JP4991847B2 - 溶解したタンパク質関節炎マーカー - Google Patents
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Description
本発明は、細胞外の液体に見出される場合に関節炎の診断上のバイオマーカーである選択されたタンパク質アイソフォームのアッセイに関する。
一般に、関節炎または関節痛(arthralgia)は、身体の関節の炎症性の障害に関し、通常では疼痛(pain), 腫脹および硬直(stiffness)が伴う。関節炎は、感染, 外傷(trauma), 変性疾患(degenerative disorders), 代謝性の障害または妨害(disturbances)または他の未知の病因を含む幾つかの原因から生じえる。関節炎は、より具体的には、例えば、関節リウマチ(rheumatoid arthritis)、骨関節炎(osteoarthritis)、細菌性の又は感染性の関節炎として記載してもよい。関節炎は、さらに痛風, 強直性脊椎炎, 炎症性の腸疾患または乾癬を含む他の 同定された障害を伴ってもよい。
幾つかの形態の関節炎〔例えば、関節リウマチ(RA)〕に関して、特定の原因は明らかではないだろう。RAは、疾患が明らかとなるために多くの遺伝的および環境的な影響が同じ人物に作用しなければならない「多因子性の閾値モデル(multifactorial threshold model)」として認識されるものである(1)。特定の標的を欠いているので、現行の治療は主に炎症反応の抑制を目的としている(2)。 RAの特徴は、線維芽細胞様の滑膜細胞(FLS)増殖および内膜下または滑膜の外層への炎症細胞浸潤を特徴とする滑膜の過形成である(5)。FLS(約三分の二の滑膜集団を含む)は、周知の分泌系(5)であり、RAにおいて大量 の破壊的マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)を分泌し(6)、具体的にはMMP-1, 3, 8, 9, 10, 11 および 13である(7-11)。多数の研究者は、MMP-1 および MMP-3がRAにおいて重要な役割を演ずること(12)およびコラゲナーゼ (MMP-1)が最も豊富であること(6)を示した。MMP-1 および MMP-3の双方は、RAにおいて構造上のダメージに予測的妥当性(predictive validity)を有することが示されたバイオマーカーである。関節炎におけるMMPs(特に、MMP-1)の局所的な発現は、軟骨および骨の破壊の部位に隣接する関節パンヌス(joint pannus)で特に顕著である(13)。コラゲナーゼ(特に、MMP-1)は、中性のpHで本来(native)のコラーゲン分子を切断し、さらにコラーゲンを酵素の分解に感受性にする(14)。
[発明の概要]
本発明は、部分的に14-3-3 タンパク質の特定のアイソフォーム(14-3-3エータおよびガンマ)が、正常な患者と比較して、関節炎患者の血清および滑液におけるレベルが増加して存在しているとの驚くべき発見に基づいている。
本発明の一側面に従って、関節炎の治療に有用であることが既知の又は期待される治療的な療法の有効性を決定する対象の群から選択する方法が提供され、該方法は患者の血清または滑液サンプル中の14-3-3エータまたはガンマタンパク質の存在, 非存在, 量または相対的なレベルを決定することを備え、その液体中の一以上のこれらの14-3-3タンパク質のアイソフォームの存在, 非存在, 量または相対的なレベルは被験者の関節炎への治療的な療法への感受性の指標である。
「疾患活動性スコア(DAS; Disease Activity Score)」は、患者の関節リウマチの活動性(activity)または状態(state)の測定を意味する。DASは、臨床で使用される幾つかの標準またはスコア(scores)の一つである。DASの計算には、次のパラメータを含んでもよい:つまり、触診に敏感な関節の数(TEN), 腫大した関節の数(SW), 赤血球沈降速度(ESR)および疾患の活動性の患者評価(VAS)である。代わりに、DASは、C反応性タンパク質マーカーの評価(CRP)を含んでもよい(Skogh T et al 2003. Ann Rheum Dis 62:681-682)。
多様なタイプの関節炎の治療措置は、当該技術分野において既知である。関節炎への療法アプローチは、例えば、関節炎に対する疾患修飾性治療または緩解性の療法(remittive therapies)として一般的に特徴付けられてもよい。例えば、関節リウマチと診断される患者は、初期に非ステロイド性抗炎症医薬(NSAIDs)を処方されて、不快感を軽くし、炎症を減少させられる。他の治療措置には、例えば、シクロオキシゲナーゼ 2 特異的インヒビター(CSIs), 糖質コルチコイド, 疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs), 抗TNFアルファー中和因子または免疫抑制薬また細胞毒性薬(cytotoxic drugs)が含まれてもよい。特定の薬物の用量または例の詳細は、当業者に既知であり、文献(例えば、 Harrison’s Principles of Internal Medicine 15th ed. BRAUNWALD et al eds. McGraw-Hill または "The Pharmacological basis of therapeutics", 10th edition. HARDMAN HG., LIMBIRD LE. editors. McGraw-Hill, New York, and in "Clinical Oncology", 3rd edition. Churchill Livingstone/ Elsevier Press, 2004.ABELOFF, MD. editor)において見つけられる。
本発明の別の態様において、患者サンプル中の14-3-3エータまたはガンマタンパク質または特定のMMPsの存在を検出するためのキットが提供され、そのキットは多様なタイプの関節炎の診断または鑑別に適切な診断上または予後の結果の提供に使用するために適切である。キットには、例えば、14-3-3 タンパク質のエータまたはガンマアイソフォームに特異的な抗体が含まれてもよい。かかるキットは、更に特定のMMPsに特異的な抗体を含んでもよい。キットは、更に標識二次抗体, 色素生産性または蛍光発生性の試薬, 重合剤などの14-3-3エータまたはガンマまたはMMPsの免疫学的な検出に必要な他の試薬および/または診断上または予後の目的としたキットを用いるための説明書を含んでもよい。
一般的な方法
一旦、被験者が関節炎を発病または有している危険性があるとされたら、診断された関節炎の病状(disease state), 関節炎に対する治療上の治療措置への反応性, または関節炎の予後, または関節炎の型を評価するための有用な情報は、患者または検査する被験者から取得しえる。バイオマーカーとして有用であろうタンパク質またはペプチド類を含む被験者からの生物学的サンプルを得るための様々な方法は、当該技術分野において既知である。例えば、組織サンプルを、腫瘍を標本抽出するための掻爬(curettage), 針吸引バイオプシーまたは針(コア)バイオプシー, 切開性バイオプシー(incisional biopsybiopsy)、または所望の組織の全除去をふくみえる切除バイオプシー(excisional biopsy)によって得てもよい。代わりに、遺伝物質を含む他の身体サンプル(例えば、滑液, 毛髪, 痰, 尿, 便, 精液, 血漿, 血清または血液)を、当該技術分野において既知の方法を用いて採取してもよい。
滑液または血清(各2 μl)を、12%(wt/vol)アクリルアミドゲルでSDS-PAGE分析し、PVDF膜(Millipore Corporation)に電気転写した。膜上の非特異的なタンパク質を、5%脱脂乳粉末をPBS-0.1% Tween TM-20中に含有するもので一晩ブロッキングした。免疫ブロットを、2 μg/mlの7アイソフォーム特異的なウサギ抗-ヒト14-3-3ポリクローナル抗体を用いて行った(Martin H, Patel Y, Jones D, Howell S, Robinson K and Aitken A 1993. Antibodies against the major brain isoforms of 14-3-3 protein. An antibody specific for the N-acetylated amino-terminus of a protein. FEBS Letters. 331:296-303)。
その膜を、次に適切な二次の西洋わさびペルオキシダーゼ結合型抗-ウサギIgG (Sigma, St Louis, USA)または抗-マウスIgG(Bio-Rad Laboratories, Hercules, USA)抗体(1:2500希釈)でインキュベーションした。免疫反応性のタンパク質を、次にECL + プラス ウエスタンブロッティング検出システム(Amersham Biosciences, Buckinghamshire, England)を用いて視覚化した。ケラチノサイト細胞溶解産物(K)を、正の対照として使用した。SF: 滑液; PS: 患者の血清。
滑液を、抗-TNF療法の施設の前に活動的な滑膜炎を有する患者の膝関節から得た。全患者は、>6.0のDASスコアを有していた。適合した血液サンプルを、標準の静脈穿刺処置で得た。血餅を、遠心分離で除去した。
ケラチノサイト由来の14-3-3エータに関するcDNAを、Ghahary等(Ghahary et al 2004 J Invest Dermatol 122:1188-1197)に記載された方法にしたがって、ヒトのケラチノサイトから抽出されたトータルRNAから調製し、クローン化し、大腸菌(E. coli)で発現し、アフィニティー精製した。14-3-3エータ cDNAのPCR増幅に使用されたプライマーは、配列番号15 (GCGAATTCCTGCAGCGGGCGCGGCTGGCCGA)および配列番号16 (GCTCGAGCCTGAAGGATCTTCAGTTGCCTTC)であった。
RAに冒された患者の滑液および血清の14-3-3発現
プールされた患者の滑液 (SF) および 血清 (PS)のサンプルにおける14-3-3 タンパク質 - β, γ, ε, η, τ σ および ζの異なるアイソフォームのレベルを、正の対照としてケラチノサイト細胞溶解産物(K)を用いてウエスタン分析で分析した。η および γ アイソフォームのみが、SFサンプルで検出され、PSと比較して強い強度で染色された。活動的な滑膜炎を呈するが抗-TNF療法をまだ受けていない17のRA患者からの関節の滑液サンプルも、14-3-3のηアイソフォームの一貫した発現を呈した(図 2)。全患者は、6.0より大きい疾患活動性スコア(DAS)を有していた。
患者の滑液血清におけるMMP発現
これらのバリエーションが同じ滑膜サンプルにおけるMMP-1およびMMP-3のものと相関するかを決定するために、全体の12のRA滑液サンプル及びそれらの適合した血清サンプルを14-3-3 η およびγに関して同様にMMP-1およびMMP-3タンパク質に関して同時に評価した(図 3)。14-3-3 ηは、全サンプル中で検出された。MMP-1は全サンプル中(SFおよびPSの両方)で検出されたが、MMP-3は検出のレベルにおいてより可変的(variable)であった。14-3-3 γ アイソフォームも、患者の滑液および血清のサンプル中で検出された(図 4, 5)。
MMP-1 および MMP-3の発現は、滑液および血清の両方において14-3-3 η および γ アイソフォームの発現との有意な相関性が実証された(表 1)。
患者の血清および滑液のサンプル中の14-3-3 タンパク質のウエスタンブロット検出の感受性
滑液 および 血清 サンプルにおける14-3-3 η の検出レベルを決定するために、12のRAに冒された又は正常な患者(RA-affected or normal patients)からのサンプルをプールし、プールしたサンプルの限界希釈をウエスタンブロットで分析した。14-3-3 ηを、滑液の0.1 μlの有効容積(effective volume)および血清の1.0 μlの有効容積の程度に低い希釈の範囲で検出可能であった(図 6A)。
2 μlのプールした正常な血清(NS)または患者の血清(PS)を、0.05 -2.0 μgの範囲の組換え型の 14-3-3 ηの既知の濃度と共に分析した。2 μlの容量のNS および PS サンプルは、それぞれ約 1-1.5 および 15-20 μgの14-3-3 ηを有すると見積もられた(図 6B)。これによって、14-3-3 η のレベルが通常の患者と比較してRAに冒された患者の血清に約10倍過剰に生じることが示唆される。
抗-TNF療法の前後での14-3-3 ηの検出
図 7は、抗-TNF-a治療の前(U)および後(T)のRA患者からの4 mlの血清サンプル中の14-3-3 エータタンパク質のレベルの経時的な検出を説明している。N= 負の対照であり、これは12の健常個体から得られた12の血清サンプルから調製された4 mlのプールされた血清サンプルである。P= 正の対照であり、これは4 mgのケラチノサイトの細胞溶解産物のトータルタンパク質(total protein)である。
以下の文献は、本明細書中に参照によって援用される:
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本発明の特定の態様が記載および説明されたが、かかる態様は本発明を説明するだけであると考えるべきであり、付随する特許請求の範囲に基づいて解釈される本発明を限定しない。
Claims (49)
- インビトロで14-3-3 タンパク質を分析して関節炎を評価するため有用な情報を取得する方法であって:
関節炎を有している又は関節炎を有している危険性があると同定された哺乳類の被験者から得られた血清または滑液のサンプルを処理することと;および
前記サンプル中のタンパク質14-3-3エータまたは14-3-3ガンマの存在、非存在、または量を試験することと;
を備える方法。 - インビトロで14-3-3 タンパク質を分析して関節炎の病状の状態を評価するため有用な情報を取得する方法であって、哺乳類の被験者の滑液または血清におけるタンパク質14-3-3エータまたは14-3-3ガンマの存在、非存在または量を試験することと及び前記タンパク質の存在、非存在または量の少なくとも一部に基づいて関節炎の病状の状態を分析することとを備える方法。
- インビトロで14-3-3 タンパク質を分析して関節炎の投薬の有効性を見積もるための有用な情報を取得する方法であって:
投薬での治療の経過を経験している哺乳類の被験者の滑液または血清におけるタンパク質14-3-3エータまたは14-3-3ガンマの存在、非存在または量を試験することと;
前記タンパク質の存在、非存在または量の少なくとも一部に基づいて投薬の有効性を分析することと;
を備える方法。 - 請求項1〜3の何れか一項に記載の方法であって、前記タンパク質は14-3-3エータである方法。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載の方法であって、前記被験者はヒトである方法。
- 請求項1〜5の何れか一項に記載の方法であって、前記関節炎は関節リウマチである方法。
- 請求項1〜6の何れか一項に記載の方法であって、前記被験者は関節炎の治療を経験している方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記治療が抗TNF治療である方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記治療が、関節炎に対する疾患修飾性治療である方法。
- インビトロで哺乳類の被験者における関節炎の病状を診断するための有用な情報を取得するためのタンパク質14-3-3エータまたは14-3-3ガンマに結合する化合物の使用。
- インビトロで哺乳類の被験者における関節炎の病状の進行をモニターするための有用な情報を取得するためのタンパク質14-3-3エータまたはガンマに結合する化合物の使用。
- 請求項10または11に記載の使用であって、前記化合物が抗体である使用。
- 請求項10〜12の何れか一項に記載の使用であって、前記使用がインビトロである使用。
- インビトロで哺乳類の被験者の関節炎の管理療法のための有用な情報を取得するための方法であって:
哺乳類の被験者から得られた生物学的サンプルを、インビトロで14-3-3ガンマアイソフォームおよび14-3-3エータアイソフォームからなる群から選択される少なくとも一つの14-3-3 タンパク質アイソフォームの存在、非存在、または量に関して試験して、試験結果をえることと;および
前記試験結果を前記哺乳類の被験者の関節炎の管理療法の調製のための参照として用いることと
を備える方法。 - 請求項14に記載の方法であって、前記14-3-3ガンマアイソフォームは、配列番号 2として同定されるアミノ酸配列を含む方法。
- 請求項14または15に記載の方法であって、前記14-3-3エータアイソフォームは、配列番号 3として同定されるアミノ酸を含む方法。
- 請求項14〜16の何れか一項に記載の方法であって、前記生物学的サンプルは、さらに関節炎マーカーの存在、非存在、または量に関して試験される方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記関節炎マーカーは、C反応性タンパク質と反応するマーカー、およびマトリックスメタロプロテイナーゼと反応するマーカーからなる群から選択される方法。
- 請求項14〜18の何れか一項に記載の方法であって、前記生物学的サンプルは、さらにそれと関連する赤血球沈降速度を決定するために試験される方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記マトリックスメタロプロテイナーゼは、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ-3からなる群から選択される方法。
- 請求項14〜20の何れか一項に記載の方法であって、前記生物学的サンプルは、血液、血清、血漿、滑液、尿、痰 および 組織からなる群から選択される方法。
- 請求項14〜21の何れか一項に記載の方法であって、前記14-3-3ガンマアイソフォームおよび14-3-3エータアイソフォームからなる群から選択される少なくとも一つの14-3-3 タンパク質アイソフォームの存在、非存在、または量が、前記生物学的サンプルを質量分析法を用いて処理することによって決定される方法。
- 請求項14〜21の何れか一項に記載の方法であって、前記14-3-3ガンマアイソフォームおよび14-3-3エータアイソフォームからなる群から選択される少なくとも一つの14-3-3 タンパク質アイソフォームの存在、非存在、または量が、抗体、無機の化学的な反応物、有機の化学的な反応物、及びその組み合わせからなる群から選択される反応物で前記生物学的サンプルを処理することによって決定される方法。
- 請求項14〜23の何れか一項に記載の方法であって、前記関節炎の管理療法は、薬用療法、栄養療法、物理療法、介入療法、および外科療法からなる群から選択される少なくとも一つの療法である方法。
- 請求項14〜24の何れか一項に記載の方法であって、前記試験結果が規定の臨床試験結果の標準のセットと比較される方法。
- インビトロで14-3-3 タンパク質を分析して哺乳類の被験者に提供される関節炎の治療措置の有効性を見積もるための有用な情報を取得する方法であって、前記関節炎の治療措置は薬用療法、栄養療法、物理療法、介入療法、および外科療法からなる群から選択される少なくとも一つの療法を含み、以下の工程を備える方法:
処方された関節炎の治療措置を受けている哺乳類の被験者に、第一の生物学的サンプルを第一のサンプル期間及び少なくとも第二の生物学的サンプルを少なくとも第二のサンプル期間からえるための少なくとも二つの期間が離れたサンプル期間を処方し、処方された第一のサンプル期間に前記哺乳類の被験者から得られた前記第一の生物学的サンプルを、インビトロで14-3-3ガンマアイソフォームおよび14-3-3エータアイソフォームからなる群から選択される少なくとも一つの14-3-3 タンパク質アイソフォームの存在、非存在、または量に関して試験して、産生性の試験結果をえることと;
少なくとも第二の生物学的サンプルを少なくとも処方された第二のサンプル期間に前記哺乳類の被験者から得られた前記第二の生物学的サンプルを、インビトロで14-3-3ガンマアイソフォームおよび14-3-3エータアイソフォームからなる群から選択される少なくとも一つの14-3-3 タンパク質アイソフォームの存在、非存在、または量に関して試験して、産生性の試験結果をえることと;
前記第一の生物学的サンプルからの試験結果と前記第二の生物学的サンプルからの試験結果とを比較すること。 - 請求項26に記載の方法であって、前記第一の生物学的サンプルと比較した前記少なくとも第二の生物学的サンプルにおける少なくとも一つの選択された14-3-3 タンパク質アイソフォームのレベルの減少は、前記関節炎の治療措置が前記被験者における関節炎を治療するために効果的であるとの指標である方法。
- 請求項26または27に記載の方法であって、少なくとも第一の生物学的サンプルおよび少なくとも第二の生物学的サンプルは、さらに関節炎マーカーの存在、非存在、または量に関して試験される方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記関節炎マーカーは、C反応性タンパク質と反応するマーカー、およびマトリックスメタロプロテイナーゼと反応するマーカーからなる群から選択される方法。
- 請求項26〜29の何れか一項に記載の方法であって、少なくとも第一の生物学的サンプルおよび少なくとも第二の生物学的サンプルは、さらにそれと関連する赤血球沈降速度を決定するために試験される方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記マトリックスメタロプロテイナーゼは、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ-3からなる群から選択される方法。
- 請求項26〜31の何れか一項に記載の方法であって、前記少なくとも第一の生物学的サンプルおよび前記少なくとも第二の生物学的サンプルにおける、前記14-3-3ガンマアイソフォームおよび14-3-3エータアイソフォームからなる群から選択される少なくとも一つの14-3-3 タンパク質アイソフォームの存在、非存在、または量が、前記少なくとも第一の生物学的サンプルおよび前記少なくとも第二の生物学的サンプルを質量分析法を用いて処理することによって決定される方法。
- 請求項26〜31の何れか一項に記載の方法であって、前記14-3-3ガンマアイソフォームおよび14-3-3エータアイソフォームからなる群から選択される少なくとも一つの14-3-3 タンパク質アイソフォームの存在、非存在、または量が、抗体、無機の化学的な 反応物、有機の化学的な反応物、及びその組み合わせからなる群から選択される反応物(reactant)で前記生物学的サンプルを処理することによって決定される方法。
- 請求項26〜33の何れか一項に記載の方法であって、前記第一の生物学的サンプルおよび前記少なくとも第二の生物学的サンプルは、血液、血清、血漿、滑液、尿、痰 および 組織からなる群から選択される方法。
- 請求項26〜34の何れか一項に記載の方法であって、複数の期間が離れたサンプル期間が、処方された関節炎の治療措置を受けている哺乳類の被験者に処方される方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記複数の期間が離れたサンプル期間からの複数の試験結果は、哺乳類の被験者における関節炎の進行の程度に関して比較される方法。
- インビトロで哺乳類の被験者における関節炎の状態を評価するため有用な情報を取得するための方法であって、以下の工程を備える方法:
哺乳類の被験者から得られた生物学的サンプルを、14-3-3ガンマアイソフォームおよび14-3-3エータアイソフォームからなる群から選択される少なくとも一つの14-3-3 タンパク質アイソフォームの存在、非存在、または量に関してインビトロで試験して、試験結果をえることと;および
前記試験結果を、処方された診断上の試験プログラムにおいて複数の哺乳類の被験者から前に採取されたプールした参照データのセットと比較すること。 - 請求項37に記載の方法であって、前記生物学的サンプルは、さらに関節炎マーカーの存在、非存在、または量に関して試験される方法。
- 請求項38に記載の方法であって、前記関節炎マーカーは、C反応性タンパク質と反応するマーカー、およびマトリックスメタロプロテイナーゼと反応するマーカーからなる群から選択される方法。
- 請求項37〜39の何れか一項に記載の方法であって、前記生物学的サンプルは、さらにそれと関連する赤血球沈降速度を決定するために試験される方法。
- 請求項39に記載の方法であって、前記マトリックスメタロプロテイナーゼは、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ-3からなる群から選択される方法。
- 請求項37〜41の何れか一項に記載の方法であって、前記14-3-3ガンマアイソフォームおよび14-3-3エータアイソフォームからなる群から選択される少なくとも一つの14-3-3 タンパク質アイソフォームの存在、非存在、または量が、生物学的サンプルを質量分析を用いて処理することによって決定される方法。
- 請求項42に記載の方法であって、前記14-3-3ガンマアイソフォームおよび14-3-3エータアイソフォームからなる群から選択される少なくとも一つの14-3-3 タンパク質アイソフォームの存在、非存在、または量が、抗体、無機の化学的な 反応物、有機の化学的な反応物、及びその組み合わせからなる群から選択される反応物で前記生物学的サンプルを処理することによって決定される方法。
- 請求項37〜43の何れか一項に記載の方法であって、前記生物学的サンプルは、血液、血清、血漿、滑液、尿、痰 および 組織からなる群から選択される方法。
- 請求項1〜44の何れか1項に記載の方法または使用において使用するための、14-3-3ガンマアイソフォームおよび14-3-3エータアイソフォームからなる群から選択される少なくとも一つの14-3-3 タンパク質アイソフォームと特異的に結合する少なくとも一つの試薬を含んでいるキット。
- 請求項45に記載のキットであって、14-3-3ガンマアイソフォームと特異的に結合する第一の試薬および14-3-3エータアイソフォームと特異的に結合する第二の試薬を含んでいるキット。
- 請求項45に記載のキットであって、前記試薬は、抗体、有機化合物、無機化合物、及びその組み合わせからなる群から選択されるキット。
- 請求項45〜47の何れか一項に記載のキットであって、さらにマトリックスメタロプロテイナーゼと特異的に結合する少なくとも一つのさらなる試薬を具備するキット。
- 請求項48に記載のキットであって、前記マトリックスメタロプロテイナーゼは、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ-3からなる群から選択されるキット。
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