JP4969741B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、角化異常により肥厚化もしくは不全角化した角質を有効に除去して、角化症や、皮膚のしみやくすみといった皮膚症状を有効に改善することができ、さらに製剤安定性及び安全性にも優れる皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物抽出物より成る群から選択した１種又は２種以上と、ヒドロキシカルボン酸及びその塩並びに誘導体、及び前記ヒドロキシカルボン酸類の１種以上を含有する植物抽出物より成る群から選択した１種又は２種以上とを併用して成る皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
表皮においては、表皮細胞が基底細胞，有棘細胞，顆粒細胞と順次形態的に特徴のある細胞に変化しながら表層へと移動し、最終的に角質細胞となって剥離する「角化」といわれる分化が行われている。この角化過程は、正常な皮膚では約４週間で終了するといわれている。しかしながら、感染や炎症等、種々の要因により、角化細胞が増殖して角質が過剰に生成されたり、或いは角質の剥離遅延により角質が蓄積して、角質肥厚や鱗屑を主徴とする角化症といわれる状態を呈することがある。また、角化の異常は、「Ｄｒｙ Ｓｋｉｎ」といわれる乾燥した皮膚や、肌荒れ状態を招き、加齢に伴う角化過程の延長は、皮膚のしわやしみ，くすみといった老化症状を呈する一因ともなっている。
【０００３】
かかる角化症状を改善するため、2-ヒドロキシ酸，2-ケト酸及びこれらの関連化合物が有用であることが古くから開示されている（米国特許第３８７９５３７号，同第３９２０８３５号等）。また最近では、角質層の接着機構に関与するデスモソームの分解を促進して角質層の剥離を促進させるべく、ボタン抽出物，セイヨウネズ抽出物，ジオウ抽出物及びカワラヨモギ抽出物を用いることが提案されている（特開２０００−２３９１２１）。
【０００４】
しかしながら、2-ヒドロキシ酸や2-ケト酸類を皮膚に外用することについては、有効量を使用するとかなりの皮膚刺激性を呈するといった問題があった。また、デスモソーム分解促進機能を有する植物抽出物を皮膚に外用する際にも、それらの安定性や表皮における浸透性等により、十分な効果が得られない場合があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明においては、異常に生成され肥厚化した角質や、脱離遅延により蓄積した角質を除去して、乾癬，尋常性魚鱗癬，掌蹠角化症，ダリエール病，べんち，鶏眼等の角化症状や、Ｄｒｙ Ｓｋｉｎ，皮膚のしみ，くすみ，肌荒れ症状等を有効に改善することができ、且つ製剤安定性が良好で、皮膚に対し低刺激性である皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するべく種々検討した結果、（Ａ）植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物抽出物より成る群から選択した１種又は２種以上と、（Ｂ）ヒドロキシカルボン酸及びその塩並びに誘導体、及び前記ヒドロキシカルボン酸等の１種以上を含有する植物抽出物より成る群から選択した１種又は２種以上とを併用することにより、異常に生成し又は蓄積した角質の除去効果が相乗的に向上し、しかも皮膚刺激性が低減されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において用いる植物性プロテアーゼとしては、パパイン，フィシン，ブロメラインが挙げられる。パパインは、パパイヤ乳液中に存在するシステインプロテアーゼであり、分子量は２３，４０６、等電点は８．７５、至適ｐＨは中性付近である。またフィシンは、イチジク乳液中に存在するシステインプロテアーゼで、分子量約２６，０００の糖タンパク質であり、等電点は９、至適ｐＨは中性付近にある。次いでブロメラインは、パイナップル科に属する植物の主要システインプロテアーゼである。パイナップルの根茎に含まれるステムブロメラインは、分子量２８，０００の塩基性糖タンパク質を主成分とし、パイナップルの果実に含まれるフルートブロメラインは、分子量３１，０００の酸性単純タンパク質を主成分とする。本発明においては、パパイヤ，イチジク及びパイナップル科に属する植物よりこれらを抽出し、分離，精製して用いてもよいが、医薬品用等として市販されているものを用いるのが便利である。
【０００８】
植物性プロテアーゼを含有する植物抽出物としては、イチジク（Ficus carica L.），キウイ（Actinidia chinensis Planch.），発芽トウモロコシ（Zea mays L.），パイナップル科（Bromeliaceae）に属する植物，パパイヤ（Carica papaya L.），マクワウリ（Cucumis melo L.）及びヤマノイモ（Dioscorea japonica Thunb.）の各抽出物が好ましいものとして挙げられる。
【０００９】
イチジク（Ficus carica L.）はクワ科（Moraceae）に属する落葉樹で、抽出には枝，葉及び果実を用いることが好ましい。特に、前記各部位の切り口より分泌される乳液を用いることが好ましい。
【００１０】
キウイ（Actinidia chinensis Planch.）は、シナサルナシともいわれるマタタビ科（Actinidiaceae）に属するつる性木本で、抽出には果実を用いることが好ましい。
【００１１】
トウモロコシ（Zea mays L.）はイネ科（Gramineae）に属する大形の一年草で、本発明においては、発芽した種子を用いる。
【００１２】
パイナップル科（Bromeliaceae）に属する植物としては、サンゴアナナス（Aechmea）属，パイナップル（Ananas）属，ツツアナナス（Billbergia）属，Bromelia属，ヒメアナナス（Cryptanthus）属，Dyckia属，グズマニア（Guzmania）属，ネオレゲリア（Neoregelia）属，Ochagavia属，ケイビアナナス（Pitcairnia）属，Puya属，ハナアナナス（Tillandsia）属，インコアナナス（Vriesea）属に属する植物等が挙げられる。これらの中でも、パイナップル（Ananas comosus Merrill）及びその変種等のパイナップル（Ananas）属に属する植物が好ましく用いられる。抽出には、根茎及び果実を用いることが好ましい。
【００１３】
パパイヤ（Carica papaya L.）はパパイア科（Caricaceae）に属する草本状の木本で、果実を用いることが好ましい。特に、果実に傷をつけて滲出する乳液を用いることが好ましい。
【００１４】
マクワウリ（Cucumis melo L.）はウリ科（Cucurbitaceae）に属する一年生のつる性草本で、この変種であるメロン類が好ましく用いられる。抽出には果実を用いることが好ましい。
【００１５】
ヤマノイモ（Dioscorea japonica Thunb.）はヤマノイモ科（Dioscoreaceae）に属するつる性多年草で、芋を用いることが好ましい。
【００１６】
上記植物の抽出は、水，生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等の水性溶媒を用い、なるべく低温下にて行うことが好ましい。また、抽出溶媒に界面活性剤を加えることにより、抽出効率を上げることができる。
【００１７】
プロテアーゼ様作用を有する植物抽出物としては、シナノキ（Tilia）属に属する植物が挙げられる。シナノキ（Tilia）属に属する植物としては、アメリカシナノキ（Tilia americana L.），フユボダイジュ（Tilia cordata Mill.），セイヨウシナノキ（Tilia europaea L.），シナノキ（Tilia japonica Simonk.），ヘラノキ（Tilia kiusiana Makino et Shiras.），オオバボダイジュ（Tilia maximowicziana Shiras.），ボダイジュ（Tilia miqueliana Maxim.），ナツボダイジュ（Tilia platyphyllos Scop.）等が挙げられる。これらはシナノキ科（Tiliaceae）に属する落葉の高木で、花，葉及び樹皮が好ましく用いられる。
【００１８】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、1,3-ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの極性有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよい。
【００１９】
上記の植物性プロテアーゼを含有する植物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物は、生のまま抽出に供してもよいが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬して行う。抽出効率を上げるため撹拌を行ったり、抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から５０℃程度の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、４時間〜１４日間程度とするのが適切である。また、植物体を圧搾したり、植物体に傷を付けたりして得られる植物体液や、それを各種溶媒に溶解したものを用いることもできる。
【００２０】
植物性プロテアーゼを含有する植物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物の抽出物は、そのままでも本発明に係る皮膚外用剤に含有させることができるが、濃縮，乾固したものを水や極性溶媒に再度溶解したり、或いはこれらのプロテアーゼ活性又はプロテアーゼ様作用を損なわない範囲で脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。
【００２１】
本発明においては、上記植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物抽出物より１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤全量あたりの配合量としては、植物性プロテアーゼについては０．００００１〜１．０重量％程度、植物性プロテアーゼを含有する植物抽出物や、プロテアーゼ様作用を有する植物抽出物については、その調製方法により異なるが、０．０００１〜１０．０重量％程度とするのが適切である。
【００２２】
次に、本発明において植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物抽出物より成る群から選択した１種又は２種以上と併用するヒドロキシカルボン酸としては、炭素数２〜３０の2位又は3位に水酸基を有するものが好ましく、2-ヒドロキシエタン酸（グリコール酸）、2-ヒドロキシプロパン酸（乳酸）、2-メチル-2-ヒドロキシプロパン酸（メチル乳酸）、2-ヒドロキシブタン酸、2-ヒドロキシペンタン酸、2-ヒドロキシヘキサン酸、2-ヒドロキシヘプタン酸、2-ヒドロキシオクタン酸、2-ヒドロキシノナン酸、2-ヒドロキシデカン酸、2-ヒドロキシウンデカン酸、2-ヒドロキシドデカン酸（2-ヒドロキシラウリン酸）、2-ヒドロキシテトラデカン酸（2-ヒドロキシミリスチン酸）、2-ヒドロキシヘキサデカン酸（2-ヒドロキシパルミチン酸）、2-ヒドロキシオクタデカン酸（2-ヒドロキシステアリン酸）、2-ヒドロキシエイコサン酸（2-ヒドロキシアラキン酸）、2-ヒドロキシテトラコサン酸（セレブロン酸）、2-ヒドロキシ-9-ウンデセン酸（2-ヒドロキシ-9-ウンデシレン酸）、2-ヒドロキシ-10-ウンデセン酸（2-ヒドロキシ-10-ウンデシレン酸）、2-ヒドロキシ-cis-15-テトラコセン酸（2-ヒドロキシネルボン酸）、ラノリン由来の長鎖2-ヒドロキシ脂肪酸、3-ヒドロキシプロパン酸、2-メチル-3-ヒドロキシプロパン酸、3-ヒドロキシブタン酸、3-ヒドロキシペンタン酸、3-ヒドロキシヘキサン酸、3-ヒドロキシヘプタン酸、3-ヒドロキシオクタン酸、3-ヒドロキシノナン酸、3-ヒドロキシデカン酸、3-ヒドロキシウンデカン酸、3-ヒドロキシドデカン酸（3-ヒドロキシラウリン酸）、3-ヒドロキシテトラデカン酸（3-ヒドロキシミリスチン酸）、3-ヒドロキシヘキサデカン酸（3-ヒドロキシパルミチン酸）、3-ヒドロキシオクタデカン酸（3-ヒドロキシステアリン酸）、3-ヒドロキシエイコサン酸（3-ヒドロキシアラキン酸）、3-ヒドロキシテトラコサン酸、3-ヒドロキシ-9-ウンデセン酸（3-ヒドロキシ-9-ウンデシレン酸）、3-ヒドロキシ-10-ウンデセン酸（3-ヒドロキシ-10-ウンデシレン酸）、及び3-ヒドロキシ-cis-15-テトラコセン酸（3-ヒドロキシネルボン酸）、サリチル酸、2,3-ジヒドロキシプロパン酸（グリセリン酸）、エリスロン酸，スレオン酸等の2,3,4-トリヒドロキシブタン酸、リボン酸，アラビノン酸，キシロン酸，リキソン酸等の2,3,4,5-テトラヒドロキシペンタン酸、アロン酸、アルトロン酸、グルコン酸、マンノン酸、グロン酸、イドン酸、ガラクトン酸、タロン酸等の2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキサン酸、グルコヘプトン酸、ガラクトヘプトン酸等の2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロキシヘプタン酸、ヒドロキシメタンジカルボン酸（タルトロン酸）、1-ヒドロキシエタン-1,2-ジカルボン酸（リンゴ酸）、1,2-ジヒドロキシエタン-1,2-ジカルボン酸（酒石酸）、2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸（クエン酸）、グルカル酸，ムチン酸等の1,2,3,4-テトラヒドロキシブタン-1,4-ジカルボン酸等が挙げられる。これらヒドロキシカルボン酸の塩としては、ナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩，カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩等のアルカノールアミン塩、D-，L-又はDL-アルギニン，リジン，ヒスチジン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。また、これらの誘導体としては、アルキル又はアルケニルエステル、リン酸エステル、硫酸エステル、ホスファチジルエステル、コレステリルエステル，シトステリルエステル，スチグマステリルエステル等のステロールエステル、アミド等が挙げられる。これらの中でも、乳酸，クエン酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ酸，サリチル酸及びこれらの塩並びに誘導体が特に好ましく用いられる。なお、前記ヒドロキシカルボン酸等において、構造異性体や立体異性体もしくは光学異性体の存在するものについては、いずれの異性体を用いてもよい。
【００２３】
また本発明においては、上記ヒドロキシカルボン酸等を含有する植物の抽出物を用いてもよい。かかる植物としては、アンズ（Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim.），イタドリ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.）及びその変種並びに近縁種，イチゴ（Fragaria）属に属する植物，ウメ（Prunus mume Sieb. et Zucc.），キイチゴ（Rubus）属に属する植物，サトウカエデ（Acer saccharum Marsh.），サトウキビ（Saccharum officinarum L.），サンシュユ（Cornus officinalis Sieb. et Zucc.），シクンシ（Quisqualis indica L. var. villosa Clarke），インドシクンシ（Quisqualis indica L.），スノキ（Vaccinium）属に属する植物，チョウセンゴミシ（Schisandra chinensis Baill.），トマト（Solanum lycopersicum L.），ナツメ（Zizyphus vulgaris Lam. var. inermis Bunge），ビワ（Eriobotrya japonica Lindl.），ボケ（Chaenomeles lagenaria Koids.），クサボケ（Chaenomeles japonica Lindl.），ヨドボケ（Chaenomeles speciosa Nakai），カリン（Chaenomeles sinensis Koenne），ミカン（Citrus）属に属する植物，リュウガン（Euphoria longana Lam.），セイヨウリンゴ（Malus pumila Miller var. domestica Schneider）及びワリンゴ（Malus pumila Miller var. dulcissima Koidz.）等が例示される。
【００２４】
アンズ（Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim.）はバラ科（Rosaceae）に属する落葉小高木で、生薬「キョウニン（Ameniacae Semen）」の基原植物である。本発明の目的には、果実を用いることが好ましい。
【００２５】
イタドリ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.）はタデ科（Polygonaceae）に属する多年草で、茎又は根を用いることが好ましい。この変種としては、メイゲツソウ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. Forma colorans Makino），ニシキイタドリ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. var. spectabilis Makino），フイリイタドリ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. var. variegatum Makino），ハチジョウイタドリ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. var. hachidyoense Ohwi）等が挙げられる。また近縁種としては、オオイタドリ（Polygonum sachalinense Fr. Schm. ）等が挙げられる。
【００２６】
イチゴ（Fragaria）属に属する植物としては、イチゴ（Fragaria ananassa Duch.），ノウゴウイチゴ（Fragaria iinumae Makino），ジャコウソウイチゴ（Fragaria moschata Duch.），モリイチゴ（Fragaria nipponica Makino），エゾヘビイチゴ（Fragaria vesca L.），エゾクサイチゴ（Fragaria yezoensis Hara）等が例示される。これらはバラ科（Rosaceae）に属する多年草で、果実を用いることが好ましい。
【００２７】
ウメ（Prunus mume Sieb. et Zucc.）はバラ科（Rosaceae）に属する落葉小高木で、果実を用いることが好ましい。
【００２８】
キイチゴ（Rubus）属に属する植物としては、クロイチゴ（Rubus allegheniensis Port.），チシマイチゴ（Rubus arcticus L.），フユイチゴ（Rubus buergeri Miq.），ホロムイイチゴ（Rubus chamaemorus L.），ゴショイチゴ（Rubus chingii Hu），クマイチゴ（Rubus crataegifolius Bunge），オニイチゴ（Rubus ellipticus Sm.），セイヨウヤブイチゴ（Rubus fruticosus L.），ヒメフユイチゴ（Rubus hayata-koidzumii Naruhashi），クサイチゴ（Rubus hirsutus Thunb.），ヨーロッパキイチゴ（Rubus idaeus L.），バライチゴ（Rubus illecebrosus Focke），ニガイチゴ（Rubus microphyllus L. f.），ナンヨウキイチゴ（Rubus moluccanus L.），クロミキイチゴ（Rubus occidentalis L.），モミジイチゴ（Rubus palmatus Thunb.），ナワシロイチゴ（Rubus parvifolius L.），コガネイチゴ（Rubus pedatus J. E. Smith），エビガライチゴ（Rubus phoenicolasius Maxim.），バラバキイチゴ（Rubus rosaefolius Smith），ホウロクイチゴ（Rubus sieboldii Bl.），カジイチゴ（Rubus trifidus Thunb.），ベニバナイチゴ（Rubus vernus Focke）等が例示される。これらはバラ科（Rosaceae）に属する草本ないしは低木で、果実を用いることが好ましい。
【００２９】
サトウカエデ（Acer saccharum Marsh.）はカエデ科（Aceraceae）に属する落葉高木で、葉及び樹幹が好ましく用いられる。また、この樹液も好ましく用いられる。
【００３０】
サトウキビ（Saccharum officinarum L.）はイネ科（Gramineae）に属する大形の多年生草本で、茎を用いることが好ましい。
【００３１】
サンシュユ（Cornus officinalis Sieb. et Zucc.）はミズキ科（Cornaceae）に属する落葉小高木で、完熟した果実を用いることが好ましい。
【００３２】
シクンシ（Quisqualis indica L. var. villosa Clarke）及びインドシクンシ（Quisqualis indica L.）は、シクンシ科（Combretaceae）に属するつる性の木本で、果実を用いることが好ましい。
【００３３】
スノキ（Vaccinium）属に属する植物としては、ローブッシュ・ブルーベリー（Vaccinium angustifolium Ait.），ラビットアイ・ブルーベリー（Vaccinium ashei Reade.），ハイブッシュ・ブルーベリー（Vaccinium australe Small），シャシャンボ（Vaccinium bracteatum Thunb.），ウスノキ（Vaccinium hirtum Thunb.），アクシバ（Vaccinium japonicum Miq.），クランベリー（Vaccinium macrocarpon Ait.），ビルベリー（Vaccinium myrtillus L.），ナツハゼ（Vaccinium oldhami Miq.），ツルコケモモ（Vaccinium oxycoccus L.），イワツツジ（Vaccinium praestans Lamb.），スノキ（Vaccinium smallii A. Gray var. glabrum Koidz.），クロマメノキ（Vaccinium uliginosum L.）及びコケモモ（Vaccinium vitis-idaea L.）等が挙げられる。これらはツツジ科（Ericaceae）に属する常緑又は落葉の低木で、果実を用いることが好ましい。
【００３４】
チョウセンゴミシ（Schisandra chinensis Baill.）はマツブサ科（Schisandraceae）に属する落葉の木であり、生薬「ゴミシ（Schisandrae Fructus）」の基原植物である。本発明の目的には、成熟した果実を用いることが好ましい。
【００３５】
トマト（Solanum lycopersicum L.）はナス科（Solanaceae）に属する一年生もしくは多年生草本で、果実を用いることが好ましい。
【００３６】
ナツメ（Zizyphus vulgaris Lam. var. inermis Bunge）はクロウメモドキ科（Rhamnaceae）に属する落葉小高木で、生薬「タイソウ（Zizyphi Fructus）」の基原植物である。本発明の目的には、果実を用いることが好ましい。
【００３７】
ビワ（Eriobotrya japonica Lindl.）はバラ科（Rosaceae）に属する常緑樹で、葉又は果実を用いることが好ましい。
【００３８】
ボケ（Chaenomeles lagenaria Koids.），クサボケ（Chaenomeles japonica Lindl.），ヨドボケ（Chaenomeles speciosa Nakai）及びカリン（Chaenomeles sinensis Koenne）は、バラ科（Rosaceae）に属する落葉小低木で、果実を用いることが好ましい。
【００３９】
ミカン（Citrus）属に属する植物としては、ライム（Citrus aurantifolia Swingle），ダイダイ（Citrus aurantium L.），ベルガモット（Citrus bergamia Risso et Poit.），ブンタン（Citrus grandis Osbeck），ハッサク（Citrus hassaku Hort. ex Tanaka），イヨカン（Citrus iyo Hort. ex Tanaka），ユズ（Citrus junos Sieb. ex Tanaka），キシュウミカン（Citrus kinokuni Hort. ex Tanaka），レモン（Citrus limon Burm.），シトロン（Citrus medica L.），ブシュカン（Citrus medica L. var. sarcodactylis Swingle），ナツミカン（Citrus natsudaidai Hayata），グレープフルーツ（Citrus paradisi Macf.），ポンカン（Citrus reticulata Blanco），スイートオレンジ（Citrus sinensis Osbeck），ネーブルオレンジ（Citrus sinensis Osbeck var. brasiliensis Tanaka），カボス（Citrus sphaerocarpa Hort. ex Tanaka），スダチ（Citrus sudachi Hort. ex Tanaka），サンポウカン（Citrus sulcata Hort. ex Takahashi），タチバナ（Citrus tachibana Tanaka），ウンシュウミカン（Citrus unshiu Marcovitch）等が挙げられる。これらはミカン科（Rutaceae）に属する常緑の低木又は高木で、本発明においては、果実を用いることが好ましい。
【００４０】
リュウガン（Euphoria longana Lam.）はムクロジ科（Sapindaceae）に属する常緑高木で、果実を用いることが好ましい。
【００４１】
セイヨウリンゴ（Malus pumila Miller var. domestica Schneider）及びワリンゴ（Malus pumila Miller var. dulcissima Koidz.）は、バラ科（Rosaceae）に属する落葉樹で、果実を用いることが好ましい。
【００４２】
上記ヒドロキシカルボン酸等を含有する植物は、生のまま抽出に供してもよいが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬して行う。抽出効率を上げるため撹拌を行ったり、抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、４時間〜１４日間程度とするのが適切である。また、植物体を圧搾したり、植物体に傷を付けたりして得られる植物体液や、それを各種溶媒に溶解したものを用いることもできる。
【００４３】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、1,3-ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの極性有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよい。
【００４４】
ヒドロキシカルボン酸等を含有する植物の上記溶媒による抽出物は、そのままでも本発明に係る皮膚外用剤に含有させることができるが、濃縮，乾固したものを水や極性溶媒に再度溶解したり、或いはこれらの生理作用を損なわない範囲で脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。
【００４５】
本発明においては、上記したヒドロキシカルボン酸及びこれらの塩並びに誘導体、及び前記ヒドロキシカルボン酸等の１種以上を含有する植物抽出物より成る群から１種又は２種以上を選択して、皮膚外用剤に含有させる。皮膚外用剤への配合量としては、ヒドロキシカルボン酸及びこれらの塩並びに誘導体については０．０００１〜５．０重量％程度、ヒドロキシカルボン酸等を含有する植物抽出物については、その調製方法により異なるが、０．０００１〜１０．０重量％程度とするのが適切である。
【００４６】
本発明に係る皮膚外用剤は、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム剤，軟膏剤等、種々の剤型で提供することができる。また、化粧水，乳液，クリーム，美容液，パック等の皮膚化粧料、クレンジングローション，クレンジングクリーム，クレンジングフォーム等の洗浄用化粧料、ハンドクリーム，レッグクリーム，ネッククリーム，ボディローション，ひじ・かかと用化粧水等の身体用化粧料等として提供することができる。
【００４７】
なお本発明に係る皮膚外用剤には、植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物等並びにヒドロキシカルボン酸等及びこれらを含有する植物抽出物の他に、油性成分，界面活性剤，保湿剤，顔料，紫外線吸収剤，抗酸化剤，香料，防菌防黴剤等の一般的な医薬品及び化粧料用原料や、抗炎症剤，皮膚細胞賦活剤，美白剤等の生理活性成分、動物組織抽出物や上記以外の植物の抽出物等を含有させることができる。
【００４８】
【実施例】
さらに本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。
【００４９】
まず、本発明の実施例に含有させた植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物等並びにヒドロキシカルボン酸等及びこれらを含有する植物抽出物について説明する。
【００５０】
パパイン及びフィシンについては、市販の精製品を用いた。また、ブロメラインについては、パイナップル茎及び果実よりそれぞれ分離されたステムブロメライン及びフルートブロメラインを用いた。
【００５１】
植物性プロテアーゼを含有する植物の抽出物としては、次のようにして調製したキウイ，パイナップル，マクワウリ及び発芽トウモロコシの各抽出物を用いた。すなわち、キウイ（Actinidia chinensis Planch.）の果実，パイナップル（Ananas comosus Merrill）の果実，マクワウリ（Cucumis melo L.）の果実及びトウモロコシ（Zea mays L.）の発芽種子各１５０ｇをミルで粉砕し、精製水１リットル中に入れ、５℃にて３日間撹拌抽出した。抽出液をろ過してろ液を回収し、減圧濃縮後凍結乾燥して前記各抽出物とした。
【００５２】
プロテアーゼ様活性を有する植物の抽出物としては、次のようにして調製したシナノキ，フユボダイジュ及びボダイジュの各抽出物を用いた。すなわち、シナノキ（Tilia japonica Simonk.）の葉及び花各１００ｇ，フユボダイジュ（Tilia cordata Mill.）の葉及び花各１００ｇ，ボダイジュ（Tilia miqueliana Maxim.）の花２００ｇのそれぞれを５０容量％エタノール水溶液１．５リットルに浸漬し、２５℃で７日間静置して抽出した。抽出液をろ過してろ液を回収し、減圧濃縮後凍結乾燥して前記各抽出物とした。
【００５３】
ヒドロキシカルボン酸及びその塩については、医薬品・化粧品用として市販されているものを用いた。
【００５４】
ヒドロキシカルボン酸等を含有する植物抽出物としては、次に示すようにして調製したものを用いた。
【００５５】
［アンズ，セイヨウリンゴ，ダイダイの各抽出物］
アンズ（Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim.）の果実，セイヨウリンゴ（Malus pumila Miller var. domestica Schneider）の果実及びダイダイ（Citrus aurantium L.）の果実各３００ｇを圧搾し、得られた果汁を濃縮してグリセリン５００ｍｌに溶解し、標記各抽出物とした。
【００５６】
［ナツメ，ビワの各抽出物］
ナツメ（Zizyphus vulgaris Lam. var. inermis Bunge）の果実２５０ｇ及びビワ（Eriobotrya japonica Lindl.）の葉３００ｇをそれぞれ乾燥，粉砕し、５０容量％エタノール１リットルに浸漬して２０℃で１０日間静置して抽出した後、抽出液をろ過してろ液を回収し、標記各抽出物とした。
【００５７】
［イチゴ，トマトの各抽出物］
イチゴ（Fragaria ananassa Duch.）の果実及びトマト（Solanum lycopersicum L.）の果実各２５０ｇを精製水１．２リットル中、１０℃にてミルで粉砕し、次いで撹拌しながら１０℃にて３日間抽出した。抽出液をろ過してろ液を回収し、減圧濃縮した後凍結乾燥し、標記各抽出物とした。
【００５８】
［サトウキビ，レモン，ビルベリーの各抽出物］
サトウキビ（Saccharum officinarum L.）の茎３５０ｇ，レモン（Citrus limon Burm.）の果実３００ｇ及びビルベリー（Vaccinium myrtillus L.）の果実３２０ｇをそれぞれミルで粉砕し、1,3-ブチレングリコール２リットル中に浸漬して１５℃にて１４日間抽出した。抽出液をろ過してろ液を回収し、標記各抽出物とした。
【００５９】
［サトウカエデ抽出物］
サトウカエデ（Acer saccharum Marsh.）の幹に傷を付けて採取した樹液２００ｍｌを濃縮し、次いで精製水１リットルに溶解して、標記抽出物とした。
【００６０】
続いて、本発明に係る実施例の処方を示す。
【００６１】
［実施例１］ ローション剤
（１）エタノール ２０．００（重量％）
（２）ポリオキシエチレン(60E.O.)硬化ヒマシ油 １．００
（３）ジプロピレングリコール ５．００
（４）1,3-ブチレングリコール １０．００
（５）パパイン ０．０２
（６）L-乳酸ナトリウム ０．２０
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（８）精製水 ６３．６８
製法：(1)に(2)を溶解し、アルコール相とする。一方、(8)に(3)〜(7)を順次溶解して水相とする。水相にアルコール相を添加し、撹拌，混合する。
【００６２】
［実施例２］ 乳剤
（１）セタノール １．００（重量％）
（２）ミツロウ ０．５０
（３）ワセリン ２．００
（４）スクワラン ６．００
（５）ジメチルポリシロキサン ２．００
（６）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン １．００
モノステアリン酸エステル
（７）グリセリルモノステアリン酸エステル １．００
（８）グリセリン ４．００
（９）1,3-ブチレングリコール ４．００
（10）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（11）精製水 ６７．３３
（12）カルボキシビニルポリマー １０．００
（１．０重量％水溶液）
（13）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．００
（14）フィシン ０．０１
（15）ステムブロメライン ０．０１
（16）L-クエン酸ナトリウム ０．０５
製法：(1)〜(7)の油相成分を混合し、加熱溶解して７５℃とする。一方、(8)〜(11)の水相成分を混合，溶解して７５℃とする。これに前記油相を加えて予備乳化した後、(12)を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、次いで(13)を加えて増粘させた後冷却し、４０℃にて(14)〜(16)を添加、混合する。
【００６３】
［実施例３］ ゲル剤
（１）ジプロピレングリコール １０．００（重量％）
（２）カルボキシビニルポリマー ０．５０
（３）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．００
（４）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（５）キウイ抽出物 ０．２０
（６）シナノキ抽出物 ０．２０
（７）アンズ抽出物 ０．２５
（８）精製水 ８７．７５
製法：(8)に(2)，(5)〜(7)を均一に溶解した後、(1)に(4)を溶解して添加し、次いで(3)を加えて増粘させる。
【００６４】
［実施例４］ 水中油型クリーム剤
（１）ミツロウ ６．００（重量％）
（２）セタノール ５．００
（３）還元ラノリン ８．００
（４）スクワラン ２７．５０
（５）グリセリル脂肪酸エステル ４．００
（６）親油型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．００
（７）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ５．００
モノラウリン酸エステル
（８）プロピレングリコール ５．００
（９）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（10）精製水 ３７．００
（11）ボダイジュ抽出物 ０．１０
（12）ダイダイ抽出物 ０．０５
（13）サトウキビ抽出物 ０．０５
（14）レモン抽出物 ０．０５
（15）ビルベリー抽出物 ０．０５
（16）サトウカエデ抽出物 ０．１０
製法：(1)〜(7)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(8)〜(10)の水相成分を混合，溶解し、７５℃に加熱する。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加して予備乳化した後ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(11)〜(16)をあらかじめ混合して添加する。
【００６５】
［実施例５］ 水中油型乳剤型軟膏
（１）白色ワセリン ２５．０（重量％）
（２）ステアリルアルコール ２５．０
（３）グリセリン １２．０
（４）ラウリル硫酸ナトリウム １．０
（５）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（６）精製水 ３４．８
（７）フルートブロメライン ０．１
（８）ナツメ抽出物 ２．０
製法：(1)〜(4)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７５℃とする。一方、(5)，(6)の水相成分を混合，加熱して７５℃とする。この水相成分に前記油相成分を撹拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却した後、４０℃にて(7)，(8)を添加，混合する。
【００６６】
［実施例６］ 柔軟化粧水
（１）ポリオキシエチレン(60E.O.)硬化ヒマシ油 ０．５００（重量％）
（２）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ０．５００
ヤシ油脂肪酸エステル
（３）1,3-ブチレングリコール ３．０００
（４）グリセリン １．０００
（５）トリメチルグリシン １．０００
（６）ヒドロキシエチルセルロース ０．５００
（７）キトサン ０．００１
（８）L-クエン酸 ０．００１
（９）L-クエン酸ナトリウム ０．０５０
（10）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） ０．１００
（11）グリチルリチン酸ジカリウム ０．５００
（12）異性化糖混合物 ０．５００
（13）ウスベニアオイ抽出物 ０．５００
（14）ヤグルマギク抽出物 ０．５００
（15）シナノキ抽出物 ０．５００
（16）ダイダイ抽出物 ０．５００
（17）サトウキビ抽出物 ０．５００
（18）レモン抽出物 ０．５００
（19）ビルベリー抽出物 ０．５００
（20）サトウカエデ抽出物 ０．５００
（21）エタノール ０．５００
（22）パラオキシ安息香酸メチル ０．１５０
（23）香料 ０．０１０
（24）精製水 ８７．７７８
製法：(1)，(2)を加熱溶解し、(22)，(23)を(21)に溶解する。これらを、(3)〜(20)とともに(24)に順次添加して均一に混合，溶解する。なお、(12)の異性化糖混合物としては、ペンタファーム社より「ペンタバイティン」の商品名で市販されているものを用いた。また、(13)のビロウドアオイ抽出物及び(14)のヤグルマギク抽出物としては、ビロウドアオイ（Althaea officinalis L.）の根及びヤグルマギク（Centaurea cyanus L.）の花各３００ｇの５０容量％エタノール水溶液による抽出物を用いた。
【００６７】
［実施例７］ 美容液
（１）ステアリン酸 ０．５０００（重量％）
（２）ベヘニルアルコール １．００００
（３）グリセリルモノステアリン酸エステル １．００００
（４）スクワラン ０．５０００
（５）ホホバ油 ０．５０００
（６）ミツロウ ０．５０００
（７）メチルフェニルポリシロキサン １０．００００
（８）グリセリルトリ混合脂肪酸 １．００００
（炭素数１２〜２０）エステル
（９）グリチルレチン酸ステアリル ０．０５００
（10）d-δ-トコフェロール ０．０１００
（11）ソルビタンモノステアリン酸エステル ０．５０００
（12）ポリオキシエチレン(60E.O.)グリセリル １．００００
モノステアリン酸エステル
（13）ポリエチレングリコール(25E.O.) １．５０００
モノステアリン酸エステル
（14）1,3-ブチレングリコール ３．００００
（15）N-ステアロイル-L-グルタミン酸ナトリウム ０．２０００
（16）キサンタンガム ０．０５００
（17）ヒドロキシエチルセルロース ０．０５００
（18）精製水 ６９．３１８５
（19）キトサン ０．０００５
（20）L-クエン酸 ０．００１０
（21）異性化糖混合物 ０．２０００
（22）シナノキ抽出物 ０．５０００
（23）ダイダイ抽出物 ０．５０００
（24）サトウキビ抽出物 ０．５０００
（25）レモン抽出物 ０．５０００
（26）ビルベリー抽出物 ０．５０００
（27）サトウカエデ抽出物 ０．５０００
（28）エタノール ０．５０００
（29）パラオキシ安息香酸メチル ０．０５００
（30）香料 ０．０７００
製法：(1)〜(13)の油相成分を混合し、加熱溶解して７５℃とする。一方、(14)〜(18)の水相成分を混合，溶解して７５℃とする。これに前記油相を加えて予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却して４０℃にて(19)〜(27)を順次添加して混合，溶解し、次いで(29)，(30)を(28)に溶解して加えて混合する。なお、(21)の異性化糖混合物としては、ペンタファーム社より「ペンタバイティン」の商品名で市販されているものを用いた。
【００６８】
［実施例８］ 洗浄用化粧水
（１）エタノール １５．００（重量％）
（２）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン １．００
モノラウリン酸エステル
（３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン １．５０
ブロックポリマー
（４）香料 ０．１０
（５）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（６）グリセリン ６．００
（７）1,3-ブチレングリコール ６．００
（８）ポリエチレングリコール（平均分子量４００） ６．００
（９）パイナップル抽出物 ０．１５
（10）L-リンゴ酸 ０．０２
（11）L-酒石酸ナトリウム ０．０５
（12）精製水 ６４．０８
製法：(1)に(2)〜(5)を溶解し、アルコール相とする。一方、(12)に(6)〜(11)を順次溶解して水相とする。水相にアルコール相を添加し、撹拌，混合する。
【００６９】
［実施例９］ ゼリー状パック剤
（１）エタノール ５．０（重量％）
（２）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン １．０
モノラウリン酸エステル
（３）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（４）香料 ０．１
（５）ポリオキシエチレングリコール ５．０
（平均分子量１，５００）
（６）グリセリン ５．０
（７）ソルビトール ５．０
（８）カルボキシビニルポリマー １．０
（９）キサンタンガム ０．５
（10）マクワウリ抽出物 ０．１
（11）フユボダイジュ抽出物 ０．２
（12）ビワ抽出物 ０．２
（13）精製水 ７１．８
（14）水酸化カリウム（１０重量％水溶液） ５．０
製法：(1)〜(4)を混合，溶解してアルコール相とする。一方、(5)〜(12)を順次(13)に添加して溶解し、これに前記アルコール相を加えて可溶化する。次いで(14)を加えて中和する。
【００７０】
［実施例１０］ ひじ・ひざ用化粧水
（１）エタノール １０．０（重量％）
（２）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ０．５
モノラウリン酸エステル
（３）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（４）香料 ０．１
（５）メチルセルロース ０．２
（６）クインスシード ０．１
（７）グリセリン ４．０
（８）1,3-ブチレングリコール ６．０
（９）ポリオキシエチレングリコール ５．０
（平均分子量１，５００）
（10）トウモロコシ発芽種子抽出物 ０．５
（11）セイヨウリンゴ抽出物 ０．２
（12）L-乳酸ナトリウム ０．２
（13）精製水 ７３．１
製法：(1)〜(4)を混合，溶解してアルコール相とする。一方、(5)，(6)を(13)の一部に溶解して粘稠液を調製し、(7)〜(12)を(13)の残部に溶解したものに加えて水相とする。この水相に前記アルコール相を添加し、均一に混合する。
【００７１】
［実施例１１］ クレンジングローション
（１）ステアリルアルコール ０．５０（重量％）
（２）硬化パーム油 ３．００
（３）スクワラン ３５．００
（４）ソルビタンセスキオレイン酸エステル １．６０
（５）ポリオキシエチレン(20E.O.)オレイルエーテル ２．４０
（６）1,3-ブチレングリコール ６．００
（７）ポリエチレングリコール（平均分子量４００） ４．００
（８）イチゴ抽出物 ０．３０
（９）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（10）精製水 ２７．７０
（11）カルボキシビニルポリマー １５．００
（１．０重量％水溶液）
（12）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．００
（13）フルートブロメライン ０．０５
（14）シナノキ抽出物 ０．２５
（15）精製水 ３．００
（16）香料 ０．１０
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，加熱溶解して７０℃とする。一方、(6)〜(10)の水相成分を混合，加熱溶解し、７０℃とする。この水相に前記油相を加えて予備乳化した後、(11)を加えて撹拌し、次いで(12)を加え撹拌する。ホモミキサーにて乳化粒子を均一にした後冷却し、４０℃にて(13)，(14)を(15)に溶解して加え、次に(16)を添加し、均一に混合する。
【００７２】
［実施例１２］ ゲル状マスク・洗顔料
（１）ミリスチン酸 ０．５０００（重量％）
（２）パルミチン酸 ４．００００
（３）ステアリン酸 ０．５０００
（４）ベヘニルアルコール ２．００００
（５）グリセリルモノステアリン酸エステル ２．００００
（６）エチレングリコールジステアリン酸エステル １．００００
（７）ポリオキシエチレン（60E.O.）グリセリル ５．００００
モノイソステアリン酸エステル
（８）ポリエチレングリコール ５．００００
（平均分子量１，０００）
（９）グリチルレチン酸ステアリル ０．０５００
（10）グリセリン ５．００００
（11）1,3-ブチレングリコール ５．００００
（12）N-ラウロイルメチル-β-アラニンナトリウム ５．００００
（13）ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン液 ４．００００
（14）無水ケイ酸 １．００００
（15）精製水 ４０．００００
（16）ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド ２．００００
（17）キトサン ０．００１０
（18）異性化糖混合物 ０．０１００
（19）シナノキ抽出物 ０．６０００
（20）ダイダイ抽出物 ０．１０００
（21）サトウキビ抽出物 ０．１０００
（22）レモン抽出物 ０．１０００
（23）ビルベリー抽出物 ０．１０００
（24）サトウカエデ抽出物 ０．１０００
（25）銅クロロフィリンナトリウム ０．０００５
（26）精製水 １１．８１８５
（27）ユーカリ油 ０．０５００
（28）l-メントール ０．０５００
（29）香料 ０．２０００
（30）ポリエチレン末 ４．００００
（31）結晶セルロース ０．５０００
（32）タルク ０．１０００
（33）トウモロコシデンプン ０．１０００
（34）アルギン酸ナトリウム ０．０１００
（35）塩化カルシウム ０．０１００
製法：(1)〜(9)の油相成分を混合し、加熱溶解して７５℃とする。一方、(10)〜(15)の水相成分を混合，溶解して７５℃とする。これに前記油相を加えて混合，撹拌し、冷却して６０℃にて(16)〜(26)及び(27)〜(29)を順次添加して混合し、次いで(30)及びあらかじめ混合した（31）〜(35)を添加して分散する。なお、(18)の異性化糖混合物としては、ペンタファーム社より「ペンタバイティン」の商品名で市販されているものを用いた。
【００７３】
［実施例１３］ ハンドクリーム
（１）セタノール ４．００（重量％）
（２）ワセリン ２．００
（３）流動パラフィン １０．００
（４）グリセリルモノステアリン酸エステル １．５０
（５）ポリオキシエチレン(60E.O.)グリセリル ２．５０
イソステアリン酸エステル
（６）酢酸トコフェロール ０．２５
（７）グリセリン ２０．００
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（９）トマト抽出物 ０．５０
（10）精製水 ５６．８８
（11）パイナップル抽出物 ０．０２
（12）ボダイジュ抽出物 ０．２５
（13）精製水 ２．００
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(7)〜(10)を混合，溶解し、７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化して、冷却し、４０℃にて(11)，(12)を(13)に溶解して添加，混合する。
【００７４】
上記本発明の実施例のうち、実施例１〜実施例５について、炎症による不全角化に対する効果を評価した。その際各実施例において、配合された植物性プロテアーゼ又はこれを含有する植物抽出物もしくはプロテアーゼ様活性を有する植物抽出物、及びヒドロキシカルボン酸類もしくはこれを含有する植物抽出物を、それぞれ表１に示すように代替したものを比較例１〜比較例５とし、同時に評価を行った。
【００７５】
【表１】
【００７６】
評価は、皮膚炎症による肌荒れ症状を呈する女性パネラー２０名を１群とした使用試験により行った。すなわち、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１日２回，２カ月間連続して使用させ、使用試験開始前と使用試験終了後の不全角化度及び皮膚の状態を比較した。不全角化度は、テープストリッピングにより皮膚表層の角質層を採取し、組織染色を施して有核細胞の有無を顕微鏡下に観察し、有核角質細胞の発生度（スコア）の平均値にて表した。また皮膚の状態は、マイクロスコープにより観察し、表２に示す評価基準に従って点数化して、２０名の平均値にて表した。これら評価結果は、表３にまとめて示した。
【００７７】
【表２】
【００７８】
【表３】
【００７９】
表３より明らかなように、本発明の実施例使用群ではいずれにおいても、有核角質細胞の発生度は明らかに減少しており、不全角化症状が改善されていることが示されていた。また皮膚の状態についても、ほぼ健康な状態にまで改善されていた。これに対し、植物性プロテアーゼのみを含有する比較例１、ヒドロキシカルボン酸の塩のみを含有する比較例２、植物性プロテアーゼを含有する植物の抽出物及びプロテアーゼ様活性を有する植物の抽出物のみを含有する比較例３、ヒドロキシカルボン酸類を含む植物抽出物のみを含有する比較例４の各使用群では、有核角質細胞の発生度の低下は認められるものの、その程度は各対応する実施例使用群に比べて小さく、皮膚の状態についても、改善傾向は認められるものの、いずれの使用群においても不十分であった。また、植物性プロテアーゼ及びヒドロキシカルボン酸類を含む植物抽出物の双方を含有しない比較例５使用群では、有意な有核角質細胞発生度の低下は認められず、皮膚の状態の改善状況も芳しくなかった。
【００８０】
次いで、本発明の実施例１〜実施例１３について、顕著な角化症状もしくはくすみを呈する女性パネラーによる使用試験を行った。その際、実施例６〜実施例１３において、配合された植物性プロテアーゼを含有する植物抽出物もしくはプロテアーゼ様活性を有する植物抽出物、及びヒドロキシカルボン酸類もしくはこれを含有する植物抽出物を、それぞれ表４に示すように代替したものを比較例６〜比較例１３とし、上述した比較例１〜比較例５とともに使用試験に供した。使用試験は２０名を１群とし、実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて各群に使用させて行い、皮膚の乾燥状態，角質肥厚度，鱗屑及びくすみの改善状況を観察して、明確な改善を認めたパネラー数にて表５に示した。
【００８１】
【表４】
【００８２】
【表５】
【００８３】
表５より明らかなように、本発明の実施例使用群では、全般的に良好な改善が認められ、乾燥状態については４５％以上、角質肥厚度については５０％以上、鱗屑については４５％以上、くすみについては４５％以上のパネラーにおいて明確な改善を認めていた。これに対し、植物性プロテアーゼ又はこれを含む植物抽出物もしくはプロテアーゼ様活性を有する植物抽出物と、ヒドロキシカルボン酸類もしくはこれを含む植物抽出物のいずれか一方のみしか含有していない比較例１〜比較例４、比較例６〜比較例１１の各使用群では、角化症状及び皮膚のくすみの改善傾向は認められるものの、明らかな改善を認めたパネラーは、各対応する実施例使用群に比べて有意に少なくなっていた。また、プロテアーゼ様活性を有する植物の抽出物を含有せず、ヒドロキシカルボン酸類を含有する植物の抽出物をグリコール酸に代替した比較例１２使用群では、各症状についてかなり良好な改善を認めていたが、植物性プロテアーゼ及びヒドロキシカルボン酸類を含む植物抽出物の双方を含有していない比較例５、及び植物性プロテアーゼを含有する植物の抽出物，プロテアーゼ様活性を有する植物抽出物及びヒドロキシカルボン酸類を含む植物抽出物のすべてを尿素に代替した比較例１３使用群では、角化症状及び皮膚のくすみの明確な改善はほとんど見られていなかった。
【００８４】
なお、上記使用試験において、本発明の実施例使用群については、使用時の不快感や皮膚刺激性反応を訴えたパネラーは存在しなかった。また、本発明の実施例１〜実施例１０については、２５℃で６カ月間保存した場合において、製剤の状態変化は全く認められなかった。これに対し、比較例１２使用群では、８名のパネラーが使用時に若干の不快感を訴えていた。
【００８５】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、異常に生成され肥厚化した角質や、脱離遅延により蓄積した角質を除去して、乾癬，尋常性魚鱗癬，掌蹠角化症，ダリエール病，べんち，鶏眼等の角化症状や、Ｄｒｙ Ｓｋｉｎ，皮膚のしみ，くすみ，肌荒れ症状等を有効に改善することができ、且つ製剤安定性が良好で、皮膚に対し低刺激性である皮膚外用剤を得ることができた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、角化異常により肥厚化もしくは不全角化した角質を有効に除去して、角化症や、皮膚のしみやくすみといった皮膚症状を有効に改善することができ、さらに製剤安定性及び安全性にも優れる皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物抽出物より成る群から選択した１種又は２種以上と、ヒドロキシカルボン酸及びその塩並びに誘導体、及び前記ヒドロキシカルボン酸類の１種以上を含有する植物抽出物より成る群から選択した１種又は２種以上とを併用して成る皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
表皮においては、表皮細胞が基底細胞，有棘細胞，顆粒細胞と順次形態的に特徴のある細胞に変化しながら表層へと移動し、最終的に角質細胞となって剥離する「角化」といわれる分化が行われている。この角化過程は、正常な皮膚では約４週間で終了するといわれている。しかしながら、感染や炎症等、種々の要因により、角化細胞が増殖して角質が過剰に生成されたり、或いは角質の剥離遅延により角質が蓄積して、角質肥厚や鱗屑を主徴とする角化症といわれる状態を呈することがある。また、角化の異常は、「Ｄｒｙ Ｓｋｉｎ」といわれる乾燥した皮膚や、肌荒れ状態を招き、加齢に伴う角化過程の延長は、皮膚のしわやしみ，くすみといった老化症状を呈する一因ともなっている。
【０００３】
かかる角化症状を改善するため、2-ヒドロキシ酸，2-ケト酸及びこれらの関連化合物が有用であることが古くから開示されている（米国特許第３８７９５３７号，同第３９２０８３５号等）。また最近では、角質層の接着機構に関与するデスモソームの分解を促進して角質層の剥離を促進させるべく、ボタン抽出物，セイヨウネズ抽出物，ジオウ抽出物及びカワラヨモギ抽出物を用いることが提案されている（特開２０００−２３９１２１）。
【０００４】
しかしながら、2-ヒドロキシ酸や2-ケト酸類を皮膚に外用することについては、有効量を使用するとかなりの皮膚刺激性を呈するといった問題があった。また、デスモソーム分解促進機能を有する植物抽出物を皮膚に外用する際にも、それらの安定性や表皮における浸透性等により、十分な効果が得られない場合があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明においては、異常に生成され肥厚化した角質や、脱離遅延により蓄積した角質を除去して、乾癬，尋常性魚鱗癬，掌蹠角化症，ダリエール病，べんち，鶏眼等の角化症状や、Ｄｒｙ Ｓｋｉｎ，皮膚のしみ，くすみ，肌荒れ症状等を有効に改善することができ、且つ製剤安定性が良好で、皮膚に対し低刺激性である皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するべく種々検討した結果、（Ａ）植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物抽出物より成る群から選択した１種又は２種以上と、（Ｂ）ヒドロキシカルボン酸及びその塩並びに誘導体、及び前記ヒドロキシカルボン酸等の１種以上を含有する植物抽出物より成る群から選択した１種又は２種以上とを併用することにより、異常に生成し又は蓄積した角質の除去効果が相乗的に向上し、しかも皮膚刺激性が低減されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において用いる植物性プロテアーゼとしては、パパイン，フィシン，ブロメラインが挙げられる。パパインは、パパイヤ乳液中に存在するシステインプロテアーゼであり、分子量は２３，４０６、等電点は８．７５、至適ｐＨは中性付近である。またフィシンは、イチジク乳液中に存在するシステインプロテアーゼで、分子量約２６，０００の糖タンパク質であり、等電点は９、至適ｐＨは中性付近にある。次いでブロメラインは、パイナップル科に属する植物の主要システインプロテアーゼである。パイナップルの根茎に含まれるステムブロメラインは、分子量２８，０００の塩基性糖タンパク質を主成分とし、パイナップルの果実に含まれるフルートブロメラインは、分子量３１，０００の酸性単純タンパク質を主成分とする。本発明においては、パパイヤ，イチジク及びパイナップル科に属する植物よりこれらを抽出し、分離，精製して用いてもよいが、医薬品用等として市販されているものを用いるのが便利である。
【０００８】
植物性プロテアーゼを含有する植物抽出物としては、イチジク（Ficus carica L.），キウイ（Actinidia chinensis Planch.），発芽トウモロコシ（Zea mays L.），パイナップル科（Bromeliaceae）に属する植物，パパイヤ（Carica papaya L.），マクワウリ（Cucumis melo L.）及びヤマノイモ（Dioscorea japonica Thunb.）の各抽出物が好ましいものとして挙げられる。
【０００９】
イチジク（Ficus carica L.）はクワ科（Moraceae）に属する落葉樹で、抽出には枝，葉及び果実を用いることが好ましい。特に、前記各部位の切り口より分泌される乳液を用いることが好ましい。
【００１０】
キウイ（Actinidia chinensis Planch.）は、シナサルナシともいわれるマタタビ科（Actinidiaceae）に属するつる性木本で、抽出には果実を用いることが好ましい。
【００１１】
トウモロコシ（Zea mays L.）はイネ科（Gramineae）に属する大形の一年草で、本発明においては、発芽した種子を用いる。
【００１２】
パイナップル科（Bromeliaceae）に属する植物としては、サンゴアナナス（Aechmea）属，パイナップル（Ananas）属，ツツアナナス（Billbergia）属，Bromelia属，ヒメアナナス（Cryptanthus）属，Dyckia属，グズマニア（Guzmania）属，ネオレゲリア（Neoregelia）属，Ochagavia属，ケイビアナナス（Pitcairnia）属，Puya属，ハナアナナス（Tillandsia）属，インコアナナス（Vriesea）属に属する植物等が挙げられる。これらの中でも、パイナップル（Ananas comosus Merrill）及びその変種等のパイナップル（Ananas）属に属する植物が好ましく用いられる。抽出には、根茎及び果実を用いることが好ましい。
【００１３】
パパイヤ（Carica papaya L.）はパパイア科（Caricaceae）に属する草本状の木本で、果実を用いることが好ましい。特に、果実に傷をつけて滲出する乳液を用いることが好ましい。
【００１４】
マクワウリ（Cucumis melo L.）はウリ科（Cucurbitaceae）に属する一年生のつる性草本で、この変種であるメロン類が好ましく用いられる。抽出には果実を用いることが好ましい。
【００１５】
ヤマノイモ（Dioscorea japonica Thunb.）はヤマノイモ科（Dioscoreaceae）に属するつる性多年草で、芋を用いることが好ましい。
【００１６】
上記植物の抽出は、水，生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等の水性溶媒を用い、なるべく低温下にて行うことが好ましい。また、抽出溶媒に界面活性剤を加えることにより、抽出効率を上げることができる。
【００１７】
プロテアーゼ様作用を有する植物抽出物としては、シナノキ（Tilia）属に属する植物が挙げられる。シナノキ（Tilia）属に属する植物としては、アメリカシナノキ（Tilia americana L.），フユボダイジュ（Tilia cordata Mill.），セイヨウシナノキ（Tilia europaea L.），シナノキ（Tilia japonica Simonk.），ヘラノキ（Tilia kiusiana Makino et Shiras.），オオバボダイジュ（Tilia maximowicziana Shiras.），ボダイジュ（Tilia miqueliana Maxim.），ナツボダイジュ（Tilia platyphyllos Scop.）等が挙げられる。これらはシナノキ科（Tiliaceae）に属する落葉の高木で、花，葉及び樹皮が好ましく用いられる。
【００１８】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、1,3-ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの極性有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよい。
【００１９】
上記の植物性プロテアーゼを含有する植物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物は、生のまま抽出に供してもよいが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬して行う。抽出効率を上げるため撹拌を行ったり、抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から５０℃程度の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、４時間〜１４日間程度とするのが適切である。また、植物体を圧搾したり、植物体に傷を付けたりして得られる植物体液や、それを各種溶媒に溶解したものを用いることもできる。
【００２０】
植物性プロテアーゼを含有する植物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物の抽出物は、そのままでも本発明に係る皮膚外用剤に含有させることができるが、濃縮，乾固したものを水や極性溶媒に再度溶解したり、或いはこれらのプロテアーゼ活性又はプロテアーゼ様作用を損なわない範囲で脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。
【００２１】
本発明においては、上記植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物抽出物より１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤全量あたりの配合量としては、植物性プロテアーゼについては０．００００１〜１．０重量％程度、植物性プロテアーゼを含有する植物抽出物や、プロテアーゼ様作用を有する植物抽出物については、その調製方法により異なるが、０．０００１〜１０．０重量％程度とするのが適切である。
【００２２】
次に、本発明において植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物抽出物より成る群から選択した１種又は２種以上と併用するヒドロキシカルボン酸としては、炭素数２〜３０の2位又は3位に水酸基を有するものが好ましく、2-ヒドロキシエタン酸（グリコール酸）、2-ヒドロキシプロパン酸（乳酸）、2-メチル-2-ヒドロキシプロパン酸（メチル乳酸）、2-ヒドロキシブタン酸、2-ヒドロキシペンタン酸、2-ヒドロキシヘキサン酸、2-ヒドロキシヘプタン酸、2-ヒドロキシオクタン酸、2-ヒドロキシノナン酸、2-ヒドロキシデカン酸、2-ヒドロキシウンデカン酸、2-ヒドロキシドデカン酸（2-ヒドロキシラウリン酸）、2-ヒドロキシテトラデカン酸（2-ヒドロキシミリスチン酸）、2-ヒドロキシヘキサデカン酸（2-ヒドロキシパルミチン酸）、2-ヒドロキシオクタデカン酸（2-ヒドロキシステアリン酸）、2-ヒドロキシエイコサン酸（2-ヒドロキシアラキン酸）、2-ヒドロキシテトラコサン酸（セレブロン酸）、2-ヒドロキシ-9-ウンデセン酸（2-ヒドロキシ-9-ウンデシレン酸）、2-ヒドロキシ-10-ウンデセン酸（2-ヒドロキシ-10-ウンデシレン酸）、2-ヒドロキシ-cis-15-テトラコセン酸（2-ヒドロキシネルボン酸）、ラノリン由来の長鎖2-ヒドロキシ脂肪酸、3-ヒドロキシプロパン酸、2-メチル-3-ヒドロキシプロパン酸、3-ヒドロキシブタン酸、3-ヒドロキシペンタン酸、3-ヒドロキシヘキサン酸、3-ヒドロキシヘプタン酸、3-ヒドロキシオクタン酸、3-ヒドロキシノナン酸、3-ヒドロキシデカン酸、3-ヒドロキシウンデカン酸、3-ヒドロキシドデカン酸（3-ヒドロキシラウリン酸）、3-ヒドロキシテトラデカン酸（3-ヒドロキシミリスチン酸）、3-ヒドロキシヘキサデカン酸（3-ヒドロキシパルミチン酸）、3-ヒドロキシオクタデカン酸（3-ヒドロキシステアリン酸）、3-ヒドロキシエイコサン酸（3-ヒドロキシアラキン酸）、3-ヒドロキシテトラコサン酸、3-ヒドロキシ-9-ウンデセン酸（3-ヒドロキシ-9-ウンデシレン酸）、3-ヒドロキシ-10-ウンデセン酸（3-ヒドロキシ-10-ウンデシレン酸）、及び3-ヒドロキシ-cis-15-テトラコセン酸（3-ヒドロキシネルボン酸）、サリチル酸、2,3-ジヒドロキシプロパン酸（グリセリン酸）、エリスロン酸，スレオン酸等の2,3,4-トリヒドロキシブタン酸、リボン酸，アラビノン酸，キシロン酸，リキソン酸等の2,3,4,5-テトラヒドロキシペンタン酸、アロン酸、アルトロン酸、グルコン酸、マンノン酸、グロン酸、イドン酸、ガラクトン酸、タロン酸等の2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキサン酸、グルコヘプトン酸、ガラクトヘプトン酸等の2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロキシヘプタン酸、ヒドロキシメタンジカルボン酸（タルトロン酸）、1-ヒドロキシエタン-1,2-ジカルボン酸（リンゴ酸）、1,2-ジヒドロキシエタン-1,2-ジカルボン酸（酒石酸）、2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸（クエン酸）、グルカル酸，ムチン酸等の1,2,3,4-テトラヒドロキシブタン-1,4-ジカルボン酸等が挙げられる。これらヒドロキシカルボン酸の塩としては、ナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩，カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩等のアルカノールアミン塩、D-，L-又はDL-アルギニン，リジン，ヒスチジン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。また、これらの誘導体としては、アルキル又はアルケニルエステル、リン酸エステル、硫酸エステル、ホスファチジルエステル、コレステリルエステル，シトステリルエステル，スチグマステリルエステル等のステロールエステル、アミド等が挙げられる。これらの中でも、乳酸，クエン酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ酸，サリチル酸及びこれらの塩並びに誘導体が特に好ましく用いられる。なお、前記ヒドロキシカルボン酸等において、構造異性体や立体異性体もしくは光学異性体の存在するものについては、いずれの異性体を用いてもよい。
【００２３】
また本発明においては、上記ヒドロキシカルボン酸等を含有する植物の抽出物を用いてもよい。かかる植物としては、アンズ（Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim.），イタドリ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.）及びその変種並びに近縁種，イチゴ（Fragaria）属に属する植物，ウメ（Prunus mume Sieb. et Zucc.），キイチゴ（Rubus）属に属する植物，サトウカエデ（Acer saccharum Marsh.），サトウキビ（Saccharum officinarum L.），サンシュユ（Cornus officinalis Sieb. et Zucc.），シクンシ（Quisqualis indica L. var. villosa Clarke），インドシクンシ（Quisqualis indica L.），スノキ（Vaccinium）属に属する植物，チョウセンゴミシ（Schisandra chinensis Baill.），トマト（Solanum lycopersicum L.），ナツメ（Zizyphus vulgaris Lam. var. inermis Bunge），ビワ（Eriobotrya japonica Lindl.），ボケ（Chaenomeles lagenaria Koids.），クサボケ（Chaenomeles japonica Lindl.），ヨドボケ（Chaenomeles speciosa Nakai），カリン（Chaenomeles sinensis Koenne），ミカン（Citrus）属に属する植物，リュウガン（Euphoria longana Lam.），セイヨウリンゴ（Malus pumila Miller var. domestica Schneider）及びワリンゴ（Malus pumila Miller var. dulcissima Koidz.）等が例示される。
【００２４】
アンズ（Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim.）はバラ科（Rosaceae）に属する落葉小高木で、生薬「キョウニン（Ameniacae Semen）」の基原植物である。本発明の目的には、果実を用いることが好ましい。
【００２５】
イタドリ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.）はタデ科（Polygonaceae）に属する多年草で、茎又は根を用いることが好ましい。この変種としては、メイゲツソウ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. Forma colorans Makino），ニシキイタドリ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. var. spectabilis Makino），フイリイタドリ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. var. variegatum Makino），ハチジョウイタドリ（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. var. hachidyoense Ohwi）等が挙げられる。また近縁種としては、オオイタドリ（Polygonum sachalinense Fr. Schm. ）等が挙げられる。
【００２６】
イチゴ（Fragaria）属に属する植物としては、イチゴ（Fragaria ananassa Duch.），ノウゴウイチゴ（Fragaria iinumae Makino），ジャコウソウイチゴ（Fragaria moschata Duch.），モリイチゴ（Fragaria nipponica Makino），エゾヘビイチゴ（Fragaria vesca L.），エゾクサイチゴ（Fragaria yezoensis Hara）等が例示される。これらはバラ科（Rosaceae）に属する多年草で、果実を用いることが好ましい。
【００２７】
ウメ（Prunus mume Sieb. et Zucc.）はバラ科（Rosaceae）に属する落葉小高木で、果実を用いることが好ましい。
【００２８】
キイチゴ（Rubus）属に属する植物としては、クロイチゴ（Rubus allegheniensis Port.），チシマイチゴ（Rubus arcticus L.），フユイチゴ（Rubus buergeri Miq.），ホロムイイチゴ（Rubus chamaemorus L.），ゴショイチゴ（Rubus chingii Hu），クマイチゴ（Rubus crataegifolius Bunge），オニイチゴ（Rubus ellipticus Sm.），セイヨウヤブイチゴ（Rubus fruticosus L.），ヒメフユイチゴ（Rubus hayata-koidzumii Naruhashi），クサイチゴ（Rubus hirsutus Thunb.），ヨーロッパキイチゴ（Rubus idaeus L.），バライチゴ（Rubus illecebrosus Focke），ニガイチゴ（Rubus microphyllus L. f.），ナンヨウキイチゴ（Rubus moluccanus L.），クロミキイチゴ（Rubus occidentalis L.），モミジイチゴ（Rubus palmatus Thunb.），ナワシロイチゴ（Rubus parvifolius L.），コガネイチゴ（Rubus pedatus J. E. Smith），エビガライチゴ（Rubus phoenicolasius Maxim.），バラバキイチゴ（Rubus rosaefolius Smith），ホウロクイチゴ（Rubus sieboldii Bl.），カジイチゴ（Rubus trifidus Thunb.），ベニバナイチゴ（Rubus vernus Focke）等が例示される。これらはバラ科（Rosaceae）に属する草本ないしは低木で、果実を用いることが好ましい。
【００２９】
サトウカエデ（Acer saccharum Marsh.）はカエデ科（Aceraceae）に属する落葉高木で、葉及び樹幹が好ましく用いられる。また、この樹液も好ましく用いられる。
【００３０】
サトウキビ（Saccharum officinarum L.）はイネ科（Gramineae）に属する大形の多年生草本で、茎を用いることが好ましい。
【００３１】
サンシュユ（Cornus officinalis Sieb. et Zucc.）はミズキ科（Cornaceae）に属する落葉小高木で、完熟した果実を用いることが好ましい。
【００３２】
シクンシ（Quisqualis indica L. var. villosa Clarke）及びインドシクンシ（Quisqualis indica L.）は、シクンシ科（Combretaceae）に属するつる性の木本で、果実を用いることが好ましい。
【００３３】
スノキ（Vaccinium）属に属する植物としては、ローブッシュ・ブルーベリー（Vaccinium angustifolium Ait.），ラビットアイ・ブルーベリー（Vaccinium ashei Reade.），ハイブッシュ・ブルーベリー（Vaccinium australe Small），シャシャンボ（Vaccinium bracteatum Thunb.），ウスノキ（Vaccinium hirtum Thunb.），アクシバ（Vaccinium japonicum Miq.），クランベリー（Vaccinium macrocarpon Ait.），ビルベリー（Vaccinium myrtillus L.），ナツハゼ（Vaccinium oldhami Miq.），ツルコケモモ（Vaccinium oxycoccus L.），イワツツジ（Vaccinium praestans Lamb.），スノキ（Vaccinium smallii A. Gray var. glabrum Koidz.），クロマメノキ（Vaccinium uliginosum L.）及びコケモモ（Vaccinium vitis-idaea L.）等が挙げられる。これらはツツジ科（Ericaceae）に属する常緑又は落葉の低木で、果実を用いることが好ましい。
【００３４】
チョウセンゴミシ（Schisandra chinensis Baill.）はマツブサ科（Schisandraceae）に属する落葉の木であり、生薬「ゴミシ（Schisandrae Fructus）」の基原植物である。本発明の目的には、成熟した果実を用いることが好ましい。
【００３５】
トマト（Solanum lycopersicum L.）はナス科（Solanaceae）に属する一年生もしくは多年生草本で、果実を用いることが好ましい。
【００３６】
ナツメ（Zizyphus vulgaris Lam. var. inermis Bunge）はクロウメモドキ科（Rhamnaceae）に属する落葉小高木で、生薬「タイソウ（Zizyphi Fructus）」の基原植物である。本発明の目的には、果実を用いることが好ましい。
【００３７】
ビワ（Eriobotrya japonica Lindl.）はバラ科（Rosaceae）に属する常緑樹で、葉又は果実を用いることが好ましい。
【００３８】
ボケ（Chaenomeles lagenaria Koids.），クサボケ（Chaenomeles japonica Lindl.），ヨドボケ（Chaenomeles speciosa Nakai）及びカリン（Chaenomeles sinensis Koenne）は、バラ科（Rosaceae）に属する落葉小低木で、果実を用いることが好ましい。
【００３９】
ミカン（Citrus）属に属する植物としては、ライム（Citrus aurantifolia Swingle），ダイダイ（Citrus aurantium L.），ベルガモット（Citrus bergamia Risso et Poit.），ブンタン（Citrus grandis Osbeck），ハッサク（Citrus hassaku Hort. ex Tanaka），イヨカン（Citrus iyo Hort. ex Tanaka），ユズ（Citrus junos Sieb. ex Tanaka），キシュウミカン（Citrus kinokuni Hort. ex Tanaka），レモン（Citrus limon Burm.），シトロン（Citrus medica L.），ブシュカン（Citrus medica L. var. sarcodactylis Swingle），ナツミカン（Citrus natsudaidai Hayata），グレープフルーツ（Citrus paradisi Macf.），ポンカン（Citrus reticulata Blanco），スイートオレンジ（Citrus sinensis Osbeck），ネーブルオレンジ（Citrus sinensis Osbeck var. brasiliensis Tanaka），カボス（Citrus sphaerocarpa Hort. ex Tanaka），スダチ（Citrus sudachi Hort. ex Tanaka），サンポウカン（Citrus sulcata Hort. ex Takahashi），タチバナ（Citrus tachibana Tanaka），ウンシュウミカン（Citrus unshiu Marcovitch）等が挙げられる。これらはミカン科（Rutaceae）に属する常緑の低木又は高木で、本発明においては、果実を用いることが好ましい。
【００４０】
リュウガン（Euphoria longana Lam.）はムクロジ科（Sapindaceae）に属する常緑高木で、果実を用いることが好ましい。
【００４１】
セイヨウリンゴ（Malus pumila Miller var. domestica Schneider）及びワリンゴ（Malus pumila Miller var. dulcissima Koidz.）は、バラ科（Rosaceae）に属する落葉樹で、果実を用いることが好ましい。
【００４２】
上記ヒドロキシカルボン酸等を含有する植物は、生のまま抽出に供してもよいが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬して行う。抽出効率を上げるため撹拌を行ったり、抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、４時間〜１４日間程度とするのが適切である。また、植物体を圧搾したり、植物体に傷を付けたりして得られる植物体液や、それを各種溶媒に溶解したものを用いることもできる。
【００４３】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、1,3-ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの極性有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよい。
【００４４】
ヒドロキシカルボン酸等を含有する植物の上記溶媒による抽出物は、そのままでも本発明に係る皮膚外用剤に含有させることができるが、濃縮，乾固したものを水や極性溶媒に再度溶解したり、或いはこれらの生理作用を損なわない範囲で脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。
【００４５】
本発明においては、上記したヒドロキシカルボン酸及びこれらの塩並びに誘導体、及び前記ヒドロキシカルボン酸等の１種以上を含有する植物抽出物より成る群から１種又は２種以上を選択して、皮膚外用剤に含有させる。皮膚外用剤への配合量としては、ヒドロキシカルボン酸及びこれらの塩並びに誘導体については０．０００１〜５．０重量％程度、ヒドロキシカルボン酸等を含有する植物抽出物については、その調製方法により異なるが、０．０００１〜１０．０重量％程度とするのが適切である。
【００４６】
本発明に係る皮膚外用剤は、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム剤，軟膏剤等、種々の剤型で提供することができる。また、化粧水，乳液，クリーム，美容液，パック等の皮膚化粧料、クレンジングローション，クレンジングクリーム，クレンジングフォーム等の洗浄用化粧料、ハンドクリーム，レッグクリーム，ネッククリーム，ボディローション，ひじ・かかと用化粧水等の身体用化粧料等として提供することができる。
【００４７】
なお本発明に係る皮膚外用剤には、植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物等並びにヒドロキシカルボン酸等及びこれらを含有する植物抽出物の他に、油性成分，界面活性剤，保湿剤，顔料，紫外線吸収剤，抗酸化剤，香料，防菌防黴剤等の一般的な医薬品及び化粧料用原料や、抗炎症剤，皮膚細胞賦活剤，美白剤等の生理活性成分、動物組織抽出物や上記以外の植物の抽出物等を含有させることができる。
【００４８】
【実施例】
さらに本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。
【００４９】
まず、本発明の実施例に含有させた植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物等並びにヒドロキシカルボン酸等及びこれらを含有する植物抽出物について説明する。
【００５０】
パパイン及びフィシンについては、市販の精製品を用いた。また、ブロメラインについては、パイナップル茎及び果実よりそれぞれ分離されたステムブロメライン及びフルートブロメラインを用いた。
【００５１】
植物性プロテアーゼを含有する植物の抽出物としては、次のようにして調製したキウイ，パイナップル，マクワウリ及び発芽トウモロコシの各抽出物を用いた。すなわち、キウイ（Actinidia chinensis Planch.）の果実，パイナップル（Ananas comosus Merrill）の果実，マクワウリ（Cucumis melo L.）の果実及びトウモロコシ（Zea mays L.）の発芽種子各１５０ｇをミルで粉砕し、精製水１リットル中に入れ、５℃にて３日間撹拌抽出した。抽出液をろ過してろ液を回収し、減圧濃縮後凍結乾燥して前記各抽出物とした。
【００５２】
プロテアーゼ様活性を有する植物の抽出物としては、次のようにして調製したシナノキ，フユボダイジュ及びボダイジュの各抽出物を用いた。すなわち、シナノキ（Tilia japonica Simonk.）の葉及び花各１００ｇ，フユボダイジュ（Tilia cordata Mill.）の葉及び花各１００ｇ，ボダイジュ（Tilia miqueliana Maxim.）の花２００ｇのそれぞれを５０容量％エタノール水溶液１．５リットルに浸漬し、２５℃で７日間静置して抽出した。抽出液をろ過してろ液を回収し、減圧濃縮後凍結乾燥して前記各抽出物とした。
【００５３】
ヒドロキシカルボン酸及びその塩については、医薬品・化粧品用として市販されているものを用いた。
【００５４】
ヒドロキシカルボン酸等を含有する植物抽出物としては、次に示すようにして調製したものを用いた。
【００５５】
［アンズ，セイヨウリンゴ，ダイダイの各抽出物］
アンズ（Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim.）の果実，セイヨウリンゴ（Malus pumila Miller var. domestica Schneider）の果実及びダイダイ（Citrus aurantium L.）の果実各３００ｇを圧搾し、得られた果汁を濃縮してグリセリン５００ｍｌに溶解し、標記各抽出物とした。
【００５６】
［ナツメ，ビワの各抽出物］
ナツメ（Zizyphus vulgaris Lam. var. inermis Bunge）の果実２５０ｇ及びビワ（Eriobotrya japonica Lindl.）の葉３００ｇをそれぞれ乾燥，粉砕し、５０容量％エタノール１リットルに浸漬して２０℃で１０日間静置して抽出した後、抽出液をろ過してろ液を回収し、標記各抽出物とした。
【００５７】
［イチゴ，トマトの各抽出物］
イチゴ（Fragaria ananassa Duch.）の果実及びトマト（Solanum lycopersicum L.）の果実各２５０ｇを精製水１．２リットル中、１０℃にてミルで粉砕し、次いで撹拌しながら１０℃にて３日間抽出した。抽出液をろ過してろ液を回収し、減圧濃縮した後凍結乾燥し、標記各抽出物とした。
【００５８】
［サトウキビ，レモン，ビルベリーの各抽出物］
サトウキビ（Saccharum officinarum L.）の茎３５０ｇ，レモン（Citrus limon Burm.）の果実３００ｇ及びビルベリー（Vaccinium myrtillus L.）の果実３２０ｇをそれぞれミルで粉砕し、1,3-ブチレングリコール２リットル中に浸漬して１５℃にて１４日間抽出した。抽出液をろ過してろ液を回収し、標記各抽出物とした。
【００５９】
［サトウカエデ抽出物］
サトウカエデ（Acer saccharum Marsh.）の幹に傷を付けて採取した樹液２００ｍｌを濃縮し、次いで精製水１リットルに溶解して、標記抽出物とした。
【００６０】
続いて、本発明に係る実施例の処方を示す。
【００６１】
［実施例１］ ローション剤
（１）エタノール ２０．００（重量％）
（２）ポリオキシエチレン(60E.O.)硬化ヒマシ油 １．００
（３）ジプロピレングリコール ５．００
（４）1,3-ブチレングリコール １０．００
（５）パパイン ０．０２
（６）L-乳酸ナトリウム ０．２０
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（８）精製水 ６３．６８
製法：(1)に(2)を溶解し、アルコール相とする。一方、(8)に(3)〜(7)を順次溶解して水相とする。水相にアルコール相を添加し、撹拌，混合する。
【００６２】
［実施例２］ 乳剤
（１）セタノール １．００（重量％）
（２）ミツロウ ０．５０
（３）ワセリン ２．００
（４）スクワラン ６．００
（５）ジメチルポリシロキサン ２．００
（６）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン １．００
モノステアリン酸エステル
（７）グリセリルモノステアリン酸エステル １．００
（８）グリセリン ４．００
（９）1,3-ブチレングリコール ４．００
（10）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（11）精製水 ６７．３３
（12）カルボキシビニルポリマー １０．００
（１．０重量％水溶液）
（13）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．００
（14）フィシン ０．０１
（15）ステムブロメライン ０．０１
（16）L-クエン酸ナトリウム ０．０５
製法：(1)〜(7)の油相成分を混合し、加熱溶解して７５℃とする。一方、(8)〜(11)の水相成分を混合，溶解して７５℃とする。これに前記油相を加えて予備乳化した後、(12)を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、次いで(13)を加えて増粘させた後冷却し、４０℃にて(14)〜(16)を添加、混合する。
【００６３】
［実施例３］ ゲル剤
（１）ジプロピレングリコール １０．００（重量％）
（２）カルボキシビニルポリマー ０．５０
（３）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．００
（４）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（５）キウイ抽出物 ０．２０
（６）シナノキ抽出物 ０．２０
（７）アンズ抽出物 ０．２５
（８）精製水 ８７．７５
製法：(8)に(2)，(5)〜(7)を均一に溶解した後、(1)に(4)を溶解して添加し、次いで(3)を加えて増粘させる。
【００６４】
［実施例４］ 水中油型クリーム剤
（１）ミツロウ ６．００（重量％）
（２）セタノール ５．００
（３）還元ラノリン ８．００
（４）スクワラン ２７．５０
（５）グリセリル脂肪酸エステル ４．００
（６）親油型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．００
（７）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ５．００
モノラウリン酸エステル
（８）プロピレングリコール ５．００
（９）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（10）精製水 ３７．００
（11）ボダイジュ抽出物 ０．１０
（12）ダイダイ抽出物 ０．０５
（13）サトウキビ抽出物 ０．０５
（14）レモン抽出物 ０．０５
（15）ビルベリー抽出物 ０．０５
（16）サトウカエデ抽出物 ０．１０
製法：(1)〜(7)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(8)〜(10)の水相成分を混合，溶解し、７５℃に加熱する。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加して予備乳化した後ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(11)〜(16)をあらかじめ混合して添加する。
【００６５】
［実施例５］ 水中油型乳剤型軟膏
（１）白色ワセリン ２５．０（重量％）
（２）ステアリルアルコール ２５．０
（３）グリセリン １２．０
（４）ラウリル硫酸ナトリウム １．０
（５）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（６）精製水 ３４．８
（７）フルートブロメライン ０．１
（８）ナツメ抽出物 ２．０
製法：(1)〜(4)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７５℃とする。一方、(5)，(6)の水相成分を混合，加熱して７５℃とする。この水相成分に前記油相成分を撹拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却した後、４０℃にて(7)，(8)を添加，混合する。
【００６６】
［実施例６］ 柔軟化粧水
（１）ポリオキシエチレン(60E.O.)硬化ヒマシ油 ０．５００（重量％）
（２）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ０．５００
ヤシ油脂肪酸エステル
（３）1,3-ブチレングリコール ３．０００
（４）グリセリン １．０００
（５）トリメチルグリシン １．０００
（６）ヒドロキシエチルセルロース ０．５００
（７）キトサン ０．００１
（８）L-クエン酸 ０．００１
（９）L-クエン酸ナトリウム ０．０５０
（10）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） ０．１００
（11）グリチルリチン酸ジカリウム ０．５００
（12）異性化糖混合物 ０．５００
（13）ウスベニアオイ抽出物 ０．５００
（14）ヤグルマギク抽出物 ０．５００
（15）シナノキ抽出物 ０．５００
（16）ダイダイ抽出物 ０．５００
（17）サトウキビ抽出物 ０．５００
（18）レモン抽出物 ０．５００
（19）ビルベリー抽出物 ０．５００
（20）サトウカエデ抽出物 ０．５００
（21）エタノール ０．５００
（22）パラオキシ安息香酸メチル ０．１５０
（23）香料 ０．０１０
（24）精製水 ８７．７７８
製法：(1)，(2)を加熱溶解し、(22)，(23)を(21)に溶解する。これらを、(3)〜(20)とともに(24)に順次添加して均一に混合，溶解する。なお、(12)の異性化糖混合物としては、ペンタファーム社より「ペンタバイティン」の商品名で市販されているものを用いた。また、(13)のビロウドアオイ抽出物及び(14)のヤグルマギク抽出物としては、ビロウドアオイ（Althaea officinalis L.）の根及びヤグルマギク（Centaurea cyanus L.）の花各３００ｇの５０容量％エタノール水溶液による抽出物を用いた。
【００６７】
［実施例７］ 美容液
（１）ステアリン酸 ０．５０００（重量％）
（２）ベヘニルアルコール １．００００
（３）グリセリルモノステアリン酸エステル １．００００
（４）スクワラン ０．５０００
（５）ホホバ油 ０．５０００
（６）ミツロウ ０．５０００
（７）メチルフェニルポリシロキサン １０．００００
（８）グリセリルトリ混合脂肪酸 １．００００
（炭素数１２〜２０）エステル
（９）グリチルレチン酸ステアリル ０．０５００
（10）d-δ-トコフェロール ０．０１００
（11）ソルビタンモノステアリン酸エステル ０．５０００
（12）ポリオキシエチレン(60E.O.)グリセリル １．００００
モノステアリン酸エステル
（13）ポリエチレングリコール(25E.O.) １．５０００
モノステアリン酸エステル
（14）1,3-ブチレングリコール ３．００００
（15）N-ステアロイル-L-グルタミン酸ナトリウム ０．２０００
（16）キサンタンガム ０．０５００
（17）ヒドロキシエチルセルロース ０．０５００
（18）精製水 ６９．３１８５
（19）キトサン ０．０００５
（20）L-クエン酸 ０．００１０
（21）異性化糖混合物 ０．２０００
（22）シナノキ抽出物 ０．５０００
（23）ダイダイ抽出物 ０．５０００
（24）サトウキビ抽出物 ０．５０００
（25）レモン抽出物 ０．５０００
（26）ビルベリー抽出物 ０．５０００
（27）サトウカエデ抽出物 ０．５０００
（28）エタノール ０．５０００
（29）パラオキシ安息香酸メチル ０．０５００
（30）香料 ０．０７００
製法：(1)〜(13)の油相成分を混合し、加熱溶解して７５℃とする。一方、(14)〜(18)の水相成分を混合，溶解して７５℃とする。これに前記油相を加えて予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却して４０℃にて(19)〜(27)を順次添加して混合，溶解し、次いで(29)，(30)を(28)に溶解して加えて混合する。なお、(21)の異性化糖混合物としては、ペンタファーム社より「ペンタバイティン」の商品名で市販されているものを用いた。
【００６８】
［実施例８］ 洗浄用化粧水
（１）エタノール １５．００（重量％）
（２）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン １．００
モノラウリン酸エステル
（３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン １．５０
ブロックポリマー
（４）香料 ０．１０
（５）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（６）グリセリン ６．００
（７）1,3-ブチレングリコール ６．００
（８）ポリエチレングリコール（平均分子量４００） ６．００
（９）パイナップル抽出物 ０．１５
（10）L-リンゴ酸 ０．０２
（11）L-酒石酸ナトリウム ０．０５
（12）精製水 ６４．０８
製法：(1)に(2)〜(5)を溶解し、アルコール相とする。一方、(12)に(6)〜(11)を順次溶解して水相とする。水相にアルコール相を添加し、撹拌，混合する。
【００６９】
［実施例９］ ゼリー状パック剤
（１）エタノール ５．０（重量％）
（２）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン １．０
モノラウリン酸エステル
（３）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（４）香料 ０．１
（５）ポリオキシエチレングリコール ５．０
（平均分子量１，５００）
（６）グリセリン ５．０
（７）ソルビトール ５．０
（８）カルボキシビニルポリマー １．０
（９）キサンタンガム ０．５
（10）マクワウリ抽出物 ０．１
（11）フユボダイジュ抽出物 ０．２
（12）ビワ抽出物 ０．２
（13）精製水 ７１．８
（14）水酸化カリウム（１０重量％水溶液） ５．０
製法：(1)〜(4)を混合，溶解してアルコール相とする。一方、(5)〜(12)を順次(13)に添加して溶解し、これに前記アルコール相を加えて可溶化する。次いで(14)を加えて中和する。
【００７０】
［実施例１０］ ひじ・ひざ用化粧水
（１）エタノール １０．０（重量％）
（２）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ０．５
モノラウリン酸エステル
（３）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（４）香料 ０．１
（５）メチルセルロース ０．２
（６）クインスシード ０．１
（７）グリセリン ４．０
（８）1,3-ブチレングリコール ６．０
（９）ポリオキシエチレングリコール ５．０
（平均分子量１，５００）
（10）トウモロコシ発芽種子抽出物 ０．５
（11）セイヨウリンゴ抽出物 ０．２
（12）L-乳酸ナトリウム ０．２
（13）精製水 ７３．１
製法：(1)〜(4)を混合，溶解してアルコール相とする。一方、(5)，(6)を(13)の一部に溶解して粘稠液を調製し、(7)〜(12)を(13)の残部に溶解したものに加えて水相とする。この水相に前記アルコール相を添加し、均一に混合する。
【００７１】
［実施例１１］ クレンジングローション
（１）ステアリルアルコール ０．５０（重量％）
（２）硬化パーム油 ３．００
（３）スクワラン ３５．００
（４）ソルビタンセスキオレイン酸エステル １．６０
（５）ポリオキシエチレン(20E.O.)オレイルエーテル ２．４０
（６）1,3-ブチレングリコール ６．００
（７）ポリエチレングリコール（平均分子量４００） ４．００
（８）イチゴ抽出物 ０．３０
（９）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（10）精製水 ２７．７０
（11）カルボキシビニルポリマー １５．００
（１．０重量％水溶液）
（12）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．００
（13）フルートブロメライン ０．０５
（14）シナノキ抽出物 ０．２５
（15）精製水 ３．００
（16）香料 ０．１０
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，加熱溶解して７０℃とする。一方、(6)〜(10)の水相成分を混合，加熱溶解し、７０℃とする。この水相に前記油相を加えて予備乳化した後、(11)を加えて撹拌し、次いで(12)を加え撹拌する。ホモミキサーにて乳化粒子を均一にした後冷却し、４０℃にて(13)，(14)を(15)に溶解して加え、次に(16)を添加し、均一に混合する。
【００７２】
［実施例１２］ ゲル状マスク・洗顔料
（１）ミリスチン酸 ０．５０００（重量％）
（２）パルミチン酸 ４．００００
（３）ステアリン酸 ０．５０００
（４）ベヘニルアルコール ２．００００
（５）グリセリルモノステアリン酸エステル ２．００００
（６）エチレングリコールジステアリン酸エステル １．００００
（７）ポリオキシエチレン（60E.O.）グリセリル ５．００００
モノイソステアリン酸エステル
（８）ポリエチレングリコール ５．００００
（平均分子量１，０００）
（９）グリチルレチン酸ステアリル ０．０５００
（10）グリセリン ５．００００
（11）1,3-ブチレングリコール ５．００００
（12）N-ラウロイルメチル-β-アラニンナトリウム ５．００００
（13）ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン液 ４．００００
（14）無水ケイ酸 １．００００
（15）精製水 ４０．００００
（16）ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド ２．００００
（17）キトサン ０．００１０
（18）異性化糖混合物 ０．０１００
（19）シナノキ抽出物 ０．６０００
（20）ダイダイ抽出物 ０．１０００
（21）サトウキビ抽出物 ０．１０００
（22）レモン抽出物 ０．１０００
（23）ビルベリー抽出物 ０．１０００
（24）サトウカエデ抽出物 ０．１０００
（25）銅クロロフィリンナトリウム ０．０００５
（26）精製水 １１．８１８５
（27）ユーカリ油 ０．０５００
（28）l-メントール ０．０５００
（29）香料 ０．２０００
（30）ポリエチレン末 ４．００００
（31）結晶セルロース ０．５０００
（32）タルク ０．１０００
（33）トウモロコシデンプン ０．１０００
（34）アルギン酸ナトリウム ０．０１００
（35）塩化カルシウム ０．０１００
製法：(1)〜(9)の油相成分を混合し、加熱溶解して７５℃とする。一方、(10)〜(15)の水相成分を混合，溶解して７５℃とする。これに前記油相を加えて混合，撹拌し、冷却して６０℃にて(16)〜(26)及び(27)〜(29)を順次添加して混合し、次いで(30)及びあらかじめ混合した（31）〜(35)を添加して分散する。なお、(18)の異性化糖混合物としては、ペンタファーム社より「ペンタバイティン」の商品名で市販されているものを用いた。
【００７３】
［実施例１３］ ハンドクリーム
（１）セタノール ４．００（重量％）
（２）ワセリン ２．００
（３）流動パラフィン １０．００
（４）グリセリルモノステアリン酸エステル １．５０
（５）ポリオキシエチレン(60E.O.)グリセリル ２．５０
イソステアリン酸エステル
（６）酢酸トコフェロール ０．２５
（７）グリセリン ２０．００
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（９）トマト抽出物 ０．５０
（10）精製水 ５６．８８
（11）パイナップル抽出物 ０．０２
（12）ボダイジュ抽出物 ０．２５
（13）精製水 ２．００
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(7)〜(10)を混合，溶解し、７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化して、冷却し、４０℃にて(11)，(12)を(13)に溶解して添加，混合する。
【００７４】
上記本発明の実施例のうち、実施例１〜実施例５について、炎症による不全角化に対する効果を評価した。その際各実施例において、配合された植物性プロテアーゼ又はこれを含有する植物抽出物もしくはプロテアーゼ様活性を有する植物抽出物、及びヒドロキシカルボン酸類もしくはこれを含有する植物抽出物を、それぞれ表１に示すように代替したものを比較例１〜比較例５とし、同時に評価を行った。
【００７５】
【表１】
評価は、皮膚炎症による肌荒れ症状を呈する女性パネラー２０名を１群とした使用試験により行った。すなわち、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１日２回，２カ月間連続して使用させ、使用試験開始前と使用試験終了後の不全角化度及び皮膚の状態を比較した。不全角化度は、テープストリッピングにより皮膚表層の角質層を採取し、組織染色を施して有核細胞の有無を顕微鏡下に観察し、有核角質細胞の発生度（スコア）の平均値にて表した。また皮膚の状態は、マイクロスコープにより観察し、表２に示す評価基準に従って点数化して、２０名の平均値にて表した。これら評価結果は、表３にまとめて示した。
【００７７】
【表２】
【表３】
表３より明らかなように、本発明の実施例使用群ではいずれにおいても、有核角質細胞の発生度は明らかに減少しており、不全角化症状が改善されていることが示されていた。また皮膚の状態についても、ほぼ健康な状態にまで改善されていた。これに対し、植物性プロテアーゼのみを含有する比較例１、ヒドロキシカルボン酸の塩のみを含有する比較例２、植物性プロテアーゼを含有する植物の抽出物及びプロテアーゼ様活性を有する植物の抽出物のみを含有する比較例３、ヒドロキシカルボン酸類を含む植物抽出物のみを含有する比較例４の各使用群では、有核角質細胞の発生度の低下は認められるものの、その程度は各対応する実施例使用群に比べて小さく、皮膚の状態についても、改善傾向は認められるものの、いずれの使用群においても不十分であった。また、植物性プロテアーゼ及びヒドロキシカルボン酸類を含む植物抽出物の双方を含有しない比較例５使用群では、有意な有核角質細胞発生度の低下は認められず、皮膚の状態の改善状況も芳しくなかった。
【００８０】
次いで、本発明の実施例１〜実施例１３について、顕著な角化症状もしくはくすみを呈する女性パネラーによる使用試験を行った。その際、実施例６〜実施例１３において、配合された植物性プロテアーゼを含有する植物抽出物もしくはプロテアーゼ様活性を有する植物抽出物、及びヒドロキシカルボン酸類もしくはこれを含有する植物抽出物を、それぞれ表４に示すように代替したものを比較例６〜比較例１３とし、上述した比較例１〜比較例５とともに使用試験に供した。使用試験は２０名を１群とし、実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて各群に使用させて行い、皮膚の乾燥状態，角質肥厚度，鱗屑及びくすみの改善状況を観察して、明確な改善を認めたパネラー数にて表５に示した。
【００８１】
【表４】
【表５】
表５より明らかなように、本発明の実施例使用群では、全般的に良好な改善が認められ、乾燥状態については４５％以上、角質肥厚度については５０％以上、鱗屑については４５％以上、くすみについては４５％以上のパネラーにおいて明確な改善を認めていた。これに対し、植物性プロテアーゼ又はこれを含む植物抽出物もしくはプロテアーゼ様活性を有する植物抽出物と、ヒドロキシカルボン酸類もしくはこれを含む植物抽出物のいずれか一方のみしか含有していない比較例１〜比較例４、比較例６〜比較例１１の各使用群では、角化症状及び皮膚のくすみの改善傾向は認められるものの、明らかな改善を認めたパネラーは、各対応する実施例使用群に比べて有意に少なくなっていた。また、プロテアーゼ様活性を有する植物の抽出物を含有せず、ヒドロキシカルボン酸類を含有する植物の抽出物をグリコール酸に代替した比較例１２使用群では、各症状についてかなり良好な改善を認めていたが、植物性プロテアーゼ及びヒドロキシカルボン酸類を含む植物抽出物の双方を含有していない比較例５、及び植物性プロテアーゼを含有する植物の抽出物，プロテアーゼ様活性を有する植物抽出物及びヒドロキシカルボン酸類を含む植物抽出物のすべてを尿素に代替した比較例１３使用群では、角化症状及び皮膚のくすみの明確な改善はほとんど見られていなかった。
【００８４】
なお、上記使用試験において、本発明の実施例使用群については、使用時の不快感や皮膚刺激性反応を訴えたパネラーは存在しなかった。また、本発明の実施例１〜実施例１０については、２５℃で６カ月間保存した場合において、製剤の状態変化は全く認められなかった。これに対し、比較例１２使用群では、８名のパネラーが使用時に若干の不快感を訴えていた。
【００８５】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、異常に生成され肥厚化した角質や、脱離遅延により蓄積した角質を除去して、乾癬，尋常性魚鱗癬，掌蹠角化症，ダリエール病，べんち，鶏眼等の角化症状や、Ｄｒｙ Ｓｋｉｎ，皮膚のしみ，くすみ，肌荒れ症状等を有効に改善することができ、且つ製剤安定性が良好で、皮膚に対し低刺激性である皮膚外用剤を得ることができた。
Claims (1)
- 次の（Ａ）成分として示される植物性プロテアーゼ及びそれらを含有する植物抽出物、並びにプロテアーゼ様作用を有する植物抽出物及び（Ｂ）成分として示されるヒドロキシカルボン酸を含有する植物抽出物を含有して成る、皮膚外用剤：（Ａ）ブロメライン、キウイ（Actinidia chinensis Planch.）抽出物，シナノキ（Tilia）属に属する植物の抽出物、発芽トウモロコシ（Zea mays L.）抽出物、パイナップル科（Bromeliaceae）に属する植物の抽出物、及びマクワウリ（Cucumis melo L.）抽出物から選択した１種又は２種以上、（Ｂ）クエン酸及び／又はその塩、酒石酸及び／又はその塩、リンゴ酸及び／又はその塩、アンズ（Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim.）抽出物、イチゴ（Fragaria）属に属する植物の抽出物、サトウカエデ（Acer saccharum Marsh.）抽出物、サトウキビ（Saccharum officinarum L.）抽出物、スノキ（Vaccinium）属に属する植物の抽出物、トマト（Solanum lycopersicum L.）抽出物、ナツメ（Zizyphus vulgaris Lam. var. inermis Bunge）抽出物、ビワ（Eriobotrya japonica Lindl.）抽出物、ミカン（Citrus）属に属する植物の抽出物、及びセイヨウリンゴ（Malus pumila Miller var. domestica Schneider）抽出物から選択した１種又は２種以上。
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