JP5000483B2

JP5000483B2 - 医薬組成物

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Inventors: デイヴィッド・モートン; マーティン・ショット; レベッカ・デイヴィス
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Description

本発明は、抗ムスカリン様作用薬グリコピロレート、例えば、臭化グリコピロニウム塩などを含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、高められた長期的安定性を示す乾燥粉末組成物、及びその調製方法に関する。

グリコピロレートは、抗ムスカリン様作用薬であって、例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、嚢胞性線維症（CF）、及び関連する気道疾患などの病態の治療に有用である。ドライパウダー吸入器を用いた投与のために、グリコピロレート製剤を乾燥粉末製剤の形態で提供することが公知である。グリコピロレートの塩、例えば、臭化グリコピロニウムなどが頻繁に用いられている。

本発明に関連して用いられる「グリコピロレート」という用語は、グリコピロレートの塩形態又は対イオン結合物（counterion formulation）、例えば臭化グリコピロニウムなど、並びに単離された立体異性体及び立体異性体の混合物を包含することが意図される。グリコピロレートの誘導体もまた包含される。

国際公開第０１／７６５７５号は、ドライパウダー吸入器によるグリコピロレートのデリバリーを開示している。この出願で開示されている製剤には、乾燥粉末の分散を高めるため、かつグリコピロレートの放出制御を通じて治療効果の持続を補助するために、ステアリン酸マグネシウムが含まれていてよい。この製剤は、１２時間を超えるか又は１２時間未満の間、その治療効果を発揮し得ることが研究により示されている。国際公開第０１／７６５７５号はまた、遅延放出特性を有する吸入製剤でのその後の使用のために、微粉化グリコピロレート粒子の表面に特定の方法で適用されるステアリン酸マグネシウムの使用も開示している。

国際公開第００／２８９７９号には、０．２重量％のホルモテロールと０．５重量％のグリコピロレートとの組み合わせ物を含み、かつタンブルミキサー中でラクトースキャリア（９８．８重量％）と通常どおりブレンドされた０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む乾燥粉末組成物の例が簡潔に開示されている。ステアリン酸マグネシウムは、湿気侵入の悪影響から製剤を保護するとされている。

国際公開第９６／２３４８５号、同第０１／７８６９４号、同第０１／７８６９５号、同第０２／４３７０１号及び同第０２／００１９７号の全てにおいて、このような添加剤を含めない製剤と比較して、製剤からの微粉化薬剤粒子の分散性を高めるための、任意の乾燥粉末吸入システムでのステアリン酸マグネシウムの使用が開示されている。薬剤粒子の分散性を高める添加物質は、しばしば、相互作用力制御剤（force control agent）と称されている。

しかし、COPD、喘息、CF、及び関連する気道疾患の治療のためのドライパウダー吸入器用乾燥粉末製剤の開発研究の間に、上述の開示は、強く（robust）安定な乾燥粉末グリコピロレート製剤の満足いく製造を教示していないことが見出されている。

従来技術で教示されるとおりの微粉末として製造されるグリコピロレートは、たとえ国際公開第００／２８９７９号で開示されているとおりの、分散性を高めるため、又は湿気から保護するためのステアリン酸マグネシウムなどの添加物質を製剤に含めたとしても、貯蔵安定性の問題を抱えていることが見出されている。

実際に、グリコピロレートは、特に通常の微粉化工程の直後に、その安定性に関して重大な問題を有することが見出されている。任意の薬剤、特に本明細書中のグリコピロレートの微粉化は、マルチプル高速衝突（multiple high-speed collisions）を伴うシステムへと比較的粗い供給粉末を導入することを含んでよい。一般的に、微粉化されていない薬剤の供給粉末は、実質的に１０μｍを超える粒径であるだろう。微粉化工程の目的は、呼吸気道へデリバリーされるのに十分なほど小さな粒径へと最初の粒径を減少させることである。例えば、適した粒径は、１０〜０．１μｍであってよく、好ましくは６〜０．１μｍ又は５〜０．５μｍであってよいことが公知である。

マルチプル高速衝突は、所要の粒径まで粒子を崩壊させるために必要とされるミリング作用を提供するために、微粉化で実施される。このようなミリング作用はまた、特に粒子表面上における、非結晶性物質の生成を誘起し得ることも周知である。このような非結晶性物質は、アモルファス物質であり得る。

非結晶性又はアモルファス性臭化グリコピロニウム物質の存在により、顕著な物理的不安定性が導かれ得ることが臭化グリコピロニウム粉末の研究から見出されている。この不安定性は、部分溶解を導く、アモルファス部分による積極的な水の取り込み、及びそれに続く再結晶化に起因するようである。アモルファスグリコピロレートは、３０％まで低い相対湿度で貯蔵される場合でも水を積極的に取り込むようであり、これは、アモルファスグリコピロレートが、通常は「乾燥」状態と考えられる状態でさえ本質的に不安定であることを示している。実際に、ごく少量の水（およそ４％までのわずかな水）のみの取り込みであっても、再結晶化をもたらすのに十分であると考えられている。従って、グリコピロレートは、湿気に弱いと通常考えられている活性剤を含む大多数の活性剤と比較して、非常に不安定である。

１００％アモルファスグリコピロレートを凍結乾燥により得た。このアモルファスグリコピロレートは非常に吸湿性であることが見出された。このアモルファスグリコピロレートを、周囲雰囲気下（３０〜５０％ＲＨ［相対湿度］／２１〜２５℃）で貯蔵した結果、数分以内に非常に粘着性のある塊へと変形した。この吸湿性（ＲＨ＞０％）の確認は、水分吸着分析であるDVS（動的水蒸気吸着［dynamic vapour sorption］）により得られ、実験後、アモルファスは結晶性となり、焼結（sintered）固体となることが見出された。

乾燥アモルファスグリコピロレート試料のDSC（示差走査熱量計）によるガラス転移温度は６５℃であった。水が可塑剤として、すなわち、ガラス転移温度を低下させるものとして働く多くの物質が公知である。この場合、ガラス転移が、室温未満まで低下させられ得（３０〜４０％ＲＨまで低い場合）、結晶化が起こることが予期される。結晶化前に、試料は粘着的になる。結果として、これまでアモルファスであった再結晶化部分が、焼結過程に類似した、結晶部分間の粘着剤として作用するであろうことが結論付けられた。

同様に、アモルファスグリコピロレートは、ビュッヒラボラトリースプレードライヤーを用いて、薬剤の１％水溶液をスプレードライすることにより形成された。回収サイクロン内に粉末を回収するとすぐに、粉末は湿潤スラリーを形成し、いずれの乾燥粉末を回収することもできなかった。

吸入用製造物の貯蔵に要求される期間と比較して、相対的に短期間であっても、乾燥粉末グリコピロレート製剤中の非結晶性物質により湿気は引き寄せられ得、これは、比較的乾燥していると通常考えられる状態であってさえも同様である。吸湿は、中間の湿潤形態の生成と、それに続く再結晶化を導き、場合によっては、新たに形成された結晶構造が必要としない任意の余剰湿気の放出を導くかもしれない。この過程は、存在する粒子間の接触部分での固体架橋（solid bridge）の形成を誘起する可能性が高い。これらの架橋が形成された場合、これらは、粉末分散性の顕著な減少をもたらすのに十分に強力であり得ることが見出されている。
国際公開第０１／７６５７５号パンフレット国際公開第００／２８９７９号パンフレット国際公開第９６／２３４８５号パンフレット国際公開第０１／７８６９４号パンフレット国際公開第０１／７８６９５号パンフレット国際公開第０２／４３７０１号パンフレット国際公開第０２／００１９７号パンフレット

従って、本発明の目的は、従来の乾燥粉末グリコピロレート製剤よりも優れた安定性を示す、グリコピロレートを含む乾燥粉末組成物を提供することである。本発明の目的はまた、グリコピロレートを含む安定な乾燥粉末組成物を一貫して確実に調製するための方法を提供することでもある。

本発明の１つの側面によれば、少なくとも１年間、より好ましくは少なくとも２年間、最も好ましくは少なくとも３年間安定である、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤が提供される。

前記グリコピロレートは、グリコピロレートの塩、異性体、若しくは誘導体、又はこれらの混合物であってよい。１つの実施態様では、前記グリコピロレートは、R,R−グリコピロレートではない。

組成物の安定性は、これらの期間にわたる粉末の一貫した分散性により示されるべきであり、これは、例えば、長期にわたる一貫して良好な微粒子割合（fine particle fraction）又は微粒子用量（fine particle dose）に関して測定されてよい。本発明の１つの実施態様では、微粒子割合（＜５μｍ）は、医薬製品に対する通常の温度及び湿度で貯蔵される場合に、少なくとも１年間、少なくとも２年間、又は少なくとも３年間にわたって、約３０％を一貫して超えている。本発明の別の実施態様では、微粒子割合（＜５μｍ）は、少なくとも１年間、少なくとも２年間、又は少なくとも３年間にわたって、約４０％を一貫して超えている。好ましくは、微粒子割合（＜５μｍ）は、製剤が標準的試験条件下、例えば、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、４０℃／７０％ＲＨ、又は４０℃／７５％ＲＨ下で貯蔵された場合に、３０％を一貫して超えるか、又は４０％を一貫して超えている。

好ましくは、本発明の乾燥粉末製剤の微粒子割合は、一貫して、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％である。

好ましくは、本発明の乾燥粉末製剤の微粒子用量は、一貫して、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％である。

本発明の別の実施態様では、乾燥粉末製剤は、貯蔵及び／又はドライパウダー吸入器によるデリバリーのためにパッケージングされ、パッケージングされた製剤は、通常の温度及び湿度で貯蔵された場合に、少なくとも１、２、又は３年間安定であり、これはすなわち、パッケージングされた製剤又は製剤を含む製造物は、所望の安定性を呈するために制御された環境下で貯蔵される必要がない。

従来のグリコピロレート製剤の不安定性が吸湿に起因するようなので、安定性を増加させるための多くの手段を提案する。

第一に、グリコピロレートのアモルファス含有量を、グリコピロレートの処理を改良することにより減少させるべきである。グリコピロレートを微粉化する場合、微粉化工程は、アモルファス物質の形成を防ぐために、例えば、ミリングが起こる条件を調整することにより改良されてよい。加えて又はあるいは、微粉化製造物は、アモルファス物質を除去するために「調整（conditioned）」されてよい。

別法として、グリコピロレートの粒子は、それらがほとんど又は全くアモルファス物質を含まないように巧みに処理されてよい。そうするための適した方法は、当業者に公知である。例えば、低い非結晶含有量を有するグリコピロレート粉末を、例えば、二酸化炭素を用いた超臨界流体処理などによる方法を用いて製造してよく、又は、例えば、低速沈殿、エマルジョン方法、及び超音波結晶化（sono-crystallisation）などによる結晶化若しくは沈殿化の他の制御された形態を用いて製造してよい。

第二に、粉末を貯蔵する際の乾燥粉末製剤の湿気への暴露を、好ましくは減少させる。この点に関し、カプセル又はブリスターでの貯蔵の間に、製剤の湿気への暴露を減少させることが特に望ましい。

最後に、乾燥粉末製剤中に添加物質を含めることにより、粉末分散性を高め、湿気の侵入から製剤を保護することができる。

微粉化グリコピロレートのバッチを得て、密封して数週間貯蔵した後、細かい粘着性粉末から固体凝集物への物理的変化が観察された。

以下のセクションは、以下の微粉化を受けたグリコピロレートの報告バッチで実施した試験を要約したものである。

（バッチＡ）
０．５ｋｇ／時で微粉化
注入（injection）圧力：１０バール
微粉化圧力：７バール
Sympatec サイズ測定：ｄ１００．７μｍ、ｄ５０１．８μｍ、ｄ９０３．６μｍ
乾燥減量：０．７％
DVSは結晶性物質を示した。貯蔵時に、物質の柔らかい塊が原末（bulk powder）中に発見され、繰り返し（repeated）粒度測定により、２．６〜３．５μｍの範囲のｄ５０値が得られた。

（バッチＢ）
０．５ｋｇ／時で微粉化
注入圧力：１０バール
微粉化圧力：７バール
Sympatec サイズ測定：ｄ１０１．０μｍ、ｄ５０２．４μｍ、ｄ９０４．８μｍ
乾燥減量：０．６％
水分活性：５４％ＲＨ
DVSは、アモルファス物質が存在することを示した。貯蔵時に、物質の大きな硬い塊が発見され、繰り返し粒度測定により、３６〜１６０μｍの範囲のｄ５０値が得られた。

（バッチＣ）
０．４ｋｇ／時で微粉化
注入圧力：１０バール
微粉化圧力：９．８バール
Sympatec サイズ測定：ｄ１００．８μｍ、ｄ５０２．３μｍ、ｄ９０４．８μｍ
乾燥減量：０．４％
DVSは、アモルファス物質が存在することを示した。貯蔵時に、物質の大きな硬い塊が原末中に発見され、繰り返し粒度測定により、５１μｍのｄ５０値が得られた。

（再微粉化バッチＣ）
０．５ｋｇ／時で微粉化
注入圧力：１０バール
微粉化圧力：９バール
Sympatec サイズ測定：ｄ１０１．０μｍ、ｄ５０２．４μｍ、ｄ９０４．５μｍ
乾燥減量：０．５％
貯蔵時に、物質の柔らかい塊のみが原末中に発見された。

この概要は、微粉化グリコピロレートの特定のバッチが硬い凝集物を形成し、これは、検出可能なアモルファス物質を全く含まない第一のバッチが貯蔵後に良好な粉末特性を示したことから、アモルファス物質の存在に関連しているようであることを示している。結果として、硬い凝集物の形成は、賦形剤、任意の防湿剤（moisture protection agent）、若しくは相互作用力制御剤とともに製剤化されるか、又はそのままで製剤化されるかどうかに関わらず、表面非結晶性物質を含む微粉末内で起こると考えられる。

アモルファス物質は、このような最大限の効果を有するために表面上に位置するだろう。原末質量（bulk mass）に対するアモルファス物質の量は、この効果を生み出すのに十分である限り、非常に少量であってよい。非結晶性物質は、その周囲から湿気を引き寄せるだろう。湿気の供給源は、周囲空気若しくはガス、周囲賦形剤若しくは添加剤（例えばラクトース又は相互作用力制御剤）、パッケージング若しくはデバイス、例えば、ゼラチン若しくは他のカプセル物質、又はプラスチックを含み得る。

上述の従来技術で開示されている、添加剤（ステアリン酸マグネシウムを含む）を含むものを含む、常法を用いて製造された全ての臭化グリコピロニウムのプロトタイプ製剤が、６ヶ月かけてエアゾール化パフォーマンス（aerosolisation performance）を低下又は劣化させることを発見したことが試験により示されている。この劣化は、乾燥条件下で貯蔵された場合でさえも起こることが見出されている。パフォーマンスにおける劣化は、元のパフォーマンスのおよそ３０〜５０％以上であることが知られている。このような劣化は、商業的利用に対してこれらの製剤を魅力的でないものにするだろう。

加湿空気又は他のガスの使用下で微粉化を実施することは、アモルファス物質の生成を減少させるのに役立ちうることが示唆されている。国際公開第９９／５４０４８号及び同第００／３２１６５号の両方で、増加させた湿度下でのミリングにより、アモルファス物質の生成を減少させることができることが開示されている。国際公開第００／３２３１３号では、アモルファス物質の形成を減少させるために、ヘリウム又はヘリウムと別のガスとの混合物を用いた低温（reduced temperature）での物質のミリングが開示されている。注目すべきは、これら従来技術文献のいずれもが、これら特別な条件下でのグリコピロレートのミリングが有益であるとは開示していないことである。

しかし、従来技術で開示されているミリング条件は、微粉化方法では標準的なものでなく、これらの工程を制御するのは困難であることが判明しているだろう。商業規模においてこのような工程を用いるのは困難であることも判明しているだろう。最後に、どの程度このような工程がグリコピロレートの特異的な問題に対してアモルファス物質の生成を制御するのに役立ち得るかも知られていない。上述のとおり、グリコピロレートは、その本質的な不安定性のために、特有の問題を提示している。

本発明の１つの実施態様によれば、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤が、アモルファス物質の形成を減少させる条件下で実施される工程、好ましくは微粉化工程を用いて調製される。適した微粉化条件の例には、増加させた相対湿度（例えば、３０〜７０％）、又は低温でのヘリウムを用いた微粉化が含まれる。

別の実施態様では、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤を微粉化し、ついで、アモルファス物質含有量を除去又は減少させるための「調整」工程を行う。このような調整工程には、硬い凝集物を形成させることなく、アモルファス物質の再結晶化を促すための湿気への暴露が含まれる。このような調整の例を、以下により詳細に記載する。

ゼラチンカプセルは、およそ１０〜１５％程度の水を含み、これが、湿気の不安定性問題を引き起こすのに十分な水の供給をもたらすことが知られている。ゼラチンカプセルの含水率は、水がカプセル内容物により抽出されるので、低下することが示されている。ゼラチンカプセルにおける水分は可塑剤として作用しており、そのため、水が抽出され、水分が低下した場合に、カプセルがより壊れやすくなり、穿孔（piercing）などに影響を及ぼすだろう。

ヒプロメロース（hypromellose）カプセルの改善に関する最近の論文（B. E. Jones, Drug Delivery Technology, Vol 3 No. 6, page 2, 2003）では、ドライパウダー吸入器で使用するためのゼラチンカプセルに関連する問題が記載されている。これらの問題には、ゼラチン含水率の変化の関数としての脆性及びそれに伴う穿孔強度（piercing consistency）、並びに分散パフォーマンス（dispersion performance）の変化が含まれる。ゼラチンが、カプセルの粉末内容物に放出され得る湿気供給源として作用する可能性も、帯電特性の変化とともに、記載されている。

可塑剤としての湿気に依存しない、ヒプロメロース（HPMC）又は他のセルロール又はセルロール誘導体を用いてカプセルを製造することができる。このようなカプセルの含水率は、１０％未満、又は５％若しくは３％未満でさえあってよく、これにより、このようなカプセルがグリコピロメートでの使用により適したものとなる。

カプセルはまた、水以外の１種以上の可塑剤、例えば、PEG、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、又は他の同様のポリマー及びコポリマーなどを含むゼラチンから製造することもでき、それ故、含水率を１０％未満、又は５％若しくは３％未満にさえ減少させることができる。

別法として、カプセルを、１０％未満、又は５％若しくは３％未満にさえ減少させた含水率を有する合成プラスチック又はサーモプラスチック（ポリエチレン又はポリカーボネート又は関連するプラスチック）から製造することができる。減少させた含水率を有するさらなる別のカプセルを、スターチ若しくはスターチ誘導体又はキトサンから製造する。

前述のカプセルにおいて、脆性の問題は減少している。さらに、セルロースから製造されたものなどのカプセルは、よりしっかりと（consistently）確実に穿孔されることが発見されており、得られた穿孔は、粒子の飛散（shedding）がほとんどなく、よりきれいに形成され球状であるようだ。粉末内容物のエアゾール化もまた、高められ、かつより一定していることが見出されている。

乾燥粉末グリコピロレート製剤による吸湿の問題を解決するためのさらなる取り組みにおいて、湿気の侵入を防ぐのに適したシーリングを有する、湿気から製剤を保護するための手段、例えば、ホイルブリスターなどの密封されたブリスター内など、を含む吸入器デバイスを使用する。このようなデバイスは公知であり、例えば、GyroHaler（Vectura）又はDiskus（GSK）デバイスなどである。ブリスターは、例えば、GryoHalerなどの単純なメカニズムを用いて穿孔される場合に特に有利であると考えられる。このデバイスは、Vecturaにより開発されており、これは、粉末形態の薬剤の経口又は経鼻デリバリーのための吸入デバイスである。粉末薬剤は、一片のブリスター内で貯蔵され、それぞれのブリスターは穿刺可能なフタを有する。吸入器を用いる際に、位置合わせしたブリスターのフタを穿刺し、それにより、その中に含まれる用量を取り込ませ、ブリスターの外へと用量を運び出し、吸入器のマウスピースを介して使用者の気道へと用量を運びいれるためのブリスターを介した気流の発生が可能となる。穿刺可能なフタを有するブリスターを用いたこの処置は、ブリスターが最良のシールを有することを可能にする。対照的に、ブリスターのフタが剥離されて開口されるDiskusなどのブリスターシステムにおいては、剥離させるのに必要とされる接着特性への制限に起因して最適なシールを維持することがより困難なものとなる。

従って、本発明のさらなる実施態様では、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤は、それ自身が１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは３％未満の含水率を有する物質から製造されるパッケージング中で貯蔵される。

前記パッケージングはまた、好ましくは、粉末が外部の湿気供給源から保護されるように湿気の侵入を防ぐべきである。ホイルシールされたブリスターは、湿気の侵入を防ぐパッケージングの一例である。

この後者の関連で、外部供給源からの湿気の侵入の予防は、さらなるパッケージングにより補助されてもよい。例えば、HPMCカプセルを、ホイルパッケージングの追加の層などのシールされた環境中で貯蔵してよい。

代替的実施態様では、個別にパッケージングされている用量とは対照的に、粉末がリザーバー中に貯蔵されている、複数用量ドライパウダー吸入器デバイスから乾燥粉末製剤を投薬する。このような実施態様では、このデバイスは、通常のリザーバーデバイスと比較してより優れた湿気の保護を提供すべきである。例えば、デバイスには１種以上の以下の特徴が含まれるべきである：シールされたリザーバーチャンバー（例えば、リザーバーチャンバーをシールするためのシーリングガスケットを含む）、非常に低い透湿性を示すプラスチック物質（リザーバーチャンバーの壁を形成するためのもの）、及び乾燥剤（desiccant）。

本発明のさらなる実施態様では、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤には、添加物質（例えば、いわゆる相互作用力制御剤と称されるものなど）がさらに含まれる。相互作用力制御剤は、粉末製剤内の微粒子間の凝集を減少させる薬剤であり、それにより、ドライパウダー吸入器から粉末が投薬される際に非凝集を促進する。適した相互作用力制御剤は、国際公開第９６／２３４８５号に開示されており、それらは、必ずしも肺に達しなくてよいという事実にも関わらず、好ましくは、生理学的に許容可能な物質からなる。

相互作用力制御剤は、以下から選択される１種以上の化合物を含むか、又は前記化合物からなってよい：アミノ酸及びその誘導体、並びにペプチド及びその誘導体であって、好ましくは０．２５〜１０００Ｋｄａの分子量を有するペプチド。アミノ酸、ペプチド、及びペプチドの誘導体は、生理学的に許容可能であり、吸入時に活性物質粒子の許容可能な放出又は非凝集を提供する。相互作用力制御剤にアミノ酸が含まれる場合には、それは１種以上の以下のアミノ酸のいずれであってもよい：ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メチオニン、及びフェニルアラニン。相互作用力制御剤は、アミノ酸の塩又は誘導体であってよく、例えば、アスパルテーム又はアセスルファムＫなどである。アミノ酸のＤ型及びＤＬ型もまた用いられてよい。

相互作用力制御剤には、１種以上の水溶性物質が含まれていてもよい。これは、下肺に達した場合に、体による相互作用力制御剤の吸収を助ける。相互作用力制御剤には、ツビッターイオンであってよい両性イオンが含まれていてよい。また、肺内での組成物の分散を助けるために、相互作用力制御剤として拡散剤（spreading agent）を含めることも有利である。適した拡散剤には、リン脂質、例えば、DPPC（ジパルミトイルホスファチジルコリン）とPG（ホスファチジルグリセロール）との混合物などを含む肺サーファクタント（例えば、ALEC［登録商標］）として知られるものなどのサーファクタントが含まれる。他の適したサーファクタントには、例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（DPPE）及びジパルミトイルホスファチジルイノシトール（DPPI）などが含まれる。

相互作用力制御剤には、ステアリン酸金属塩、又はその誘導体、例えば、ソジウムステアリルフマレート又はソジウムステアリルラクチレートなどが含まれていてよい。有利には、相互作用力制御剤はステアリン酸金属塩を含む。例えば、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、又はステアリン酸リチウムなどである。好ましくは、添加物質は、ステアリン酸マグネシウムを含むか、又はステアリン酸マグネシウムからなる。

相互作用力制御剤は、１種以上の表面活性物質を含むか、又は１種以上の表面活性物質からなってよく、特に、前記物質は固体状態で表面活性であり、水溶性若しくは水分散性（例えば、レシチン、特にダイズレシチン）、又は実質的に非水溶性（例えば、固体脂肪酸、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、又はベヘン酸グリセリルなどのこれらの誘導体［エステル及び塩など］）であってよい。このような物質の具体例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、並びに天然及び合成の肺サーファクタントの他の例；ラウリン酸及びその塩類、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムなど；トリグリセリド、例えば、Dynsan 118及びCutina HRなど；及び一般的な糖エステルである。別法として、相互作用力制御剤はコレステロールであってもよい。

他の可能な相互作用力制御剤には、安息香酸ナトリウム、室温で固体である硬化油、タルク、二酸化チタニウム、二酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、及びスターチが含まれる。さらに、皮膜形成剤（film-forming agent）、脂肪酸及びその誘導体、並びに脂質及び脂質様物質もまた相互作用力制御剤として有用である。

本発明での使用に特に適した相互作用力制御剤には、以下が含まれる：ステアリン酸マグネシウム；ロイシン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、及びこれらの誘導体を含むアミノ酸；レシチン；及びリン脂質。これらの相互作用力制御剤を含めることにより、COPD、喘息、又はCFなどの呼吸器疾患の治療に対するグリコピロレートの有効性が高まることが予期される。

さらに、任意の相互作用力制御剤が主にグリコピロレート粒子の表面上、及びむしろキャリア粒子の表面上に存在することが重要であると考えられている。高せん断ブレンド法がこれを達成するために有利であることが見出されている。

グリコピロレート製剤の微粒子間の凝集を減少させることに加えて、上述の相互作用力制御剤を含む添加物質は、本発明で用いられる場合に、さらなる利点を有し得る。ある種の相互作用力制御剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどは、それら自身が乾燥粉末製剤への湿気の侵入を減少させることができると示唆されている。さらに、多くの相互作用力制御剤がサーファクタントとして作用する。これらの薬剤が肺に投与される場合に、それらは肺表面上に急速に広がる傾向がある。このサーファクタントの急速な分散は、製剤中のグリコピロレートの分散を非常に助け、それにより、その治療効果を補助及び増強するであろうと想定される。

吸入用製造物に適した期間（例えば、１、２、３年間）、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤の微粒子割合での所望される改善は、適切な調整（conditioning）、及び／又は湿気からの製剤の保護、及び／又は適切な添加剤（例えば、相互作用力制御剤など）の混入により達成され得ることが上記の内容から理解され得る。実際に、以下に記載する実施例により示されるとおり、２種以上のこれらの処置を組み合わせることにより、最良の結果が導かれる。湿気からの乾燥粉末製剤の保護が特に重要であるかもしれない。

本発明の非常に重要な利点は、従来用いられていた用量よりも少ない用量の投与が可能になることである。用量を減少させることは、グリコピロレートのより一貫した予測可能な投与により、例えば、従来の製剤に関連して観察されるものと比較して一貫して高められた微粒子割合及び微粒子用量を介してなされ得る。結果として、投薬される用量がより少量である一方で、投与される活性剤の量は同一であり、得られる治療効果も同一である。

本発明の製剤には、唯一の医薬的活性剤としてグリコピロレートが含まれていてよい。別法として、製剤には、グリコピロレートに加えて、１種以上のさらなる活性剤が含まれていてもよい。追加の活性剤には、例えば、以下が含まれていてよい：
１）ステロイド薬、例えば、アルクロメタゾン（alcometasone）、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デソキシメタゾン（desoxymethasone）、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デカン酸ナンドロロン、硫酸ネオマイシン、リメキソロン（rimexolone）、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾロンなど；
２）抗生物質及び抗菌剤、例えば、メトロニダゾール、スルファジアジン、トリクロサン、ネオマイシン、アモキシシリン、アンフォテリシン、クリンダマイシン、アクラルビシン、ダクチノマイシン、ナイスタチン、ムピロシン、及びクロルヘキシジンなど。
３）全身的活性薬（systemically active drug）、例えば、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、アポモルヒネ、及びニコチンなど；
４）抗ヒスタミン剤、例えば、アゼラスチン、クロルフェニラミン、アステミゾール、セチリジン（cetirizine）、シンナリジン、デスロラタジン（desloratadine）、ロラタジン（loratadine）、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、プロメタジン、トリメプラジン、及びテルフェナジンなど；
５）抗炎症薬、例えば、ピロキシカム、ネドクロミル、ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ヘパリノイド（heparinoid）、ネドクロミル、クロモグリケート（cromoglycate）、ファサファンジン（fasafungine）、及びヨードキサミド（iodoxamide）など；
６）抗コリン剤、例えば、アトロピン、ベンザトロピン（benzatropine）、ビペリデン、シクロペントレート、オキシブチニン、オルフェナドリン塩酸塩（orphenadine hydrochloride）、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、チオトロピウム、トロピカミド、トロスピウム、臭化イプラトロピウム、及び臭化オキシトロピウムなど；
７）制吐剤、例えば、ベタヒスチン（bestahistine）、ドラセトロン、ナビロン、プロクロルペラジン、オンダンセトロン、トリフルオペラジン、トロピセトロン、ドムペリドン（domperidone）、ヒヨスチン、シンナリジン、メトクロプラミド、シクリジン、ジメンヒドリナート、及びプロメタジンなど；
８）ホルモン薬、例えば、プロチレリン、チロキシン、サルコトニン（salcotonin）、ソマトロピン、テトラコサクチド、バソプレシン又はデスモプレシンなど；
９）気管支拡張薬、例えば、サルブタモール、フェノテロール、ホルモテロール、及びサルメテロールなど；
１０）交感神経様作用薬、例えば、アドレナリン、ノルアドレナリン、デキサンフェタミン（dexamfetamine）、ジピレフィン（dipirefin）、ドブタミン、ドペキサミン、フェニレフリン、イソプレナリン、ドーパミン、偽エフェドリン、トラマゾリン、及びキシロメタゾリンなど；
１１）抗真菌薬、例えば、アンフォテリシン、カスポファンジン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチン、イトラコナゾール、テルビナフィン（terbinafine）、ボリコナゾール、及びミコナゾールなど；
１２）局所麻酔薬、例えば、アメソカイン（amethocaine）、ブピバカイン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プリロカイン、プロキシメタカイン（proxymetacaine）、ロピバカイン、チロトリシン、ベンゾカイン、及びリグノカインなど；
１３）アヘン剤（opiate）、好ましくは疼痛処理用のもの、例えば、ブプレノルフィン、デキストロモルアミド、ジアモルフィン（diamorphine）、リン酸コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、パパベレタム（papaveretum）、ホルコデイン（pholcodeine）、ロペラミド、フェンタニル、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、フェナゾシン、ペチジン（pethidine）、及び制吐剤とこれらの組み合わせ物；
１４）鎮痛薬及び片頭痛治療薬、例えば、クロニジン、コジン（codine）、コプロキサモール（coproxamol）、デキストロプロポキシペン（dextropropoxypene）、エルゴタミン、スマトリプタン、トラマドール、及び非ステロイド性抗炎症薬など；
１５）麻酔作用薬（narcotic agonist）及び鎮静解毒剤（opiate antidote）、例えば、ナロキソン、及びペンタゾシンなど；
１６）ホスホジエステラーゼ５型阻害薬、例えば、シルデナフィルなど；及び
１７）前述のいずれかの医薬として許容可能な塩類。

好ましくは、追加の活性剤は、呼吸器疾患の治療に有用であることが公知な医薬的活性剤であり、例えば、β_２−アゴニスト、ステロイド、抗コリン剤、及びホスホジエステラーゼ４阻害薬などである。１つの実施態様では、本発明の製剤にはホルモテロールが含まれない。

以下の実施例は、上述の発明を立証する役目を果たす。

［実施例１］
（製剤Ａ）
Pharmatose 150M（DMV）とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、６０μｇ用量を得る。
（製剤Ｂ）
Pharmatose 150M（DMV）とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、１２０μｇ用量を得る。
（製剤Ｃ）
Pharmatose 150M（DMV）とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、６０μｇ用量を得る。
（製剤Ｄ）
Pharmatose 150M（DMV）とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、１２０μｇ用量を得る。
（製剤Ｅ）
Pharmatose 150M（DMV）とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、６０μｇ用量を得る。
（製剤Ｆ）
Pharmatose 150M（DMV）とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、１２０μｇ用量を得る。

ついで、これらの粉末を、６０μｇと１２０μｇの適切な用量として、ゼラチンカプセル中に入れた。ついで、これらをパッケージングし、４０℃／７０％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、及び２５℃／６０％ＲＨの選択された条件下で貯蔵した。

欧州薬局方（European Pharmacopoeia）第４版（2002）で定義される方法を用いて、Miat MonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャー（ＭＳＬＩ）へとカプセルを発射（fire）することにより、微粒子割合を評価した。デリバリー用量（DD）、微粒子用量（FPD）、及び微粒子割合（FPF）を測定した。微粒子割合は、いずれの場合においても、デリバリー用量に関連して５μｍより小さなものの質量割合（mass fraction）として本明細書で定義した。デリバリー用量（DD）はまた、欧州薬局方（2002）で定義される方法を用いてDUSAチューブへと回収することにより評価した。最大で９ヶ月までの選択時点で試験を実施し、その結果を以下の表にまとめる：

この安定性試験により、３０℃／６０％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した場合には、安定性期間の間、全ての製剤でFPFパフォーマンスが落ちたことが明らかとなる。しかし、２５℃／６０％ＲＨでは、製剤Ａ及びＢが、より急速に低下した他の製剤と比較して、相対的に小さなFPFの低下を示した。

製剤Ａ及びＢはまた、他の製剤と比較して、放出時にかなり大きなFPFを有しており、これは、これらの他の類似の混合物間の大きな変化（large variation）を意味する。

［実施例２］
（ステアリン酸マグネシウムを含めた４８０μｇを対象とする製剤）
製剤１
この混合物には、９０％のCapsulacラージキャリアラクトース、７．８％のSorbolac 400、０．２５％のステアリン酸マグネシウム、及び１．９２％の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、Kenwood Mini Chopper高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及び微粉化臭化グリコピロニウムとともに５分間混合した。１分の間隔で、混合を最大限にするためにブレンダーの壁を下方へ掃いた（swept down）。

ついで、この予備混合物を、カプセル形の容器（vessel）内で２層のCapsulacラージキャリアラクトース間に挟み込み、ついで、４２ｒｐｍで１時間、それに続いて６２ｒｐｍで１０分間ターブラー（Turbula）ブレンドし、含量均一性を高めた。

製剤２
この混合物には、９０％のPharmatose 325ラージキャリアラクトース、７．８％のSorbolac 400、０．２５％のステアリン酸マグネシウム、及び１．９２％の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、Kenwood Mini Chopper高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及び微粉化臭化グリコピロニウムとともに５分間混合した。１分の間隔で、混合を最大限にするためにブレンダーの壁を下方へ掃いた。

ついで、この予備混合物を、カプセル形の容器内で２層のPharmatose 325ラージキャリアラクトース間に挟み込み、ついで、４２ｒｐｍで１時間ターブラー（Turbula）ブレンドした。

製剤３及び４（繰り返し）
これら繰り返し混合物には、９０％のPharmatose 325ラージキャリアラクトース、７．８％のSorbolac 400、０．２５％のステアリン酸マグネシウム、及び１．９２％の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及びPharmatose 325ラージキャリアラクトースとともに２０００ｒｐｍで１分間混合した。これを１時間放置し、粉末塊（powder mass）内の帯電（electrostatic charge）を減少させた。

ついで、微粉化臭化グリコピロニウムを、GrindoMix内で２層のこの予備混合物間に挟み込み、２０００ｒｐｍで５分間ブレンドした。

製剤５及び６（繰り返し）
これら繰り返し混合物には、９０％のPharmatose 150ラージキャリアラクトース、７．８％のSorbolac 400、０．２５％のステアリン酸マグネシウム、及び１．９２％の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及びPharmatose 150ラージキャリアラクトースとともに２０００ｒｐｍで１分間混合した。これを１時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた。

ついで、微粉化臭化グリコピロニウムを、GrindoMix内で２層のこの予備混合物間に挟み込み、２０００ｒｐｍで５分間ブレンドし、それに続いて、さらに４分間ブレンドして、含量均一性を高めた。

製剤７
この混合物には、およそ９０％のPharmatose 150ラージキャリアラクトース、７．９％のSorbolac 400、０．１５％のステアリン酸マグネシウム、及び１．９％の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及びPharmatose 150ラージキャリアラクトースとともに２０００ｒｐｍで１分間混合した。これを１時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた

ついで、微粉化臭化グリコピロニウムを、GrindoMix内で２層のこの予備混合物間に挟み込み、２０００ｒｐｍで９分間ブレンドした。

（ステアリン酸マグネシウムを含めずに４８０μｇを対象とする製剤）
製剤８
この混合物には、９０．２５％のPharmatose 325ラージキャリアラクトース、７．８％のSorbolac 400、及び１．９２％の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、Pharmatose 325ラージキャリアラクトースとともに２０００ｒｐｍで１分間混合した。これを１時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた。

ついで、微粉化臭化グリコピロニウムを、GrindoMix内で２層のこの予備混合物間に挟み込み、２０００ｒｐｍで７分間ブレンドした。

製剤９
この混合物には、９０．２５％のPharmatose 150ラージキャリアラクトース、７．８％のSorbolac 400、及び１．９２％の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、Pharmatose 325ラージキャリアラクトースとともに２０００ｒｐｍで１分間混合した。これを１時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた。

（粉末試験）
製造した全ての製剤を、十分な原末含量均一性について評価した。

欧州薬局方第４版（2002）で定義される方法を用いて、Miat MonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャー（MSLI）へとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。１００Ｌ／分の運転気流（operating air flow）下で５つの連続用量（consecutive dose）を回収した。CITDASソフトウェアを用いて、ステージ堆積データを処理し、デリバリー用量（DD）、微粒子用量＜５μｍ（FPD）及び微粒子割合＜５μｍ（FPF）を得た。

結果を以下の表にまとめる：

相互作用力制御剤としてのステアリン酸マグネシウムを含めずに製造した製剤は、相互作用力制御剤を含めたそれぞれの製剤よりも、微粒子割合及び用量において、およそ２０％の減少を呈したことをデータは示している。例えば、相互作用力制御剤を含めない製剤８は、３８％のFPFを示し、相互作用力制御剤を含めた製剤４は４６％のFPFを示し、相互作用力制御剤を含めない製剤９は、４４％のFPFを示し、相互作用力制御剤を含めた製剤５は５７％のFPFを示した。

０．１５％の相互作用力制御剤を含めて製造した製剤は、０．２５％の相互作用力制御剤を含めた製剤よりもそのパフォーマンスがわずかに低下していた（５７％及び５４％のFPFに対して５３％のFPF）。

一般に、ステアリン酸マグネシウムを含めた実施例２の製剤は、ステアリン酸マグネシウムを含めない実施例１の製剤よりも良好なFPF値を示す。

ステアリン酸マグネシウムを含めない実施例１の繰り返し製剤は、実施例２の繰り返し製剤よりもFPFにおいてより大きな変化を示す。

混合物の含量均一性は、相互作用力制御剤の添加による影響を受けないようであったが、低エネルギーのブレンド方法又は不十分なブレンド時間に関連する不十分な混合による影響を受けた。同様に、エアゾール分散特性は、低エネルギーブレンド工程で製造された混合物ではかなり悪化しており、すなわち、ターブラー（Turbula）ブレンドでは２２〜３１％のFPFを示した一方で、高せん断ブレンドでは４５〜５７％のFPFを示した。

Pharmatose 150Mを用いた混合物についての分散パフォーマンスは、Pharmatose 325を用いたものよりも高められていた。これは、Pharmatose 150M物質についての微細ラクトース（すなわち、％＜４０μｍ）含有量の増加に起因するのかもしれない。パフォーマンスは、２５ｍｇ及び１２．５ｍｇのカプセル添加量で一貫していた。

結果として、最適なパフォーマンスには以下が必要とされることが結論付けられる：
・高せん断ブレンド；
・ステアリン酸マグネシウム含有量＞０．０５％、より好ましくは＞０．１％であるが、CU又は毒性問題が生じるには不十分であることが好ましい（例えば、好ましくは＜５％、より好ましくは＜２％、より好ましくは＜１％、及びより好ましくは＜０．５％）；及び
・微細ラクトース含有量が好ましくは＞３％、より好ましくは＞５％、より好ましくは＞８％。

［実施例３］
この研究に続いて、４００μｇ、２５０μｇ、及び２０μｇのグリコピロレートを含む混合物を以下の方法を用いて製造した。

この混合物には、およそ９０％のPharmatose 150ラージキャリアラクトース、およそ９％のSorbolac 400、０．１５％のステアリン酸マグネシウム、及び微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及びPharmatose 150ラージキャリアラクトースとともに２０００ｒｐｍで１分間混合した。これを１時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた。

ついで、これらの粉末を、４００μｇ、２５０μｇ、及び２０μｇの適切な用量として、ゼラチンカプセルに入れ、ホイルパウチ（foil pouch）でパッケージングした。ついで、これらを、４０℃／７５％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、及び２５℃／６０％ＲＨの条件下で貯蔵した。欧州薬局方第４版（2002）で定義される方法を用いて、Miat MonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、いずれの場合においても、基準（nominal）用量に関連して５μｍより小さなものの質量割合として本明細書で定義した。最大で５２週間までの時点で選択試験を実施した。

以下の表にデータをまとめる：

いずれの場合においても、開始時点におけるFPF値はおよそ４０％であった。しかし、いずれの場合においても、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵された物質では、FPFが４週間後に３０％未満まで低下し、ほとんどの場合において、１２週間後におよそ２０％まで低下した。３０℃／６０％ＲＨで貯蔵した２５０μｇの物質では、FPFが３１週間後にほぼ３０％まで低下し、３０℃／６０％ＲＨで貯蔵した２０μｇの物質では、FPFが８週間後に３０％未満まで低下した。

２５℃／６０％ＲＨで貯蔵した２５０μｇの物質では、FPFが５２週間後にほぼ３５％まで低下し、２５℃／６０％ＲＨで貯蔵した２０μｇの物質では、FPFが２６週間後に約３０％まで低下した。

結果として、ステアリン酸マグネシウムは、これらプロトタイプ製剤における不安定性からの保護を行っていないことが結論付けられた。多くの手段が以下を行うために提案された：
・ステアリン酸マグネシウムレベルを増加させること；
・湿気へ予め暴露することにより薬剤を調整（コンディショニング）すること；
・低湿気環境に予め暴露することにより賦形剤及び添加剤を調整（コンディショニング）すること；
・低湿気環境に予め暴露することによりカプセルを調整（コンディショニング）すること；
・低含水率（例えば、HPMC）カプセルを用いること；
・アルミニウムホイルオーバーラップを検討すること。

［実施例４］
この新たな研究において、１６０μｇ、８０μｇ、４０μｇ、及び２０μｇのグリコピロレートを含む混合物を以下の方法を用いて製造する。この混合物には、およそ９０％のPharmatose 150ラージキャリアラクトース、およそ９〜９．８％のSorbolac 400、０．１５％のステアリン酸マグネシウム、及び微粉化臭化グリコピロニウムを含める。高せん断ミキサーで一度に粉末を混合する。これらの粉末を４０％ＲＨで予め調整する。

［実施例５］
２５ｍｇ中に２５０μｇ及び２０μｇのグリコピロレートを含む混合物を、実施例３に記載の方法を用いて製造した。粉末には、０．１５％のステアリン酸マグネシウムを含めた。ついで、２５ｍｇの粉末をHPMCカプセル及びゼラチンカプセルに入れ、冷間成形のアルミニウムホイルパウチ（cold form aluminium foil pouch）でパッケージングした。ゼラチンカプセルを４０％ＲＨで予め調整しておいた。

ついで、これらを３０℃／６５％ＲＨの条件下で貯蔵した。欧州薬局方（2002）で定義される方法を用いて、Miat MonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。デリバリー用量（DD）、微粒子用量（FPD）、及び微粒子割合（FPF）を測定した。FPFは、いずれの場合においても、基準用量に関連して５μｍより小さなものの質量割合として本明細書で定義した。デリバリー用量（DD）はまた、欧州薬局方（2002）で定義される方法を用いてDUSAチューブへと回収することにより評価した。

開始時点並びに１及び３ヶ月の選択時点で粉末を試験した。試験結果を以下にまとめる：

HPMCカプセルを用いたいずれの場合においても、FPFはゼラチンカプセルでの対応する粉末に対してより高いレベルで開始し、３ヶ月間にわたって高さ（少なくとも４４％）を保持した。ゼラチンカプセルを用いたいずれの場合においても、FPFはHPMCカプセルで見られたものよりもわずかに低いレベルで開始したが、さらにいくつかの例においては、３ヶ月間にわたって３０％以下まで顕著に低下した。

この研究により、上記の概略のとおり、微粉化グリコピロレートにより提示される問題を解決する際に低含水カプセルを使用することの利点が裏付けられる。

また、この研究により、基本的なエアゾール化プロセスは、ゼラチンカプセルと比較してHPMCカプセルを用いた方がより有効であるという我々の考えが裏付けられる。これは、HPMCカプセルで形成される、改善された穿孔に起因すると我々は考えている。

［実施例６］
別のデバイスとして、GyroHaler（簡単に上述したとおりのもの）と称されるプロトタイプシステムを用いた。このデバイスは、予め計量された（pre-metered）ホイルブリスター片内に粉末を含めることにより湿気から製剤を保護する。結果として、シールの完全性（integrity）が保たれている限り、湿気供給源のいずれも粉末に適用されることはない。

この研究において、１５ｍｇに２５０μｇ、又は２５ｍｇに２０μｇのグリコピロレートを含む混合物を、以下の方法を用いて製造した。この混合物には、およそ９０％のPharmatose 150ラージキャリアラクトース、およそ９〜１０％のSorbolac 400、０．１５％のステアリン酸マグネシウム、及び微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。高せん断ミキサーで一度に粉末をブレンドした。

粉末を各ホイルブリスターへと計量し、それに続いてホイルのフタでシールした。穿孔ヘッド（piercing head）でブリスターのフタを穿孔することにより、装置を作動させた。ついで、欧州薬局方（2002）で定義される方法を用いて、マウスピースを介してマルチステージリキッドインピンジャーへと６０Ｌ／分で粉末を引き出した。いずれの場合においても、微粒子割合は、４５〜５０％であった。微粒子割合は、いずれの場合においても、デリバリー用量に関連して５μｍより小さなものの質量割合として本明細書で定義した。

［実施例７］
微粉化グリコピロレートへの調整効果を調査した。グリコピロレートの最初のバッチ「Ａ」を、９．８バール、０．２ｋｇ／時の供給速度で微粉化した。ついで、この物質を、撹拌／回転させながら、又はさせずに、２５℃／６０％ＲＨでトレイ上で調整（コンディショニング）した。これらの粉末のそれぞれを、Sympatecによりサイズ測定した。ついで、実施例４で概説した方法を用いて、０．１５％のステアリン酸マグネシウムを含めた２５ｍｇの粉末中２０μｇ用量として、粉末を製剤化し、ゼラチンカプセルに入れた。欧州薬局方第４版（2002）で定義される方法を用いて、Miat MonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、基準用量に関連して５μｍより小さいものの質量割合として本明細書で定義した。

グリコピロレートの第二のバッチ「Ｂ」を、９．８バール、０．３ｋｇ／時の供給速度で微粉化した。Sympatecによりこの粉末をサイズ測定した。ついで、実施例４で概説した方法を用いて、０．１５％のステアリン酸マグネシウムを含めた２５ｍｇの粉末中２０μｇ用量として、粉末を製剤化し、ゼラチンカプセルに入れた。欧州薬局方第４版（2002）で定義される方法を用いて、Miat MonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、基準用量に関連して５μｍより小さいものの質量割合として本明細書で定義した。

グリコピロレートの第三のバッチ「Ｃ」を、９．８バール、０．４ｋｇ／時の供給速度で微粉化した。ついで、この物質を、撹拌／回転させながら、又はさせずに、２５℃／６０％ＲＨでトレイ上で調整した。これらの粉末のそれぞれを、Sympatecによりサイズ測定した。ついで、実施例４で概説した方法を用いて、０．１５％のステアリン酸マグネシウムを含めた２５ｍｇの粉末中２０μｇ用量として、粉末を製剤化し、ゼラチンカプセルに入れた。欧州薬局方第４版（2002）で定義される方法を用いて、Miat MonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、基準用量に関連して５μｍより小さいものの質量割合として本明細書で定義した。

グリコピロレートの第四のバッチ「Ｄ」を、８．８バール、０．４ｋｇ／時の供給速度で微粉化した。Sympatecによりこの粉末をサイズ測定した。ついで、実施例４で概説した方法を用いて、０．１５％のステアリン酸マグネシウムを含めた２５ｍｇの粉末中２０μｇ用量として、粉末を製剤化し、ゼラチンカプセルに入れた。欧州薬局方第４版（2002）で定義される方法を用いて、Miat MonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、基準用量に関連して５μｍより小さいものの質量割合として本明細書で定義した。

グリコピロレートの第五のバッチ「Ｅ」を、７．８バール、０．４ｋｇ／時の供給速度で微粉化した。ついで、この物質を、撹拌／回転させながら、又はさせずに、２５℃／６０％ＲＨでトレイ上で調整した。これらの粉末のそれぞれを、Sympatecによりサイズ測定した。ついで、実施例４で概説した方法を用いて、０．１５％のステアリン酸マグネシウムを含めた２５ｍｇの粉末中２０μｇ用量として、粉末を製剤化し、ゼラチンカプセルに入れた。欧州薬局方第４版（2002）で定義される方法を用いて、Miat MonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、基準用量に関連して５μｍより小さいものの質量割合として本明細書で定義した。

バッチＡ〜Ｅでのそれぞれの試験から得られた結果を以下にまとめる。バッチＡ１、Ｃ１、及びＥ１は調整（コンディショニング）されていない。バッチＡ２、Ｃ２、及びＥ２は、２５℃／６０％ＲＨで調整し、バッチＡ３、Ｃ３、及びＥ３は、回転させながら２５℃／６０％ＲＨで調整した。

（微粉化試行結果）
Malvern粒径データは、粒径が粉末供給速度に影響され得ることを示している。供給速度と得られた粒径との関係は、恐らく非線形である。従って、操作が最も高感度の条件にどれだけ近いかに応じて、効果が見られるか、又は見られないかもしれない。ここでは、効果が見られている。同様に、効果はミリング圧力で期待されるが、対照的にこのデータは、８〜１０バールが上述の圧力感受性条件であるようであることを示しており、従って、一定の供給速度において、ｄ５０の変化がほとんど見られない。

いずれの場合においても、Malvern ｄ５０は、湿気へ暴露されることで顕著に増大し、倍増した直径は、〜８の最初の粒子の等価物の硬い凝集物の形成を恐らく表している。これは、アモルファスから結晶への転移が予期される、固体架橋の形成と一致する。しかし、興味深いことには、製剤を試験する分散物から製造されるMMADは、製剤と比較した場合に、このような増大を反映していない。

Malvernディスパーサーは、これらの固体架橋を最初の粒子まで崩壊させるのに十分なほど強力ではない。しかし、これら薬剤物質が、Pharmatose 150Mに含まれる大きなラクトース粒子とともに高せん断ミキサーでブレンドされる場合に起こるミリング作用は、かなり十分であり得（すなわち、およそ５０μｍより大きい）、少なくとも一過的に、薬剤凝集物をその初期サイズに戻すのには非常に十分であり得る。

［実施例８］
（ステアリン酸マグネシウムとともにメカノフュージョンされた［mechanofused］グリコピロレート）
混合物１：微粉化グリコピロレートブロミド＋５％のステアリン酸マグネシウム
相互作用力制御剤と薬剤とのメカノフュージョンを調べるためにさらなる研究を実施した。相互作用力制御剤としてステアリン酸マグネシウムを用いた。ホソカワAMS−MINIシステム（ホソカワミクロン株式会社）を用いて、９５％の微粉化グリコピロレートブロミドと５％のステアリン酸マグネシウムとを、およそ４０００ｒｐｍで６０分間ブレンドすることにより、混合物を調製した。

この粉末をシールしたボトル内で、およそ４年間貯蔵して保った。この期間後のこの物質のパフォーマンスを測定するために、混合物を製造し、選択製剤をエアゾールパフォーマンスについて試験した。

名前が示唆するとおり、メカノフュージョンという用語は、ゲスト物質をホスト物質上に機械的に融合することが意図される乾燥コーティング工程を意味する。固体架橋形成及び関連する不安定性（例えば、時間の経過による再結晶化を介するもの）の影響をほとんど受けない薬剤粉末を得るために、この工程を実施した。

メカノフュージョンのために、ゲスト物質は、通常、ホストよりも小さく、及び／又は柔らかい。メカノフュージョンで用いられる装置は、１種以上の内部エレメントと容器壁との間に特定の相互作用を有する他の混合及びミリング技術とは異なり、制御されかつ十分な圧縮力によりエネルギーを提供することに基づく。メカノフュージョンに適した装置には、ホソカワ社製MechanoFusion range of system、ホソカワ社製Cyclomix range of system、ホソカワ社製Nobilta system、ナラ社製Hybridiser、及び全ての関連するこのようなシステムが含まれる。ボールミルなどのミルをこの目的のために用いてもよく、ピンミル、ディスクミル、モルタルミル、及び他のこのようなミルを用いることもできる。ジェットミルを用いてもよい。

１つの実施態様では、ドラム壁の固定した隙間（clearance）と１種以上の内部エレメントとの間で、ドラムとエレメント間の高い相対速度で粉末を圧縮する。内部壁と湾曲したエレメントは一緒になってギャップ又はニップを形成し、その中で粒子が一緒に圧迫される。結果として、粒子が内部ドラム壁と内部エレメントとの間に捕らえられた場合に、粒子は非常に高いせん断力及び非常に強い圧縮応力を受ける。コーティングを形成するための核粒子の周りの追加粒子を局所的に加熱及び軟化、崩壊、変形（distort）、平板化及びラップするのに十分なエネルギーで、粒子は互いに対して圧迫しあう。このエネルギーは、通常、凝集物を崩壊させるのに十分であり、両方の成分のある程度のサイズ減少が起こり得る。

記載した工程の特に望ましい側面は、添加物質がミリングで変形し、活性粒子の表面を覆うように塗布されるか融合され得ることである。

この方法の目的のために、上述の方法のものと同様又は関連する方法を含む、全ての共ミリング（co-milling）の形態が包含される。例えば、メカノフュージョンと同様の方法が包含され、これは例えば、壁とエレメントとの間の小さなギャップ（すなわち、０．１ｍｍ〜２０ｍｍ）で容器の内部表面を一掃するエレメントを有する、非常に高速のローター（すなわち、１０００〜５０００ｒｐｍ）を用いるものである。

混合物２：メカノフュージョンされた微細ラクトース＋１％のステアリン酸マグネシウム
１９８ｇのSorbolac 400（Meggle）ラクトースと２ｇのステアリン酸マグネシウムとを混合することによりバッチを調製した。Cyclomix（ホソカワミクロン株式会社、１ｍｍのギャップ設定）を２００ｒｐｍの速度で設定した。ラクトースの半分を添加し、それに続いて、ステアリン酸マグネシウム及び残りのラクトースを添加した。速度を徐々に増加し、２０００ｒｐｍで１０分間稼動させた。

混合物３：メカノフュージョンされたラージキャリアラクトース＋０．１２％のステアリン酸マグネシウム
１９９．７６ｇのRespitose SV003（DMV）ラクトースと０．２４ｇのステアリン酸マグネシウムを混合することによりバッチを調製した。Cyclomix（ホソカワミクロン株式会社、１ｍｍのギャップ設定）を２００ｒｐｍの速度で設定した。ラクトースの半分を添加し、それに続いて、ステアリン酸マグネシウム及び残りのラクトースを添加した。速度を徐々に増加し、２０００ｒｐｍで１０分間稼動させた。

治療薬剤、並びに微細及び粗いキャリアラクトースを含む混合物１、２、及び３の組み合わせ物を以下のとおりに調製した：９０％の混合物３＋９．５％の混合物２＋０．５％の混合物１。ガラス容器中に粉末を層状にした。容器をシールし、ターブラー（Turbula）タンブリングブレンダー中で、３７ｒｐｍ、１０分間粉末をブレンドした。

およそ１２０μｇのグリコピロレートの用量を対象とするために、２５ｍｇ±５ｍｇのこの粉末を１０個のカプセルに充填した。ついで、１０個のカプセルの全てをMonoHaler（Miat）からTSIへと、７０Ｌ／分で発射した。ステージ１及び２を、２２０ｎｍでの紫外分光により分析した。４０％の平均微粒子割合をこの混合物について計算し、ここで、この割合は、５μｍ未満のものとして計算された。

これにより、薬剤粉末が４年間の貯蔵期間を超えて卓越した安定性を呈し、吸入器からのエアゾール化において良好な微粒子雲を形成できることが実証された。

（微粉化薬剤粒子の調整）
上記の例は、表面の非結晶性物質の存在を減少させるために、どのようにして微粉化薬剤粒子を調整し得るかを例証している。調整は、グリコピロレートを、３０〜１００ＲＨ、好ましくは４０〜９５ＲＨ、４５〜９５ＲＨ、又は５０〜９０ＲＨの湿度条件に暴露することを含む。グリコピロレート粉末は、好ましくは、この工程のためのトレイ上に置かれ、好ましくは、すべての粒子が均等に湿度雰囲気に暴露されることを確実にするために、粉末を撹拌又は回転させる。回転又は撹拌はまた、調整工程の間の粒子の凝集を回避又は減少させることにも役立つ。調整は、好ましくは、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４０分間、少なくとも約５０分間、少なくとも約１時間、少なくとも約２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１８、２４、３６、又は４８時間にわたって実施される。

調整はまた、様々な別法で達成されてもよい。ある種のさらなる一般的方法を以下に概説する。

動的（dynamic）微粉化工程から得られる粒子を回収し、制御湿度での調整のために適した容器に移送してよい。このようなシステムにおいて、水吸着及び再結晶化工程を生じさせるのに十分な時間、全ての粒子を湿気に暴露させることが好ましい。好ましくは、全ての粉末は、この工程の最初から最後まで、容器中に保たれる。

微粉化工程自体が、高湿でガスを用いて実施される場合には、この暴露は、あまり制御が容易ではないだろう。回収システム中で粉末を調整できる一方で、工程の最後に添加される粉末は、最初に添加される粉末よりも調整される時間がほとんどないだろう。

相対湿度は、３０〜１００％、より好ましくは４０〜９５％、より好ましくは４５〜９５％、最も好ましくは５０〜９０％であってよい。温度は変更されてよく、好ましくは５〜９０℃、より好ましくは１０〜５０℃であってよい。

容器は、例えば、トレイ又はバックなどであってよい。これは、大気から適用される湿気への粉末表面の適した暴露を可能にすべきである。粉末は、撹拌されても、又は撹拌されなくてもよい。粉末がトレイ上に置かれる場合には、これは、トレイを覆う比較的薄い層で均一に広げられることが好ましい。

別法として、微粉末は、微粉末の流動床を作り出すシステムへと移されてもよい。このようなシステムは、当分野で公知である。微粉末を単独で流動化させることは困難であり、結果として、流動化媒体、例えば、金属、プラスチック、ガラス又はセラミックビーズなどを添加することが有利であり、これは通常１００μｍ〜５ｍｍの直径を有するものである。

この目的のための流動床エアゾール技術は、Mortonらによって記載されるとおりのもの（J. Aerosol Science, Vol. 26, No.3, p353及びその中の参考文献）であってよい。

Claims

グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを含む、吸入に適切な乾燥粉末製剤であって、グリコピロレートは、微粉化され、次いで、少なくとも４８時間、５〜９０℃の温度で３０〜１００％ＲＨの湿度条件への暴露を含む調整工程にさらされる、乾燥粉末製剤。
調整工程が、５０〜９０％ＲＨの湿度条件にグリコピロレートを暴露する工程を伴う、請求項１記載の乾燥粉末製剤。
調整工程が、１０〜５０℃の温度にグリコピロレートを暴露する工程を伴う、請求項１または２記載の乾燥粉末製剤。
製剤中のステアリン酸マグネシウム含有量が＞０．０５％で、かつ＜５％である、請求項１乃至３のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
１０％未満の含水率を有する物質から製造されるパッケージング中で貯蔵される、請求項１乃至４のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル中で貯蔵される、請求項５記載の乾燥粉末製剤。
ステアリン酸マグネシウムが、微粉化したグリコピロレートの表面を覆うように塗布されるか、または微粉化したグリコピロレートの表面に融合される、請求項１乃至６のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
ステアリン酸マグネシウムがグリコピロレートと共ミリングされる、請求項１乃至７のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
ステアリン酸マグネシウムがグリコピロレートとジェットミルされる、請求項８記載の乾燥粉末製剤。
調整工程を、微粉化したグリコピロレートへのステアリン酸マグネシウムの添加の後に行う、請求項７乃至９のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
調整工程のために、微粉化したグリコピロレートが
ａ）トレイ上に配置され、場合により攪拌にさらされる、または
ｂ）場合により流動化媒体の存在下で、流動床中に配置される、
請求項１乃至１０のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
外部供給源からの湿気の侵入を防ぐことができるパッケージング中で貯蔵される、請求項１乃至１１のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
パッケージングそれ自体が、外部供給源からの湿気の侵入から保護される、請求項１２記載の乾燥粉末製剤。
請求項１乃至１３のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤を含む、ドライパウダー吸入器デバイス。