ITTO20080579A1 - Composizione per la rigenerazione di tessuto ipertrofico, relativi prodotti ed usi - Google Patents
Composizione per la rigenerazione di tessuto ipertrofico, relativi prodotti ed usiInfo
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Composizione per la rigenerazione di tessuto ipertrofico, relativi prodotti ed usi"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione utile nella rigenerazione di un tessuto ipertrofico, in particolare di tessuti cutanei ed annessi, mucosi e connettivi ipertrofici. La suddetta composizione si presta ad essere preparata in varie forme fisiche e formulazioni specificamente adattate all'uso previsto quali composizioni cosmetiche, mezzi di coltura cellulare, composizioni farmaceutiche, medicai device, per uso umano o veterinario.
La composizione dell'invenzione è efficace nella rigenerazione e nel ripristino eutrofico di tessuti ipertrofici cutanei ed annessi, mucosi e connettivi sia in vitro sia in vivo, creando le condizioni microambientali adatte per la rigenerazione delle cellule staminali native ed il loro differenziamento con una sintesi e secrezione di collagene fisiologica.
SINTESI DELL'INVENZIONE
Scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione una soluzione valida ed efficace per indurre la riparazione di tessuti ipertrofici quali tessuto cutaneo e mucoso e la rigenerazione dei tessuti connettivi in vitro ed in vivo, in ambito umano e veterinario, attraverso la (ri)creazione delle condizioni fisiologiche biochimiche e di microambiente ottimali per stimolare la vitalità e migliorare il trofismo di tessuti compromessi.
Secondo la presente invenzione tale scopo è raggiunto grazie alla composizione definita nelle annesse rivendicazioni.
La composizione dell'invenzione è basata sulla combinazione di almeno due fra: almeno acido salicilico, un suo sale e/o derivato, almeno un enzima proteolitico , preferibilmente papaina, ed almeno un sale di zinco, preferibilmente ossido di zinco.
In funzione delle applicazioni e degli usi previsti, la composizione dell'invenzione può essere fornita come composizione farmaceutica (in differenti formulazioni tessutospecifiche) , medicai device, composizione cosmetica, o mezzo di coltura cellulare per uso in vitro.
Come verrà descritto in maggiore dettaglio nel seguito, la composizione dell'invenzione, basata sulla combinazione di almeno acido salicilico, un suo sale e/o derivato ed almeno un enzima proteolitico, è stata testata sia in vitro sia in vivo. I risultati ottenuti confermano la riparazione, rigenerazione e ritrof izzazione di tessuti ipertrofici come cute, mucose, sottocute e del tessuto connettivo in genere.
Particolarmente significativi sono i risultati istologici ottenuti in vitro dopo sei mesi di trattamento di biopsie di cicatrici ipertrofiche. La riparazione e ritrofizzazione dei tessuti indotta dalla composizione dell'invenzione è morfologicamente comparabile alla condizione trofica dei tessuti integri in vivo, con caratteristiche isto-funzionali ottimali. Si segnala che con i normali mezzi di coltura in vitro i tessuti provenienti da biopsie cutanee non superano generalmente il mese di vita.
Per una generale descrizione delle caratteristiche di tessuti ipertrofici e cheloidi si faccia riferimento ai riferimenti bibliografici Costa AM, et al., Am J Pathol. 1999 Nov; 155(5):1671-9; e Ehrlich PH, et al., Am J Pathol. 1994; 145:105-113.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
La presente invenzione verrà ora descritta in modo dettagliato, a puro titolo di esempio non limitativo, con riferimento ad alcune forme di attuazione preferite.
La presente invenzione mette a disposizione una soluzione valida ed efficace per indurre un'attività ripristinante e rigenerante di cellule e tessuti tale da consentire la corretta sintesi, metabolismo e catabolismo del collagene e tale da accelerare la riparazione tessutale. In particolare, la presente invenzione mette a disposizione una soluzione valida ed efficace per migliorare la vitalità ed il trofismo di tessuti epidermico, dermico, mucoso e connettivo in genere, quando compromessi da ipertrofia, attraverso la creazione di condizioni adatte a favorire la riparazione, la rigenerazione ed il differenziamento di cellule staminali pluripotenti residenti nei tessuti interessati, native e non.
L'invenzione si fonda sulla sorprendente osservazione condotta dai presentì inventori di un particolare stimolo proproliferativo esercitato dalla combinazione di almeno acido salicilico, un suo sale e/o derivato ed almeno un agente proteolitico, quali ad esempio papaina, opzionalmente in combinazione con un sale di zinco, quale ad esempio ossido di zinco, sulla cute, le mucose, il sottocute ed il tessuto connettivo in genere.
I presenti inventori hanno, infatti, sorprendentemente verificato che l'acido salicilico, un suo sale e/o derivato intervengono in diversi processi enzimatici ed hanno un'azione di regolazione del metabolismo e del catabolismo del collagene, inducendo il controllo e la proliferazione dei fibroblasti a livello del tessuto cutaneo e connettivo.
In parallelo all'azione indotta dall'acido salicilico, un suo sale e/o derivato, i presenti inventori hanno potuto verificare nella conduzione della sperimentazione che l'enzima proteolitico (preferibilmente papaina) in sinergia con l'acido salicilico, un suo sale e/o derivato promuove due funzioni fondamentali, ovvero: (i) l'attivazione dei fattori di crescita presenti fisiologicamente nel microambiente presenti nei tessuti danneggiati o senescenti, e (ii) l'attivazione degli stessi fattori di crescita richiamati dall'acido salicilico, un suo sale e/o derivato, con conseguente induzione chemiotattica del comparto staminale residenziale ad un rapido differenziamento riparativo. La chemiotassi è il processo attraverso cui una cellula è in grado di rilevare gradienti di segnali chimici extra-cellulari e di muoversi nella direzione del gradiente di concentrazione. La chemiotassi gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella rigenerazione dei tessuti.
Lo zinco è un minerale in traccia essenziale, presente nell'organismo in quantità superiore a quella di qualsiasi altro oligoelemento al di fuori del ferro. E' in relazione col normale assorbimento e con l'azione delle vitamine, in particolare quelle del complesso B. E' un elemento costitutivo di oltre 2000 enzimi preposti alla digestione e al metabolismo.
Ancora, è stato verificato sperimentalmente dai presenti inventori che l'ossido di zinco, esempio di un sale di zinco, oltre ad agire in qualità di emolliente, è in grado di indurre in modo sinergico con l'acido salicilico, un suo sale e/o derivato e l'almeno un enzima proteolitico un aumento della vascolarizzazione locale importante sia nelle cicatrici ipertrofiche che nei cheloidi.
Inoltre, è stato scoperto che l'acido salicilico, la papaina e l'ossido di zinco agiscono sinergicamente fra loro determinando: (i) una micro-dissecazione ed una esfoliazione superficiale delle ferite, eliminando le cellule seriamente danneggiate e correggendo la disemia (squilibrio di sali minerali nel sangue che affluisce nei capillari del derma in seguito a lesione) periferica che compare nel derma dopo un trauma, (ii) un'accelerazione dell'assorbimento dei nutrienti presenti nella preparazione, ed, infine, (iii) un'induzione della riparazione dei tessuti, la formazione delle proteine, le funzioni ormonali ed i processi di rigenerazione cutanea inibendo le lipasi dei batteri, lieviti, e saprofiti vari della pelle.
Inoltre, i presenti inventori hanno scoperto che con la papaina le cellule di Langerhans (strato spinoso) sono stimolate ad inglobare le sostanze estranee (eccesso di collagene) e digerirle. Tale meccanismo si è rivelato particolarmente utile nel trattamento dei cheloidi.
Queste osservazioni assolutamente sorprendenti ed inaspettate hanno condotto i presenti inventori alla creazione di una composizione basata sulla combinazione dell'acido salicilico, un suo sale e/o derivato (introdotto nella composizione sotto forma di sali F.U.- FARMACOPEA UFFICIALE) ed almeno un enzima proteolitico, preferibilmente papaina ed almeno un sale di zinco, preferibilmente ossido di zinco.
I risultati istologici ottenuti in vitro dopo trattamento con la composizione dell'invenzione confermano l'induzione di una rigenerazione e ritrofizzazione di cute, annessi cutanei, sottocute, mucose e tessuto connettivo, che si presentano morfologicamente comparabili ai tessuti integri in vivo e con caratteristiche isto-funzionali ottimali (vedere Esempio 1).
II trattamento di tessuto bioptico cicatriziale ipertrofico in vitro con la composizione dell'invenzione risulta in una sorprendete riparazione dei danni ed in un totale recupero del trofismo originario. Tutti i tessuti rappresentati nei campioni bioptici trattati sono soggetti ad una rigenerazione completa, funzionale e morfologica.
T risultati istologici ottenuti in vivo a partire da 30-60 giorni di trattamento con la composizione oggetto della presente invenzione e le sue formulazioni tessuto-specifiche (vedere la sezione relativa agli Studi Clinici), confermano all'esame istologico la formazione di una rigenerazione e ritrofizzazione di cute e sottocute, mucose e connettivo in genere con caratteristiche isto-funzionali ottimali, morfologicamente comparabili a tessuti cutanei e sottocutanei, mucosi e connettivi integri in vivo.
In dettaglio, la composizione oggetto della presente invenzione comprende almeno due dei seguenti componenti:
- almeno l'acido salicilico, un suo sale e/o derivato, - almeno un agente proteolitico, preferibilmente papaina, ed
almeno un sale di zinco, preferibilmente ossido di zinco.
Inoltre, in una forma di realizzazione ancora più preferita dell'invenzione, la composizione comprende ulteriori ingredienti attivi, selezionati per la loro attività potenziante e sinergica ai due (tre) principi attivi sopra definiti, in modo specifico per ogni tipologia tissutale da trattare .
Esempi di composizioni tessuto specifiche
Al fine di ottenere una disinfezione profonda tissutale prima del trattamento si consiglia l'utilizzo di una profilassi topica con soluzione fisiologica addizionata di Gentamicina 640 mg/Kg.
Tabella 1. Composizione CHEL1-MD GEL (medicai device) per il trattamento di tessuto cutaneo e sottocutaneo.
La presente invenzione si fonda sull'osservazione di un particolare stimolo riparativo e rigenerativo esercitato su cute, mucose, sottocute e sui tessuti connettivi dalla combinazione dell'acido salicilico, un suo sale e/o derivato, con agenti proteolitici (preferibilmente papaina) ed eventualmente sali di zinco opzionalmente addizionati di ulteriori componenti attivi, quali:
- miscele di aminoacidi, preferibilmente L-Glicina, L-Leucina, L-Lisina, L-Prolina;
- vitamine A, B, C, D, E, H e PP;
- Argilla verde ventilata.
L'acido salicilico è preferibilmente introdotto nelle composizioni dell'invenzione sotto forma di un suo sale e/o derivato. Oltre all'acido salicilico menzionato nelle precedenti tabelle, è possibile utilizzare con i medesimi risultati tra gli altri l'acido acetil-salicilico, composizioni contenenti salicilati, estratti di salice, le loro combinazioni e derivati.
Come enzimi proteolitici, oltre alla già citata papaina, possono venire utilizzati ad esempio collagenasi (preferibilmente di tipo la, tipo II, tipo IV), serratiopeptidasi , eparanasi, DNAsi, elastasi, bromelaina, bradichinasi, Clostridium peptidasi, enzimi espressi da Lactobacìllus acidophilus, enzimi espressi dal genere Aspergìllus , protessi, aliinasi, fibrinolisina.
Le miscele di aminoacidi, contenenti preferenzialmente L-Glicina, L-Leucina, L-Lisina, L-Prolina, costituiscono elementi eutrof izzanti che fungono da importanti fattori di crescita per cute (strato basale) e sottocute, regolando il ricambio cellulare e tissutale.
Tra gli aminoacidi che possono essere presenti nelle composizioni dell'invenzione citiamo a titolo esemplificativo metionina, cistina, N-acetilcisteina, cisteina, glieina, leucina, isoleucina, prolina, glutamina, arginina, acido glutamico, istidina, istidina-HCl, lisina, lisina-HCl, fenilalanina, serina, treonina, triptofano, tirosina, tirosinasale disodico, vaiina, prolina, idrossiprolina. Tali aminoacidi spesso sono utilizzati in miscele comprendenti un numero elevato di differenti aminoacidi.
Oltre agli aminoacidi le composizioni dell' invenzione possono anche comprendere peptidi e proteine, quali glutatione, acido glicocolico, lecitina di soia, collagene, elastina, estratto di frumento, e simili.
Tra le vitamine che possono essere presenti nelle composizioni dell'invenzione citiamo, a titolo esemplificativo, acido retinoico, retinaldeide, retinolo, alfa-tocoferolo, betacarotene, colecalciferolo, acido ascorbico, acido pantotenico, dexpantenolo, D-calcio pantotenato, cocarbossilasi tetraidrato, piridossina, piridossina-HCl, acido folico, niacinammide, nicotinammide , riboflavina, riboflavina diidrata fosfato sodico, cianocobalamina, acido para-aminobenzoico, biotina.
È stato scoperto dai presenti inventori che la vitamina Δ, utilizzata a dosi prive di qualsiasi effetto farmacologico, potenzia una nutrizione corretta dei tessuti, portando al graduale ripristino fisiologico del microambiente di cute e sottocute (ripristino del corretto pH e potere antiossidante).
Sempre sulla base delle sperimentazioni dei presenti inventori è stato verificato che nell'ambito della composizione oggetto della presente invenzione le vitamine del gruppo B, preferenzialmente Bl, B2, B5, B6, B9 e B12, contribuiscono alla normalizzazione del microambiente loco-regionale, promuovendo un ideale scambio dell'albumina e dei nuclei cellulari favorendo la correzione della concentrazione proteica ed elettrolitica alterata in corso di reazioni tissutali ipertrofiche .
Sulla base di ulteriori sperimentazioni, i presenti inventori hanno scoperto che nell'ambito della composizione oggetto della presente invenzione la vitamina C promuove il ripristino di una sintesi fisiologica di collagene nel derma danneggiato e nella membrana basale, mentre la vitamina D a valori fisiologici sostiene un ruolo ausiliario nel consolidamento di un ideale scambio ionico sodio-calcio favorendo la correzione della concentrazione elettrolitica alterata a valori fisiologici.
I presenti inventori hanno, inoltre, dimostrato che la vitamina E, utilizzata a dosi prive di qualsiasi effetto farmacologico all'interno della composizione oggetto della presente invenzione, porta al graduale ripristino fisiologico del microambiente, sopratutto sottocutaneo contrastando attivamente gli inestetismi derivati dalle alterazioni ipertrofiche tissutali, e coadiuvare la biosintesi fisiologica di collagene da parte dei fibroblasti loco regionali.
In relazione all'attività della vitamina H (Biotina) all'interno della composizione oggetto della presente invenzione è stato scoperto che questa induce una azione antinfiammatoria e antiedemìgena loco-regionale, ripristinando una ridotta permeabilità del microambiente fisiologico e favorendo l'attivazione nell'organismo di due meccanismi riparativi: il richiamo delle cellule staminali dal torrente circolatorio ed una accelerata specializzazione delle cellule staminali residenziali nella pelle verso un rapido differenziamento in cellule mature destinate a ripristinare i tessuti danneggiati.
Ancora, ì presenti inventori hanno scoperto che la vitamina PP (Nicotinnamide), in associazione ai diversi componenti della composizione oggetto della presente invenzione, induce loco-regionalmente diversi meccanismi d'azione :
1) esplica funzioni come costituente di enzimi implicati in reazioni di ossido-riduzione;
2) interviene nel metabolismo energetico dei glicidi e delle proteine;
3) fa parte dei fermenti del ricambio capillare;
4) interviene, quale cofattore attivo per la pelle, nella sintesi degli ormoni sessuali.
Per quanto riguarda l'Argilla Verde Ventilata, i presenti inventori hanno verificato che ha un ottimo potere assorbente ed addensante quando presente in formulazioni in gel o in crema; inoltre, ha una buona capacità remineralizzante ed attiva lo scambio cationico tissutale.
Le composizioni cosmetiche, farmaceutiche e del tipo medicai device oggetto della presente invenzione possono inoltre comprendere ulteriori elementi accessori quali eccipienti e veicoli, la cui scelta e il cui impiego rientrano nelle capacità del tecnico medio del settore senza che ciò richieda l'esercizio di alcuna attività inventiva.
Le composizioni dell'invenzione preparate come mezzi di coltura sono inoltre state testate per verificare la loro efficacia nella conservazione della vitalità di campioni bioptici ipertrofici. Tutti i campioni bioptici di tessuto cicatriziale IPERTROFICO testati hanno risposto positivamente all'impiego dei mezzi di coltura della invenzione restando vitali, riorganizzando la struttura tridimensionale tissutale e depositando collagene in modo fisiologico con una ri-distribuzione ordinata e tridimensionale durante almeno sei mesi di coltura in vitro.
I risultati ottenuti con i mezzi di coltura oggetto della presente invenzione dimostrano che lo stato di ipertrofia cutanea in corso in processi degenerativi è recuperabile.
Secondo la presente invenzione i mezzi di coltura possono comprendere ulteriori ingredienti, quali ad esempio gli usuali sali inorganici, zuccheri, peptidi, aminoacidi e vitamine necessari per il mantenimento e/o la crescita in coltura di cellule di mammifero, nonché gli eventuali agenti antibiotici e/o antimicrobici necessari ad evitare contaminazioni delle colture .
Esempi di soluzioni per coltura cellulare a cui la composizione secondo la presente invenzione può essere addizionata sono ad esempio RPMI 1640 (terreno per colture cellulari), DMEM-LG (terreno per colture cellulari), AIM-V (terreno per colture cellulari), D-MEM modificato ad alta concentrazione di glucosio (terreno per colture cellulari), EBM (terreno per colture cellulari), albumina umana, FBS (siero bovino fetale per colture cellulari), F12 (soluzione per colture cellulari contenente una fonte aminoacidica completa) , soluzione di HANK (soluzione per colture cellulari contenente bicarbonato di sodio).
Infine, nella categoria degli antibiotici e antimicrobici citiamo a titolo esemplificativo gentamicina, penicillina, streptomicina, ciprofloxacina, levofloxacina , metronidazolo, clorexidina; amfotericina B, fluconazolo, itraconazolo, antimicotici triazolici, argento (attività batteriostatica) .
ESEMPIO 1. Biopsie e soluzioni-prototipo
Biopsie
I campioni bioptici animali in studio sono costituti da cicatrici ipertrofiche rimosse chirurgicamente al fine di correggere retrazioni funzionali gravi di cute e sottocute.
Tutti i campioni sono stati lavati tre volte con soluzione fisiologica ed antibiotici (100 unità/ml di penicillina 100 ug/ml streptomicina 160 mg/L gentamicina, fluconazolo 0,2 mg/ml) per 10 min a temperatura ambiente.
Le biopsie sono quindi state sezionate in tre parti (due controlli, 1 e 2, e un campione, 3, da trattarsi per ciascun paziente) e sospese in un volume finale pari a 25 mi delle rispettive soluzioni colturali dentro piastre (Lab-Tek chamber slides, Nunc, Kamstrup, Danimarca) di 10-cm.
Sono state preparate due tipologìe di controlli, un controllo negativo non trattato (1), ovvero trattato esclusivamente con soluzione fisiologica e antibiotici (come sopra descritto), e un controllo positivo trattato (2) con terreni per coltura cellulare comuni per biopsie cutanee.
1. Controllo negativo: i reperti bioptici di controllo 1 sono stati sospesi in soluzione fisiologica dentro piastre (Lab-Tek chamber slides, Nunc, Kamstrup, Denmark) di 10-cm.
2. Controlli positivi: i reperti bioptici di controllo 2 sono stati posti dentro piastre (Lab-Tek chamber slides, Nunc, Kamstrup, Denmark) di 10-cm in terreno D-MEM supplementato con :
10% FBS (Celbio, Milano, Italy)
160 mg/L gentamicina (Schering-Plough, Milano, Italy)
2 mM L-glutammina (Life Technologies; growth medium)
50 ng/mL EGF (Sigma Aldrich, Milano, Italia).
3. Campioni: i reperti bioptici campione 3 sono stati posti dentro piastre (Lab-Tek chamber slides, Nunc, Kamstrup, Denmark) di 10-cm in terreno in una soluzione Mezzo di coltura CHELI -INFUS.
Tutti i campioni sono stati incubati per 15 giorni in un incubatore Heraeus termostaticamente controllato alla temperatura di 37°C con una atmosfera contenente l'5% di apporto costante di C02(v/v in aria). I 2/3 di terreno di coltura sono stati sostituiti ogni 7 giorni . Tutti tessuti bioptici, utilizzati in coltura costituiscono un possibile supporto opzionale co-condizionante per la crescita tridimensionale dei campioni di cellule studiati.
Protocollo di colorazione
Dopo tre lavaggi per 10 min a temperatura ambiente in PBS (pH 7,4), i campioni sono stati risospesi in una soluzione fissante di paraformaldeide al 4% in D-MEM (Gibco) con pH 7,4, per 1 ora a temperatura ambiente. Tutte le biopsie oggetto di studio sono state trattate con azzurro di Alcian blue. Questo colorante è costituito da un gruppo dei colori basici polivalenti solubili in acqua. Il colore blu è dovuto alla presenza di rame nella molecola. L'azzurro di Alcian blue in soluzione con PBS (pH 7,4) all'1% di concentrazione finale p/V viene addizionato ad una soluzione di acido acetico al 3% (pH 2,5). Questa composizione, dopo incubazione di 2 ore a temperatura ambiente, colora indelebilmente legando i mucopolisaccaridi acidi e le glicoproteine sia solfonati che carbossilati . Per ogni campione sono stati allestiti controlli specifici. Tutti i campioni sono stati lavati 3 volte con PBS (pH 7,4) a temperatura ambiente per cinque minuti e poi osservati al microscopio ottico. Si nota un netto aumento di collagene tipo 1 e collagene tipo 4, che si colorano di blu, nei campioni trattati con la soluzione Mezzo di coltura CHEL1-INFUS rispetto al controllo 1 ed al controllo 2 [2].
RISULTATI
Colorazione con metodo colorimetrico Alcian blue
Controlli negativi 1 trattati con fisiologica :<■ ■ '>diffusa colorazione blue (punteggio^ +++) alternata ad aree citolitiche e necrotiche.
- Controlli positivi 2 trattati con comune terreno di coltura per biopsie, come descritto sopra. Si nota una fortissima colorazione blue diffusa(Alcian blue, (punteggio= ++++).
- Campione trattato con la soluzione Mezzo di coltura CHEL1-INFUS. Si nota come le cellule, in cui si è indotta una ri-deposizione di mucopolisaccaridi e glicoproteine, si colorino nettamente con Alcian blue crescendo in strati sovrapposti ed ordinati con distribuzione fisiologica di mucopolisaccaridi e GAG (punteggio=+++).
Western blot
I campioni sono stati sottoposti ad analisi fenotipiche con Western Blot per i marcatori (Santa Cruz Biotechnology, America, California) anti collagene tipo I, anti collagene tipo IV, anti citocheratine 1, 5, 10, 14. Dopo cinque lavaggi, le membrane sono state incubate con i relativi anticorpi secondari (1:1000) coniugati con perossidasi di rafano (HRP, Santa Cruz, Calif. USA) per Ih a temperatura ambiente, come riportato nella tabella 3 che segue.
Caratterizzazione di campioni trattati con Mezzo di coltura CHELl-INFUS versus controlli
I risultati relativi all'espressione di collagene tipo I, collagene tipo IV e delle citocheratine 1, 5, 10 e 14 sono stati espressi con una scala quantitativa come segue:
ESEMPIO 2. STUDI CLINICI IN VIVO
Formulazione CHELI-CREMA.
STUDIO CLINICO IN VIVO 1.
E' stato condotto uno studio clinico atto a valutare la tollerabilità e l'efficacia terapeutica nella rigenerazione e riparazione della cute e sottocute di un prodotto denominato CHELI-CREMA (composizione riportata in tabella 2).
Il presente studio è stato condotto su di un campione costituito da quattro cani di razze e taglie diverse e quattro umani, anche essi di età e razza diverse, che presentavano lesioni cutanee ascrivibili ad ipertrofia cicatriziale (canidi: esiti di ferite lacero contuse, esiti di ferita chirurgica, esiti di ferita da leccamento e esiti di ustioni).
Alla visita d'inclusione erano stati selezionati i soggetti affetti dalle lesioni sopra indicate.
L'animale veniva condotto alla visita clinica di controllo settimanalmente sino a guarigione e sottoposto all'esame citologico ed alla valutazione di estensione e profondità della lesione cutanea.
Caso 1
Cane Boxer 9 anni femmina veniva presentato alla visita clinica per una lesione del nervo peroneo e conseguentemente appoggio dorsale del piede e lesioni autotraumatiche da leccamento sulla cute. Dopo correzione chirurgica con trasposizione del tendine flessore delle dita ancorato al tendine dell'estensore delle dita, la postura permetteva un appoggio corretto dell'estremità distale del arto. Nonostante la guarigione motoria persistevano le lesioni cutanee da fibrosi ipertrofica reattiva inseguito a cronico leccamento.
Esame clinico. Eritema, ulcerazioni ed ispessimento cutaneo conseguente a fibrosi della porzione dorsale del metacarpo e delle falangi.
Diagnosi. Quadro clinico riferibile a dermatite autotraumatica cronica complicata da infezioni superficiali secondarie. L'esame citologico evidenziava una infezione batterica della lesione ulcerata.
Terapia. Si somministrava una terapia antibiotica sistemica con enrofloxacina 5mg/kg per os per tre settimane. Si effettuava detersione della ferita con iodio-povidone il primo giorno, procedendo poi alla detersione della ferita con soluzione fisiologica ed applicazione del preparato CHELI-CREMA due volte al dì per 30 giorni.
Visite di controllo . Dopo una settimana si rilevava miglioramento dell'infezione e rigenerazione del tessuto al 50%. Dopo due settimane si osservava scomparsa dell'infezione ed ulteriore riduzione delle lesioni.
Esito clinico. Al successivo controllo dopo quattro settimane dall'inìzio del trattamento si osservava la completa una scomparsa della fibrosi dermica.
Caso 2
Cane Pastore Tedesco femmina di anni 12 portato alla visita clinica per esiti di ustioni multiple dorso-caudali.
Esame clinico. Lesioni a carta geografica dorso-caudali con essudazione e formazione di cicatrici ipertrofichefibrose inglobanti peli.
Diagnosi. L'esame citologico indicava sovra infezione batterica della ferita da ustione con esiti cicatriziali ipertrofici .
Terapia. Si somministrava marbofloxacina per os a 2,5 mg /Kg per 21 gg. Si eseguiva tosatura del pelo e detersione della ferita con iodio-povidone iodato seguita da applicazione del preparato CHELI-CREMA due volte al dì per 60 giorni .
Visite di controllo. Dopo una settimana si osservava tessuto di granulazione con riduzione delle dimensioni della lesioni al 20% circa ed alla fine della seconda settimana si rilevava la completa guarigione della ferite con formazione di un tessuto rigenerato stabile e riduzione delle cicatrici ipertrofiche del 30%.
Esito clinico. Al successivo controllo dopo 60 dall'inizio del trattamento tutte le cicatrici appariva di colore biancastro, di normale resistenza e consistenza prive di componente ipertrofica.
Caso 3
Cane Golden retriever femmina 8 mesi.
Anamnesi. Dalla nascita problemi di lacerazioni cutanee spontanee con esiti di cicatrizzazioni ipertrofiche secondarie. In seguito a numerosi tentativi di revisione chirurgica, il paziente era stato sottoposto a numerose terapie: tetracicline associate a cortisonico deposito, disinfezioni locali nelle aree lesionali con aminosidina solfato prednisolone e clostebol acetato: nessun risultato apprezzabile ed iperestensibilità cutanea indotta . Si eseguivano biopsie cutanee multiple che evidenziavano un'alterazione delle fibre di collagene compatibile con Sindrome di Ehlers-Danlos.
Giorno 0. Le ferite e le lacerazioni cutanee erano trattate con polivinil-pirrolidone due volte al dì e preparato CHELI-CREMA con bendaggio occlusivo sugli arti e applicazione libera, senza bendaggi, in area ischiatica.
Si associava una terapia antibiotica sistemica con amoxicillina e clavulanico 12,5mg /kg Bid per controllare le infezioni secondarie.
Giorno 30. Dopo 30 giorni si osserva ri-epitelizzazione di tutte le ferite trattate con il preparato CHELI-CREMA, tali cicatrici non presentavano ipertrofia.
L'uso del preparato CHELI-CREMA ha permesso di ottenere una cicatrizzazione eutrofica nell'arco di soli 30 giorni di ampie ferite cutanee che da mesi erano complicate da sovrainf ezioni ed esiti cicatriziali ipertrofici, a causa della malattia genetica del collagene presente dalla nascita.
Caso 4
Segnalamento. Cane WHWT, maschio 12 anni di età.
Anamnesi. Il cane presentava da circa un anno aree nodulari cutanee di displasia fibro-annessiale interdigitali agli arti posteriori che erano progressivamente aumentati di diametro negli ultimi 2 mesi fino a raggiungere le dimensioni di circa 4 cm di diametro. Si eseguiva asportazione chirurgica e terapia antibiotica con cefalessina 20 mg/kg/bid per 15 giorni.
Giorno 0. Si procedeva alla disinfezione con iodiopovidone ed all'applicazione del preparato CHELI-CREMA nella area infradigitale una volta al giorno con bendaggio occlusivo fino al controllo.
Si continuava la terapia antibiotica sistemica con cefalessina agli stessi dosaggi.
Giorno 15. Alla visita di controllo si notava remissione delle lesione.
Giorno 90. L'applicazione del preparato CHELI-CREMA ha permesso di ottenere una ri-epitelizzazione eutrofica delle aree cutanee trattate chirurgicamente.
Giorno 180. L'applicazione del preparato CHELI-CREMA ha permesso di ottenere una guarigione della ferita chirurgica priva di recidive.
Caso 5
Donna, caucasica di 19 anni.
Anamnesi e protocollo terapeutico
La paziente era portata alla visita per la presenza di un cheloide presente da 6 anni nella zona tibio-tarsica delle dimensioni di 1,8 cm. Si procedeva ad una terapia topica con applicazioni del preparato CHELI-CREMA due volte al dì per 60 giorni .
Giorno 0. La lesione nell'area tibiale era di circa 1 cm iperplastica e con modesto eritema perilesionale .
Giorno 60. Al controllo la lesione era diminuita del 60% rispetto all'inizio della terapia.
Riassunto dell'evoluzione clinica
In guesto caso si è verificata una progressiva riduzione dello spessore del cheloide (60%).
Caso 6
Uomo, Africano, 58 anni di età.
Anamnesi e protocollo terapeutico
Il paziente presentava una escoriazione all'altezza dell'osso zigomatico sinistro presente da 96 ore circa, trattata unicamente con iodio povidone al 10%. Al momento dell'inclusione (giorno 0) si applicava preparato CHELI-CREMA due volte al dì per 21 giorni.
Giorno 0. Presenza di erosioni, ulcerazioni e depigmentazione perilesionale associate a crosta sierocellulare area irregolare del diametro di circa 2 cm).
Giorno 7. La crosta sierocellulare presente al momento della visita era regredita e la profondità della lesione era diminuita del 70%.
Giorno 14. Residuavano piccole cicatrici lineari superficiali depigmentate.
Giorno 21. Si rilevava alla visita finale l'appiattimento delle cicatrici e la progressiva ripigmentazione della cute.
Riassunto dell'evoluzione clinica
Il paziente presentava predisposizione a formazione di cicatrici ipertrofiche. L'applicazione del preparato CHELI-CREMA ha ovviato a questo problema.
Caso 7 ^
Donna, caucasica di 39 anni.
Anamnesi e protocollo terapeutico
La paziente presentava esiti di ipertrofia secondaria insorta su cicatrice da taglio cesareo in zona pelvica. Si procedeva ad una terapia topica con applicazioni del preparato CHELI-CREMA due volte al dì per 60 giorni.
Giorno 0. La lesione nell'area pelvica era di circa 5 cm iperplastica e con leggero eritema perilesionale.
Giorno 60. Al controllo la lesione era diminuita del 80% rispetto all'inizio della terapia.
Riassunto dell'evoluzione clinica
In questo caso si è verificata una progressiva riduzione dello spessore della cicatrice ipertrofica (80%, sino ad ottenere un appianamento quasi completo della medesima, connotato da una pigmentazione simile alle zone cutanee limitrofe eutrofiche.
Caso 8
Donna, caucasica di 40 anni.
Anamnesi e protocollo terapeutico
La paziente presentava esiti di ipertrofia secondaria insorta su cicatrice da exeresi di nevo giunzionale in cavo popliteo. Si procedeva ad una terapia topica con applicazioni del preparato CHELI-CREMA due volte al dì per 60 giorni.
Giorno 0. La lesione nell'area interessata era di circa 1 cm iperplastica ed apigmentata.
Giorno 60. Al controllo la lesione era diminuita del 100% rispetto all'inizio della terapia.
Riassunto dell'evoluzione clinica
In questo caso si è verificata una progressiva riduzione dello spessore della cicatrice ipertrofica, sino ad ottenere un appianamento completo della medesima, connotato dal persistere della mancata pigmentazione dell'area lesionata.
Formulazione CHELI-CREMA.
STUDIO CLINICO IN VIVO 2.
Abbiamo utilizzato la composizione CHELI-CREMA descritta in tabella 2 in 40 soggetti in regime compassionevole, affetti da [3]:
A) esiti cicatriziali patologici da lesioni traumatiche; B) esiti cicatriziali patologici da interventi chirurgici. Nella tabella 5 sottostante sono riassunti i dati più significativi .
Le lesioni riguardavano quasi esclusivamente gli arti, con netta prevalenza degli arti inferiori.
Abbiamo utilizzato la Composizione CHELI-CREMA mediante due applicazioni giornaliere per un periodo non inferiore ai 35 giorni fino ad un massimo di 90 giorni. In nessun caso è stata riscontrata l'insorgenza di fenomeni di allergia o intolleranza, anzi il più delle volte dopo pochi giorni dall'inizio della cura i pazienti riferivano attenuazione del prurito, dolore e senso di tensione locale. Inizialmente in quasi tutti i soggetti è stata rilevata una iperemia quale effetto della vasodilatazione superficiale indotta dalla Composizione CHELI-CREMA; effetto sicuramente positivo considerato lo stato di occlusione di molti vasi riscontrato sia nelle cicatrici ipertrofiche che nei cheloidi. L'iperemia iniziale spesso si accompagnava ad un aumento della pigmentazione locale per l'azione favorente dell'ossido di Zinco sulla biosintesi di melanina. Tuttavia l'iperemia e 1 'iperpigmentazione progressivamente si attenuavano con il protrarsi del trattamento. Nella maggior parte dei soggetti si è ottenuta la regressione totale o quasi totale delle lesioni (80%). Si sono riscontrati buoni risultati nella maggioranza delle cicatrici ipertrofiche con la scomparsa delle aderenze locali (98%), la normalizzazione del colorito e la riduzione delle dimensioni. Nei cheloidi si è riscontrata una significativa riduzione (80%) delle dimensioni con modificazioni macroscopiche (variazione del colorito, attenuazione dei tralci fibrosi, aumento dell elasticità,etc .); tali osservazioni sembrerebbero indicare un possibile viraggio delle lesioni da cheloide a cicatrice ipertrofica (90%).
Naturalmente, i particolari di realizzazione e le forme di attuazione potranno essere ampiamente variati rispetto a quanto descritto ed illustrato senza per questo uscire dall'ambito di protezione della presente invenzione, così come definito dalle rivendicazioni annesse.
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Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente almeno due fra: almeno acido salicilico, un suo sale e/o derivato, almeno un enzima proteolitico, ed almeno un sale di zinco.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido salicilico, un suo sale e/o derivato è presente in una concentrazione compresa nell'intervallo da 1 a 10 g/Kg, preferibilmente da 4 a 8 g/Kg.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 2, in cui detto almeno un enzima proteolitico è presente in una concentrazione compresa nell'intervallo da 0,1 μg/L a 100 mg/L, preferibilmente da 10 mg/L a 80 mg/L.
- 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto almeno un sale di zinco è presente in una concentrazione compìresa nell'intervallo da 0,1 a 30 g/Kg, preferibilmente da 1 a 10 g/Kg.
- 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto acido salicilico, un suo sale e/o derivato è scelto fra acido salicilico, acido acetil-salicilico, composizioni contenenti un salicilato (i), estratto di salice, preferibilmente acido salicilico F.U.
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto almeno un enzima proteolitico è scelto fra papaina, collagenasi, serratiopeptidasi , eparanasi, elastasi, bromelaina, bradichinasi , Clostridium peptidasi, enzimi proteolitici espressi da Lactobacillus acidophilus , enzimi proteolitici espressi dal genere Aspergillus , proteasi, aliinasi e fibrinolisina , preferibilmente in cui l'enzima proteolitico è papaina .
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto almeno un sale di zinco è scelto fra ossido di zinco, cloruro di zinco, solfato di zinco, fosfato di zinco, nitrato di zinco, preferibilmente ossido di zinco.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta composizione comprende inoltre almeno uno fra un veicolo fisiologicamente accettabile, un aminoacido, uno zucchero, una vitamina, argilla verde ventilata.
- 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta composizione è formulata come preparazione liofilizzata, crema, gel, schiuma o soluzione iniettabile.
- 10. Composizione farmaceutica per la rigenerazione di tessuti cutanei ipertrofici e relativi annessi, di tessuti mucosi ipertrofici e di tessuti connettivi ipertrofici comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 9.
- 11. Terreno di coltura per cellule o tessuti in vitro, preferibilmente tessuto cutaneo, sottocutaneo o mucosale, comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 9.
- 12. Composizione cosmetica per la rigenerazione di tessuti cutanei ipertrofici e relativi annessi, di tessuti, mucosi ipertrofici e di tessuti connettivi ipertrofici comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 9.
- 13. Procedimento per il trattamento cosmetico della pelle, in particolare per il trattamento antiipertrof izzante, riparativo, rigenerativo e/o rimodellante della pelle e/o degli apparati tegumentari, che prevede l'uso di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 9.
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