JP5010069B2 - アミン誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を有し、医薬品として有用なアミン誘導体の簡便な製造法およびその有用な合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を有するアミン誘導体およびその製造法として、特開平１１−８００９８号公報に下記の製造法が記載されている。
【化１４】
［式中、Ｗは水素原子または保護基を、Ｘａは酸素原子等を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を介していてもよく、かつ置換基を有していてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基（メチレンを除く）を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、あるいは隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し、Ａ環は置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基をさらに有していてもよい４ないし８員環を、Ａｒは置換基を有していてもよい環集合芳香族基または置換基を有していてもよい縮合芳香族基を、Ｘｂは結合手等を、Ｌは脱離基またはヒドロキシを示す。］
上記製造法において、まず、化合物（IVａ）のアミド部分を還元して化合物（Vａ）を得て、次いで、エーテル結合を切断して、化合物（IIａ）を得ているが、これは、同一分子内にアミド結合とエーテル結合が存在する場合に、エーテル結合を選択的に切断することは、一般的に困難を伴い、通常はアミド結合も同時に切断される場合が多いからである。
さらに、上記製造法の化合物（IIａ）をアルキル化反応に付して化合物（Iａ）を得る工程において、３級アミンもアルキル化されるためアミンの４級塩が生成し、目的とするアミン誘導体の収率低下を招くことが明らかとなった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を有するアミン誘導体の簡便かつ工業的に有利な製造法の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討した結果、式
【化１５】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員環を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を有していてもよく、かつ置換基を有していてもよい２価のＣ１ - ６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩のエーテル結合を選択的に切断して、式
【化１６】
［式中の記号は前記と同意義を表す］で示される化合物を製造し、さらに式
Ｘ−Ｌ （III）
［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基または水酸基を示す。］で表される化合物と反応させて、式
【化１７】
［式中の記号は前記と同意義を表す］を製造し、ついで還元反応に付することにより、３級アミンが４級塩化せず、目的とする式
【化１８】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を高収率、高品質で得ることを見出し、これに基いて本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は、
（１）式
【化１９】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２価のＣ１ - ６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩のエーテル結合を選択的に切断することを特徴とする、式
【化２０】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法、
（２）酸とメルカプタンまたはスルフィドの存在下でエーテル結合を選択的に切断する上記（１）記載の製造法、
（３）酸がルイス酸である上記（２）記載の製造法、
（４）酸がスルホン酸である上記（２）記載の製造法、
（５）メタンスルホン酸とメチオニンの存在下でエーテル結合を選択的に切断する上記（１）記載の製造法、
（６）Ｒがそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ７−１９アラルキル基である上記（１）記載の製造法、
（７）(+)-N, N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミドのエーテル結合を選択的に切断して、(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセトアミドを製造する上記（１）記載の製造法、
（８）式
【化２１】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２価のＣ１ - ６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩のエーテル結合を選択的に切断して、式
【化２２】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式
Ｘ−Ｌ
［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基または水酸基を示す。］で表される化合物と反応させて、式
【化２３】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を製造し、ついで還元反応に付することを特徴とする式
【化２４】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法、
（９）Ｘが置換基を有していてもよい環集合芳香族基または置換基を有していてもよい縮合芳香族基である上記（８）記載の製造法、
（１０）(+)-N, N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミドのエーテル結合を選択的に切断して、(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセトアミドを製造し、さらに4-クロロメチルビフェニルと反応させて、(+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テトラリン)アセトアミドを製造し、ついで還元反応に付して、(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物を製造する上記（８）記載の製造法、
（１１）式
【化２５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２価のＣ１ - ６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩、
（１２）(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセトアミドである上記（１１）記載の化合物、
（１３）式
【化２６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２価のＣ１ - ６脂肪族炭化水素基を、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を示す。］で表される化合物またはその塩、
（１４）(+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テトラリン)アセトアミドである上記（１３）記載の製造法、
（１５）式
【化２７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２価のＣ１ - ６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩と式
Ｘ−Ｌ
［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基または水酸基を示す。］で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式
【化２８】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法、
（１６）式
【化２９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２価のＣ１ - ６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩と式
Ｘ−Ｌ
［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基または水酸基を示す。］で表される化合物とを反応させて、式
【化３０】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を製造し、ついで還元反応に付することを特徴とする式
【化３１】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法、
（１７）(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物、
（１８）粉末Ｘ線結晶回析により、面間隔（ｄ値）約２３．１、約５．１７、約４．７２、約４．５６、約４．３８、約４．１０、約３．９３、約３．７４、約３．１６、約３．０９オングストロームに特徴的ピークを有する回析パターンを示す上記（１５）記載の化合物、
（１９）上記（１７）記載の化合物を含有してなる医薬組成物、
（２０）アルツハイマー病予防・治療剤である上記（１９）記載の医薬組成物、
（２１）哺乳動物に対して、上記（１７）記載の化合物を含有することを特徴とするアルツハイマー病の予防または治療方法、
（２２）アルツハイマー病予防・治療剤を製造するための上記（１７）記載の化合物の使用を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
前記式中、Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなど）、Ｃ２ - ６アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニルなど）、Ｃ２ - ６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチニルなど）、Ｃ３− 6シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ６―１４アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなど）、Ｃ７−１９アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）などが挙げられる。
Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、５ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５〜６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）、５〜６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど）、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド（例、アセタミドなど）、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）などが挙げられ、置換基数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。
【０００７】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４,４−ジクロロシクロヘキシル、２,２,３,３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなど）などが挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
【０００８】
前記「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−置換ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレン−１−イルなどが挙げられる。
該「４−置換ピペラジン−１−イル」の「置換基」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチルなど）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニルなど）、Ｃ７−１９アラルキル（例、ベンジルなど）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−，３−または４−ピリジルなど）、アシル（例、ホルミル、アセチルなど）などから選ばれる１または２個の置換基が挙げられる。
Ｒはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ７−１９アラルキル基が好ましい。
【０００９】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基」としては、前記Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同数挙げられる。
Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし８員含窒素複素環が挙げられ、具体例としては、アジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミンまたはこれらの不飽和環状アミン（例、１，２，５，６−テトラヒドロピリジンなど）などが挙げられる。このうちモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンなどが好ましい。
該「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」、オキソおよびＣ７−１９アラルキル（例、ベンジルなど）から選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよい。好ましい置換基としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、５ないし７員飽和環状アミノ（例、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレンイミン−１−イルなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド（例、アセタミドなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミドなど）、置換基を有していてもよい芳香族基（例、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれた置換基１ないし３個をそれぞれ有していてもよいＣ６−１０アリール（好ましくは、フェニル、１−または２−ナフチル）または５または６員芳香族複素環基（好ましくは、２−，３−または４−ピリジルなど）、オキソなどが挙げられる。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくはメチルなどのＣ１−６アルキルである。
【００１０】
前記式中、Ａ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、前記した１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、前記した１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシなど）、ヒドロキシ、アミノなどが挙げられる。これらの置換基は、前記式−ＯＲ、−ＯＨまたは前記式−ＯＸで示される基以外のＡ環の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基の数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ａ環は好ましくは、前記式−ＯＲ、−ＯＨまたは前記式−ＯＸで示される基のみで置換されたベンゼン環である。
【００１１】
前記式中、Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい４ないし８員環」における「４ないし８員環」としては、Ａ環と縮合している部分以外に二重結合を１個含んでいてもよく、炭素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４ないし８員同素または複素環が挙げられる。具体例としては、式
【化３２】
Ｚは（ｉ）結合手、（ii）Ｃ１−４アルキレン、（iii）Ｃ２−４アルケニレン、（iv）−Ｏ−ＣＨ２−、（ｖ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または（vi）式−ＮＲ８−ＣＨ２−または−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−〔式中、Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシルを示す〕で表される環が挙げられる。Ｒ８は好ましくは水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、前記した１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５〜６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）、５〜６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど）である。さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルである。
Ｚは、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン、−ＮＲ８−ＣＨ２−などである。さらに好ましくは、エチレンである。
【００１２】
該「４ないし８員環」として好ましくは、式
【化３３】
〔式中、Ｚは前記と同意義を示す〕で表される環である。好ましくは、Ａ環と縮合している部分以外には二重結合を含まず、炭素原子以外に、１個の酸素原子またはイミノを含んでいてもよい６員同素または複素環である。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい４ないし８員環」の「置換基」としては、例えば、オキソ、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシなどが挙げられる。該置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｂ環は、好ましくは、無置換６員同素または複素環である。
【００１３】
Ａ環とＢ環とで形成される縮合環として好ましくは、式
【化３４】
で表される環である。
【００１４】
前記式中、Ｙで示される「置換基を有していてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基」の「２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキレン（例、メチレン、エチレン、プロピレンなど）、Ｃ２−６アルケニレン（例、ビニレンなど）、Ｃ２−６アルキニレン（例、エテニレンなど）などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙げられる。該置換基は、２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｙは、好ましくは２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基、さらに好ましくはＣ１−６アルキレン（例、メチレンなど）である。
【００１５】
前記式中、Ｘで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが同数挙げられる。
Ｘで示される「置換基を有していてもよい環状基」としては、特に限定されうものではなく、芳香族環状基、非芳香族環状基のいずれでもよい。また、それらは同素環であってもよく、複素環であってもよい。複素環の場合、好ましくは、環の構成原子としてＳ、Ｎおよび／またはＯを含むものが挙げられる。さらにこれらは単環、縮合環のいずれであってもよい。好ましくは一つの環の構成原子数が５〜８員のものである。Ｘで示される「置換基を有していてもよい環状基」としては、なかでも、置換基を有していてもよい環集合芳香族基または置換基を有していてもよい縮合芳香族基などが好ましい。
該「置換基を有していてもよい環集合芳香族基」の「環集合芳香族基」としては、２個以上（好ましくは２または３個）の芳香環が単結合で直結していて、環を直結している結合の数が環系の数より１個少ない芳香環集合体から任意の水素原子１個を除いた基を示す。該「芳香環」としては、芳香族炭化水素、芳香族複素環などが挙げられる。
該「芳香族炭化水素」としては、例えば炭素数６ないし１４個の単環式または縮合多環式（２または３環式）芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）、または炭素数６ないし１４個のキノン（例、ｐ−ベンゾキノン、１，４−ナフトキノン、インダン−４，７−ジオンなど）などが挙げられる。
該「芳香族複素環」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［2,3−b］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが挙げられる。
これらの芳香環が単結合で直結した芳香環集合体としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環および５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環から選ばれる２または３個（好ましくは２個）で形成される芳香環集合体などが挙げられる。芳香環集合体の具体例としては、ビフェニル、２−フェニルナフタレン、p-テルフェニル、 o-テルフェニル、 m-テルフェニル、２−フェニルピリジン、３−フェニルピリジン、４−フェニルピリジン、２−フェニルチオフェン、３−フェニルチオフェン、２−フェニルインドール、３−フェニルインドール、５−フェニルオキサジアゾールなどが挙げられる。好ましくはベンゼン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、ナフタレンおよびベンゾフランから選ばれる２または３個の芳香環からなる芳香環集合体である。
前記「環集合芳香族基」の具体例としては、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−チエニル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、４−（２−ナフチル）フェニル、４−（２−ベンゾフラニル）フェニルなどが挙げられる。このうち、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリルなどが好ましい。特に好ましくは４−ビフェニリルである。
【００１６】
該「置換基を有していてもよい環集合芳香族基」の「置換基」としては、前記Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同数挙げられる。
該「環集合芳香族基」は、例えば上記置換基を、環集合芳香族基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１７】
該「置換基を有していてもよい縮合芳香族基」の「縮合芳香族基」は、縮合多環式（好ましくは２ないし４環式、好ましくは２または３環式）芳香環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基を示す。該「縮合多環式芳香環」としては、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。
該「縮合多環式芳香族炭化水素」としては、例えば炭素数１０ないし１４個の縮合多環式（２または３環式）芳香族炭化水素（例、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）などが挙げられる。
該「縮合多環式芳香族複素環」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）を含む９ないし１４員、好ましくは９または１０員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［2,3−b］チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環などが挙げられる。
前記「縮合芳香族基」の具体例としては、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなどが挙げられ、好ましくは、１−ナフチル、２−ナフチルなどである。
前記「置換基を有していてもよい縮合芳香族基」の「置換基」としては、前記Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同数挙げられる。
【００１８】
Ｘとして好ましくは、置換基を有していてもよい環集合芳香族基である。このうち、該環集合芳香族基がベンゼン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、ナフタレンおよびベンゾフランから選ばれる２または３個の芳香環からなる基がさらに好ましく、２−、３−または４−ビフェニリルが特に好ましい。
Ｘの好ましい例は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、５ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、５または６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよい環集合芳香族基である。このうち、さらに好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ５ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、５または６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１ ０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよい２−，３−または４−ビフェニリル（好ましくは４−ビフェニリル）である。
【００１９】
前記式中、Ｌで示される「脱離基」としては、ハロゲン原子（例、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシなどが挙げられる。該「置換基を置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」の置換基としては、１ないし３個のハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、前記した１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルなど）またはＣ１−６アルコキシ（例、前記した１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシなど）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−ナフタレンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシなどが挙げられる。
Ｌはハロゲン原子が好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）、（II）、（IV）および（Ｖ）で表される化合物の塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩などが用いられ、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には，塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が用いられる。
【００２１】
本発明の製造法では、まず前記式（I）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（I）と称することがある〕のエーテル結合を選択的に切断して化合物(II)を製造する。
本反応は通常酸の存在下に行われる。本反応に用いられる酸としては、例えば鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸類［例、酢酸、プロピオン酸、酪酸、スルホン酸（例、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸）等］、ルイス酸類（例、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄、塩化チタニウム、ボロントリフルオリド、ボロントリクロリド等）が用いられる。中でもルイス酸、スルホン酸（メタンスルホン酸）が好ましい。
また、本反応はメルカプタンまたはスルフィドの存在下に有利に進行する場合がある。このようなメルカプタンとしては例えば、Ｃ１-Ｃ８のアルキルメルカプタン類（例、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、プロピルメルカプタン、イソプロピルメルカプタン、ブチルメルカプタン、イソブチルメルカプタン、ペンチルメルカプタン、２−ペンチルメルカプタン、ネオペンチルメルカプタン、ヘキシルメルカプタン、へプチルメルカプタン等）、ジメルカプタン類（例、１，２−ジメルカプトエタン、１，２−メルカプトプロパン、１，３−ジメルカプトプロパン、１，４−メルカプトブタン、１，５−メルカプトペンタン、１，６−メルカプトヘキサン等）、メルカプト酸類（例、メルカプト酢酸、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトブタン酸等）、メルカプトアミン類（例、２−メルカプトエチルアミン、３−メルカプトプロピルアミン等）、アミノ酸類（例、システイン等）、芳香族メルカプタン（例、フェニルメルカプタン、ナフチルメルカプタン、p-クロロメルカプタン、メルカプトアニリン等）が用いられる。スルフィドとしては例えば、置換基を有していてもよいＣ１-Ｃ８のアルキルスルフィド類（例、ジメチルスルフィド、エチルメチルスルフィド、ジエチルスルフィド、メチルプロピルスルフィド、ブチルメチルスルフィド、イソプロピルメチルスルフィド、イソブチルメチルスルフィド、tert−ブチルメチルスルフィド、２−（メチルチオ）エタノール、４−メチルチオ−１−ブタノール、エチル２−ヒドロキシエチルスルフィド、クロロメチルメチルスルフィド、２−クロロエチルメチルスルフィド、エチレンスルフィド、プロピレンスルフィド等）、芳香族スルフィド類（例、ジフェニルスルフィド、ベンジルフェニルスルフィド、メチルｐ−トリルスルフィド、チオアニソール、２−ブロモチオアニソール、４−ブロモチオアニソール、２−メチルチオアニリン、３−メチルチオアニリン等）、アミノ酸類（例、メチオニン等）、ジスルフィド類（例、ジメチルジスルフィド、ジエチルジスルフィド、ジプロピルジスルフィド、ジブチルジスルフィド、ジイソプロピルジスルフィド、ジtert−ブチルジスルフィド、エチルメチルジスルフィド、メチルプロピルジスルフィド、ジシクロヘキシルジスルフィド、ベンジルメチルジスルフィド、ベンジルジスルフィド、アリルジスルフィド、ジフェニルジスルフィド、ｐ−トリルジスルフィド、ジフルフリルジスルフィド、２，２’−ジヒドロキシ−６，６’−ジナフチルジスルフィド、２−ヒドロキシエチルジスルフィド、３，３−ジチオジプロピオン酸、４，４’−ジチオブタン酸、シスチン等）が用いられる。中でもメルカプタンが好ましいが、メチオニンもまた好適に用いられる。
とりわけメチオニンとメタンスルホン酸との組み合わせが好ましい。
【００２２】
本反応は、通常溶媒中で行われ、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でも良く、このような溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等）などが用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、前記酸を溶媒として用いても良い。
酸の使用量は、化合物（I）に対して１〜２００当量、好ましくは１〜５０当量である。
メルカプタンの存在下に反応を行う場合、メルカプタンの使用量は、化合物（I）に対して１〜１００当量、好ましくは、１〜２０当量である。
反応温度は、通常−３０℃〜２００℃、好ましくは、−１０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間である。
かくして得られる化合物（III）は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶することでさらに高純度の化合物が得られる。
【００２３】
本発明の製造法では、次に化合物（II）と化合物（III）とを反応させて化合物（IV）を製造する。
本反応は、通常塩基の存在下に行われる。塩基としては、例えば３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン、Ｎ-メチルモルフォリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン、イソキノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等）、炭酸アルカリ金属（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、水酸化アルカリ金属（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムn-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等）などが用いられる。
本反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）、N,N-ジメチルホルムアミド、 N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（III）の使用量は化合物（II）に対して1〜１０等量、好ましくは１〜５等量である。
塩基の使用量は、化合物（I）に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量である。
また、反応温度は、通常−３０℃〜２００℃、好ましくは、−１０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間である。
かくして得られる化合物（IV）は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶することでさらに高純度の化合物が得られる。
【００２４】
次に化合物（IV）のアミド部分を還元して目的とする化合物（V）を製造する。
本反応に用いられる還元剤としては例えば、金属水素化物（例、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等）、ボラン錯体（例、ボラン-THF錯体、カテコールボラン等）、ジブチルアルミニウムヒドリド及びこれら金属水素化物とルイス酸（例、塩化アルミニウム、４塩化チタン、塩化コバルト、ボロントリフルオリド等）との混合物が用いられる。
本反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
還元剤の使用量は化合物（IV）に対して０．５〜１０等量、好ましくは１〜５等量である。
反応温度は、通常−３０℃〜１５０℃、好ましくは、−１０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間である。
かくして得られる化合物（V）は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶することでさらに高純度の化合物が得られる。
【００２５】
上記製造法において、原料として用いられる化合物（I）は例えば以下の方法によって製造することができる。
【化３５】
化合物（VI）をアミド化反応に付し、化合物（I）を得る。
化合物（VI）は容易に入手可能な公知化合物であり、合成法の具体例としては、特開平２−９６５５２号公報、特開平６−２０６８５１号公報またはジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.）1326頁、1989年などに記載の方法などが挙げられる。
また、化合物（VI）中、Rがメチルである化合物の代表例である（1）１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−２−酢酸の合成法は、例えばシンセティック コミュニケーションズ（Synth. Commun.）11巻、803-809頁、1981年等に、（2）１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−２−カルボン酸および１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−２−酪酸の合成法は、ジャーナル オブ ケミカル ソサエティー パーキントランザクション I（J. Chem. Soc. Perkin Trans.I）1889-1893頁、1976年等にそれぞれ記載されている。
【００２６】
上記「アミド化反応」は、自体公知の方法に準じて行えばよく、例えば、（1）脱水縮合剤の存在下、化合物（III）と式 ＨＮＲ１Ｒ２で表される化合物とを反応させる方法、または（2）化合物（III）の反応性誘導体と式 ＨＮＲ１Ｒ２で表される化合物とを反応させる方法などが挙げられる。
上記反応（1）では、化合物（III）、１当量〜５当量の式 ＨＮＲ１Ｒ２で表される化合物および１当量〜２当量の脱水縮合剤を不活性溶媒中、室温下、１０時間〜２４時間反応させる。必要に応じ、１当量〜１.５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および（または）１当量〜５当量の塩基（例、トリエチルアミンなど）を添加して反応を行ってもよい。
該「脱水縮合剤」としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ）などが挙げられる。中でもＷＳＣが好ましい。
不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒（好ましくはアセトニトリル）、アミド系溶媒（好ましくはＤＭＦ）、 ハロゲン化炭化水素系溶媒（好ましくはジクロロメタン）、エーテル系溶媒（好ましくはＴＨＦ）などの単独またはこれらの二種以上を混合して用いることができる。
【００２７】
上記反応（2）では、化合物（VI）の反応性誘導体および１当量〜５当量（好ましくは１当量〜３当量）の式 ＨＮＲ１Ｒ２で表される化合物を不活性溶媒中、−２０℃〜５０℃（好ましくは室温）、５分間〜４０時間（好ましくは１時間〜１８時間）反応させる。必要に応じ、１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜３当量の塩基を共存させて反応を行ってもよい。
化合物（VI）の「反応性誘導体」としては、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミドなど）、混合酸無水物（例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸またはＣ１−６アルキル炭酸との酸無水物など）、活性エステル（例、置換基を有していてもよいフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど）が挙げられる。該「置換基を有していてもよいフェノール」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルまたはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシが１ないし５個挙げられる。「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノールなどが挙げられる。反応性誘導体として、好ましくは酸ハライドである。
「塩基」としては、前記工程１で詳述した塩基と同様のものが挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどである。
不活性溶媒としては、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などを単独またはこれらの二種以上を混合して用いることができる。中でも、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。
【００２８】
上記の本発明の製造法において得られる化合物（V）のうち、(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩１水和物〔以下、化合物（V′）と称することがある〕は、新規であり、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。化合物（V′）は、粉末Ｘ線結晶回析により、面間隔（ｄ値）約２３．１、約５．１７、約４．７２、約４．５６、約４．３８、約４．１０、約３．９３、約３．７４、約３．１６、約３．０９オングストロームに特徴的ピークを有する回析パターンを示す。
化合物（V′）は、優れたβアミロイド蛋白産生・分泌阻害作用を有するため、βアミロイド蛋白に起因する疾患の予防・治療に有効である。
また、化合物（V′）は毒性も低く、脳内移行性が優れている。
従って、化合物（V′）は、安全に、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒトなど）のβアミロイド蛋白、特にβアミロイド蛋白の産生・分泌に起因する疾患などの予防・治療剤として有用である。
該疾患としては、例えば、老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病等の疾患、アミロイドアンジオパシー、脳血管障害時のβアミロイド蛋白による障害などが挙げられ、なかでも化合物（V′）はアルツハイマー病に対して特に好適である。
【００２９】
化合物（V′）は、自体公知の手段に従って製剤化することができ、化合物（V′）そのまま、あるいは薬理学的に許容される担体を製剤化工程において適宜、適量混合することにより医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
該医薬組成物中、化合物（V′）の含有量は、剤全体の通常約０．１〜１００重量％である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、アルツハイマー病治療薬として、成人(約６０kg)に対し、経口剤として、1回当たり、有効成分（化合物（V′）として約０．１〜５００mg、好ましくは約１〜１００mg、さらに好ましくは５〜１００mgであり、１日１〜数回に分けて投与することができる。
該医薬組成物の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが用いられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが用いられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが用いられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが用いられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが用いられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが用いられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが用いられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが用いられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。
【００３０】
【実施例】
以下に参考例、実施例を挙げて説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
参考例 1
2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イリデン)酢酸
6-メトキシ-1-テトラロン1150g、40%グリオキシル酸水溶液1812g、ジグリム2300mlおよび純水638mlを混合した。室温でかき混ぜながら濃硫酸283mlを滴加し、103〜105℃で6時間攪拌した。反応液を水冷して1時間攪拌後、析出結晶をろ取し、純水1.6Lで5回洗浄した。50℃で減圧乾燥すると淡茶黄色結晶の表題化合物1215g（収率80.2%）が得られた。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ppm ; 2.98-3.03(2H, m) , 3.41-3.45(2H, m) , 3.89(3H, s) , 6.73(1H, d) , 6.87-91(2H, m) , 8.09(1H, d)．
【００３２】
参考例 2
2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イル)酢酸
2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イリデン)酢酸1212g、酢酸 3636mlおよび純水1357mlを混合した。この懸濁液に亜鉛粉末409gを少量づつ添加し、2時間加熱還流後、熱時ろ過して亜鉛を除去した。80℃に加温した酢酸606mlで容器および亜鉛を洗浄し、ろ液に温水2885mlを滴加後、水冷して1時間攪拌した。析出結晶をろ取し、純水1.45Lで4回洗浄した。50℃で減圧乾燥すると茶黄色結晶の表題化合物1173g（収率95.9%）が得られた。
1H-NMR(300MHz, DMSO) ppm ; 1.92(1H, m), 2.12(1H, m), 2.38(1H, m), 2.72(1H, m), 2.84-3.06(3H, m), 3.84(3H, s), 6.90(2H, m), 7.84(1H, m)．
【００３３】
参考例 3
N,N-ジメチル-(6-メトキシ-1-オキソ-2-テトラリン)アセトアミド
2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イル)酢酸1170g、アセトニトリル 7020mlおよびトリエチルアミン 733mlを混合した。窒素気流下、ピバロイルクロリド645mlを5〜10℃で滴加し、同温度で1時間攪拌後、ジメチルアミン塩酸塩 611gを添加し、トリエチルアミン 1047mlを1〜10℃で滴加し、室温で攪拌した。反応液に純水3510ml添加し、酢酸エチル 14.04Lで抽出し、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液3510mlで2回、純水3510mlで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、残留液量が3510gになるように調整する。残留液にジイソプロピルエーテル2750mlを添加して結晶化し、さらにジイソプロピルエーテル 6030mlを滴加し、氷冷下に１時間攪拌した。析出結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル2.20Lで2回洗浄後、50℃で減圧乾燥すると茶黄色結晶の表題化合物1061g（収率81.3%）が得られた。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ppm ; 1.91(1H, m) , 2.26-3.34(2H, m) , 2.93(1H, m) , 2.99(3H, s) , 3.08(3H, s) ,3.10-3.21(3H, m) , 3.85(3H, s) , 6.68(1H, d) , 6.81(1H, m) , 7.99(1H, d)．
【００３４】
参考例 4
N,N-ジメチル-(1-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド
N,N-ジメチル-(6-メトキシ-1-オキソ-2-テトラリン)アセトアミド1056g,メタノール5280mlを混合し、N2気流下 5〜20℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム 198.8gをジメチルアセトアミド 1190mlに溶解した溶液を滴加後、加温し内温33〜35℃で2.5時間攪拌した。反応液を冷却し5〜10℃で塩酸を滴加して中和後、純水5280mlを加えて約半量まで減圧濃縮し、残留液に純水5280mlを加えて再び減圧濃縮し、残留液量が5280gとなるように調整した。析出結晶をろ取し冷水2020mlで洗浄し、40℃で減圧乾燥すると淡黄色結晶の表題化合物870.8g（収率81.8%）が得られた。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ppm ; 1.56-1.63(1H, m) , 1.93-1.97(1H, m) ,2.25-2.28(1H, m) ,2.28-2.46(1H, m) , 2.63-2.90(3H, m) ,2.98(3H, s) , 3.04(3H, s) ,3.69(1H,bs), 3.78(3H, s) , 4.43(1H,d), 6.58-6.63(1H, m) , 6.74-6.79(1H, m) , 7.48(1H, d)．
【００３５】
参考例 5
N,N-ジメチル-[6-メトキシ-2-(3,4-ジヒドロナフタレン)]アセトアミド
N,N-ジメチル-(1-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド866.0g、 トルエン4330ml、p-トルエンスルホン酸水和物 17.3gを混合し、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却してから5%炭酸水素ナトリウム水溶液2165mlで2回、純水2165mlで洗浄後、有機層を減圧下に濃縮すると表題化合物764.7g（収率94.8%）が得られた。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ppm ; 2.30(2H, t) , 2.82(2H, t) , 2.98(3H, s) , 3.04(3H, s) , 3.25(2H, s) , 3.79(3H, s) , 6.21(1H, s) , 6.65-6.68(2H, m) ,
6.92(1H, m)．
【００３６】
参考例 6
(+)-N,N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド
1Lオートクレーブにビス［［（S）-[2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル ]］ジクロロルテニウム］トリエチルアミン 0.338gを添加し、アルゴン置換し、 N,N-ジメチル-[6-メトキシ-2-(3,4-ジヒドロナフタレン)]アセトアミド 190gをエタノール 570mLに溶解した溶液をアルゴン加圧下にて1Lオートクレーブに注入した。水素圧は5MPa〜4MPaを維持しながら、70℃で20時間反応した。30℃まで冷却し、1Lオートクレーブより反応液を取出し、減圧下に溶媒留去し、285gに調製した。ジイソプロピルエーテル 630mLを加え共沸し、残留液量を305gとした。ついでイソプロピルエーテル550mL添加して60℃で加熱溶解し、活性炭9.5gを加え60℃で15min攪拌後、活性炭をろ別し、ろ液を室温にて攪拌した。析出した結晶をろ取しジイソプロピルエーテル190mLで洗浄し、40℃で減圧乾燥すると白色結晶の表題化合物163g（収率85％）が得られた。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) ppm ; 1.34-1.48(m,1H),1.95-2.01(m,1H),2.29-2.46(m,4H),2.79-2.91(m,3H),2.97(s,3H),3.02(s,3H),3.76(s,3H),6.61-6.69(m,2H),6.96(d,1H,J=8.3Hz).
【００３７】
実施例１
(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセトアミド
【化３６】
メタンスルホン酸1638mLに室温でDL-メチオニン362.8gと(+)-N, N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド 546.0gを少量ずつ添加して溶解した。窒素気流下、加熱し内温110℃で8時間反応した。反応液を冷却して内温10℃とし、メタノール2730mL、冷水1092mL、冷25%アンモニア水を順に滴下してpH7.0に調整した。30℃で1時間撹拌後、析出結晶をろ取し、メタノール：市水 (1:2) 1640mLで2回洗浄した。50℃で恒量になるまで減圧乾燥すると表題化合物が黄色結晶として475.3g（収率87.7%）得られた。
1H-NMR （300MHz, DMSO-d6) δ : 1.32-1.36(1H, m), 1.82-1.86(1H, m), 2.04-2.08(1H, m), 2.22-2.32(3H, m), 2.63-2.74(3H, m), 2.83(3H, s), 2.96(3H, s, 6.45-6.50(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.1Hz), 8.96(1H, s).
【００３８】
実施例２
(+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド
【化３７】
DMF 1133mLに4-ヒドロキシメチルビフェニル 378.6gを溶解し、内温20℃以下で塩化チオニル177.6mLを滴加する。室温で1.5時間反応した。反応液に酢酸エチル 2267mLを添加し10℃に冷却後、市水 1133mLを20℃以下で滴下した。有機層を分取し10%炭酸ナトリウム水溶液 1133mL、5%炭酸水素ナトリウム水溶液 1133mL、水 1133mLの順に洗浄した。有機層を分取し減圧下に濃縮し残留液量が763gになるように調整し、DMF 872mLを加え再び減圧濃縮して残存酢酸エチルを留去すると4-クロロメチルビフェニルのDMF溶液1286g（含量：32.1%，収率99.1%）得られた。このDMF溶液に(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセトアミド435.9g, 炭酸カリウム 516.4gとDMF436mLを添加し、窒素気流下、内温80℃で3時間攪拌した。反応液にメタノール1308mLを添加し、内温60℃付近を保ちながら水1744mLを滴加し、60℃で30分攪拌した。さらに、40℃で1時間攪拌後、析出結晶をろ取し、メタノール1744mL次いで40℃に加温した水2180mLで2回洗浄した。50℃で減圧乾燥すると表題化合物が淡黄色結晶として726.8g（収率96.7%）得られた。
1H-NMR （300MHz, CDCl3）δ : 1.42-1.48(1H, m), 1.97-2.04(1H, m), 2.30-2.47(4H, m), 2.79-2.91(3H, m), 2.97(3H, s) , 3.01(3H, s) , 5.06(2H, s), 6.73-6.78(2H, m), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.34-7.62(9H, m).
【００３９】
実施例３
(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物
【化３８】
(+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド 695gをトルエン 3475mLに懸濁し、窒素気流下、内温20℃以下でジヒドロ−ビス（２-メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（70%トルエン溶液） 562gを滴下した。室温で1.5時間攪拌後、20℃以下で4N水酸化ナトリウム水溶液695mLを滴下し室温で30分間攪拌後、有機層を分取した。さらに有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液695mLで2回、水1390mLで2回で洗浄した。有機層にトルエン348mLを加えて60℃に加熱し、濃塩酸175mL（含量：36%）を滴下した。 氷冷下、1時間攪拌後、析出結晶をろ取し、トルエン695mL、50%メタノール水溶液1390mLで洗浄した。40℃で減圧乾燥すると表題化合物が淡黄色結晶として723g（収率：94.4%）得られた。粉末Ｘ線結晶回析パターンを図１に示す（測定装置：Rigaku RINT2500V(ultraX18)（理学電気（株）））。
【００４０】
【００４１】
1H-NMR （300MHz, DMSO-d6) δ : 1.32-1.40( 1H, m), 1.62-1.74(3H, m), 1.82-1.90(1H, m), 2.28-2.38(1H, m), 2.74(6H, s), 2.76-2.82(3H, br), 3.08-3.16(2H, m), 5.09(2H, s), 6.72-6.80(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.0Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.44-7.54(4H, m), 7.64-7.72(4H, m), 10.4(1H, br).
【００４２】
実施例４
(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物の精製
実施例３で得られた粗(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物479.8gをテトラヒドロフラン3186ml、水864mlの混合物に、60℃で溶解した。活性炭24gを加え60℃で30分間攪拌した。活性炭をろ去し、テトラヒドロフラン336ml、水216mlの混合物で洗浄した。ろ液を60℃に加熱し、攪拌しながらテトラヒドロフラン2688mlを滴下した。室温まで戻し、さらに５〜10℃で２時間攪拌後、析出した結晶を遠心ろ取した。テトラヒドロフラン216ml、水744mlの混合物で洗浄して、純粋な標題化合物を得た（390.5g, 85%）。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の製造法は、同一分子内に存在するアミド結合を切断せずエーテル結合のみを選択的に切断し、また、３級アミンの４級塩化が起こらないため、アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を有するアミン誘導体を高収率、高品質で得ることができ、簡便かつ工業的に有利な製造法である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回析パターンを示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を有し、医薬品として有用なアミン誘導体の簡便な製造法およびその有用な合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を有するアミン誘導体およびその製造法として、特開平１１−８００９８号公報に下記の製造法が記載されている。
【化１４】
上記製造法において、まず、化合物（IVａ）のアミド部分を還元して化合物（Vａ）を得て、次いで、エーテル結合を切断して、化合物（IIａ）を得ているが、これは、同一分子内にアミド結合とエーテル結合が存在する場合に、エーテル結合を選択的に切断することは、一般的に困難を伴い、通常はアミド結合も同時に切断される場合が多いからである。
さらに、上記製造法の化合物（IIａ）をアルキル化反応に付して化合物（Iａ）を得る工程において、３級アミンもアルキル化されるためアミンの４級塩が生成し、目的とするアミン誘導体の収率低下を招くことが明らかとなった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を有するアミン誘導体の簡便かつ工業的に有利な製造法の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討した結果、式
【化１５】
【化１６】
Ｘ−Ｌ （III）
［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基または水酸基を示す。］で表される化合物と反応させて、式
【化１７】
【化１８】
【０００５】
即ち、本発明は、
（１）式
【化１９】
【化２０】
（２）酸とメルカプタンまたはスルフィドの存在下でエーテル結合を選択的に切断する上記（１）記載の製造法、
（３）酸がルイス酸である上記（２）記載の製造法、
（４）酸がスルホン酸である上記（２）記載の製造法、
（５）メタンスルホン酸とメチオニンの存在下でエーテル結合を選択的に切断する上記（１）記載の製造法、
（６）Ｒがそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ７−１９アラルキル基である上記（１）記載の製造法、
（７）(+)-N, N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミドのエーテル結合を選択的に切断して、(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセトアミドを製造する上記（１）記載の製造法、
（８）式
【化２１】
【化２２】
Ｘ−Ｌ
［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基または水酸基を示す。］で表される化合物と反応させて、式
【化２３】
【化２４】
（９）Ｘが置換基を有していてもよい環集合芳香族基または置換基を有していてもよい縮合芳香族基である上記（８）記載の製造法、
（１０）(+)-N, N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミドのエーテル結合を選択的に切断して、(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセトアミドを製造し、さらに4-クロロメチルビフェニルと反応させて、(+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テトラリン)アセトアミドを製造し、ついで還元反応に付して、(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物を製造する上記（８）記載の製造法、
（１１）式
【化２５】
（１２）(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセトアミドである上記（１１）記載の化合物、
（１３）式
【化２６】
（１４）(+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テトラリン)アセトアミドである上記（１３）記載の製造法、
（１５）式
【化２７】
Ｘ−Ｌ
［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基または水酸基を示す。］で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式
【化２８】
（１６）式
【化２９】
Ｘ−Ｌ
［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基または水酸基を示す。］で表される化合物とを反応させて、式
【化３０】
【化３１】
（１７）(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物、
（１８）粉末Ｘ線結晶回析により、面間隔（ｄ値）約２３．１、約５．１７、約４．７２、約４．５６、約４．３８、約４．１０、約３．９３、約３．７４、約３．１６、約３．０９オングストロームに特徴的ピークを有する回析パターンを示す上記（１５）記載の化合物、
（１９）上記（１７）記載の化合物を含有してなる医薬組成物、
（２０）アルツハイマー病予防・治療剤である上記（１９）記載の医薬組成物、
（２１）哺乳動物に対して、上記（１７）記載の化合物を含有することを特徴とするアルツハイマー病の予防または治療方法、
（２２）アルツハイマー病予防・治療剤を製造するための上記（１７）記載の化合物の使用を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
前記式中、Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなど）、Ｃ２ - ６アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニルなど）、Ｃ２ - ６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチニルなど）、Ｃ３− 6シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ６―１４アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなど）、Ｃ７−１９アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）などが挙げられる。
Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、５ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５〜６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）、５〜６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど）、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド（例、アセタミドなど）、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）などが挙げられ、置換基数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。
【０００７】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４,４−ジクロロシクロヘキシル、２,２,３,３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなど）などが挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
【０００８】
前記「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−置換ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレン−１−イルなどが挙げられる。
該「４−置換ピペラジン−１−イル」の「置換基」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチルなど）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニルなど）、Ｃ７−１９アラルキル（例、ベンジルなど）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−，３−または４−ピリジルなど）、アシル（例、ホルミル、アセチルなど）などから選ばれる１または２個の置換基が挙げられる。
Ｒはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ７−１９アラルキル基が好ましい。
【０００９】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基」としては、前記Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同数挙げられる。
Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし８員含窒素複素環が挙げられ、具体例としては、アジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミンまたはこれらの不飽和環状アミン（例、１，２，５，６−テトラヒドロピリジンなど）などが挙げられる。このうちモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンなどが好ましい。
該「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」、オキソおよびＣ７−１９アラルキル（例、ベンジルなど）から選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよい。好ましい置換基としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、５ないし７員飽和環状アミノ（例、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレンイミン−１−イルなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド（例、アセタミドなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミドなど）、置換基を有していてもよい芳香族基（例、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれた置換基１ないし３個をそれぞれ有していてもよいＣ６−１０アリール（好ましくは、フェニル、１−または２−ナフチル）または５または６員芳香族複素環基（好ましくは、２−，３−または４−ピリジルなど）、オキソなどが挙げられる。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくはメチルなどのＣ１−６アルキルである。
【００１０】
前記式中、Ａ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、前記した１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、前記した１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシなど）、ヒドロキシ、アミノなどが挙げられる。これらの置換基は、前記式−ＯＲ、−ＯＨまたは前記式−ＯＸで示される基以外のＡ環の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基の数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ａ環は好ましくは、前記式−ＯＲ、−ＯＨまたは前記式−ＯＸで示される基のみで置換されたベンゼン環である。
【００１１】
前記式中、Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい４ないし８員環」における「４ないし８員環」としては、Ａ環と縮合している部分以外に二重結合を１個含んでいてもよく、炭素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４ないし８員同素または複素環が挙げられる。具体例としては、式
【化３２】
Ｚは、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン、−ＮＲ８−ＣＨ２−などである。さらに好ましくは、エチレンである。
【００１２】
該「４ないし８員環」として好ましくは、式
【化３３】
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい４ないし８員環」の「置換基」としては、例えば、オキソ、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシなどが挙げられる。該置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｂ環は、好ましくは、無置換６員同素または複素環である。
【００１３】
Ａ環とＢ環とで形成される縮合環として好ましくは、式
【化３４】
【００１４】
前記式中、Ｙで示される「置換基を有していてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基」の「２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキレン（例、メチレン、エチレン、プロピレンなど）、Ｃ２−６アルケニレン（例、ビニレンなど）、Ｃ２−６アルキニレン（例、エテニレンなど）などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙げられる。該置換基は、２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｙは、好ましくは２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基、さらに好ましくはＣ１−６アルキレン（例、メチレンなど）である。
【００１５】
前記式中、Ｘで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが同数挙げられる。
Ｘで示される「置換基を有していてもよい環状基」としては、特に限定されうものではなく、芳香族環状基、非芳香族環状基のいずれでもよい。また、それらは同素環であってもよく、複素環であってもよい。複素環の場合、好ましくは、環の構成原子としてＳ、Ｎおよび／またはＯを含むものが挙げられる。さらにこれらは単環、縮合環のいずれであってもよい。好ましくは一つの環の構成原子数が５〜８員のものである。Ｘで示される「置換基を有していてもよい環状基」としては、なかでも、置換基を有していてもよい環集合芳香族基または置換基を有していてもよい縮合芳香族基などが好ましい。
該「置換基を有していてもよい環集合芳香族基」の「環集合芳香族基」としては、２個以上（好ましくは２または３個）の芳香環が単結合で直結していて、環を直結している結合の数が環系の数より１個少ない芳香環集合体から任意の水素原子１個を除いた基を示す。該「芳香環」としては、芳香族炭化水素、芳香族複素環などが挙げられる。
該「芳香族炭化水素」としては、例えば炭素数６ないし１４個の単環式または縮合多環式（２または３環式）芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）、または炭素数６ないし１４個のキノン（例、ｐ−ベンゾキノン、１，４−ナフトキノン、インダン−４，７−ジオンなど）などが挙げられる。
該「芳香族複素環」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［2,3−b］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが挙げられる。
これらの芳香環が単結合で直結した芳香環集合体としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環および５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環から選ばれる２または３個（好ましくは２個）で形成される芳香環集合体などが挙げられる。芳香環集合体の具体例としては、ビフェニル、２−フェニルナフタレン、p-テルフェニル、 o-テルフェニル、 m-テルフェニル、２−フェニルピリジン、３−フェニルピリジン、４−フェニルピリジン、２−フェニルチオフェン、３−フェニルチオフェン、２−フェニルインドール、３−フェニルインドール、５−フェニルオキサジアゾールなどが挙げられる。好ましくはベンゼン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、ナフタレンおよびベンゾフランから選ばれる２または３個の芳香環からなる芳香環集合体である。
前記「環集合芳香族基」の具体例としては、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−チエニル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、４−（２−ナフチル）フェニル、４−（２−ベンゾフラニル）フェニルなどが挙げられる。このうち、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリルなどが好ましい。特に好ましくは４−ビフェニリルである。
【００１６】
該「置換基を有していてもよい環集合芳香族基」の「置換基」としては、前記Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同数挙げられる。
該「環集合芳香族基」は、例えば上記置換基を、環集合芳香族基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１７】
該「置換基を有していてもよい縮合芳香族基」の「縮合芳香族基」は、縮合多環式（好ましくは２ないし４環式、好ましくは２または３環式）芳香環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基を示す。該「縮合多環式芳香環」としては、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。
該「縮合多環式芳香族炭化水素」としては、例えば炭素数１０ないし１４個の縮合多環式（２または３環式）芳香族炭化水素（例、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）などが挙げられる。
該「縮合多環式芳香族複素環」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）を含む９ないし１４員、好ましくは９または１０員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［2,3−b］チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環などが挙げられる。
前記「縮合芳香族基」の具体例としては、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなどが挙げられ、好ましくは、１−ナフチル、２−ナフチルなどである。
前記「置換基を有していてもよい縮合芳香族基」の「置換基」としては、前記Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同数挙げられる。
【００１８】
Ｘとして好ましくは、置換基を有していてもよい環集合芳香族基である。このうち、該環集合芳香族基がベンゼン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、ナフタレンおよびベンゾフランから選ばれる２または３個の芳香環からなる基がさらに好ましく、２−、３−または４−ビフェニリルが特に好ましい。
Ｘの好ましい例は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、５ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、５または６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよい環集合芳香族基である。このうち、さらに好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ５ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、５または６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１ ０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよい２−，３−または４−ビフェニリル（好ましくは４−ビフェニリル）である。
【００１９】
前記式中、Ｌで示される「脱離基」としては、ハロゲン原子（例、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシなどが挙げられる。該「置換基を置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」の置換基としては、１ないし３個のハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、前記した１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルなど）またはＣ１−６アルコキシ（例、前記した１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシなど）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−ナフタレンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシなどが挙げられる。
Ｌはハロゲン原子が好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）、（II）、（IV）および（Ｖ）で表される化合物の塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩などが用いられ、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には，塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が用いられる。
【００２１】
本発明の製造法では、まず前記式（I）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（I）と称することがある〕のエーテル結合を選択的に切断して化合物(II)を製造する。
本反応は通常酸の存在下に行われる。本反応に用いられる酸としては、例えば鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸類［例、酢酸、プロピオン酸、酪酸、スルホン酸（例、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸）等］、ルイス酸類（例、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄、塩化チタニウム、ボロントリフルオリド、ボロントリクロリド等）が用いられる。中でもルイス酸、スルホン酸（メタンスルホン酸）が好ましい。
また、本反応はメルカプタンまたはスルフィドの存在下に有利に進行する場合がある。このようなメルカプタンとしては例えば、Ｃ１-Ｃ８のアルキルメルカプタン類（例、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、プロピルメルカプタン、イソプロピルメルカプタン、ブチルメルカプタン、イソブチルメルカプタン、ペンチルメルカプタン、２−ペンチルメルカプタン、ネオペンチルメルカプタン、ヘキシルメルカプタン、へプチルメルカプタン等）、ジメルカプタン類（例、１，２−ジメルカプトエタン、１，２−メルカプトプロパン、１，３−ジメルカプトプロパン、１，４−メルカプトブタン、１，５−メルカプトペンタン、１，６−メルカプトヘキサン等）、メルカプト酸類（例、メルカプト酢酸、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトブタン酸等）、メルカプトアミン類（例、２−メルカプトエチルアミン、３−メルカプトプロピルアミン等）、アミノ酸類（例、システイン等）、芳香族メルカプタン（例、フェニルメルカプタン、ナフチルメルカプタン、p-クロロメルカプタン、メルカプトアニリン等）が用いられる。スルフィドとしては例えば、置換基を有していてもよいＣ１-Ｃ８のアルキルスルフィド類（例、ジメチルスルフィド、エチルメチルスルフィド、ジエチルスルフィド、メチルプロピルスルフィド、ブチルメチルスルフィド、イソプロピルメチルスルフィド、イソブチルメチルスルフィド、tert−ブチルメチルスルフィド、２−（メチルチオ）エタノール、４−メチルチオ−１−ブタノール、エチル２−ヒドロキシエチルスルフィド、クロロメチルメチルスルフィド、２−クロロエチルメチルスルフィド、エチレンスルフィド、プロピレンスルフィド等）、芳香族スルフィド類（例、ジフェニルスルフィド、ベンジルフェニルスルフィド、メチルｐ−トリルスルフィド、チオアニソール、２−ブロモチオアニソール、４−ブロモチオアニソール、２−メチルチオアニリン、３−メチルチオアニリン等）、アミノ酸類（例、メチオニン等）、ジスルフィド類（例、ジメチルジスルフィド、ジエチルジスルフィド、ジプロピルジスルフィド、ジブチルジスルフィド、ジイソプロピルジスルフィド、ジtert−ブチルジスルフィド、エチルメチルジスルフィド、メチルプロピルジスルフィド、ジシクロヘキシルジスルフィド、ベンジルメチルジスルフィド、ベンジルジスルフィド、アリルジスルフィド、ジフェニルジスルフィド、ｐ−トリルジスルフィド、ジフルフリルジスルフィド、２，２’−ジヒドロキシ−６，６’−ジナフチルジスルフィド、２−ヒドロキシエチルジスルフィド、３，３−ジチオジプロピオン酸、４，４’−ジチオブタン酸、シスチン等）が用いられる。中でもメルカプタンが好ましいが、メチオニンもまた好適に用いられる。
とりわけメチオニンとメタンスルホン酸との組み合わせが好ましい。
【００２２】
本反応は、通常溶媒中で行われ、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でも良く、このような溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等）などが用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、前記酸を溶媒として用いても良い。
酸の使用量は、化合物（I）に対して１〜２００当量、好ましくは１〜５０当量である。
メルカプタンの存在下に反応を行う場合、メルカプタンの使用量は、化合物（I）に対して１〜１００当量、好ましくは、１〜２０当量である。
反応温度は、通常−３０℃〜２００℃、好ましくは、−１０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間である。
かくして得られる化合物（III）は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶することでさらに高純度の化合物が得られる。
【００２３】
本発明の製造法では、次に化合物（II）と化合物（III）とを反応させて化合物（IV）を製造する。
本反応は、通常塩基の存在下に行われる。塩基としては、例えば３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン、Ｎ-メチルモルフォリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン、イソキノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等）、炭酸アルカリ金属（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、水酸化アルカリ金属（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムn-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等）などが用いられる。
本反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）、N,N-ジメチルホルムアミド、 N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（III）の使用量は化合物（II）に対して1〜１０等量、好ましくは１〜５等量である。
塩基の使用量は、化合物（I）に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量である。
また、反応温度は、通常−３０℃〜２００℃、好ましくは、−１０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間である。
かくして得られる化合物（IV）は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶することでさらに高純度の化合物が得られる。
【００２４】
次に化合物（IV）のアミド部分を還元して目的とする化合物（V）を製造する。
本反応に用いられる還元剤としては例えば、金属水素化物（例、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等）、ボラン錯体（例、ボラン-THF錯体、カテコールボラン等）、ジブチルアルミニウムヒドリド及びこれら金属水素化物とルイス酸（例、塩化アルミニウム、４塩化チタン、塩化コバルト、ボロントリフルオリド等）との混合物が用いられる。
本反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
還元剤の使用量は化合物（IV）に対して０．５〜１０等量、好ましくは１〜５等量である。
反応温度は、通常−３０℃〜１５０℃、好ましくは、−１０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間である。
かくして得られる化合物（V）は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶することでさらに高純度の化合物が得られる。
【００２５】
上記製造法において、原料として用いられる化合物（I）は例えば以下の方法によって製造することができる。
【化３５】
化合物（VI）は容易に入手可能な公知化合物であり、合成法の具体例としては、特開平２−９６５５２号公報、特開平６−２０６８５１号公報またはジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.）1326頁、1989年などに記載の方法などが挙げられる。
また、化合物（VI）中、Rがメチルである化合物の代表例である（1）１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−２−酢酸の合成法は、例えばシンセティック コミュニケーションズ（Synth. Commun.）11巻、803-809頁、1981年等に、（2）１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−２−カルボン酸および１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−２−酪酸の合成法は、ジャーナル オブ ケミカル ソサエティー パーキントランザクション I（J. Chem. Soc. Perkin Trans.I）1889-1893頁、1976年等にそれぞれ記載されている。
【００２６】
上記「アミド化反応」は、自体公知の方法に準じて行えばよく、例えば、（1）脱水縮合剤の存在下、化合物（III）と式 ＨＮＲ１Ｒ２で表される化合物とを反応させる方法、または（2）化合物（III）の反応性誘導体と式 ＨＮＲ１Ｒ２で表される化合物とを反応させる方法などが挙げられる。
上記反応（1）では、化合物（III）、１当量〜５当量の式 ＨＮＲ１Ｒ２で表される化合物および１当量〜２当量の脱水縮合剤を不活性溶媒中、室温下、１０時間〜２４時間反応させる。必要に応じ、１当量〜１.５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および（または）１当量〜５当量の塩基（例、トリエチルアミンなど）を添加して反応を行ってもよい。
該「脱水縮合剤」としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ）などが挙げられる。中でもＷＳＣが好ましい。
不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒（好ましくはアセトニトリル）、アミド系溶媒（好ましくはＤＭＦ）、 ハロゲン化炭化水素系溶媒（好ましくはジクロロメタン）、エーテル系溶媒（好ましくはＴＨＦ）などの単独またはこれらの二種以上を混合して用いることができる。
【００２７】
上記反応（2）では、化合物（VI）の反応性誘導体および１当量〜５当量（好ましくは１当量〜３当量）の式 ＨＮＲ１Ｒ２で表される化合物を不活性溶媒中、−２０℃〜５０℃（好ましくは室温）、５分間〜４０時間（好ましくは１時間〜１８時間）反応させる。必要に応じ、１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜３当量の塩基を共存させて反応を行ってもよい。
化合物（VI）の「反応性誘導体」としては、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミドなど）、混合酸無水物（例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸またはＣ１−６アルキル炭酸との酸無水物など）、活性エステル（例、置換基を有していてもよいフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど）が挙げられる。該「置換基を有していてもよいフェノール」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルまたはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシが１ないし５個挙げられる。「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノールなどが挙げられる。反応性誘導体として、好ましくは酸ハライドである。
「塩基」としては、前記工程１で詳述した塩基と同様のものが挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどである。
不活性溶媒としては、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などを単独またはこれらの二種以上を混合して用いることができる。中でも、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。
【００２８】
上記の本発明の製造法において得られる化合物（V）のうち、(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩１水和物〔以下、化合物（V′）と称することがある〕は、新規であり、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。化合物（V′）は、粉末Ｘ線結晶回析により、面間隔（ｄ値）約２３．１、約５．１７、約４．７２、約４．５６、約４．３８、約４．１０、約３．９３、約３．７４、約３．１６、約３．０９オングストロームに特徴的ピークを有する回析パターンを示す。
化合物（V′）は、優れたβアミロイド蛋白産生・分泌阻害作用を有するため、βアミロイド蛋白に起因する疾患の予防・治療に有効である。
また、化合物（V′）は毒性も低く、脳内移行性が優れている。
従って、化合物（V′）は、安全に、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒトなど）のβアミロイド蛋白、特にβアミロイド蛋白の産生・分泌に起因する疾患などの予防・治療剤として有用である。
該疾患としては、例えば、老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病等の疾患、アミロイドアンジオパシー、脳血管障害時のβアミロイド蛋白による障害などが挙げられ、なかでも化合物（V′）はアルツハイマー病に対して特に好適である。
【００２９】
化合物（V′）は、自体公知の手段に従って製剤化することができ、化合物（V′）そのまま、あるいは薬理学的に許容される担体を製剤化工程において適宜、適量混合することにより医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
該医薬組成物中、化合物（V′）の含有量は、剤全体の通常約０．１〜１００重量％である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、アルツハイマー病治療薬として、成人(約６０kg)に対し、経口剤として、1回当たり、有効成分（化合物（V′）として約０．１〜５００mg、好ましくは約１〜１００mg、さらに好ましくは５〜１００mgであり、１日１〜数回に分けて投与することができる。
該医薬組成物の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが用いられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが用いられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが用いられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが用いられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが用いられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが用いられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが用いられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが用いられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。
【００３０】
【実施例】
以下に参考例、実施例を挙げて説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
参考例 1
2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イリデン)酢酸
6-メトキシ-1-テトラロン1150g、40%グリオキシル酸水溶液1812g、ジグリム2300mlおよび純水638mlを混合した。室温でかき混ぜながら濃硫酸283mlを滴加し、103〜105℃で6時間攪拌した。反応液を水冷して1時間攪拌後、析出結晶をろ取し、純水1.6Lで5回洗浄した。50℃で減圧乾燥すると淡茶黄色結晶の表題化合物1215g（収率80.2%）が得られた。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ppm ; 2.98-3.03(2H, m) , 3.41-3.45(2H, m) , 3.89(3H, s) , 6.73(1H, d) , 6.87-91(2H, m) , 8.09(1H, d)．
【００３２】
参考例 2
2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イル)酢酸
2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イリデン)酢酸1212g、酢酸 3636mlおよび純水1357mlを混合した。この懸濁液に亜鉛粉末409gを少量づつ添加し、2時間加熱還流後、熱時ろ過して亜鉛を除去した。80℃に加温した酢酸606mlで容器および亜鉛を洗浄し、ろ液に温水2885mlを滴加後、水冷して1時間攪拌した。析出結晶をろ取し、純水1.45Lで4回洗浄した。50℃で減圧乾燥すると茶黄色結晶の表題化合物1173g（収率95.9%）が得られた。
1H-NMR(300MHz, DMSO) ppm ; 1.92(1H, m), 2.12(1H, m), 2.38(1H, m), 2.72(1H, m), 2.84-3.06(3H, m), 3.84(3H, s), 6.90(2H, m), 7.84(1H, m)．
【００３３】
参考例 3
N,N-ジメチル-(6-メトキシ-1-オキソ-2-テトラリン)アセトアミド
2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イル)酢酸1170g、アセトニトリル 7020mlおよびトリエチルアミン 733mlを混合した。窒素気流下、ピバロイルクロリド645mlを5〜10℃で滴加し、同温度で1時間攪拌後、ジメチルアミン塩酸塩 611gを添加し、トリエチルアミン 1047mlを1〜10℃で滴加し、室温で攪拌した。反応液に純水3510ml添加し、酢酸エチル 14.04Lで抽出し、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液3510mlで2回、純水3510mlで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、残留液量が3510gになるように調整する。残留液にジイソプロピルエーテル2750mlを添加して結晶化し、さらにジイソプロピルエーテル 6030mlを滴加し、氷冷下に１時間攪拌した。析出結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル2.20Lで2回洗浄後、50℃で減圧乾燥すると茶黄色結晶の表題化合物1061g（収率81.3%）が得られた。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ppm ; 1.91(1H, m) , 2.26-3.34(2H, m) , 2.93(1H, m) , 2.99(3H, s) , 3.08(3H, s) ,3.10-3.21(3H, m) , 3.85(3H, s) , 6.68(1H, d) , 6.81(1H, m) , 7.99(1H, d)．
【００３４】
参考例 4
N,N-ジメチル-(1-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド
N,N-ジメチル-(6-メトキシ-1-オキソ-2-テトラリン)アセトアミド1056g,メタノール5280mlを混合し、N2気流下 5〜20℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム 198.8gをジメチルアセトアミド 1190mlに溶解した溶液を滴加後、加温し内温33〜35℃で2.5時間攪拌した。反応液を冷却し5〜10℃で塩酸を滴加して中和後、純水5280mlを加えて約半量まで減圧濃縮し、残留液に純水5280mlを加えて再び減圧濃縮し、残留液量が5280gとなるように調整した。析出結晶をろ取し冷水2020mlで洗浄し、40℃で減圧乾燥すると淡黄色結晶の表題化合物870.8g（収率81.8%）が得られた。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ppm ; 1.56-1.63(1H, m) , 1.93-1.97(1H, m) ,2.25-2.28(1H, m) ,2.28-2.46(1H, m) , 2.63-2.90(3H, m) ,2.98(3H, s) , 3.04(3H, s) ,3.69(1H,bs), 3.78(3H, s) , 4.43(1H,d), 6.58-6.63(1H, m) , 6.74-6.79(1H, m) , 7.48(1H, d)．
【００３５】
参考例 5
N,N-ジメチル-[6-メトキシ-2-(3,4-ジヒドロナフタレン)]アセトアミド
N,N-ジメチル-(1-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド866.0g、 トルエン4330ml、p-トルエンスルホン酸水和物 17.3gを混合し、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却してから5%炭酸水素ナトリウム水溶液2165mlで2回、純水2165mlで洗浄後、有機層を減圧下に濃縮すると表題化合物764.7g（収率94.8%）が得られた。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ppm ; 2.30(2H, t) , 2.82(2H, t) , 2.98(3H, s) , 3.04(3H, s) , 3.25(2H, s) , 3.79(3H, s) , 6.21(1H, s) , 6.65-6.68(2H, m) ,
6.92(1H, m)．
【００３６】
参考例 6
(+)-N,N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド
1Lオートクレーブにビス［［（S）-[2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル ]］ジクロロルテニウム］トリエチルアミン 0.338gを添加し、アルゴン置換し、 N,N-ジメチル-[6-メトキシ-2-(3,4-ジヒドロナフタレン)]アセトアミド 190gをエタノール 570mLに溶解した溶液をアルゴン加圧下にて1Lオートクレーブに注入した。水素圧は5MPa〜4MPaを維持しながら、70℃で20時間反応した。30℃まで冷却し、1Lオートクレーブより反応液を取出し、減圧下に溶媒留去し、285gに調製した。ジイソプロピルエーテル 630mLを加え共沸し、残留液量を305gとした。ついでイソプロピルエーテル550mL添加して60℃で加熱溶解し、活性炭9.5gを加え60℃で15min攪拌後、活性炭をろ別し、ろ液を室温にて攪拌した。析出した結晶をろ取しジイソプロピルエーテル190mLで洗浄し、40℃で減圧乾燥すると白色結晶の表題化合物163g（収率85％）が得られた。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) ppm ; 1.34-1.48(m,1H),1.95-2.01(m,1H),2.29-2.46(m,4H),2.79-2.91(m,3H),2.97(s,3H),3.02(s,3H),3.76(s,3H),6.61-6.69(m,2H),6.96(d,1H,J=8.3Hz).
【００３７】
実施例１
(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセトアミド
【化３６】
1H-NMR （300MHz, DMSO-d6) δ : 1.32-1.36(1H, m), 1.82-1.86(1H, m), 2.04-2.08(1H, m), 2.22-2.32(3H, m), 2.63-2.74(3H, m), 2.83(3H, s), 2.96(3H, s, 6.45-6.50(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.1Hz), 8.96(1H, s).
【００３８】
実施例２
(+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド
【化３７】
1H-NMR （300MHz, CDCl3）δ : 1.42-1.48(1H, m), 1.97-2.04(1H, m), 2.30-2.47(4H, m), 2.79-2.91(3H, m), 2.97(3H, s) , 3.01(3H, s) , 5.06(2H, s), 6.73-6.78(2H, m), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.34-7.62(9H, m).
【００３９】
実施例３
(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物
【化３８】
【００４０】
1H-NMR （300MHz, DMSO-d6) δ : 1.32-1.40( 1H, m), 1.62-1.74(3H, m), 1.82-1.90(1H, m), 2.28-2.38(1H, m), 2.74(6H, s), 2.76-2.82(3H, br), 3.08-3.16(2H, m), 5.09(2H, s), 6.72-6.80(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.0Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.44-7.54(4H, m), 7.64-7.72(4H, m), 10.4(1H, br).
【００４２】
実施例４
(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物の精製
実施例３で得られた粗(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物479.8gをテトラヒドロフラン3186ml、水864mlの混合物に、60℃で溶解した。活性炭24gを加え60℃で30分間攪拌した。活性炭をろ去し、テトラヒドロフラン336ml、水216mlの混合物で洗浄した。ろ液を60℃に加熱し、攪拌しながらテトラヒドロフラン2688mlを滴下した。室温まで戻し、さらに５〜10℃で２時間攪拌後、析出した結晶を遠心ろ取した。テトラヒドロフラン216ml、水744mlの混合物で洗浄して、純粋な標題化合物を得た（390.5g, 85%）。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の製造法は、同一分子内に存在するアミド結合を切断せずエーテル結合のみを選択的に切断し、また、３級アミンの４級塩化が起こらないため、アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を有するアミン誘導体を高収率、高品質で得ることができ、簡便かつ工業的に有利な製造法である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回析パターンを示す。
Claims (11)
- 式
- 酸がルイス酸である請求項１記載の製造法。
- 酸がスルホン酸である請求項１記載の製造法。
- メタンスルホン酸とメチオニンの存在下でエーテル結合を選択的に切断する請求項１記載の製造法。
- Ｒがそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ７−１９アラルキル基である請求項１記載の製造法。
- （＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドのエーテル結合を選択的に切断して、（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（６−ヒドロキシ−２−テトラリン）アセトアミドを製造する請求項１記載の製造法。
- 式
Ｘ−Ｌ
［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基または水酸基を示す。］で表される化合物と反応させて、式
- Ｘが置換基を有していてもよい環集合芳香族基または置換基を有していてもよい縮合芳香族基である請求項７記載の製造法。
- （＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドのエーテル結合を選択的に切断して、（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（６−ヒドロキシ−２−テトラリン）アセトアミドを製造し、さらに４−クロロメチルビフェニルと反応させて、（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドを製造し、ついで還元反応に付して、（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン 塩酸塩 １水和物を製造する請求項７記載の製造法。
- 式
- （＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（６−ヒドロキシ−２−テトラリン）アセトアミドである請求項１０記載の化合物。
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