JP4982887B2 - 神経再生チューブ及びその製造方法 - Google Patents
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Description
なお、本発明で用いるキトサン類の主成分は特に限定されず、例えば、キトサン、N−アリルキトサン、N−アルキルキトサン、o−アリルキトサン、o−アルキルキトサン、硫酸化キトサン、ニトロ化キトサン、カルボキシメチル化キトサン等が挙げられるが、キトサン、カルボキシメチル化キトサンが好ましい。
また、神経再生チューブの神経再生効果を向上させるために、適宜、キトサン繊維の表面を修飾してもよく、例えば、ペプチドによる修飾等が挙げられる。キトサン表面を修飾するペプチドとしては、例えば、ラミニン由来活性ペプチドである、YIGSR、IKVAVなどが挙げられる。ペプチド修飾することにより神経系細胞の接着性に優れた神経再生チューブとなる。
キトサン繊維が筒状繊維体の軸方向に配向していることにより、軸索が神経再生チューブの軸方向へ伸びやすく、接着した神経系細胞が軸方向に配列してこれを支持することにより神経再生効果の高い神経再生チューブとなるからである。また、軸方向に配向することで軸方向に対する機械的強度が向上する。
<キトサン溶液の調製>
脱アセチル化度93%のキトサン(北海道曹達株式会社製)1.6gをトリフルオロ酢酸(和光純薬工業株式会社製)20mlに50℃で12時間かけて溶解し、塩化メチレン5mlを加え、ガラスフィルター(3G型−2、フィルター径30mm、ポアサイズ40〜100μm;日本理化学器械株式会社製)でろ過してキトサントリフルオロ酢酸液を得た。
得られたキトサントリフルオロ酢酸液を注射器(テルモシリンジSS−30ESZ;テルモ株式会社製)に入れて内径φ0.7mmの針(シェアフィールドSVセット22G;テルモ株式会社製)につなぎ、インフュージョンポンプ(11Plus;HARVARD APPRATUS製)にセットした。針先に高電圧直流電圧電源(HSP−30k−2;日本スタビライザー株式会社製)の陽極を接続した。そして、回転支持体としてφ1.2mmのステンレス棒を針の向きに対して垂直かつ同じ高さになるように設置し、ステンレス棒の一端を回転モーターと連結し、他端を高電圧直流電圧電源の陰極に接続した。
その後、メッシュ状のマトリックスをステンレス棒ごと28重量%のアンモニア水(和光純薬工業株式会社製)に室温で1時間浸漬させた後、蒸留水を室温で2時間連続的に供給して洗浄した。
脱アセチル化度78%のキトサンを用いた以外は、実施例1と同様にして実施例2の神経再生チューブを得た。
ステンレス棒の代わりにステンレスドラム(直径100mm、長さ150mm)を用い、その外周速度を0.52m/秒とした以外は実施例1と同様にしてキトサン繊維を得た。得られたキトサン繊維をステンレスドラムからはずし、ステンレス棒を中心にステンレスドラムの回転方向と垂直方向に手動で巻き取り、ステンレス棒上にキトサン繊維のメッシュ状のマトリックスを得た。その後、実施例1と同様の方法によりステンレス棒からキトサン繊維のメッシュ状のマトリックスをはずすことで、無配向のキトサン繊維からなる外径φ2.0mm×内径φ1.2mm、0.006g/cmの実施例3の神経再生チューブを得た。
ステンレスドラムの外周速度を5.2m/秒とした以外は、実施例3と同様にしてキトサン繊維を得た。得られたキトサン繊維をステンレスドラムからはずし、ステンレス棒を中心に繊維がステンレス棒の軸方向に配向するように手動で巻き取り、ステンレス棒上にキトサン繊維のメッシュ状のマトリックスを得た。その後実施例1と同様にしてステンレス棒からキトサン繊維のメッシュ状のマトリックスをはずすことで、外径φ2.0mm×内径φ1.2mm、0.006g/cmのキトサン繊維が軸方向に配向した実施例4の神経再生チューブを得た。
キトサントリフルオロ酢酸液の量を半分とした以外は実施例4と同様にして0.003g/cmのキトサン繊維を作製し、このキトサン繊維をステンレス棒の軸方向に配向するようにステンレス棒上に巻き取った。さらにこのステンレス棒を実施例1と同様にして装置にセットし、外周速度0.01m/秒、25kvの電圧をかけ、30分かけて針からステンレス棒へ残り半分のキトサントリフルオロ酢酸液を噴出し、ステンレス棒と平行に設けたテフロン(登録商標)棒を1分に1回、1.0kg/cm2で押し付けることで、キトサン繊維のメッシュ状のマトリックスを得た。その後、実施例1と同様にしてステンレス棒からキトサン繊維のメッシュ状のマトリックスをはがすことで、外径φ2.0mm×内径φ1.2mm、0.006g/cmの実施例5の神経再生チューブを得た。このマトリックスは軸方向に配向したキトサン繊維を無配向のキトサン繊維が覆うように構成されており、このときの配向繊維と無配向繊維の重量比は50:50であった。
脱アセチル化度93%のキトサン(北海道曹達株式会社製)5.5gを、酢酸5.5g、水89.5gに溶かし、室温で2時間攪拌し、ろ過した。得られた溶液にφ2.0mmのSUS棒を浸漬させ、50℃で20分間乾燥させた。この操作を4回行い、5%の苛性ソーダに10分間浸し、蒸留水で2時間洗浄することで、外径φ2.1mm×内径φ2.0mmのフィルムからなる比較例1の神経再生チューブを得た。
実施例1及び2の神経再生チューブ断面のSEM(走査型電子顕微鏡)写真をそれぞれ図4及び図5に示す。これより、実施例1及び2の神経再生チューブはいずれも多層構造となっていることがわかった。
実施例1及び2の神経再生チューブの繊維径をチューブのSEM像をImage Pro Plus 4.1(Media Cybernetics,Carlsbad,CA)で測定し、繊維径の分布を求めた。結果を図8に示す。
実施例1及び実施例2の神経再生チューブのヤング率、破断歪、破断応力を測定した。結果を表1に示す。
180〜200gのオスのラットにペントバルビタールソーダで麻酔をかけ、右大腿中央部で坐骨神経10mmを切除した。その後、実施例1、2、及び比較例1の神経再生チューブを15mmにカットして、ラットの生体内にそれぞれ移植し、切除された神経をつなぐように神経再生チューブを縫合(架橋移植)した。
Von Frey Hair test :(Rtφ−Ltφ)/Ltφ ・・・(1)
なお、Rtφは移植を行った右足が反応した際のナイロンファイバーの直径、Ltφは移植を行っていない左足が反応した際のナイロンファイバーの直径を表す。
static toe spread factor (STSF) :
(LtTD1-5−RtTD1-5)/LtTD1-5 ・・・(2)
なお、RtTD1-5は移植を行った右足の第1指と第5指間の距離、LtTD1-5 は移植を行っていない左足の第1指と第5指間の距離を表す。
実施例3及び4の各試験片を万能材料試験機 ((株)島津製作所製)に取り付け、試験速度5mm/minにて引張り、破断するときの荷重を求めた。結果を表3、図14に示す。
実験例1、3、4、5の神経再生チューブの扁平荷重を万能材料試験機((株)島津製作所)にて測定した。図15に扁平荷重の測定方法の模式図を示す。図15に示すように、各神経再生チューブの軸方向と直角方向に荷重をかけ、チューブの内径(φ1.2mm)の半分がつぶれた時(0.6mm)の際の荷重を求めそれを1/2扁平強さとした。結果を表4に示す。
2 注射器
3 液滴供給部
4 高圧直流定電圧電源
5 電極板
6 回転支持体(ステンレス棒)
7 回転モーター
8 キトサン溶液
9 押圧部材
Claims (13)
- キトサン繊維からなるメッシュ状のマトリックスを二層以上積層して筒状とした筒状繊維体からなることを特徴とする神経再生チューブ。
- 請求項1に記載の神経再生チューブにおいて、前記筒状繊維体が、キトサン繊維が筒状繊維体の軸方向に配向した配向層と、キトサン繊維が配向していない無配向層とからなることを特徴とする神経再生チューブ。
- 請求項1又は2に記載の神経再生チューブにおいて、前記キトサン繊維が前記筒状繊維体の軸方向に配向していることを特徴とする神経再生チューブ。
- 請求項1〜3の何れかに記載の神経再生チューブにおいて、前記キトサン繊維がエレクトロスピニングにより形成されたものであることを特徴とする神経再生チューブ。
- 請求項1〜4の何れかに記載の神経再生チューブにおいて、前記キトサン繊維が、脱アセチル化度が90%以上であることを特徴とする神経再生チューブ。
- 請求項1〜5の何れかに記載の神経再生チューブにおいて、前記キトサン繊維の繊維径が5μm以下であることを特徴とする神経再生チューブ。
- 請求項6に記載の神経再生チューブにおいて、前記キトサン繊維の繊維径が400nm以下であることを特徴とする神経再生チューブ。
- 請求項1〜7の何れかに記載の神経再生チューブにおいて、内径がφ1.5〜2.0mmであることを特徴とする神経再生チューブ。
- 請求項1〜8の何れかに記載の神経再生チューブにおいて、厚さが0.3〜0.5mmであることを特徴とする神経再生チューブ。
- 請求項1〜9の何れかに記載の神経再生チューブにおいて、前記キトサン繊維がペプチド修飾されていることを特徴とする神経再生チューブ。
- エレクトロスピニング法により形成され、キトサン繊維からなるメッシュ状のマトリックスを二層以上積層して筒状とした筒状繊維体からなる神経再生チューブの製造方法であって、キトサン類を含むキトサン溶液の液滴を液滴供給部から紡糸空間へ供給し、紡糸空間に設けられた回転支持体にキトサン繊維を巻き取る捕集工程と、前記回転支持体を回転させながら捕集したキトサン繊維に押圧部材を押し当てる押圧工程とを具備することを特徴とする神経再生チューブの製造方法。
- 請求項11に記載の神経再生チューブの製造方法において、前記捕集工程の前記回転支持体の外周速度を3m/秒以上とすることを特徴とする神経再生チューブの製造方法。
- 請求項11又は12に記載の神経再生チューブの製造方法において、前記押圧工程後に得られたメッシュ状のマトリックスを前記回転支持体から取り外して巻き取ることで筒状繊維体を得る巻取り工程を具備することを特徴とする神経再生チューブの製造方法。
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