JP5013560B2 - ヘモグロビンsの分析方法、及び、ヘモグロビンa2の分析方法 - Google Patents
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Description
また、新鮮血よりも劣化血の方がブロードや二峰性のピークを生じやすい傾向がある。これは劣化により生じるメトヘモグロビンが増加することが原因である。そのため、再検査等で保存検体の分析を行う場合に測定値への影響が懸念されている。
本発明2は、陽イオン交換高速液体クロマトグラフィーによるヘモグロビンA2の分析方法であって、アジ化物又はシアン化物を0.1〜50mmol/L含有し、かつ、pHがヘモグロビンの等電点付近の6.60〜6.80である溶離液を用いるヘモグロビンA2の分析方法である。
以下に本発明を詳述する。
そこで本発明者らは、特定の濃度でアジ化物又はシアン化物を配合することによってメトヘモグロビンを安定化させた溶離液のpHをヘモグロビンの等電点付近の特定の範囲に調整することにより、保持力の強いヘモグロビン類であっても対称性の高いシャープなピークで分離することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
なお、本明細書において「保持力の強いヘモグロビン類」とは、陽イオン交換カラムに対する保持力の強いヘモグロビンA0、ヘモグロビンA2、ヘモグロビンSを意味する。ヘモグロビンA0、ヘモグロビンA2、ヘモグロビンSの等電点は6.95〜7.45の範囲内であることが知られている。また、本明細書において「保持力の弱いヘモグロビン類」とは、陽イオン交換カラムに対する保持力の弱いヘモグロビン類を意味し、ヘモグロビンA1a、ヘモグロビンA1b、ヘモグロビンF、不安定型ヘモグロビンA1c、安定型ヘモグロビンA1c等が挙げられる。なお、保持力はヘモグロビンの立体構造によっても変化するため、イオン交換クロマトグラフィーにおいて、等電点と溶出順は必ずしも一致するとは限らない。
上記溶離液が上記アジ化物又は上記シアン化物を含有することにより、メトヘモグロビンを安定化させることができる。なお、一般的にヘモグロビン類の定量は415nm付近の吸光度により測定しているが、オキシヘモグロビンと、アジドメトヘモグロビン及びシアンメトヘモグロビンとの415nm付近の吸光度スペクトルにはほとんど差はなく、定量性に支障はないと考えられる。一方、溶離液中にアジ化物又はシアン化物が含まれていない場合、メトヘモグロビンとして存在し、陽イオン交換高速液体クロマトグラフィーでは溶出時間が大幅に遅くなることが知られている。また、外部環境による異なるが、吸光度の極大値が405nm付近となるため、415nmの波長では定量性に悪影響を及ぼすことがある。
上記有機酸としては、例えば、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
上記アミノ酸類としては、例えば、グリシン、タウリン、アルギニン等が挙げられる。
上記無機酸としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられる。
また、上記緩衝液には、必要に応じて、界面活性剤、各種ポリマー、親水性の低分子化合物等を適宜添加してもよい。
更に、ベースライン変動をより小さくするために、緩衝剤濃度も同一であるものを用いることがより好ましい。
上記充填剤粒子としては、無機系粒子、有機系粒子等が挙げられる。
上記無機系粒子としては、シリカ、ジルコニア等で構成される粒子が挙げられる。
上記有機系粒子としては、セルロース、ポリアミノ酸、キトサン等の天然高分子粒子や、ポリスチレン、ポリアクリル酸エステル等の合成高分子粒子が挙げられる。
上記陽イオン交換基としては、カルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基等が挙げられる。
測定検体には以下の3種を用いた。
ヘモグロビンSを含む血液を希釈液(0.1%トリトンX−100を含有するリン酸緩衝液(pH7.00))で100倍に希釈したものを測定検体Aとした。
AFSCコントロール(ヘレナ研究所社製)を(0.1%トリトンX−100を含有するリン酸緩衝液(pH7.00))で50倍に希釈したものを測定検体Bとした。
測定検体Aと測定検体Bとを1:1で混合したものを測定検体Cとした。
陽イオン交換カラムとして陽イオン交換樹脂充填品を用い、HPLC装置には、検出器としてSPD−M20A(島津製作所社製)、送液ポンプとしてLC−20AD(島津製作所社製)、デガッサーとしてDGU−20A5(島津製作所社製)、カラムオーブンとしてCTO−20AC(島津製作所社製)、オートサンプラーとしてSIL−20AC(島津製作所社製)を用い、流速を1.7mL/min、検出波長を415nm、試料注入量を10μLとして、0〜0.5分は溶離液1(60mmol/L過塩素酸ナトリウム、1mmol/Lアジ化ナトリウムを含む40mmol/Lリン酸緩衝液(pH5.35))にて溶出し、0.5分を超え1.0分までは表1に示した溶離液2にて溶出し、1.0分を超え1.1分までは溶離液14(0.8重量%トリトンX−100、300mmol/L過塩素酸ナトリウム、1mmol/Lアジ化ナトリウムを含む40mmol/Lリン酸緩衝液(pH8.00))にて溶出し、1.1分を超え1.5分までは溶離液1にて溶出して測定を行った。溶離液2では緩衝剤濃度を調整することで測定検体Aを測定した時にヘモグロビンSの溶出時間が約50秒となるよう設定した。
検出波長は415nmで行った。
0.5分を超え1.0分までの溶出に用いる溶離液として表1に示した溶離液3〜13を用いたこと以外は実施例1と同様にして測定検体A、B、及び、Cを測定した。溶離液3では緩衝剤濃度を調整することで測定検体Aを測定した時にヘモグロビンSの溶出時間が約50秒となるよう設定した。また、溶離液4〜13は、測定検体Aを測定した時にヘモグロビンSの溶出時間が50秒となるようにpHと塩濃度を調整した(図1)。
実施例1〜5、及び、比較例1〜7において、溶離液2〜13を送液している0.5分を超え1.0分までの領域を抜粋した測定検体A、B、及び、Cのクロマトグラムを図2〜13に示す。図2〜13において、ピーク1はヘモグロビンA0、ピーク2はオキシ状態のヘモグロビンS、ピーク3はアジドメトヘモグロビンSを示す。なお、一般的にヘモグロビンSを含む検体は測定検体Aと同様のクロマトグラムを示し、オキシ状態のヘモグロビンがリッチな状態である。測定検体Bはほとんどのヘモグロビンがメト化しているものであり、メトヘモグロビンがリッチな状態である。これは通常検体を極端に劣化させた場合と同様の状態である。測定検体Cはオキシ状態のヘモグロビンとメトヘモグロビンをそれぞれ同程度の比率で存在した状態であり、ピークの二峰性が生じやすい条件を設定するために用いた。
図2〜13より、溶離液2〜6を用いた場合、測定検体Aのピーク2がシャープとなるクロマトグラムが得られた。また、測定検体Cにおいては溶離液7〜11を用いた場合にピーク2、3からなる二峰性ピークが確認された。
測定検体Aにおけるピーク2のシンメトリー係数を算出した。シンメトリー係数は1に近いほどピーク形状が正規分布に近いことを示しており、ピーク形状の判断指標として用いた。通常、シンメトリー係数の算出にはピーク高さの5%位置のピーク幅を用いるが、本例ではピーク2の前にピーク1が隣接しているため、5%位置のピーク幅が算出できなかったことから、半値幅を用いて算出した。結果を表2に示した。また、測定検体Aにおける溶離液2〜13のpHとピーク2のシンメトリー係数との関係を図14に示した。図14より、pHがヘモグロビンの等電点付近の7に近づくほどシンメトリー係数が1に近づき、ピークの対称性が高まることが分かる。
更に、測定検体Aのピーク2と測定検体Bのピーク3との溶出時間差を算出した。測定検体Aのピーク2と測定検体Bのピーク3の溶出時間差はオキシ状態のヘモグロビンSとアジドメトヘモグロビンの溶出時間差を示しており、この差が小さいほど溶出時間が近づき単一ピークとなるため、シンメトリー係数と合わせてピーク形状の判断指標として用いた。結果を表2に示した。また、測定検体Aと測定検体Bの測定結果から算出した、溶離液2〜13のpHと、測定検体Aのピーク2と測定検体Bのピーク3との溶出時間差との関係を図15に示した。図15より、pH7付近でピーク2とピーク3の溶出時間が最も近づくことが分かる。
測定検体Aにおけるピーク2の分離度を、JP(日本薬局方)法を用いて算出した。結果を表2に示した。また、測定検体Aにおける溶離液2〜13のpHとピーク2の分離度との関係を図16に示した。図16より、ヘモグロビンの等電点付近のpHが7に近づくほど分離度が向上しており、ピーク1とピーク2の分離が向上していることが確認された。
更に、測定検体Aにおけるピーク1とピーク2との谷落ち高さを算出した。測定検体Aにおけるピーク1とピーク2との谷落ち高さは隣接ピーク間の分離程度を示す指標として分離度と合わせて用いた。なお、ピーク1とピーク2との谷落ち高さとはピーク1とピーク2の間で最も高さが低い位置を示す。結果を表2に示した。また、測定検体Aにおける溶離液2〜13のpHとピーク1とピーク2との谷落ち高さとの関係を図17に示した。図17でもpHが7に近づくことで谷落ち高さが低下しており、ピーク1とピーク2の分離が向上していることが確認された。
ヘモグロビンA2凍結乾燥品(シグマ社製、「Hemoglobin A2, Ferrous Stabilized human lyophilized powder」)5mgに精製水100μLを加えて溶解させた後、5mLの希釈液(0.1%トリトンX−100を含有するリン酸緩衝液(pH7.00))で希釈したものを測定検体Dとした。
陽イオン交換カラムとして陽イオン交換樹脂充填品を用い、HPLC装置には、検出器としてSPD−M20A(島津製作所社製)、送液ポンプとしてLC−20AD(島津製作所社製)、デガッサーとしてDGU−20A5(島津製作所社製)、カラムオーブンとしてCTO−20AC(島津製作所社製)、オートサンプラーとしてSIL−20AC(島津製作所社製)を用い、流速を1.7mL/min、検出波長を415nm、試料注入量を10μLとして、0〜0.7分は溶離液1(60mmol/L過塩素酸ナトリウム、1mmol/Lアジ化ナトリウムを含む40mmol/Lリン酸緩衝液(pH5.35))にて溶出し、0.7分を超え1.1分までは表3に示した溶離液16にて溶出し、1.1分を超え1.2分までは溶離液14(0.8重量%トリトンX−100、300mmol/L過塩素酸ナトリウム、1mmol/Lアジ化ナトリウムを含む40mmol/Lリン酸緩衝液(pH8.00))にて溶出し、1.2分を超え1.5分までは溶離液1にて溶出して測定を行った。
0.7分を超え1.1分までの溶出に用いる溶離液として表3に示した溶離液17〜22を用いたこと以外は比較例8と同様にして測定検体Dを測定した。
実施例6、7、及び、比較例8〜12において、溶離液16〜22を送液している0.7分を超え1.1分までの領域を抜粋した測定検体Dのクロマトグラムを図18〜24に示す。図18〜24において、ピーク4はヘモグロビンA2を示す。
図18〜24より、溶離液18及び溶離液19を用いた場合、測定検体Dのピーク4がシャープとなるクロマトグラムが得られた。また、溶離液16、17、20〜22を用いた場合、ピークのリーディングやテーリングが大きくなったり、ピークがブロードになったり、二峰化したりすることが確認された。
測定検体Dにおけるピーク4のシンメトリー係数を算出した。シンメトリー係数は1に近いほどピーク形状が正規分布に近いことを示しており、ピーク形状の判断指標として用いた。シンメトリー係数の算出にはピーク高さの5%位置のピーク幅を用いた。測定検体Dにおける溶離液16〜22のpHとピーク4のシンメトリー係数との関係を図25に示した。図25より、pHが高いほどシンメトリー係数が低下し、pH6.25〜6.70で1に近づくことが分かる。
グリコヘモグロビンコントロール レベルI(シスメックス社製)に精製水200μLを加えて溶解させた後、10mLの希釈液(0.1%トリトンX−100を含有するリン酸緩衝液(pH7.00))で希釈したものを測定検体Eとした。
陽イオン交換カラムとして陽イオン交換樹脂充填品を用い、HPLC装置には、検出器としてSPD−M20A(島津製作所社製)、送液ポンプとしてLC−20AD(島津製作所社製)、デガッサーとしてDGU−20A5(島津製作所社製)、カラムオーブンとしてCTO−20AC(島津製作所社製)、オートサンプラーとしてSIL−20AC(島津製作所社製)を用い、流速を1.7mL/min、検出波長を415nm、試料注入量を10μLとして、0〜0.6分は溶離液1(60mmol/L過塩素酸ナトリウム、1mmol/Lアジ化ナトリウムを含む40mmol/Lリン酸緩衝液(pH5.35))にて溶出し、0.6分を超え1.0分までは表4に示した溶離液25にて溶出し、1.0分を超え1.1分までは溶離液14(0.8重量%トリトンX−100、300mmol/L過塩素酸ナトリウム、1mmol/Lアジ化ナトリウムを含む40mmol/Lリン酸緩衝液(pH8.00))にて溶出し、1.1分を超え1.5分までは溶離液1にて溶出して測定を行った。
0.6分を超え1.0分までの溶出に用いる溶離液として表4に示した溶離液26〜31を用いたこと以外は比較例13と同様にして測定検体Eを測定した。
実施例8〜10、及び、比較例13〜16において、溶離液25〜31を送液している0.6分を超え1.0分までの領域を抜粋した測定検体Eのクロマトグラムを図26〜32に示す。図26〜32において、ピーク1はヘモグロビンA0を示す。
図26〜32より、溶離液28〜30を用いた場合、測定検体Eのピーク1がシャープとなるクロマトグラムが得られた。また、溶離液25〜27、31を用いた場合、ピークのリーディングやテーリングが大きくなったり、ピークがブロードになったり、二峰化したりすることが確認された。
測定検体Eにおけるピーク1のシンメトリー係数を算出した。シンメトリー係数は1に近いほどピーク形状が正規分布に近いことを示しており、ピーク形状の判断指標として用いた。シンメトリー係数の算出にはピーク高さの5%位置のピーク幅を用いた。測定検体Eにおける溶離液25〜31のpHとピーク1のシンメトリー係数との関係を図33に示した。図33より、pHが高いほどシンメトリー係数が低下し、pH6.60〜7.00で1に近づくことが分かる。
2 オキシ状態のヘモグロビンS
3 アジドメトヘモグロビンS
4 ヘモグロビンA2
Claims (6)
- 陽イオン交換高速液体クロマトグラフィーによるヘモグロビンSの分析方法であって、
アジ化物又はシアン化物を0.1〜50mmol/L含有し、かつ、pHが6.88〜7.50である溶離液を用いることを特徴とするヘモグロビンSの分析方法。 - 溶離液の塩濃度が、500mmol/L以下であることを特徴とする請求項1記載のヘモグロビンSの分析方法。
- 溶離液の緩衝剤濃度が、5〜500mmol/Lであることを特徴とする請求項1又は2記載のヘモグロビンSの分析方法。
- 陽イオン交換高速液体クロマトグラフィーによるヘモグロビンA2の分析方法であって、
アジ化物又はシアン化物を0.1〜50mmol/L含有し、かつ、pHが6.60〜6.80である溶離液を用いることを特徴とするヘモグロビンA2の分析方法。 - 溶離液の塩濃度が、500mmol/L以下であることを特徴とする請求項4記載のヘモグロビンA2の分析方法。
- 溶離液の緩衝剤濃度が、5〜500mmol/Lであることを特徴とする請求項4又は5記載のヘモグロビンA2の分析方法。
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