JP5018478B2 - 尿毒症改善のための治療剤および処置方法 - Google Patents
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Description
1.一般式(I)
R1は、
(A)COOR2、ここでR2は、
1)水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
2)炭素数1〜12の直鎖アルキルまたは炭素数3〜14の分岐アルキル
3)―Z−R3 、ここでZは原子価結合、またはCtH2tで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、tは1〜6の整数を示し、R3は炭素数3〜12のシクロアルキルまたはR4の1〜3個で置換された炭素数3〜12の置換シクロアルキルであり、R4は水素または炭素数1〜5のアルキル、
4)−(CH2CH2O)nCH3、ここで、nは1〜5の整数、
5)−Z−Ar1、ここでZは前記定義に同じ、Ar1はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル(ここで置換基は少なくとも1個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、p−アセトアミドベンズアミド、−CH=N−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−Ph、−NH−C(=O)−CH3及び−NH−C(=O)−NH2から成る群より選ばれる少なくとも1種)、
6)−CtH2tCOOR4、ここでCtH2t、R4は前記定義に同じ、
7)−CtH2tN(R4)2、ここでCtH2t、R4は前記定義に同じ、
8)−CH(R5)−C−(=O)−R6、ここでR5は水素またはベンゾイル、R6はフェニル、p−ブロモフェニル、p−クロロフェニル、p−ビフェニル、p−ニトロフェニル、p−ベンズアミドフェニル、2−ナフチル、
9)−CpH2p−W−R7、ここで、Wは−CH=CH−、−CH=CR7−または−C≡C−であり、R7は水素、炭素数1〜30の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数7〜30のアラルキルであり、pは1〜5の整数、または、
10)−CH(CH2OR8)2 、ここでR8は炭素数1〜30のアルキルまたは炭素数1〜30のアシル、
(B)−CH2OH 、
(C)−C(=O)N(R9)2、
ここでR9は水素、炭素数1〜12の直鎖アルキル、炭素数3〜12の分岐アルキル、炭素数3〜12のシクロアルキル、炭素数4〜13のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル(ここで置換基は上記(A)5)の場合と同義)、炭素数7〜12のアラルキルまたは−SO2R10を表わし、R10は炭素数1〜10のアルキル、炭素数3〜12のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル(ここで置換基は上記(A)5)の場合と同義)、炭素数7〜12のアラルキルを表わし、2つのR9は同一でも異なっていてもよいが、一方が−SO2R10を表わす場合は他のR9は−SO2R10ではないものとする、または、
(D)−CH2OTHP(THPはテトラヒドロピラニル基)であり、
1)−(CH2)m−、
2)−CH=CH−CH2−、
3)−CH2−CH=CH−、
4)−CH2−O−CH2−、
5)−CH=CH−、
6)−O−CH2−または
7)−C≡C−であり、 ここで、mは1から3の整数を示し、
Yは、水素、炭素数1〜4のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Bは、 −X−C(R11)(R12)OR13、ここで、R11は水素または炭素数1〜4のアルキルであり、R13は水素、炭素数1〜14のアシル、炭素数6〜15のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1−エトキシエチルまたはt−ブチルであり、
Xは、
1)−CH2−CH2−、
2)−CH=CH−、または
3)−C≡C−であり、
R12は、
1)炭素数1〜12の直鎖アルキル、炭素数3〜14の分岐アルキル、
2)−Z−Ar2 ここでZは前記定義に同じ、Ar2はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも1個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも1種の置換基で置換したフェニル、
3)−CtH2tOR14、ここでCtH2tは前記定義に同じ、R14は炭素数1〜6の直鎖アルキル、炭素数3〜6の分岐アルキル、フェニル、少なくとも1個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも1種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数1〜4の直鎖アルキルの1〜4個で置換されたシクロペンチル若しくはシクロヘキシル、
4)−Z−R3、ここでZ、R3は前記定義に同じ、
5)−CtH2t−CH=C(R15)R16 、ここでCtH2tは前記定義に同じ、R15及びR16は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
6)−CuH2u−C≡C−R17、ここでuは1〜7の整数であり、CuH2uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、R17は炭素数1〜6の直鎖アルキルを表わし、
Eは、水素または−OR18、ここでR18は炭素数1〜12のアシル、炭素数7〜15のアロイル若しくはR2(ここでR2は前記定義に同じ)を表わし、
一般式(I)はd体、l体またはdl体を表わす]、
で表わされる化合物を有効成分として含有する慢性腎不全患者における尿毒症治療剤、
R1がCOOR2、ここでR2は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンであり、
Aが−(CH2)m−、ここでmは1から3の整数であり、
Yが水素、
Bが −X−C(R11)(R12)OR13、ここでR11、およびR13は水素であり、
Xが−CH=CH−、であり、
R12が−CuH2u−C≡C−R17、ここでuは1〜7の整数、CuH2uは直鎖または分岐アルキレン、R17は炭素数1〜6の直鎖アルキル、
Eは、水素または−OR2(ここでR2は前記定義に同じ)である、1項記載の慢性腎不全患者における尿毒症治療剤、
R1がCOOR2、ここでR2は、水素またはナトリウムイオンであり、
Aが−(CH2)m−、ここでmは3であり、
Yが水素、
Bが −X−C(R11)(R12)OR13、ここでR11、およびR13は水素であり、
Xが−CH=CH−、であり、
R12が−CuH2u−C≡C−R17、ここでuは3、CuH2uは分岐アルキレン、R17はメチル、
Eは、−OHである、1項記載の慢性腎不全患者における尿毒症治療剤、
である。
R1としては、COOH、COONa、COOMeが好ましく、特にCOONaが好ましく、
Aとしては、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH=CH−、−O−CH2−が好ましく、特に−(CH2)3−が好ましく、
Yとしては、特に水素が好ましく、
Bは、 −X−C(R11)(R12)OR13で表され、ここでR11、R13としては特に水素が好ましく、Xとしては、−CH=CH−が好ましく、特にトランス型の−CH=CH−が好ましく、R12としては、ヘキシル、ペンチル、1−メチルプロピル、2−クロロフェニル、プロピルオキシメチル、シクロヘキシル、4−ヘキシン−2−イル、2−メチル−4−ヘキシン−2−イルが好ましく、特に4−ヘキシン−2−イルが好ましく、
Eとしては、特に−OHが好ましい。
造粒溶液容量および粘度の顆粒及び錠剤含量均一性に及ぼす影響
投与薬物としてベラプロストナトリウム(Beraprost Sodium(:Sodium rac - (1R, 2R, 3aS,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en- 6-ynyl]-1H-cyclopenta[b][1]benzofuran-5-butanoate)(BPS)を用いた。ベラプロストナトリウムおよび基材粉末(乳糖(Pharmatose 200M,OMVジャパン社)77.5部、結晶セルロース(アビセルPH-101、旭化成)20.0部)を高速攪拌造粒機に投入し、1分間混合攪拌した後、あらかじめ調製されたベラプロストナトリウムと、結合剤として、最終的に2部となる量のヒドロキシプロピルセルロース(HPC-M、信越化学工業)含有した造粒用の水溶液を、規定量加え、攪拌造粒した。造粒物は破砕機に掛けたのち、60℃で10時間熱風乾燥後、20号メッシュの整粒機で整粒し、乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒重量に対して、0.5%のステアリン酸マグネシウムを添加し、V型混合機で30秒間混合後、ロータリー型連続打錠機にて、6mm、8Rの杵臼を用い80mg/錠の裸錠を得た。得られた裸錠をコーティング装置に入れ、コーティング液(オパドライTM(オバドライOYS-9607、日本カラコン社))を噴霧しながら、80℃でコーティングを行いフィルムコーティング錠剤を得た。コーティング量は3mg/錠、またベラプロストナトリウムの含量は、40μg/錠および150μg/錠とした。
実施例1に示す方法で得た乾燥顆粒をクオリカプスカプセル(Qualicaps、サイズ5、LOK-CAPS、SHIONOGI)に充填し顆粒カプセル剤を作成した。また溶液カプセル剤の調整は、ベラプロストナトリウムをポリエチレングリコール(和光純薬)に投与量が10、30、70、100μg/28μl/kgとなるように希釈後、クオリカプスカプセルに充填して作成した。マイクロピペットでベラプロストナトリウム配合カプセル剤を作成し、同様に、プラセボとしてポリエチレングリコール28μl/kgだけ充填したカプセル剤を作成した。
検討には動物病院で飼育され臨床的および血液検査にて異常がみられない年齢3〜6歳、雄3匹、雌2匹の計5匹の日本ネコを使用した。供試ネコは水を自由に摂取できる個々のケージ内に収容し、食餌は、必要項目測定後に1日2回与えた。予め実験環境に慣らす目的で2週間1日2回の非観血的血圧測定を実施した。
症例-Aは5歳齢の雄ネコであり、総合的判定の結果、慢性腎不全と診断した。飼い主(クライアント)の了解を得て、ベラプロストナトリウム投与のみの治療を開始した。その結果、ベラプロストナトリウム投与1ヶ月目でスコアは4に、2ヶ月目で満点の5ポイントに達しベラプロストナトリウム投与期間である6ヶ月間継続した。一方、BUNおよびCreは共にベラプロストナトリウム投与開始と同時に減少し、BUNは開始2ヶ月目で最低値に、血清Cre値は5ヶ月目で最低値に達した。投与期間の6ヶ月終了時点では臨床的にも生化学マーカー的にも正常ネコと変わらなくなった。驚いた事に、ベラプロストナトリウム投与を終了してから、さらに6ヶ月を経た12ヶ月後にフォローアップを行った結果、臨床状態が極めて良好であるばかりでなく、BUN, 血清Cre値も正常値に低下したままであった。すなわち、本症例では尿毒症ばかりでなく腎不全状態そのものが完治していた。ベラプロストナトリウムがその投与中に、一旦低下した腎機能を回復させ腎不全からの「脱却」あるいは「回復」させる事自体が新規な発見であるが、ベラプロストナトリウム投与終了後も長期間その状態を維持する、いわゆる「腎不全自体が完治、持続する効果」は本症例によって本発明者らが全く新規に見いだしたものである。なお、ベラプロストナトリウム投与中は下痢、嘔吐などの有害作用は1回も見られなかった。
ベラプロストナトリウムの投与対象患者は体重4.0kg、4歳齢、雄の日本ネコで、初診時所見はネコ下部尿路症候群(FUS)による尿閉であった。利尿剤、抗生物質の処置を行うも一時的な小康が得られるのみの状態で臨床スコアは3ポイント前後でほぼ1年を経過し、総合的な検査の結果、慢性腎不全と診断した。ベラプロストナトリウムの投与を開始した結果、1カ月後の臨床症状総合スコアは投与前の3ポイントから満点の5ポイントと改善が認められた。本症例では、ベラプロストナトリウム投与開始1ないし2ヶ月目では臨床症状の若干の改善がある一方で、BUN値、血清Cre値は上昇する傾向があった。しかし、驚いた事に、ベラプロストナトリウム投与開始4ヶ月からはBUN値、血清Cre値は一気に減少に転じ正常値に達し、臨床スコアも満点の5ポイントとなった。この症例では、見かけ上、臨床症状の改善と腎機能マーカー値の低下に相関がうかがえた。尿毒症状の改善に伴い、体重も増加した。飼い主(クライアント)の強い希望もあり、ベラプロストナトリウムの連日投与は開始後すでに1年半以上に及んでいるが、ベラプロストナトリウム投与による有害事象は一切認められずCre, BUNは正常値に維持されている。すなわち、ベラプロストナトリウムは長期に亘り安全に投与可能である事が判明した。さらに、ベラプロストナトリウムには優れた尿毒症の改善効果があるばかりでなく、従来の慢性腎不全改善の概念、すなわち腎機能の悪化、進展を抑制もしくは停止とは一線を画している。すなわち、一旦低下した腎機能を回復させると言う全く新規なベラプロストナトリウムの慢性腎不全からの「脱却」あるいは「回復効果」を本例でも見いだした。また、本例でもベラプロストナトリウム投与期間中に下痢、嘔吐などの有害作用は全く見られなかった。
本症例は16歳齢の雌ネコで慢性腎不全と診断された。進行した尿毒症を併発しており、従来なら他剤併用の対象であったが、飼い主(クライアント)への十分な説明と了解のもとベラプロストナトリウム単独投与を行った。ベラプロストナトリウム投与開始2週間目で臨床スコアは2ポイントから4ポイントへと大幅に改善、6週間目の時点で再び2ポイントに低下したものの、その後は4ポイント、ついで2ヶ月半以降は満点の5ポイントに達した。この間、血清Cre値は変化が無いか、若干の上昇でBUN値は一方的に上昇し続けた。本実施例で、ベラプロストナトリウムには腎不全が数値的に改善しない状況でも、尿毒症を改善する効果があることが明らかとなった。本例でもベラプロストナトリウム投与期間中に下痢、嘔吐などの有害作用は全く見られなかった。
ベラプロストナトリウムの投与対象患者は体重4.5kg、17歳齢の雄のシャムネコで、総合的な検査の結果,慢性腎不全と診断した。進行症例ではあるが、総合的判断から併用薬、輸液などの従来法による治療を一切行わずにベラプロストナトリウム単独投与を行った。ベラプロストナトリウム投与前の1カ月間は食欲、元気ともに不安定で2ポイントであったが、ベラプロストナトリウムの投与を開始した結果、1カ月後の臨床症状総合スコアは投与前の2ポイントから5ポイントへと劇的な改善が認められ、体重も増加した。本例でもベラプロストナトリウム投与期間中に下痢、嘔吐などの有害作用は全く見られなかった。一方、腎機能を反映するBUN値はベラプロストナトリウム投与後も上昇し続けた。血清Cre値も高値を維持した。本症例に於いても、ベラプロストナトリウム自体の尿毒症改善効果は、腎機能マーカー改善がなくても明らかに認められた。本例でもベラプロストナトリウム投与期間中に下痢、嘔吐などの有害作用は全く見られなかった。
ベラプロストナトリウムの投与対象患者は体重3.5kgで14歳齢の雄の日本ネコである。約10年前から下部尿路症候群(FUS)による尿閉、膀胱炎を繰り返してきた。数カ月前より食欲減退、削痩が顕著となり、重度の尿毒症を併発した腎不全と診断。数カ月前からクレメジン200mg/BID,利尿剤、輸液、炭酸Ca製剤、処方食(k/d食)処置を行うも、嘔吐、食欲の低下、活動消失で見られる尿毒症は一向に改善せず、さらに活性炭製剤による便秘も誘発され、消化器機能異常治療剤であるプリンペランシロップ(藤沢薬品、一般製剤名metoclopramide)の投与で対応するも臨床スコアが0になった。そこで、飼い主の了解を得て、コバルジン200 mg/BID、カルシウム製剤200 mg/BID、処方食および輸液の従来療法に加え、ベラプロストナトリウムの投与を開始した。ベラプロストナトリウム投与開始1カ月後の臨床症状総合スコアは投与前の0ポイントから4ポイントと大幅な改善が認められ、その後、一時的なスコア低下があったものの、約3ヶ月間は満点の5ポイントを示し、尿毒症状は大幅に改善された。しかし、この間の腎機能評価では、血清Cre値は高値を維持し、BUN値に至ってはなお上昇し続け、尿毒症状の劇的改善とは裏腹の関係が見られた。脱水も完全に解消された結果、この間、輸液は必要ではなくなった。加療開始後、約3カ月目の時点で再びコバルジンの副作用である便秘がひどくなり、併用療法からコバルジン投与のみを4カ月目時点で中止した。この時点から臨床症状は2ヶ月程3ポイントと低値が続いたが、べラプロストナトリウムを含む併用療法により、7ヶ月目時点から8ヶ月目にかけ再び満点の5ポイントに回復し尿毒症状は著しく改善した。驚いた事に、この尿毒症改善の時点でもCreは高値のままであり、BUN値に至ってはさらに大幅に増加した。コバルジン投与の中止後は便秘も完全に解消した。一方、ベラプロストナトリウム投与を継続しても嘔吐、下痢などの消化管に対する有害事象は、その後一切認められなかった。以上より、併用療法を加えた腎不全の進行症例に於いても、ベラプロストナトリウムには優れた尿毒症状の改善効果が、腎不全を表す腎機能マーカーであるCre, BUNがなお悪化し続けているにも係わらず、明瞭に追認された。本例でもベラプロストナトリウム投与期間中に下痢、嘔吐などの有害作用は全く見られなかった。
患者は11歳齢の雄ネコで、既往歴および血液生化学的検査数値から糖尿病性腎症に由来する慢性腎不全と診断、尿毒症状を示していた。まず、2ヶ月間、抗糖尿病治療としてインシュリン(プロタミン亜鉛インシュリン、2単位/BID)を、慢性腎不全、尿毒症対策として炭酸Ca製剤および活性炭製剤を投与した。その結果、糖尿病については空腹時血糖が100mg/dL,尿糖は±に安定したが、腎不全状態に関しては相変わらずBUN値が高く、尿毒症状についても臨床スコアは2ないし3ポイントと低いままで改善されなかった。そこで、インシュリン療法、他剤併用療法に加えてベラプロストナトリウムの連日投与を開始した。ベラプロストナトリウム投与開始後、早くも1ヶ月目には臨床症状は満点の5ポイントに劇的に改善、尿毒症状も消失し、その後10ヶ月間この状態が持続している。一方、腎不全マーカーであるBUN値はベラプロストナトリウム投与を開始しても高値を維持し、血清Cre値に至っては一方的に全期間を通じて上昇し続けている。本症例から、ベラプロストナトリウムは糖尿病を原疾患とする慢性腎不全患者における尿毒症の治療に於いても安全かつ有効に使用できる事が判明した。また、本患者にあっても、腎不全自体が好転しなくてもベラプロストナトリウムには尿毒症状を改善する効果がある事がさらに追加実証された。本例に於いても、ベラプロストナトリウム投与期間中に下痢、嘔吐は一切見られなかった。
本実施例での慢性腎不全ネコは手術時の輸血Donorとして管理、飼育していたネコである。総合的な診断から慢性腎不全と診断された。本ネコは適切な時期のワクチン接種により、感染既往歴もなく、各種血液検査で健康状態が定期的にフォローされて来た。しかし、総合的判断により慢性腎不全に移行したと診断し、ベラプロストナトリウム投与を開始した。事前にこれまでの実施臨床例情報により、150μg/head/BIDのベラプロストナトリウム投与での有効性(抗尿毒症効果)を確認できていたので、さらに低用量の40μg/head/BID(実施例1)を本症例(症例-G)に投与し、検査間隔も2週間で行った。ベラプロストナトリウム投与前のBUN値は52.2mg/dL、血清Cre値は2.56mg/dLであった。40μg/head/BID のベラプロストナトリウム投与開始後、BUN値はほぼ一定値で推移し、Creは28日目に2.79mg/dL、56日目に3.02mg/dLまで増加し続けた。一方、体重増加はベラプロストナトリウム投与開始後の早期から見られ、ベラプロストナトリウム投与開始前が3.2kgであったのに対し、14日目で3.83kg、56日目で3.95kgに増加した。尿毒症状回復も早くから見られ、ベラプロストナトリウム投与開始間のスコアが3ポイントであったのに対し、早くも14日目に満点の5ポイントに達し、その後56日目まで満点を維持している。すなわち、本実施例からも、血清Cre値がなお悪化し続ける状況に於いて、慢性腎不全に伴う尿毒症状自体の改善効果は、より低用量のベラプロストナトリウム投与でも得られる事が確認された。本例でもベラプロストナトリウム投与期間中に下痢、嘔吐などの有害作用は全く見られなかった。
ベラプロストナトリウム投与は明白な食欲、飲水欲の改善を促し、慢性腎不全ネコの体重を増加させた。表2にその例を示す。同表からも明らかな様に、全ての個体で体重増加が認められた。ベラプロストナトリウム投与による活動度の改善、食欲増加などの目視観察の結果に加え、体重回復という客観的数値で示される尿毒症状の軽減、消失は患者ネコにはもとより、飼い主に対しても大きな満足感を与えた。
ベラプロストナトリウムの投与対象患者は体重6.4kgの14歳齢の雌犬(雑種)である。食欲低下、活動度が著しく低下したとの主訴で来院。既往歴、臨床観察、臨床検査結果より慢性腎不全と診断した。初診時の臨床スコアは2ポイントと低く、コバルジン200 mg/BIDによる治療を開始した。その結果、臨床スコアは2週間で3ポイントへと若干改善したが、その後の2ヶ月間は3ポイントと低値が持続し、これ以上の改善は見られなかった。そこで、クライアントの了解を得てコバルジン治療を中止し、ベラプロストナトリウム単独投与に切り替えた。ベラプロストナトリウムは、投与量が150μg/カプセルとなる様に、ポリエチレングリコール(和光)で希釈し、マイクロピペットでカプセル(size 5 シオノギクオリカプス)に分包し、1日2回、空腹時に経口投与した。その結果、図9に示すように、投与開始1ヶ月目で臨床スコアは4ポイントに増加し、2ヶ月目には満点の5ポイントに達した。一方、腎不全マーカーであるBUNはほとんど不変で推移し、血清Cre値に至ってベラプロストナトリウム投与開始後は臨床症状改善が著しいにもかかわらずむしろ増加した。この臨床症状の改善と腎不全マーカー値の改善が必ずしも連動していない現象は腎不全ネコと同様である。なお、上記の一連の治療中に処方食の給餌および輸液は一切行っていない。本例でも、ベラプロストナトリウム投与期間中に嘔吐、下痢などの有害作用は全く見られなかった。以上より、ネコ以外にイヌ慢性腎不全に於いても、ベラプロストナトリウムの尿毒症状改善効果が、腎不全を表す腎機能マーカーである血清Cre, BUN値がなお悪化し続けているにも係わらず、明瞭に示される事をはじめて見出した。
Claims (3)
- 一般式(I)
R1は、
(A)COOR2、ここでR2は、
1)水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
2)炭素数1〜12の直鎖アルキルまたは炭素数3〜14の分岐アルキル
3)―Z−R3 、ここでZは原子価結合、またはCtH2tで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、tは1〜6の整数を示し、R3は炭素数3〜12のシクロアルキルまたはR4の1〜3個で置換された炭素数3〜12の置換シクロアルキルであり、R4は水素または炭素数1〜5のアルキル、
4)−(CH2CH2O)nCH3、ここで、nは1〜5の整数、
5)−Z−Ar1、ここでZは前記定義に同じ、Ar1はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル(ここで置換基は少なくとも1個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、p−アセトアミドベンズアミド、−CH=N−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−Ph、−NH−C(=O)−CH3及び−NH−C(=O)−NH2から成る群より選ばれる少なくとも1種)、
6)−CtH2tCOOR4、ここでCtH2t、R4は前記定義に同じ、
7)−CtH2tN(R4)2、ここでCtH2t、R4は前記定義に同じ、
8)−CH(R5)−C−(=O)−R6、ここでR5は水素またはベンゾイル、R6はフェニル、p−ブロモフェニル、p−クロロフェニル、p−ビフェニル、p−ニトロフェニル、p−ベンズアミドフェニル、2−ナフチル、
9)−CpH2p−W−R7、ここで、Wは−CH=CH−、−CH=CR7−または−C≡C−であり、R7は水素、炭素数1〜30の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数7〜30のアラルキルであり、pは1〜5の整数、または、
10)−CH(CH2OR8)2 、ここでR8は炭素数1〜30のアルキルまたは炭素数1〜30のアシル、
(B)−CH2OH 、
(C)−C(=O)N(R9)2、
ここでR9は水素、炭素数1〜12の直鎖アルキル、炭素数3〜12の分岐アルキル、炭素数3〜12のシクロアルキル、炭素数4〜13のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル(ここで置換基は上記(A)5)の場合と同義)、炭素数7〜12のアラルキルまたは−SO2R10を表わし、R10は炭素数1〜10のアルキル、炭素数3〜12のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル(ここで置換基は上記(A)5)の場合と同義)、炭素数7〜12のアラルキルを表わし、2つのR9は同一でも異なっていてもよいが、一方が−SO2R10を表わす場合は他のR9は−SO2R10ではないものとする、または、
(D)−CH2OTHP(THPはテトラヒドロピラニル基)であり、
Aは、
1)−(CH2)m−、
2)−CH=CH−CH2−、
3)−CH2−CH=CH−、
4)−CH2−O−CH2−、
5)−CH=CH−、
6)−O−CH2−または
7)−C≡C−であり、 ここで、mは1から3の整数を示し、
Yは、水素、炭素数1〜4のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Bは、 −X−C(R11)(R12)OR13、ここで、R11は水素または炭素数1〜4のアルキルであり、R13は水素、炭素数1〜14のアシル、炭素数6〜15のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1−エトキシエチルまたはt−ブチルであり、
Xは、
1)−CH2−CH2−、
2)−CH=CH−、または
3)−C≡C−であり、
R12は、
1)炭素数1〜12の直鎖アルキル、炭素数3〜14の分岐アルキル、
2)−Z−Ar2 ここでZは前記定義に同じ、Ar2はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも1個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも1種の置換基で置換したフェニル、
3)−CtH2tOR14、ここでCtH2tは前記定義に同じ、R14は炭素数1〜6の直鎖アルキル、炭素数3〜6の分岐アルキル、フェニル、少なくとも1個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも1種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数1〜4の直鎖アルキルの1〜4個で置換されたシクロペンチル若しくはシクロヘキシル、
4)−Z−R3、ここでZ、R3は前記定義に同じ、
5)−CtH2t−CH=C(R15)R16 、ここでCtH2tは前記定義に同じ、R15及びR16は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
6)−CuH2u−C≡C−R17、ここでuは1〜7の整数であり、CuH2uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、R17は炭素数1〜6の直鎖アルキルを表わし、
Eは、水素または−OR18、ここでR18は炭素数1〜12のアシル、炭素数7〜15のアロイル若しくはR2(ここでR2は前記定義に同じ)を表わし、
一般式(I)はd体、l体またはdl体を表わす]、
で表わされる化合物を有効成分として含有する慢性腎不全患者における尿毒症治療剤。 - 一般式(I)に於いて
R1がCOOR2、ここでR2は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンであり、
Aが−(CH2)m−、ここでmは1から3の整数であり、
Yが水素、
Bが −X−C(R11)(R12)OR13、ここでR11、およびR13は水素であり、
Xが−CH=CH−、であり、
R12が−CuH2u−C≡C−R17、ここでuは1〜7の整数、CuH2uは直鎖または分岐アルキレン、R17は炭素数1〜6の直鎖アルキル、
Eは、水素または−OR2(ここでR2は前記定義に同じ)である、請求項1記載の慢性腎不全患者における尿毒症治療剤。 - 一般式(I)に於いて
R1がCOOR2、ここでR2は、水素またはナトリウムイオンであり、
Aが−(CH2)m−、ここでmは3であり、
Yが水素、
Bが −X−C(R11)(R12)OR13、ここでR11、およびR13は水素であり、
Xが−CH=CH−、であり、
R12が−CuH2u−C≡C−R17、ここでuは3、CuH2uは分岐アルキレン、
R17はメチル、
Eは、−OHである、請求項1記載の慢性腎不全患者における尿毒症治療剤。
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