(CH2)nBR10、-C(O)-R11または-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアネート、または-CNから選ばれる、
ここで、R7〜R13bは、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキルから選ばれる、BおよびB'は独立してO、S、S(O)、またはSO2から選ばれ、nは1〜4である;
R2は、Hまたは置換または非置換アルキルから選ばれる;
R3は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、5または6員の複素環(そのヘテロ原子はO、Sおよび/またはNの1またはそれ以上から選ばれる)、-SR14、-OR15、-SOR16、-SO2R17、-SCN、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21から選ばれる、ここで、R15〜R21は、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、またはアリールアルキルから選ばれる。]。
有効量の式I:
[式中、R1は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B'(CH2)nBR10、-C(O)-R11または-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアネート、または-CNから選ばれる、
ここで、R7〜R13bは、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキルから選ばれる、BおよびB'は独立してO、S、S(O)、またはSO2から選ばれ、nは1〜4である;
R2は、Hまたは置換または非置換アルキルから選ばれる;
R3は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、5または6員の複素環(そのヘテロ原子はO、Sおよび/またはNの1またはそれ以上から選ばれる)、-SR14、-OR15、-SOR16、-SO2R17、-SCN、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21から選ばれる、ここで、R15〜R21は、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、またはアリールアルキルから選ばれる。]。
定 義
(図面の簡単な説明)
[式中、R1は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B'(CH2)nBR10、-C(O)-R11または-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアネート、または-CNから選ばれる、
ここで、R7〜R13bは、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキルから選ばれる、BおよびB'は独立してO、S、S(O)、またはSO2から選ばれ、nは1〜4である;
R2は、Hまたは置換または非置換アルキルから選ばれる;
R3は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、5または6員の複素環(そのヘテロ原子はO、Sおよび/またはNの1またはそれ以上から選ばれる)、-SR14、-OR15、-SOR16、-SO2R17、-SCN、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21から選ばれる、ここで、R15〜R21は、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、またはアリールアルキルから選ばれる。]。
ここで、R7〜R13bは、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキルから選ばれる;BおよびB'は独立してO、S、S(O)またはSO2から選ばれ、nは1〜4である;
R21は、H、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、またはアリールアルキルである。]
または、式III:
ここで、R7〜R13bは、それぞれ独立してH、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキルから選ばれる;
BおよびB'は独立してO、S、S(O)またはSO2から選ばれ、nは1〜4である。]
で示されるベンズイミダゾールカルバメートである。
病 状
組成物および投与経路
細胞系NIH:OVCAR-3の細胞(ATCC受託No.HTB161)は雌のヌード無胸腺マウスの腹腔内で増殖する能力がある。腹腔内注射後、動物に臨床的卵巣癌と同様に転移性の拡散が生じる。疾患の進行は、大量の腹水生成、広範囲の腹腔内腫瘍、および肺転移の発現を特徴とする。悪性腹水細胞は、卵巣癌関連抗原CA-125を発現する。該マウスモデルは、ヒトの卵巣癌と同じ組織病理学的および発生学的特徴、ヒトの疾患と似た転移の再現パターン、治療に対する応答を追跡するのに適したマーカー、およびヒト卵巣癌と同様の薬剤感受性プロフィール(Hamilton et al.、1984)を示す。
VEGFアイソフォーム
実施例2:in vitro VEGF分泌に対するアルベンダゾールの効果
実施例3:増殖性網膜症のネズミモデルにおける血管新生の阻害
表1:アルベンダゾール処置の統計的有意差
実施例4:治療用組成物
実施例4(A):非経口投与用組成物
実施例4(B):経口投与用組成物
実施例4(C):局所投与用組成物
実施例4(D):点眼用組成物
適切な化合物 0.3g
メチルヒドロキシベンゾエート 0.005g
プロピルヒドロキシベンゾエート 0.06g
精製水を加えて100.00mLとする。
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Claims (6)
- 対象における悪性腹水または悪性腹水関連病状を治療または予防するための医薬を製造するためのアルベンダゾールの使用。
- 悪性腹水が腫瘍細胞により産生または分泌される請求項1記載の使用。
- 腫瘍細胞が、卵巣、結腸直腸、肝臓、膵臓、胃、子宮内膜、腎臓、または他の原発性もしくは転移性腫瘍細胞である請求項2記載の使用。
- 該化合物が全身的または局所的に投与される請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 該投与が腔内、嚢内、筋肉内、動脈内、静脈内、眼内、皮下、局所、または経口的である請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 腔内投与が腹腔内または胸膜内である請求項5記載の使用。
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