JP2022516607A - 皮膚および毛髪障害を治療するための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

皮膚障害、白髪、脱毛症、および勃起不全を治療するための、間葉系幹細胞の増殖因子の組成物、ならびにそれらの使用方法、ならびに皮膚色／民族に特異的な美容および皮膚治療におけるそれらの使用が開示される。一部の態様では、治療は、毛髪色、皮膚色、皮膚タイプ、毛髪タイプ、人種、民族、および／またはテストステロンに対する応答性に特異的なＳＮＰを標的とする。【選択図】図２Ａ

Description

人はまったく同じ遺伝子を９９．９％共有している。つまり、人の違いは個人の遺伝子の０．１％にしか含まれていない。その小さな差は、一塩基多型（ＳＮＰ）に含まれている。これらのＳＮＰのうちの６～２０個が、皮膚、眼、および毛髪色、ならびに脱毛症に関して観察される全ての違いの原因であると推定される。したがって、皮膚の表皮および真皮は、皮膚色および民族によって解剖学的、生理学的、および生物学的に異なり、なぜ一部の人では若い時期に白髪が現れ、なぜ一部の人では毛髪が決して白髪にならないのかという原因になっている。同様に、男性型脱毛症は遺伝性であり、テストステロンの副産物に対する毛包の異常反応に関連しているように見える。これらの小さな差は、一塩基多型（ＳＮＰ）に含まれている。最近の研究では、非常に特異的なＳＮＰプロファイルから、誰が脱毛症を発症するのか、誰が発症しないのかを、正確に予測し得ることが発見された。これは、男性にも女性にも当てはまる。抜け毛は青春期から始まり、３５歳までに男性の３分の２、５０歳までに男性の約８５％に影響を与える。これは、女性においても共通の問題である。同様に、特定のＳＮＰは、勃起不全において同定されている。

現在、たとえあったとしても、特定の皮膚の色または民族に特異的である皮膚製品はほとんど存在せず、ならびに、白髪または脱毛症の原因となる遺伝的要因を説明する毛髪製品もほとんど存在しない。同様に、勃起不全に関連する遺伝的基礎に対処する製品も存在しない。したがって、従来の皮膚製品および毛髪製品ならびに勃起不全の治療は、各皮膚または毛髪色の真皮中に見出される生物学的な相違に適切に対処していない。

したがって、必要とされているのは、人の皮膚色、毛髪色、脱毛症、勃起不全、および特定の国または民族に特異的な、新しい皮膚科的および美容的な治療、ならびにかかる治療の作製方法、ならびに治療方法であり、代表的なドナー由来の間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、ケラチノサイト、またはメラノサイトのＤＮＡに見出される特定の皮膚色、特定の毛髪色、脱毛症、および／または勃起不全の標的ＳＮＰを含む。

皮膚障害、白髪、脱毛症、および勃起不全を治療するための間葉系幹細胞増殖因子組成物、ならびにそれらの使用方法、ならびに皮膚色／民族特有の美容および皮膚治療におけるそれらの使用に関する方法および組成物が開示される。

一態様では、本明細書において、毛髪（例えば、白髪、脱毛症（男性型脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、休止期脱毛症、および／もしくは女性型脱毛症によって引き起こされる脱毛症を含むが、これらに限定されない）など）、ならびに／または皮膚変色もしくは皮膚障害（例えば、白斑、肝斑、イチゴ状母斑、および／または酒さなど）、ならびに／または勃起不全を、治療、抑制、低減、予防、および／または回復するための治療組成物を作製する方法が開示され、本方法は、エンドユーザーの身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色など）を特定することと、エンドユーザーと同じ身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色）を有するが、ドナーが決して毛髪障害もしくは皮膚障害および／または勃起不全を経験することがなく、性別、人種、および民族に特異的であり得ることを示す一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有する標的ドナーから、間葉系皮膚細胞（ＭＳＣ）を得ることと、得られたＭＳＣから、ＭＳＣ、ケラチノサイト、およびメラノサイトの増殖因子の粉末調製物を調製することであって、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、調製することと、粉末調製物を基剤に添加することとを含み、治療組成物が、局所用組成物および注射用組成物からなる群から選択されるメンバーを含む。一態様では、治療組成物は、皮膚変色を修正する、毛包の活性化を刺激して、発毛を促進する、毛髪の色素沈着の産生を刺激する、または適切な勃起機能を促進する。一態様では、ＳＮＰは、インターロイキン１８（ＩＬ－１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）Ｂ（ＰＤＧＦＲ－Ｂ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）１（ＴＩＭＰ－１）、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－２３、アクチビンＡ、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ－２）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ－１）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、インスリン、インスリン増殖因子結合タンパク質４（ＩＧＦ－ＢＰ４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体（ＴＮＦ－Ｒ）、ニューレグリン－１ Ｂ１（ＮＲＧ１－Ｂ１）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、エクトジスプラシンＡ２受容体（ＸＥＤＡＲ）、フォリスタチン、および／または活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）をコードする１つ以上の遺伝子に存在する１つ以上のＳＮＰを含む。一態様では、ＳＮＰは、ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む。

また、毛髪障害、皮膚障害、および／または勃起不全を治療、抑制、低減、予防、または回復するための治療組成物も、本明細書で開示され、本組成物は、組成物基剤と、エンドユーザーと同じ身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色など）を有するが、ドナーが決して毛髪障害、皮膚障害および／または勃起不全を有さず、性別、人種、および民族に特異的であり得ることを示す異なる一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有するドナーに由来する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、ケラチノサイト、および／またはメラノサイトの増殖因子の粉末調製物と、を含み、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。

一態様では、治療組成物のＳＮＰは、インターロイキン１８（ＩＬ－１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）Ｂ（ＰＤＧＦＲ－Ｂ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）１（ＴＩＭＰ－１）、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－２３、アクチビンＡ、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ－２）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ－１）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、インスリン、インスリン増殖因子結合タンパク質４（ＩＧＦ－ＢＰ４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－Ｒ）受容体（ＴＮＦ－Ｒ）、ニューレグリン－１ Ｂ１（ＮＲＧ１－Ｂ１）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、エクトジスプラシンＡ２受容体（ＸＥＤＡＲ）、フォリスタチン、および／または活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）をコードする１つ以上の遺伝子に存在する１つ以上のＳＮＰを含む。一態様では、ＳＮＰは、ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む。

対象における皮膚障害、勃起不全、または毛髪障害を治療する方法も、本明細書に開示され、任意の先行する態様に記載の治療組成物のいずれかを対象に投与することを含む。

一態様では、任意の先行する態様に記載の治療組成物が、本明細書に開示され、毛髪障害が、脱毛症（例えば、脱毛症が男性型脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、休止期脱毛症、および／または女性型脱毛症を含む）または白髪を含む。

特定の皮膚色、人種、タイプ、または民族のための皮膚治療組成物を作製する方法も本明細書に開示され、本方法は、エンドユーザーの皮膚色、タイプ、人種、および民族を特定することと、ドナーの適切な一塩基多型パネルに基づいて、エンドユーザーと同じ皮膚色、タイプ、人種、および民族を有する標的ドナーから間葉系皮膚細胞（ＭＳＣ）を得ることと、得られたＭＳＣからＭＳＣ、ケラチノサイト、およびメラノサイトの増殖因子の粉末調製物を調製することであって、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、調製することと、粉末調製物を化粧料基剤に添加することと、を含む。

一態様では、特定の皮膚色、人種、タイプ、または民族のための皮膚治療組成物が、本明細書に開示され、本組成物は、組成物基剤と、エンドユーザーと同じ皮膚色、タイプ、人種、および民族を有するドナーに由来する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、ケラチノサイト、および／またはメラノサイトの増殖因子の粉末調製物と、を含み、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。

本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、いくつかの実施形態を例示し、説明と共に、開示される組成物および方法を例示する。

しわに対する開示されたＭＳＣ組成物の効果を示す。 図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、および２Ｅは、脱毛症に対する開示されたＭＳＣ組成物の注射の効果を示す。図２Ａは、治療の６週間後の、ＭＳＣエクソソームおよび多血小板血漿（１：４比）を含む注射が、男性型脱毛症を有する対象の発毛を刺激する能力を示す。 図２Ｂは、治療の１ヶ月後の、アンドロゲン性脱毛症を治療するために生理食塩水中の１：４に希釈された開示されたＭＳＣ組成物の効果を示す。各注射について、約１ｃｍ間隔で、０．１ｍＬを投与した。 図２Ｃは、治療の１週間後の、男性型脱毛症に対する、生理食塩水中の１：１に希釈されたＭＳＣ組成物の効果を示す。この治療の場合、患部に約０．５ｃｍ間隔で、０．１ｍＬを注射した。 図２Ｄは、治療の６週間後の、男性型脱毛症に対するＭＳＣ組成物の効果を示す。 図２Ｅは、治療の２週間後の、男性型脱毛症に対する生理食塩水中の１：５に希釈されたＭＳＣ組成物を示す。この治療の場合、患部に約０．５ｃｍ間隔で、０．１ｍＬを注射した。

本化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法が開示および説明する前に、それらは当然変わり得るため、特に指定されない限り、特定の合成方法または特定の組換え生物工学方法に限定されず、特に指定されない限り、特定の試薬に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではないことも理解されたい。

Ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別段明示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬学的担体」への言及には、２つ以上のかかる担体の混合物などが含まれる。

範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値までを表現することができる。かかる範囲が表現された場合、別の実施形態は、１つの特定の値から、および／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表現された場合、「約」という先行詞を使用することによって、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。範囲の各々のエンドポイントは、他のエンドポイントに関連して、および他のエンドポイントとは独立して、両方とも重要であることがさらに理解されるであろう。本明細書で開示されるいくつかの値が存在し、各値は、値自体に加えて、「約」その特定の値として本明細書に開示されることも理解されたい。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。また、当業者によって適切に理解されるように、ある値がその値「以下」と開示される場合、その値「以上」およびその値間の可能な範囲が開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「１０以下」ならびに「１０以上」も開示される。また、本出願全体を通して、データは、いくつかの異なる形式で提供され、このデータは、エンドポイントおよびスタートポイント、ならびにデータポイントの任意の組み合わせの範囲を表すことも理解される。例えば、特定のデータポイント「１０」および特定のデータポイント「１５」が開示される場合、１０超および１５超、１０以上および１５以上、１０未満および１５未満、１０以下および１５以下、ならびに１０および１５が、１０～１５と同様に開示されるとみなされることが理解される。また、２つの特定の単位間の各単位も開示されることが理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、次いで、１１、１２、１３、および１４も開示される。

「対象」という用語は、哺乳動物などの動物を含むように本明細書で定義され、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどが含まれる。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。

対象への「投与」は、対象に薬剤を導入または送達する任意の経路を含む。投与は、任意の好適な経路によって実施することができ、経口、局所、静脈内、皮下、経皮、経皮、筋肉内、関節内、非経口、動脈内、皮内、心室内、頭蓋内、腹腔内、病巣内、鼻腔内、直腸内、膣内、吸入による、埋込型リザーバーを介した、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、腹腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入の技術）などが挙げられる。本明細書で使用される場合、「同時投与（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「併用投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」、「同時投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、または「同時投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）」は、化合物が、同じ時点で、または本質的に互いに直後に投与されることを意味する。後者の場合、２つの化合物は、観察された結果が、化合物が同じ時点で投与されたときに達成される結果と区別できないように、十分に近い時間に投与される。「全身投与」とは、例えば、循環系またはリンパ系への入口を介して、対象の身体の広範囲（例えば、体内の５０％超の領域）に薬剤を導入または送達する経路を介して、薬剤を対象に導入または送達することを指す。対照的に、「局所投与」は、投与の領域または投与点に直接隣接する領域に、薬剤を導入または送達し、治療上有意な量で薬剤を全身的に導入しない経路を介して、対象に薬剤を導入または送達することを指す。例えば、局所投与される薬剤は、投与点の局所近傍で容易に検出可能であるが、対象の身体の遠位部では検出不可能であるか、または検出可能でも無視できる量である。投与には、自己投与および他者による投与が含まれる。

「生体適合性」とは、概して、レシピエントに一般に無毒であり、対象に著しい有害作用を引き起こさない物質、ならびにその任意の代謝産物または分解産物を指す。

「含むこと」は、組成物、方法などが、列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味するよう意図されている。「組成物および方法を定義するために使用される場合、「から本質的になる」とは、列挙された要素を含むが、組み合わせに重要な他の要素を除外することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義された要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法ならびに薬学的に許容される担体（例えば、リン酸緩衝食塩水、防腐剤など）由来の微量の汚染物質を除外しない。「からなる」とは、本発明の組成物を投与するための他の成分および実質的な方法ステップの微量の要素を除外することを意味するものとする。これらの移行用語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。

「対照」は、比較目的のために、実験で使用される代替の対象または試料である。対照は「陽性」または「陰性」であり得る。

「制御放出」または「持続放出」は、インビボで所望の薬物動態特性を達成するために、制御された様式での、所与の剤形からの薬剤の放出を指す。「制御放出」の薬剤送達の一側面は、製剤および／または剤形を、薬剤放出の所望の動態を確立するために操作する能力である。

薬剤の「有効量」は、所望の効果をもたらすのに十分な量の薬剤を指す。「有効な」薬剤の量は、対象の年齢および一般状態、特定の薬剤（複数可）などの多くの要因に応じて、対象ごとに異なるであろう。したがって、定量化された「有効量」を指定することは、必ずしも可能ではない。しかしながら、任意の対象の症例における適切な「有効量」は、通常の実験を使用して当業者によって決定され得る。また、本明細書で使用される場合、特に明記されない限り、薬剤の「有効量」は、治療有効量および予防有効量の両方を包含する量も指し得る。治療効果を達成するために必要な薬剤の「有効量」は、対象の年齢、性別、および体重などの因子によって異なり得る。投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。例えば、いくつかの分割用量が毎日投与され得るか、または用量は、治療状況の緊急性によって示されるように比例的に減少され得る。

「減少」は、より少ない遺伝子発現、タンパク質産生、症状、疾患、組成物、状態、または活性の量をもたらす任意の変化を指すことができる。物質はまた、物質を伴う遺伝子産物の遺伝的出力が、物質を伴わない遺伝子産物の出力と比較して少ない場合、遺伝子の遺伝的出力を減少させると理解される。また、例えば、減少は、症状が以前に観察されたものよりも少ないような、障害の症状の変化であり得る。減少は、統計的に有意な量の状態、症状、活性、組成物の任意の個体、中央値、または平均の減少であり得る。したがって、減少は、減少が統計的に有意である限り、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％の減少であり得る。

「阻害する」、「阻害すること」、および「阻害」は、活性、応答、状態、疾患、または他の生物学的パラメータを減少させることを意味する。これには、活性、応答、状態、または疾患の完全な消失が含まれ得るが、これらに限定されない。これはまた、例えば、天然レベルまたは対照レベルと比較して、活性、応答、状態、または疾患の１０％の減少も含み得る。したがって、減少は、天然レベルまたは対照レベルと比較して、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％、またはこれらの間の任意の量の減少であり得る。

「予防する」、「予防すること」、「予防」、およびそれらの文法的変形は、本明細書で使用される場合、疾患および／またはその付随する症状のうちの１つ以上の発症もしくは再発を、部分的にまたは完全に、遅延もしくは排除するか、あるいは対象が、疾患を獲得もしくは再獲得することを妨げるか、あるいは対象が、疾患またはその付随する症状のうちの１つ以上を獲得もしくは再獲得するリスクを減少させる方法を指す。

「薬学的に許容される」成分は、生物学的にまたは他の望ましくないものではない成分、すなわち、著しく望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれる製剤の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、本明細書に記載されるように本発明の医薬製剤に組み込まれ、対象に投与され得る成分を指し得る。ヒトへの投与に関して使用される場合、この用語は、概して、成分が、毒性試験および製造試験の必要な基準を満たしているか、またはそれが米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれていることを意味する。

「薬学的に許容される担体」（「担体」と称されることがある）とは、概して、安全かつ無毒であり、獣医学的用途および／またはヒトの医薬用途もしくは治療用途に許容される担体を含む、医薬組成物もしくは治療組成物の調製に有用な担体または賦形剤を意味する。「担体」または「薬学的に許容される担体」という用語は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョン）および／または様々なタイプの湿潤剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、医薬製剤で使用するための、および本明細書にさらに記載される任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、脂質、安定剤、または当技術分野で周知の他の材料を包含するが、これらに限定されない。

「薬理活性」（または単に「活性」）は、「薬理活性」誘導体もしくは類似体のように、親化合物と同じ種類の薬理活性を有し、程度がおよそ同等の誘導体もしくは類似体（例えば、塩、エステル、アミド、コンジュゲート、代謝産物、異性体、断片など）を指し得る。

「治療剤」は、有益な生物学的効果を有する任意の組成物を指す。有益な生物学的効果は、治療効果、例えば、障害または他の望ましくない生理学的状態の治療、および予防効果、例えば、障害または他の望ましくない生理学的状態（例えば、非免疫原性癌）の予防、の両方を含む。これらの用語はまた、本明細書で具体的に言及される有益な薬剤の薬学的に許容され薬理学的に活性な誘導体を包含し、塩、エステル、アミド、プロエージェント、活性代謝産物、異性体、断片、類似体などが含まれるが、これらに限定されない。「治療剤」という用語が使用される場合、次いで、または特定の薬剤が具体的に特定される場合、この用語は、薬剤自体、ならびに薬学的に許容され薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロエージェント、コンジュゲート、活性代謝産物、異性体、断片、類似体などを含むことが理解されるべきである。

「ポリマー」は、その構造を、反復する小単位であるモノマーによって表すことができる比較的に高分子量の天然または合成の有機化合物を指す。ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレン、ゴム、セルロースが挙げられる。合成ポリマーは、典型的には、モノマーの付加または縮合の重合によって形成される。用語「コポリマー」は、２つ以上の異なる反復単位（モノマー残基）から形成されるポリマーを指す。例として、限定されないが、コポリマーは、交互コポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトコポリマーであり得る。特定の態様では、ブロックコポリマーの様々なブロックセグメント自体が、コポリマーを含み得ることも企図される。「ポリマー」という用語は、全ての形態のポリマーを包含し、これらに限定されないが、天然ポリマー、合成ポリマー、ホモポリマー、ヘテロポリマーまたはコポリマー、付加ポリマーなどを含む。

組成物（例えば、薬剤を含む組成物）の「治療有効量」または「治療有効用量」は、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。一部の実施形態では、所望の治療結果は、Ｉ型糖尿病の制御である。一部の実施形態では、所望の治療結果は、肥満の制御である。所与の治療薬の治療有効量は、典型的には、治療される障害または疾患の種類および重症度、ならびに対象の年齢、性別、および体重などの要因に関して異なる。この用語はまた、疼痛（すなわち、痛覚）緩和などの所望の治療効果を促進するのに有効な治療剤の量、または治療剤の送達速度（例えば、経時的な量）を指し得る。正確な所望の治療効果は、治療される状態、対象の耐容性、投与される薬剤および／または薬剤製剤（例えば、治療剤の効力、製剤中の薬剤の濃度など）、ならびに当業者によって理解される様々な他の因子に応じて異なるであろう。場合によっては、所望の生物学的または医学的な応答は、組成物の複数の投与量を、対象に数日間、数週間、または数年間にわたって投与した後に達成される。

本明細書および以下の特許請求の範囲では、いくつかの用語を参照し、以下の意味を有するように定義されるものとする。

「任意選択的な」または「任意選択的に」とは、後述の事象もしくは状況が発生する場合または発生しない場合があることを意味し、説明は、当該事象もしくは状況が発生する事例および発生しない事例を含むことを意味する。

本出願を通して、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、これに関連する技術水準をより完全に説明するために、それらの全体が参照により本出願に援用される。開示される参照文献はまた、参照文献に依存する文章で議論されるそれらに含まれる材料について、個別にかつ具体的に本明細書に援用される。

Ｂ．組成物
開示される組成物を調製するために使用される構成要素、ならびに本明細書に開示される方法の中で使用される組成物自体が開示される。これらおよび他の材料が本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示される場合、これらの化合物の各々の様々な個別的および集合的な組み合わせおよび並び替えの具体的な参照が明示的に開示されていない場合があるが、各々が本明細書に具体的に企図され、説明されていることが理解される。例えば、特定の治療組成物（例えば、増殖因子、エクソソーム、またはＭＳＣに由来するタンパク質を含む組成物など）が開示され、議論され、治療組成物（例えば、増殖因子、エクソソーム、またはＭＳＣに由来するタンパク質を含む組成物など）を含むいくつかの分子に対して行われ得るいくつかの変更が議論される場合、具体的には、治療組成物（例えば、増殖因子、エクソソーム、またはＭＳＣに由来するタンパク質を含む組成物など）の各々および全ての組み合わせおよび並び替え、ならびに特に明記しない限り、可能な変更が企図される。したがって、分子のクラスＡ、Ｂ、およびＣ、ならびに分子のクラスＤ、Ｅ、およびＦが開示され、組み合わせ分子の例としてＡ－Ｄが開示される場合、各々が個別に列挙されていなくても、各々は個別的および集合的に企図され、すなわち、組み合わせであるＡ－Ｅ、Ａ－Ｆ、Ｂ－Ｄ、Ｂ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－Ｅ、およびＣ－Ｆが開示されているとみなされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせもまた開示される。したがって、例えば、Ａ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、およびＣ－Ｅのサブグループは、開示されているとみなされるであろう。この概念は、本出願のすべての態様に適用され、開示される組成物の作製方法および使用方法におけるステップを含むが、これらに限定されない。したがって、実施することができる様々な追加のステップがある場合、これらの追加のステップの各々は、開示される方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせにより実施できることが理解される。

一態様では、脱毛症、白髪、勃起不全、および／または皮膚障害を治療、抑制、低減、予防、および／または回復するための、対象の身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色）に特異的な治療組成物が、本明細書に開示される。本明細書に開示されるように、治療組成物は、ＭＳＣまたは類似の線維芽細胞、ケラチノサイトまたはメラノサイトに由来する濃縮増殖因子、エクソソーム、細胞外タンパク質、プロテオグリカン、サイトカイン、ケモカイン、タンパク質、およびペプチドを含むことができ、細胞は、細胞増殖の前後に骨髄、脂肪（ａｄｉｐｏｓｅ（ｆａｔ））、間質血管細胞群（ＳＶＦ）、骨、または他の組織源から得ることができる。一部の態様では、治療組成物は、幹細胞因子（ＳＣＦ）をさらに含み得る。

実施形態では、治療組成物は、基剤と、ＭＳＣ、ケラチノサイト、および／またはメラノサイトの増殖因子の粉末調製物を含み得、ＭＳＣ調製物（ＭＳＣ／Ｋ／Ｍ／Ｐｒｅｐ）は、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含み得る。過酸素培養条件は、約２１％として定義することができ、ここで、約２１％は、２１％±５％の酸素（血清補充および酸素を含む）であり得る。一方、創傷治癒条件は、炎症性サイトカイン、血管新生因子、および／または低グルコースの存在下、約１～約５％の酸素として定義することができる。

ＭＳＣ／Ｋ／Ｍ／ＰＲＥＰは、条件培地または細胞培養増殖ＭＳＣ、ケラチノサイト、またはメラノサイト由来の溶解物のいずれかを含み得る。一部の実施形態では、組成物は、約０．０１～約１０重量％の、ＭＳＣ／Ｋ／Ｍ／ＰＲＥＰまたは系譜細胞の増殖によって条件付けられた無細胞培地をさらに含んでもよく、細胞は、正常な過酸素培養条件下または創傷治癒条件下で培養される。

ＭＳＣ／Ｋ／Ｍ／ＰＲＥＰ条件培地、溶解物、および誘導生成物、またはそれらの組み合わせは、任意選択的に、他の活性成分と一緒に、乳化ラノリンアルコール、ワックス、および油の混合物、またはワセリンもしくは鉱物油の混合物、四級アンモニウム化合物、脂肪族アルコール、および脂肪酸エステル軟化剤、または組成が実質的に類似しているローションに溶解、混合、または懸濁することができる。

本開示の組成物の基剤は、ローション、クリーム、色素、血清、油、ゲル、ヒドロゲル、粉末、ファンデーション、フェイシャルマスク、リップケア製品、ヘアケア製品、ヘアケア製品、皮膚洗浄剤、剥離剤、軟膏などの任意の好適または所望の基剤であり得る。代替的に、基剤は、真皮への直接注入に好適な材料を含み得る。

実施形態では、基剤は、ローションを含んでもよく、乳化ラノリンアルコール、ワックス、および油の混合物、またはワセリンもしくはミネラルオイルの混合物、四級アンモニウム化合物、脂肪族アルコール、および脂肪酸エステル軟化剤を含む。代替的に、基剤は、クリームを含んでもよく、乳化ラノリンアルコール、水、ワセリン、グリセリン、パルミチン酸イソステアリル、ブチレングリコール、ステアリン酸グリセリル、またはこれらの混合物の混合物を含む。

一部の実施形態では、化粧料基剤は、例えば、約１～約２０重量％の保湿剤、約０．１～約１０重量％の増粘剤および水を含有し得る担体であってもよい。代替的に、担体は、約７０～約９９重量％の界面活性剤、および約０～約２０重量％の脂肪を含み得る。代替的に、担体は、約８０～９９．９％の増粘剤、約５～約１５％の界面活性剤、約２～約１５％の保湿剤、約０～約８０％の油、非常に少量（２％未満）の防腐剤、着色剤および／または香料、ならびに必要に応じて水を含み得る。

実施形態では、組成物は、生物活性物質の表皮浸透を改善するための浸透促進剤をさらに含み得る。好適な浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＳＯ様化合物、エタノール性化合物、ピログルタミン酸エステルなどを含み得る。組成物はまた、日焼け止め剤、抗ニキビ剤、抗セルライト剤、および他の追加の成分を含み得る。

組成物は、濾過滅菌または濃縮され得る。さらに、組成物は、非ヒト動物産物を含んでいなくてもよく、または動物源に由来してもよい。

組成物は、ＭＳＣを含むものとして上に記載されているが、他の線維芽細胞様細胞の使用も想定される。生成物は、ケラチノサイトまたはメラノサイトを含んでいてもよい。ＭＳＣは、骨髄間質、脂肪、血液、真皮、骨膜、骨、および他の組織などの複数の供給源に由来し得る。実施形態では、ＭＳＣは、組成物が適用される患者（自己）に由来し得るか、または別の個体（同種）に由来し得る。条件培地を回収する、または溶解物用の細胞の量を増やす、または本開示の組成物に組み込む前に新鮮に使用するために、ＭＳＣ／Ｋ／Ｍ／ＰＲＥＰを、培養で増殖させてもよい。

本開示の治療組成物を産生することは、まず、標的消費者の毛髪の特徴を特定することと、同様の毛髪の特徴を有する個体からＭＳＣを調達することと、調達したＭＳＣを使用して、小型化（ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）の影響を受けた領域において頭皮または真皮に適用される局所的かつ注射可能な治療を作製することとを含んでもよく、治療は、発毛を生成するために毛包を刺激する。

したがって、最終治療組成物は、毛髪の特徴に基づいて、エンドユーザーのためにカスタマイズされてもよい。本開示の毛髪および頭皮の治療組成物を使用するために、使用者は、単に組成物を頭皮に局所適用することができる。代替的に、組成物は、小型化の影響を受けた領域で、真皮に直接注入され得る。投与は、所与の適応症に適した０．１ｍＬ～最大１００ｍＬであり得る。例えば、投与される用量は、単回投与で、合計０．１、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍＬであり得、あるいは複数回の注射にわたって等分してもよい。例えば、単回の１ｍＬの量は、０．１ｍＬの注射に分散することができる。複数回注射する場合、各注射の量は、０．１、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６、７、８、９、１０ｍＬであり得る。注射は、単一の注射部位として、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００回の別個の注射として、行ってもよい。患部に複数回の注射が使用される場合、注射間の距離は、０．１、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６、７、８、９、または１０ｃｍ間隔であってもよい。望まれるものの、単回の治療剤の投与が所望の治療結果を達成するのに十分でない場合があることも理解され、本明細書で企図される。したがって、投与は、宿主の生存期間中もしくは治療期間中に１回、または別個に２、３、４、５、６、７、８、９１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは１０００回行われ得る。複数回投与される場合、６、１２、１８、２４、３６、４８、６０、７２時間毎、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３５、３６、４２、４９、５６、５８、５９、６０、６１、６２日毎、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６週毎、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４ヶ月毎、３、４、５、６、７、８、９、または１０年毎に１回投与され得る。

本開示の治療組成物において使用されるＭＳＣまたは類似の線維芽細胞様細胞、ケラチノサイトまたはメラノサイトに由来する濃縮増殖因子、エクソソーム、細胞外タンパク質、プロテオグリカン、サイトカイン、ケモカイン、タンパク質、およびペプチドを希釈して、投与用量にすることができることが理解され、本明細書において企図される。希釈剤は、これらに限定されないが、生理食塩水、または本明細書に開示される任意の医薬ベースの担体もしくは賦形剤を含む任意の好適な物質であり得る。ＭＳＣまたは類似の線維芽細胞様細胞、ケラチノサイトまたはメラノサイト由来する増殖因子、エクソソーム、細胞外タンパク質、プロテオグリカン、サイトカイン、ケモカイン、タンパク質、およびペプチドの希釈は、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、または１：１００であり得る。

１．皮膚色
現在、特定の皮膚色や民族に特異的な皮膚製品はほとんど存在しない。したがって、従来の皮膚製品は、各皮膚色または特定の人種の真皮に見られる生物学的な違いに適切に対処しない。

上述のように、基剤は、乳化ラノリンアルコール、ワックス、および油の混合物、またはワセリンもしくはミネラルオイルの混合物、四級アンモニウム化合物、脂肪族アルコール、ならびに脂肪酸エステル軟化剤を含むローションを含み得る。代替的に、基剤は、クリームを含んでもよく、乳化ラノリンアルコール、水、ワセリン、グリセリン、パルミチン酸イソステアリル、ブチレングリコール、ステアリン酸グリセリル、またはこれらの混合物の混合物を含む。

またさらなる実施形態では、本開示の組成物は、まつげ治療を含んでもよく、したがって、化粧料基剤は、鉱物油、亜麻仁油、ヒマシ油、ユーカリ油、ラノリン、蜜蝋、またはそれらの混合物の混合物を含んでもよい。

一部の態様では、基剤は、化粧料基剤であり得、化粧品および薬用化粧品の分野で典型的に見出される任意の既知の成分、例えば、油、ワックスもしくは他の標準的な脂肪物質、または従来のゲル化剤および／または増粘剤、乳化剤、保湿剤、軟化剤、日焼け止め剤、親水性もしくは親油性の活性剤（例えば、セラミド）、フリーラジカルに対処するための薬剤、殺菌剤、封鎖剤、防腐剤、塩基性化剤もしくは酸性化剤、香料、界面活性剤、充填剤、天然物もしくは天然物の抽出物（例えば、アロエもしくは緑茶抽出物）、ビタミン、あるいは着色料を含む。化粧料基剤の成分の量は、所望の効果に依存し得る。

本開示の化粧料組成物は、皮膚組織の若返り、増強、および改善または修復された皮膚組織を提供することができる。この組成物は、創傷治癒強化として、火傷または他の創傷の治療にも使用することができる。複数の実施形態では、本組成物は、勃起不全および膣萎縮を治療するために使用してもよい。一部の実施形態は、一般的に使用される皮膚充填剤および担体（例えば、およびヒアルロン酸など）の使用を必要としない。しかしながら、これらの成分を含んでいてもよい。さらに、本組成物の実施形態は、増殖因子（例えば、インスリン、インスリン様増殖因子、甲状腺ホルモン、線維芽細胞増殖因子、エストロゲン、レチノイン酸など）を含む必要がない場合がある。本組成物はまた、脂肪細胞を含む必要がない場合もある。

本開示の化粧料組成物は、皮膚に局所的に適用することができ、皮膚の任意の領域、例えば、顔、首、手、または身体の任意の他の所望の部分を治療することができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、皮膚に適用され得るバンデージまたは他の包帯に予め装填され得る。

上述のように、本開示の皮膚治療組成物を産生するには、まず、所望の皮膚の型、色、人種、または民族を特定することと、同じ皮膚の型、色、人種、および民族を有する標的ドナーからＭＳＣを得ることと、を含み得る。したがって、最終的な皮膚治療組成物は、皮膚の型、色、人種、および民族に基づいて、エンドユーザーのためにカスタマイズされ得る。

例えば、皮膚のしわは、図１に示すように、本明細書に開示される組成物をしわの部位に注射することによって治療することができる。そこで、組成物を含むＭＳＣを、生理食塩水中で１：１０の比率で希釈し（９ｍＬの生理食塩水に１ｍＬの組成物）、０．５ｍＬを各しわに注射した。１０日以内に、患者は既に改善を示していた。

したがって、皮膚変色もしくは皮膚障害（例えば、白斑、肝斑、イチゴ状母斑、および／または酒さなど）を、治療、抑制、低減、予防、および／または回復するための治療組成物を作製する方法が、本明細書に開示され、本方法は、エンドユーザーの身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色など）を特定することと、エンドユーザーと同じ身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色）を有するが、ドナーが決して皮膚障害または皮膚変色を経験することがなく、性別、人種、および民族に特異的であり得ることを示す一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有する標的ドナーから、間葉系皮膚細胞（ＭＳＣ）を得ることと、得られたＭＳＣから、ＭＳＣ、ケラチノサイト、およびメラノサイトの増殖因子の粉末調製物を調製することであって、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、調製することと、粉末調製物を基剤に添加することとを含み、治療組成物が、局所用組成物および注射用組成物からなる群から選択されるメンバーを含む。

本明細書では、組成物基剤と、ドナーが皮膚障害を決して有さず、性別、人種、および民族特異的であり得ることを示す一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有するが、エンドユーザーと同じ身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚の種類、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色など）を有するドナーに由来する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、ケラチノサイト、および／またはメラノサイトの増殖因子の粉末調製物を含む、皮膚障害または変色（例えば、白斑、肝斑、イチゴ状母斑、および／または酒さ）を治療、抑制、低減、予防、または回復するための治療組成物も開示されており、ＭＳＣ調製物は、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地からなる群から選択される少なくとも１つのメンバー、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞を含む。

対象における皮膚障害を治療する方法も、本明細書に開示され、本明細書に記載の治療組成物のいずれかを対象に投与することを含む。

特定の皮膚色、人種、タイプ、または民族のための皮膚治療組成物を作製する方法も、本明細書に開示され、本方法は、エンドユーザーの身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色など）を特定することと、ドナーの適切な一塩基多型パネルに基づいて、エンドユーザーと同じ身体特徴を有する標的ドナーから間葉系皮膚細胞（ＭＳＣ）を得ることと、得られたＭＳＣからＭＳＣ、ケラチノサイト、およびメラノサイトの増殖因子の粉末調製物を調製することであって、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、調製することと、粉末調製物を化粧料基料剤に添加することと、を含む。

一態様では、特定の皮膚色、人種、タイプ、または民族のための皮膚治療組成物が、本明細書に開示され、本組成物は、組成物基剤と、エンドユーザーと同じ皮膚色、タイプ、人種、および民族を有するドナーに由来する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、ケラチノサイト、および／またはメラノサイトの増殖因子の粉末調製物と、を含み、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。

一態様では、治療組成物のＳＮＰは、インターロイキン１８（ＩＬ－１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）Ｂ（ＰＤＧＦＲ－Ｂ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）１（ＴＩＭＰ－１）、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－２３、アクチビンＡ、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ－２）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ－１）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、インスリン、インスリン増殖因子結合タンパク質４（ＩＧＦ－ＢＰ４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－Ｒ）受容体（ＴＮＦ－Ｒ）、ニューレグリン－１ Ｂ１（ＮＲＧ１－Ｂ１）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、エクトジスプラシンＡ２受容体（ＸＥＤＡＲ）、フォリスタチン、および／または活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）をコードする１つ以上の遺伝子に存在する１つ以上のＳＮＰを含む。一態様では、ＳＮＰは、ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む。

２．白髪
毛母における幹細胞因子（ＳＣＦ）発現は、毛幹構造細胞の直前の前駆細胞を特定し、転写因子ＫＲＯＸ２０は、毛幹前駆細胞へと分化する上皮細胞の亜系統を特徴付ける。幹細胞因子（ＳＣＦ、ＫＩＴリガンドまたは造血幹細胞因子としても知られる）は、造血幹細胞、肥満細胞、およびメラノサイトの維持を含む、複数の生理学的恒常性事象を調節する増殖因子である。毛髪の色素沈着に対するＳＣＦおよびその受容体ＫＩＴの重要な役割は、いくつかのＳＣＦおよびＫＩＴ欠損動物における毛髪色素の不在によって支持されている。メラノサイトが、この種類の色素沈着低下において関連する標的細胞であることが明らかである。なぜなら、それらがメラニン産生細胞であり、ならびに毛包（ＨＦ）の主なＫＩＴ発現細胞であるからである。ＨＦにおけるメラノサイトの活性を支持するＳＣＦの供給源は、皮膚の線維芽細胞であるように見える。

ＫＲＯＸ２０（ＥＧＲ２としても知られている）は、毛包（ＨＦ）細胞の亜集団で発現している亜鉛フィンガー転写因子である。しかしながら、ＨＦの発生におけるＫＲＯＸ２０発現細胞の役割は知られていない。転写因子ＫＲＯＸ２０は、ＨＦの形態形成中に毛幹の分化に向かうＨＦ上皮細胞の亜系統を特定することが報告されている。知見は、ＫＲＯＸ２０系統の細胞でＳＣＦが欠失した場合に、色素が完全に喪失することによって証明されるように、皮膚の線維芽細胞は、毛母のメラノサイトを維持して毛髪の色素沈着を生成するのに必要なＳＣＦの供給源であることを示す。

研究では、毛幹前駆細胞におけるＳＣＦの枯渇が、毛髪の色素沈着の喪失をもたらすことが示されている。加えて、メラノサイトは、特殊なメラニン産生細胞であり、ならびにＨＦの主なＫＩＴ発現細胞である。したがって、メラノサイトは、毛髪の色素沈着へのＳＣＦシグナル伝達を媒介し、ＳＣＦは、メラノサイトの活性および毛髪の色素沈着に必要である。この知見は、毛幹前駆細胞におけるＳＣＦの喪失がメラノサイトにのみ影響を及ぼすことを実証し、非細胞自律性ＳＣＦ／ＫＩＴシグナル伝達は、毛髪の色素沈着を調節する重要なニッチとしての上部ＨＦ毛母を強調する。これはまた、以前の分化および遊走に影響を与えることなく、最終的な成熟におけるメラノサイトの運命を制御する上で、毛包上皮ＳＣＦの重要な役割を指摘する。線維芽細胞およびケラチノサイトにおけるＳＣＦ産生は、メラノサイトによる毛髪の色素沈着の生成を調節するようにみえる。

線維芽細胞は、幹細胞因子（ＳＣＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、エンドセリン－Ｉ（ＥＴ－Ｉ）、インターフェロン－ｙ（ＩＦＮ－ｙ）、およびインターロイキン－Ｉ（ＩＬ－Ｉ）などの多数のメラニン形成因子を分泌する。メラノサイトは、ケラチノサイトおよび線維芽細胞などの隣接細胞から分泌される複数のパラクライン因子を通して活性化される。パラクライン因子は、メラノサイトで発現する特異的受容体に結合し、次いでシグナル伝達を加速してメラニン産生を開始する。

上記の毛髪の色素沈着との関連は既知であるが、現在、細胞レベルで白髪を予防または治療するための既存の製品は存在しない。むしろ、白髪は、従来、所望の毛髪色に合わせて白髪を染めることによって対処されている。

したがって、白髪を、治療、抑制、低減、予防、および／または回復するための治療組成物を作製する方法が、本明細書に開示され、本方法は、エンドユーザーの身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色など）を特定することと、エンドユーザーと同じ身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色）を有するが、ドナーが決して白髪を経験することがなく、性別、人種、および民族に特異的であり得ることを示す一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有する標的ドナーから、間葉系皮膚細胞（ＭＳＣ）を得ることと、得られたＭＳＣから、ＭＳＣ、ケラチノサイト、およびメラノサイトの増殖因子の粉末調製物を調製することであって、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、調製することと、粉末調製物を基剤に添加することとを含み、治療組成物が、局所用組成物および注射用組成物からなる群から選択されるメンバーを含む。一態様では、治療組成物は、毛髪の色素沈着を修正する、および／または毛髪の色素沈着の産生を刺激する。一態様では、治療組成物を作製する方法のＳＮＰは、インターロイキン１８（ＩＬ－１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）Ｂ（ＰＤＧＦＲ－Ｂ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）１（ＴＩＭＰ－１）、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－２３、アクチビンＡ、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ－２）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ－１）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、インスリン、インスリン増殖因子結合タンパク質４（ＩＧＦ－ＢＰ４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－Ｒ）受容体（ＴＮＦ－Ｒ）、ニューレグリン－１ Ｂ１（ＮＲＧ１－Ｂ１）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、エクトジスプラシンＡ２受容体（ＸＥＤＡＲ）、フォリスタチン、および／または活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）をコードする１つ以上の遺伝子に存在する１つ以上のＳＮＰを含む。一態様では、ＳＮＰは、ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む。

また、白髪を治療、抑制、低減、予防、または回復するための治療組成物も、本明細書で開示され、本組成物は、組成物基剤と、エンドユーザーと同じ身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色など）を有するが、ドナーが決して白髪を有さず、性別、人種、および民族に特異的であり得ることを示す異なる一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有するドナーに由来する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、ケラチノサイト、および／またはメラノサイトの増殖因子の粉末調製物と、を含み、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。

一態様では、治療組成物のＳＮＰは、インターロイキン１８（ＩＬ－１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）Ｂ（ＰＤＧＦＲ－Ｂ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）１（ＴＩＭＰ－１）、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－２３、アクチビンＡ、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ－２）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ－１）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、インスリン、インスリン増殖因子結合タンパク質４（ＩＧＦ－ＢＰ４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－Ｒ）受容体（ＴＮＦ－Ｒ）、ニューレグリン－１ Ｂ１（ＮＲＧ１－Ｂ１）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、エクトジスプラシンＡ２受容体（ＸＥＤＡＲ）、フォリスタチン、および／または活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）をコードする１つ以上の遺伝子に存在する１つ以上のＳＮＰを含む。一態様では、ＳＮＰは、ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む。

また、対象における白髪を治療する方法も、本明細書に開示され、本明細書に開示される治療組成物のいずれかを対象に投与することを含む。

３．脱毛症
毛髪は、ケラチンと呼ばれるタンパク質から作られる。毛髪は、毛包に座し、毛包の基部には、新しい毛髪の生成が刺激された毛包上皮幹細胞と呼ばれる幹細胞がある。平均的な頭部には、１００，０００個以上の毛包があり、各毛包は、毛髪を生成してから休止する周期を繰り返す。毛髪の生成と休止の周期は正常であり、常に頭部全体に毛髪を有することになる。

脱毛症は、ますます多くの毛包が、休止期に入るか、または新しい毛髪が生えなくなるまで縮小するために生じる。遺伝のため、脱毛症になる運命の男性は、テストステロンの副産物であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の作用に過度に敏感な毛包を有する。ＤＨＴは毛包と結合し、それらを縮小させる。ますます多くの毛包が、毛髪が生えなくなるまで縮小し、薄毛になり、最終的に脱毛症を生じさせる。このプロセスは、小型化（ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）と呼ばれる。

現在、ＦＤＡによって承認されている脱毛を治療するための薬剤は、ミノキシジルとフィナステリドの２つのみである。ミノキシジルは、一般外用医薬品として入手可能であるが、ほとんどの専門家は、ミノキシジルは脱毛の対処において比較的に有効性が限られた薬物であり、小型化のプロセスには効果がないことに同意している。したがって、その利益は一時的である。フィナステリドは、テストステロンがＤＨＴになるのを阻害することによって機能するが、その副作用には、勃起不全、性欲障害、射精障害が含まれる。低レベルのレーザー療法は、男性と女性の両方で発毛を刺激することが示されているが、小型化には効果がない。

植毛は、脱毛症を治療するための別の方法であり、ＤＨＴ抵抗性のある頭部の後ろから毛包を採取し、それらを脱毛部位に移植することを伴う。しかし、これは、患者の毛髪の量は依然として同じであるため、頭皮全体により均等に再分配されるだけであり、新たに発毛を刺激するものではない。必要とされるのは、脱毛症を予防および治療するための組成物および方法であり、本方法および組成物は、毛包の毛包上皮幹細胞および間葉幹細胞の刺激を促進することで、毛包を活性化して、毛髪を産生し、小型化を防止する。

本開示の一部の実施形態は、脱毛症を予防および治療するための組成物の製造方法を含み、ドナーが決して脱毛を経験するこがとないことを示す特定のＳＮＰの毛髪特徴を有する標的ドナーから、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、エクソソーム、およびセクレトームの濃縮物を調製することを含む。ドナーは、性別特異的であり得る。本方法は、ＳＮＰの毛髪特徴によって標的ドナーを特定することと、標的ドナー由来のＭＳＣを培養して、正常な過酸素培養条件下または過酷な創傷治癒低酸素条件下で培養培地を作製することと、培養培地から粉末を作製することと、粉末をクリーム基剤またはローション基剤と組み合わせることとを含み得、最終生成物は、小型化の影響を受けた領域の真皮に適用され得る。適用は、局所用であっても注射用であってもよく、特に、小型化の影響を受けた領域で、または真皮への直接注射によって、毛包の活性化を刺激して、発毛を促進し得る。

男性型脱毛症またはアンドロゲン性脱毛症を有する対象の患部の頭皮に注射した場合、治療後わずか２週間で成功裏に再発毛が観察された（図２Ａ～２Ｅを参照）。

本明細書に記載の方法およびパラメータを使用して生成されたエクソソーム懸濁液のプロテオミクス評価を行って、記載の発明の臨床的に意義のある有効性に寄与する分子組成を特徴付けた。プロテオミック評価は、市販のＲａｙＢｉｏ Ｔｅｃｈ（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ，ＵＳＡ）製の抗体アレイを利用した。（細胞外微小環境内の）細胞膜の外面で、分泌、輸送、または存在のいずれかをすることが知られている２３０個の異なるタンパク質の濃度の測定を行った。重複した試験試料中に生理学的に適切な濃度で存在し、毛髪の修復および着色に関連すると支持されることが見出されたタンパク質を、表１に列挙する。生理学的に適切な濃度は、平均濃度が１ｐｇ／ｍＬ以上であると見なされた。平均濃度が５０ｕｇ／ｍＬを超えるタンパク質の文献調査を実施して、臨床効果を支持する最も可能性の高い候補分子を特定した。表１のリストは、有効な効果に関連する、本発明の中で見出された個々のタンパク質の網羅的または包括的なリストであるとみなされてはならない。

タンパク質は、平均濃度が最も高いものから最も低いものへと整理されている。５０ｎｇ／ｍＬの任意の値を超える濃度で発現しているタンパク質を、ＰｕｂＭｅｄ検索エンジンを使用して医学文献で調査し、本発明の潜在的な効果の証拠を提供する研究を特定した。科学文献において、毛包の再生に役割を果たすことが支持される本発明のタンパク質を以下に列挙し、説明する。

ＩＬ１８はエクソソーム懸濁試料中に存在する最も濃縮されたタンパク質であった。それの主要機能は、皮膚内の自然免疫応答の調節に関与し、具体的には、インターフェロンγ産生を刺激し、真皮のナチュラルキラー細胞およびＴＨ１ Ｔ細胞を活性化する。過多のＩＬ１８は、自己免疫疾患の発症と関連している。文献調査は、発毛における役割についての証拠を提供する。ＩＬ１８遺伝子配列内に見出される２つの一塩基多型（ＳＮＰ）は、臓器特異的自己免疫疾患である円形脱毛症（ＡＡ）の発症と関連している。２つの特異的なＳＮＰであるｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）およびｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）多型は、円形脱毛症の疾患と関連している。Ｃｅｌｉｋらは、ＩＬ－１８のｒｓ１８７２３８およびｒｓ１９４６５１８のＳＮＰが、ＡＡ感受性の原因であり得ると結論づけた^１。ＩＬ１８は、毛包周囲の肥満細胞とＣＤ８＋細胞との間で観察された変則的な相互作用に役割を果たし得る。これらの相互作用は、毛包内の正常な相互作用を妨害する可能性がある。組織学的分析によって、ＩＬ１８およびその受容体は、皮膚のケラチノサイト内、および毛包の外毛根鞘細胞内に見出される。本発明が真皮に適用された場合に観察される発毛を開始するＩＬ１８の作用の２つの考えられる効果は、このドナー由来のＩＬ１８の配列が、疾患に関連した配列を有さず、ＩＬ１８のシグナル伝達のレベルを非病態レベルに変化させることである。代替的に、自己分泌インヒビターとして機能し得る血清中の主な形態を含むＩＬ１８アイソフォームの証拠が存在する。本発明におけるＩＬ１８の形態は、ＩＬ１８シグナル伝達を低減し、適切な自然免疫応答を適切なレベルに復元する抑制性アイソフォームであり得る。

低酸素脂肪に由来する間葉系幹細胞／間葉系間質細胞の集団からの条件培地を使用した成長期の誘導が実証されている。ＰＤＧＦ受容体Ｂは、検出された主要なタンパク質であり、ＰＤＧＦは、ＰＤＧＦ受容体を介した真皮乳頭の増殖を刺激し得る。休止期の皮膚乳頭細胞の膜中へのＰＤＧＦ受容体Ｂのエクソソーム導入は、成長期の発毛を開始するＰＤＧＦを介したシグナル伝達を可能にし得る。ＰＤＧＦＲ－Ｂの遺伝的バリアントは、ペンチネン症候群における脱毛と関連している。

インスリン増殖因子は、発毛のアゴニストである。ＩＧＦ結合タンパク質は、ＩＧＦに結合することによって、ＩＧＦ活性を調節する。様々なＩＧＦ－ＢＰへの結合は、ＩＧＦ活性を修飾し、ＩＧＦ活性のさらなる特異性を提供することができる。ＩＧＦ－ＢＰ４は、ＩＧＦ－ＢＰ３およびＩＧＦ－ＢＰ５と共に、非ヒト毛包真皮乳頭で発現され、毛包内のＩＧＦ活性を調節する役割を果たす。

通常の発毛は周期的である。各毛包は、各周期を通じて細胞外リモデリングを受ける。ＴＩＭＰ－１およびＴＩＭＰ－２は、コラーゲナーゼおよび他のプロテアーゼのタンパク質分解活性を調節する上で重要な役割を果たし、これらは、毛包内およびその周囲の細胞外マトリックスのリモデリングを伴う。本発明によって提供される追加のＴＩＭＰは、脱毛症に関連する炎症性疾患の状態によって変化したプロテアーゼのレベルまでバランスを回復し得る。

インターロイキン２３は、円形脱毛症の間、毛包でより高いレベルであることが見出されているが、毛包内の正確な機能は依然として不明である。他のサイトカインと同様に、ＩＬ２３は、アイソフォームに応じて複数の機能を有し得、受容体は、異なる細胞型で発現している。本発明によって提供される追加のＩＬ２３は、発毛抑制をもたらす炎症状態を減少させるのに役立つ自己分泌抑制シグナルを提供することができる。

アクチビンは、ＴＧＦ－Ｂシグナル伝達経路のメンバーであり、分化中の毛包の初期形成に重要であり、毛髪の器官形成中に必要とされる表皮／間葉相互作用において重要な役割を果たす。続いて、フォリスタチンと組み合わせて、アクチビンは、毛周期の重要な調節因子である。

ＩＣＡＭは、細胞間を連結し、障壁を作るように機能する。毛包は、免疫特権のある小器官である。ＩＣＡＭは、その免疫特権環境を確立する物理的障壁を確立する。円形脱毛症では、免疫特権環境が破壊され、毛髪に色を提供するメラノサイト内の抗原に対して自己免疫応答を発症させる。ＩＣＡＭ－２が提供されることで、本発明は、免疫特権を有する微小環境の再確立を可能にし得る。

オステオポンチンは、毛包の外毛根鞘細胞で発現する。オステオポンチンは、インビボでタンパク質分解的に切断され、外毛根鞘ケラチノサイトによるＦＧＦ－７産生を調節するペプチド性シグナル伝達分子を生成する。オステオポンチン由来のペプチドは、ＦＧＦ－７の合成を抑制するように見え、これにより発毛が遅くなる。したがって、オステオポンチンは、発毛周期の重要な調節因子であり得る。

ＥＤＡＲおよびＸＥＤＡＲは、エクトジスプラシンのファミリーメンバーであるＥｄａ Ａ１およびＥｄａ Ａ２に結合する。ＸＥＤＡＲは、ＮＦＫＢシグナル伝達経路を活性化し、毛包形態形成中のシグナル伝達に関連する。マウス遺伝子ノックアウトの研究により、このシグナル伝達経路は、毛包の形成異常をもたらす。

皮膚創傷治癒後の毛包再生中、マクロファージのシグナル伝達の存在は、新しい毛包形成を開始するために重要である。Ｌｇｒ５＋細胞は、毛周期における休止期－成長期の遷移中に活性化される最初の幹細胞である。マクロファージは、ＴＮＦシグナル伝達を介して増殖するようにこれらの細胞を活性化することが示されている。毛包球のＬｇｒ５＋細胞への本発明の取り込みを介したＴＮＦＲ－１の導入は、これらの細胞の感受性を増加させて、ＴＮＦシグナルに応答し、毛包形成を開始し得る。

まとめると、本発明に提供されるタンパク質特徴付けデータは、顕著なタンパク質要素が、複数の作用様式（阻害疾患および炎症状態の修飾または解消、真皮細胞、メラノサイト、およびケラチノサイトの細胞増殖の活性化、ならびに毛包細胞の分化および細胞外マトリックス産生の誘導を含むが、これらに限定されない）を介して休止状態の毛包を再開するように機能し得る実現可能性を実証する。

したがって、脱毛症（男性型脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、休止期脱毛症、および／または女性型脱毛症によって引き起こされる脱毛症を含むが、これらに限定されない）を、治療、抑制、低減、予防、および／または回復するための治療組成物を作製する方法が、本明細書に開示され、本方法は、エンドユーザーの身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色など）を特定することと、エンドユーザーと同じ身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色）を有するが、ドナーが決して脱毛症を経験することがなく、性別、人種、および民族に特異的であり得ることを示す一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有する標的ドナーから、間葉系皮膚細胞（ＭＳＣ）を得ることと、得られたＭＳＣから、ＭＳＣ、ケラチノサイト、およびメラノサイトの増殖因子の粉末調製物を調製することであって、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、調製することと、粉末調製物を基剤に添加することとを含み、治療組成物が、局所用組成物および注射用組成物からなる群から選択されるメンバーを含む。一態様では、治療組成物は、発毛を促進するために、毛包の活性化を刺激する。一態様では、治療組成物を作製する方法のＳＮＰは、インターロイキン１８（ＩＬ－１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）Ｂ（ＰＤＧＦＲ－Ｂ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）１（ＴＩＭＰ－１）、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－２３、アクチビンＡ、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ－２）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ－１）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、インスリン、インスリン増殖因子結合タンパク質４（ＩＧＦ－ＢＰ４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－Ｒ）受容体（ＴＮＦ－Ｒ）、ニューレグリン－１ Ｂ１（ＮＲＧ１－Ｂ１）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、エクトジスプラシンＡ２受容体（ＸＥＤＡＲ）、フォリスタチン、および／または活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）をコードする１つ以上の遺伝子に存在する１つ以上のＳＮＰを含む。一態様では、ＳＮＰは、ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む。

また、脱毛症（男性型脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、休止期脱毛症、および／または女性型脱毛症によって引き起こされる脱毛症を含むが、これらに限定されない）を治療、抑制、低減、予防、または回復するための治療組成物も、本明細書で開示され、本組成物は、組成物基剤と、エンドユーザーと同じ身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色など）を有するが、ドナーが決して脱毛症を有さず、性別、人種、および民族に特異的であり得ることを示す異なる一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有するドナーに由来する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、ケラチノサイト、および／またはメラノサイトの増殖因子の粉末調製物と、を含み、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。

一態様では、治療組成物のＳＮＰは、インターロイキン１８（ＩＬ－１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）Ｂ（ＰＤＧＦＲ－Ｂ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）１（ＴＩＭＰ－１）、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－２３、アクチビンＡ、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ－２）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ－１）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、インスリン、インスリン増殖因子結合タンパク質４（ＩＧＦ－ＢＰ４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－Ｒ）受容体（ＴＮＦ－Ｒ）、ニューレグリン－１ Ｂ１（ＮＲＧ１－Ｂ１）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、エクトジスプラシンＡ２受容体（ＸＥＤＡＲ）、フォリスタチン、および／または活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）をコードする１つ以上の遺伝子に存在する１つ以上のＳＮＰを含む。一態様では、ＳＮＰは、ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む。

また、対象における脱毛症（男性型脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、休止期脱毛症、および／または女性型脱毛症によって引き起こされる脱毛症を含むが、これらに限定されない）を治療する方法も、本明細書で開示され、本明細書に開示される治療組成物のいずれかを、対象に投与することを含む。

４．勃起不全
本明細書に記載の方法およびパラメータを使用して生成されたエクソソーム懸濁液のプロテオミクス評価を行って、記載の発明の臨床的に意義のある有効性に寄与する分子組成を特徴付けた。プロテオミック評価は、市販のＲａｙＢｉｏ Ｔｅｃｈ（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ，ＵＳＡ）製の抗体アレイを利用した。（細胞外微小環境内の）細胞膜の外面で、分泌、輸送、または存在のいずれかをすることが知られている２３０個の異なるタンパク質の濃度の測定を行った。重複した試験試料中に生理学的に適切な濃度で存在し、勃起不全の治療に潜在的に有効であると科学文献で支持されたタンパク質を、表２に列挙する。生理学的に適切な濃度は、平均濃度が１ｐｇ／ｍＬ以上であると見なされた。平均濃度が５０ｕｇ／ｍＬを超えるタンパク質の文献調査を実施して、臨床効果を支持する最も可能性の高い候補分子を特定した。

血管形成および機能、体性神経支配もしくは自律神経支配および機能、または平滑筋細胞生理学に肯定的に影響を与える能力を有する本発明の中のタンパク質含有量は、勃起不全に対して有益な効果を有し得る。研究文献は、勃起不全病態の要素を改善または解決する本発明の様々なタンパク質成分の潜在的な効果を支持する。

ＩＬ１８はエクソソーム懸濁試料中に存在する最も濃縮されたタンパク質であった。それの主要機能は、皮膚内の自然免疫応答の調節に関与し、具体的には、インターフェロンγ産生を刺激し、真皮のナチュラルキラー細胞およびＴＨ１ Ｔ細胞を活性化する。過多のＩＬ１８は、自己免疫疾患の発症と関連している。勃起不全を有する肥満男性集団において、ＩＬ－１８レベルの上昇が観察された。ＩＬ１８アイソフォームの証拠が存在し、自己分泌インヒビターとして機能し得る血清中の主な形態を含む。本発明におけるＩＬ１８の形態は、ＩＬ１８の炎症誘発性シグナル伝達を低減し、免疫応答を適切なレベルに調節する抑制性アイソフォームであり得る。一態様では、ＳＮＰは、ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む。

多血小板血漿は、ＥＤの治療に使用されている。血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）シグナル伝達は、海綿体平滑筋細胞の分化および収縮性を調節し、結合組織のリモデリングを調節する上で重要であることが示されている。ＣＣＳＭＣ細胞膜へのＰＤＧＦＲ－Ｂの組み込みは、陰茎平滑筋細胞の機能を改善するＰＤＧＦシグナルに対する感度または応答速度を増加させ得る。

勃起不全の一般的な原因は、陰茎におけるコラーゲン性線維組織の蓄積である。組織メタロプロテアーゼ（ＴＩＭＰ）－１（ＴＩＭＰ－１）およびＴＩＭＰ－２阻害物質は、コラーゲナーゼおよび他のプロテアーゼのタンパク質分解活性を調節する上で重要な役割を果たしている。勃起不全のラットモデルでは、間葉系幹細胞由来のＴＩＭＰ－１は、勃起機能を回復させることが示された。

筋内皮接合部は、陰茎の勃起を可能にするために必要な解剖学的区画化を確立するために重要である。勃起不全のＰＡＩ－１（プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１）ノックアウトマウスモデルにおいて、組換えＰＡＩ－１は、海綿体組織内の筋内皮接合部の数を回復させ、最大海綿体圧までの時間の有意な減少も誘導した。筋内皮接合部は、ヒト海綿体組織において同様に特定された。これらの結果は、勃起病態生理学における筋内皮接合部の重要な役割を示唆し、本発明のような療法は、海綿体組織における筋内皮接合部の数を回復させ、勃起不全のための新規の療法を提供し得る。

オステオポンチン（ＯＰＮ）は、それが骨で最初に特徴付けられたために、一般に、骨基質形成に関連付けられているが、オステオポンチンは、他の細胞型で追加の機能性を有することが示されている。例えば、オリゴデンドロサイト前駆細胞などの細胞型において、抗アポトーシス活性を有することが示されている。ラットにおけるＥＤの海綿体損傷モデルでは、増加した量のオステオポンチンが観察された。このシナリオでは、オステオポンチンは、神経付近のミエリン産生細胞のアポトーシスの調節に関与しており、細胞の生存と損傷した組織の迅速な修復を可能にする役割を果たし得る。

ＴＮＦは、多数の異なる組織型において、細胞増殖および細胞死を調節する機能を有し、ＴＮＦＲ－１（腫瘍壊死因子受容体－１）は、典型的には、ホモ二量体としてＴＮＦ－αとなった場合のアポトーシスのシグナル伝達の開始因子として記載されているが、ＴＮＦ受容体は、タンパク質のＴＮＦ受容体スーパーファミリーの他のメンバーと相互作用することができ、ＴＮＦの活性を下方調節するデコイ分子となり得る。この能力では、ＴＮＦＲ－１は、いくつかの形態の勃起不全の病因に関与する慢性炎症のシグナル伝達のインヒビターとして機能し得る。

他のニューレグリンファミリー分子（例えば、ＧＧＦ２）は、勃起不全をもたらす前立腺切除関連の神経損傷において、神経保護効果を有することが示されている。ＮＲＧ１－Ｂ１（ニューレグリン－１ Ｂ１）も同様に、神経障害性疼痛のラットモデルでは、神経機能を変化させ、疼痛を著しく低減することが示されていることから、急性傷害関連の勃起不全の発症に起因するニューロンの成長および損傷した神経の回復を支持し得る。

ニューロンは、虚血性損傷からの回復段階で、ｕＰＡＲ（ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体）を放出し、アストロサイト、軸索終末ボタン、および樹状突起スパインが、その形質膜にｕＰＡＲを動員する。ｕＰＡのｕＰＡＲへの結合は、虚血性損傷によって損傷したシナプスの修復を促進する。レシピエントニューロンへのｕＰＡ受容体の取り込みは、一部の形態の勃起不全において、機能不全である副交感神経回路網および交感神経回路網のシナプス結合性を増加させ得る。

ＡＬＣＡＭは、免疫、内皮、および神経細胞生理学に役割を果たす。血液脳関門を維持するとともに、後根神経節ニューロン軸索伸長および細胞増殖において役割を果たすことが重要であることが示されている。ＡＬＣＡＭは、１つの研究によって、Ｉ型糖尿病関連の勃起不全に関連する２つの異なるＳＮＰに最も近い遺伝子であることが特定されている。本発明のＡＬＣＡＭは、内皮細胞および神経細胞にシグナルを提供するか、または組織の完全性および神経結合性の回復をもたらす勃起不全における陰茎組織の免疫状態を改変する役割を果たし得る。

まとめると、本発明に提供されるタンパク質特徴付けのデータは、顕著なタンパク質要素が、勃起不全を引き起こす負のシグナル伝達事象の修復または低減を開始するように機能し得る実現可能性を実証する。本発明のタンパク質は、血管圧、流体の流入および流出の調節に関与するニューロンおよび平滑筋細胞に直接作用し得、ならびに陰茎の解剖学および生理学に影響を及ぼす外部疾患状態に間接的に対処し得る。

したがって、勃起不全を、治療、抑制、低減、予防、および／または回復するための治療組成物を作製する方法が、本明細書に開示され、本方法は、エンドユーザーの身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色など）を特定することと、エンドユーザーと同じ身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色）を有するが、ドナーが決して勃起不全を経験することがなく、性別、人種、および民族に特異的であり得ることを示す一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有する標的ドナーから、間葉系皮膚細胞（ＭＳＣ）を得ることと、得られたＭＳＣから、ＭＳＣ、ケラチノサイト、およびメラノサイトの増殖因子の粉末調製物を調製することであって、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、調製することと、粉末調製物を基剤に添加することとを含み、治療組成物が、局所用組成物および注射用組成物からなる群から選択されるメンバーを含む。一態様では、治療組成物は、適切な勃起機能を促進する。

また、勃起不全を治療、抑制、低減、予防、または回復するための治療組成物も、本明細書で開示され、本組成物は、組成物基剤と、エンドユーザーと同じ身体特徴（例えば、皮膚色、皮膚タイプ、民族、人種、毛髪タイプ、および／または毛髪色など）を有するが、ドナーが決して勃起不全を有さず、性別、人種、および民族に特異的であり得ることを示す異なる一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有するドナーに由来する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、ケラチノサイト、および／またはメラノサイトの増殖因子の粉末調製物と、を含み、ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。一態様では、治療組成物を作製する方法のＳＮＰは、インターロイキン１８（ＩＬ－１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）Ｂ（ＰＤＧＦＲ－Ｂ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）１（ＴＩＭＰ－１）、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－２３、アクチビンＡ、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ－２）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ－１）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、インスリン、インスリン増殖因子結合タンパク質４（ＩＧＦ－ＢＰ４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－Ｒ）受容体（ＴＮＦ－Ｒ）、ニューレグリン－１ Ｂ１（ＮＲＧ１－Ｂ１）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、エクトジスプラシンＡ２受容体（ＸＥＤＡＲ）、フォリスタチン、および／または活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）をコードする１つ以上の遺伝子に存在する１つ以上のＳＮＰを含む。一態様では、ＳＮＰは、ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む。

一態様では、治療組成物のＳＮＰは、インターロイキン１８（ＩＬ－１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）Ｂ（ＰＤＧＦＲ－Ｂ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）１（ＴＩＭＰ－１）、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－２３、アクチビンＡ、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ－２）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ－１）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、インスリン、インスリン増殖因子結合タンパク質４（ＩＧＦ－ＢＰ４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－Ｒ）受容体（ＴＮＦ－Ｒ）、ニューレグリン－１ Ｂ１（ＮＲＧ１－Ｂ１）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、エクトジスプラシンＡ２受容体（ＸＥＤＡＲ）、フォリスタチン、および／または活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）をコードする１つ以上の遺伝子に存在する１つ以上のＳＮＰを含む。一態様では、ＳＮＰは、ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む。

また、対象における勃起不全を治療する方法も、本明細書に開示され、本明細書に開示される治療組成物のいずれかを対象に投与することを含む。

５．間葉系幹細胞
全体を通して指摘されるように、本明細書に開示される治療組成物は、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）に由来するエクソソームおよび／または増殖因子を利用することができる。骨髄濃縮物または脂肪由来間質血管細胞群（ＳＶＦ）、または臍帯、胎盤、または羊膜由来の様々な生後産物内に含まれる既存の自己および同種のＭＳＣであるが、増殖させたＭＳＣ培養物は、創傷、整形外科病理、および脊椎病理を治療するために現在使用されている。既存の治療は、大量のＭＳＣセクレトーム（増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、エクソソーム、細胞外小胞、および／または抽出物を含むが、これらに限定されない）を含有しない。さらに、当該技術分野では、幹細胞を含む治療（注射可能な治療を含む）が、老化を防止し、瘢痕、不均一な色素沈着を治療するのに役立つことができるという証拠があるにもかかわらず、既存の皮膚製品（クリーム、ローション、血清、化粧など）など、皮膚を治療し強化するのに潜在的に役立つ成分を含む一方で、他の局所用製品は、表皮に浸透せず、より重要なことに、ヒトＭＳＣ、またはＭＳＣ由来の増殖因子およびタンパク質を含んでいない。実際、本開示以前に、これらの用途に使用することができる活性のＭＳＣ増殖因子製品は開発されていない。したがって、一態様では、創傷、整形外科障害、整形外科損傷、眼科、脊髄損傷、または脊髄障害の治療に使用するためのＭＳＣセクレトーム組成物（ＭＳＣ増殖因子、ＭＳＣエクソソーム、ＭＳＣ抽出物、および／または組成物を含む細胞外小胞を含むが、これらに限定されない）が、本明細書に開示され、当該治療組成物は、（ｉ）間葉系幹細胞（ＭＳＣ）由来調製物を含む増殖因子の粉末添加剤、および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む。

上述の通り、ＭＳＣは、筋細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、および骨芽細胞を含む多数の細胞型に分化する能力を有する多能性細胞である。典型的には、これらの細胞は、胎盤、臍帯血、脂肪組織、骨髄、または血管周囲組織を含む羊水中に見出すことができる。本明細書で使用される場合、「ＭＳＣ」とは、非最終分化細胞を指し、多分化能幹細胞、多分化能間質細胞、間質血管細胞、周皮細胞、血管周囲細胞、間質細胞、多能性細胞、多分化能細胞、脂肪由来線維芽細胞様細胞、脂肪由来間質血管細胞群、脂肪由来ＭＳＣ、骨髄由来線維芽細胞様細胞、骨髄由来間質血管細胞群、骨髄由来ＭＳＣ、組織由来線維芽細胞様細胞、成体幹細胞、成体間質細胞、ケラチノサイト、および／またはメラノサイトを含むが、これらに限定されない。

ＭＳＣは、それらの分化可能性に加えて、多くの異なるサイトカインおよび増殖因子の発現をもたらす免疫調節能力を有することが長い間認識されてきた。本明細書で使用される場合、「ＭＳＣ調製物」または「ＭＳＣセクレトーム組成物」は、ヒトＭＳＣ、線維芽細胞様細胞、および非ヒト動物ＭＳＣ（ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、およびマウス由来のＭＳＣを含むが、これらに限定されない）から得られたＭＳＣ増殖因子、ＭＳＣエクソソーム、細胞外小胞、またはＭＳＣの無細胞抽出物もしくはＭＳＣ溶解物を含む、組成物を指す。実施形態では、ＭＳＣは、組成物が適用される患者（自己）に由来し得るか、または別の個体（同種）に由来し得る。ＭＳＣは、条件培地を回収するために、または溶解物の細胞の量を増加させるために、または本開示の組成物に組み込まれる前に新鮮に使用されるために、培養で増殖させてもよい。

ＭＳＣセクレトーム組成物（ＭＳＣ増殖因子、ＭＳＣエクソソーム、ＭＳＣ抽出物、および／または組成物を含む細胞外小胞を含むが、これらに限定されない）は、約０．００００１～約２０重量％（例えば、約０．０１～約１０重量％）の間葉系幹細胞（ＭＳＣ）抽出物、ＭＳＣエクソソーム、またはＭＳＣ増殖因子調製物を含み得る。ＭＳＣ調製物は、ＭＳＣ条件培地または細胞培養増殖ＭＳＣ由来のＭＳＣ溶解物のいずれかを含んでもよい。一部の実施形態では、組成物は、約０．０１～約１０重量％の、ＭＳＣまたはＭＳＣ系統細胞の増殖によって条件付けられた無細胞培地をさらに含んでもよく、細胞は、正常な過酸素培養条件下または人工的な創傷治癒条件下で培養される。

本明細書に開示されるように、開示されるＭＳＣ添加剤（凍結添加剤または粉末添加剤のいずれかの増殖因子セクレトーム組成物を含む）を製造するために使用されるＭＳＣは、ＭＳＣ増殖因子、セクレトーム、サイトカイン、ケモカイン、間葉系幹細胞タンパク質、ペプチド、グリコサミノグリカン、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）、プロテオグリカン、セクレトーム、およびエクソソームを産生するために選択的に刺激され得る。本明細書で使用される場合、ＭＳＣ増殖因子としては、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、形質転換増殖因子１（ＴＧＦ－β１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、間質細胞由来因子－１（ＳＤＦ－１）、一酸化窒素、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、ＩＬ－６、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、ＩＬ－１受容体アンタゴニストおよび可溶性ＴＮＦ－α受容体、インスリン様増殖因子、線維芽芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１－２３（特に、ＦＧＦ１およびＦＧＦ２）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）１－１５、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子－α（ＴＧＦ－α）マクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、血小板由来増殖因子（ＰＬＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、インスリン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ならびにエストロゲンおよび甲状腺ホルモンを含むホルモンが挙げられるが、これらに限定されない。

一態様では、ＭＳＣ調製物（例えば、ＭＳＣセクレトーム組成物など）は、標準的な過酸素培養条件下（例えば、２１％酸素）で培養されたＭＳＣまたは人工的な創傷治癒条件下（例えば、炎症サイトカイン、血管新生因子、および低グルコースの存在下で０．１％～約５％酸素など）で培養されたＭＳＣから得られる、ＭＳＣ増殖因子、ＭＳＣエクソソーム、および／またはＭＳＣの細胞抽出物もしくはＭＳＣ溶解物を含む。

本明細書に開示されるように、人工的な創傷治癒状態は、栄養素供給の減少および老廃物除去の減少（通常、局所血液循環の破壊によって引き起こされる）がある実際の創傷における増殖状態をシミュレートする。これは、新しい血管が作られ、血液循環が回復するまで、細胞にとって厳しい環境を作り出す。したがって、ＭＳＣを培養するために使用される人工的な創傷治癒条件には、以下の増殖条件：グルコース利用能の減少、酸素分圧の減少、ｐＨの減少、および温度の上昇のうちの１つ以上が含まれ得る。

一態様では、グルコース利用能は、正常な対照と比較して低減され得る。グルコースを低減させるが、細胞を損傷させない改変培養培地は、グルコースの０～５０％の低減、より好ましくは、グルコースの約５％～４０％の低減であり得る。例えば、ＭＳＣの人工的な創傷治癒培養条件は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０％のグルコース低減（例えば、約５％～約１５％、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％、または約２５％～約３５％）のグルコース低減を含むことができる。

一態様では、酸素分圧は、低酸素状態まで低減され得る。通常の大気酸素は約２１％であり、いずれの低減も低酸素とみなされる。したがって、一態様では、ＭＳＣは、人工的な創傷治癒条件下、０．０％～２０．９％の酸素、約０．１％～約０．５％の酸素、約０．１％～約２．０％の酸素、約０．１％～約５．０％の酸素、約０．５％～５．０％の酸素、約１．０％～約１０％の酸素、約５．０％～約１０．０％の酸素、および約１０．０％～約１５．０％で培養することができる。好ましくは、ＭＳＣの創傷治癒培養条件中、酸素分圧は、約０．５％～２０．５％の酸素、例えば、０、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３，１．４、１．５、１．６、１．７、１．７、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、または２０．５％の酸素である。

ｐＨを、人工的な創傷治癒条件下で、低減することもできる。生理学的ｐＨは非常に厳密に維持され、通常、中性ｐＨ＝７．２±０．２（７．０～７．４）に非常に近い。しかしながら、創傷では、酸性環境は、ｐＨ＝６．２±０．２（すなわち、６．０～約６．４のｐＨ）を有し得る。したがって、人工的な創傷治癒培養条件下で、ｐＨは、約６．０～約７．４、例えば、６．０～約６．４、約６．２～約６．４、約６．２～約６．６、約６．４～約６．６、約６．４～約６．８、または約６．６～約７．０（６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、または７．４など）であり得る。

人工的な創傷治癒培養条件下で、培養環境の温度を上昇させて、創傷部位における温度上昇をシミュレートし得る。生理学的恒常温度は、３７℃（９８．６^ｏＦ）に維持される。わずかな増加または減少で、細胞代謝に有意な変化が引き起こされる可能性がある。温度を、３７℃を超えて約４０℃（１０４^ｏＦ）までの任意の温度に上昇させることにより、「発熱性」の環境を作り出すことができる。したがって、一態様では、ＭＳＣの人工的な創傷治癒培養条件は、約３５℃～約３９℃、約３５℃～約３６℃、約３６℃～約３７℃、約３７℃～約３８℃、約３８℃～約３９℃、約３９℃～約４０℃を含み得る。一態様では、人工的な創傷治癒培養物の温度は、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３６．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９、３６．０、３６．１、３６．２、３６．３、３６．４、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．０、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．０、３８．１、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９、または４０．０℃であり得る。

一態様では、ＭＳＣセクレトーム組成物（ＭＳＣ増殖因子、ＭＳＣエクソソーム、ＭＳＣ抽出物、および／または組成物を含む細胞外小胞を含むが、これらに限定されない）は、増殖因子の分解を低減するために、保護コーティング剤剤（例えば、凍結保護オリゴ糖およびタンパク質溶液など）をさらに含むことができる。保護コーティング剤剤は、ポリマーとして操作され得ることが理解され、本明細書で企図される。「ポリマー」は、その構造を、反復する小単位であるモノマーによって表すことができる比較的に高分子量の天然または合成の有機化合物を指す。ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレン、ゴム、セルロースが挙げられる。合成ポリマーは、典型的には、モノマーの付加または縮合の重合によって形成される。用語「コポリマー」は、２つ以上の異なる反復単位（モノマー残基）から形成されるポリマーを指す。例として、限定されないが、コポリマーは、交互コポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトコポリマーであり得る。特定の態様では、ブロックコポリマーの様々なブロックセグメント自体が、コポリマーを含み得ることも企図される。「ポリマー」という用語は、すべての形態のポリマーを包含し、天然ポリマー、合成ポリマー、ホモポリマー、ヘテロポリマー、またはコポリマー、付加ポリマーなどを含むが、これらに限定されない。一態様では、ゲルマトリックスは、コポリマー、ブロックコポリマー、ジブロックコポリマー、および／またはトリブロックコポリマーを含み得る。

一態様では、保護コーティング剤は、生体適合性ポリマーを含み得る。一態様では、生体適合性ポリマーは、架橋され得る。かかるポリマーはまた、脂肪褐色化剤および／または脂肪調節剤を組織に徐々に放出する役割を果たし得る。本明細書で使用される生体適合性ポリマーとしては、多糖類、親水性ポリペプチド、ポリ（アミノ酸）（例えば、ポリ－Ｌ－グルタミン酸（ＰＧＳ）、ガンマ－ポリグルタミン酸、ポリ－Ｌ－アスパラギン酸、ポリ－Ｌ－セリン、またはポリ－Ｌ－リジン）、ポリアルキレングリコールおよびポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、およびポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ））、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリビニルピロリドン、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリヒドロキシ酸（例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸－コ－グリコール酸））、ポリヒドロキシアルカン酸（例えば、ポリ３－ヒドロキシ酪酸またはポリ４－ヒドロキシ酪酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリ酸無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリカーボネート（例えば、チロシンポリカーボネート）、ポリアミド（合成および天然ポリアミドを含む）、ポリペプチド、およびポリ（アミノ酸））、ポリエステルアミド、ポリエステル、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、疎水性ポリエステル、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリシロキサン、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリリン酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンシュウ酸、ポリアルキレンコハク酸、ポリ（マレイン酸）、ならびにこれらのコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。また、生体適合性ポリマーは、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレプタレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メタクリレートＰＶＡ（ｍ－ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマー、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、ニトロセルロース、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酪酸酢酸セルロース、フタル酸酢酸セルロース、カルボキシエチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキセルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニル酢酸）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレンおよびポリビニルピロリドン、それらの誘導体、直鎖および分岐鎖コポリマー、ならびにそれらのブロックコポリマー、ならびにそれらのブレンドも含み得る。例示的な生分解性ポリマーとしては、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリ無水物、ポリ（アクリル酸）、ポリグリコリド、ポリ（ウレタン）、ポリカーボネート、ポリリン酸エステル、ポリホスファゼン、それらの誘導体、直鎖および分枝コポリマーならびにそれらのブロックコポリマー、ならびにそれらのブレンドが挙げられる。

一部の実施形態では、保護コーティング剤は、単糖、ならびに二糖または多糖（非還元性の多糖または二糖を含むが、これらに限定されない）およびそれらの任意の組み合わせなどの炭水化物ポリマーの炭水化物構築物を含む。保護コーティング剤で使用され得る炭水化物の例としては、グルコース、アルドース（Ｄ－アロース、Ｄ－アルトロース、Ｄ－マンノースなど）、グルコピラノース、ペンタヒドロキシヘキサナール、α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｄ－グルコース、α－Ｄ－グルコピラノシル－二水和物、β－Ｄ－グリコピラノシル単位のポリマー、β－Ｄ－フルクトフラノシルα－Ｄ－グルコピラノシド（無水物／二水和物）、β－Ｄ－ガラクトピラノシル－Ｄ－グルコース、β－Ｄ－グルコピラノシル－α－Ｄ－グルコピラノシド（無水物／二水和物）、ガラクトース、ペントース（リボース、キシロース、リキソース）、デキストロース、ドデカカルボン一モノデカハイドレート、フルクトース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、アガロース、Ｄ－ガラクトシル－β－（１－４）－アンヒドロ－Ｌ－ガラクトシル、セルロース、β－Ｄ－グリコピラノシル単位のポリマー、およびデンプン、ならびに多価アルコール、ポリアルコール、アルジトール、エリスリトール、グリシトール、グリセロール、キシトール、およびソルビトールが挙げられる。

一部の実施形態では、保護コーティング剤は、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸－コ－グリコール酸）などの生体適合性および／または生分解性のポリエステルもしくはポリ無水物を含有する。その粒子は、以下のポリエステルのうちの１つ以上を含み得る：グリコール酸単位を含むホモポリマー（本明細書では「ＰＧＡ」と称される）、ならびに乳酸単位を含むホモポリマー（ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ－Ｄ－乳酸、ポリ－Ｄ、Ｌ－乳酸、ポリ－Ｌ－ラクチド、ポリ－Ｄ－ラクチド、およびポリ－Ｄ、Ｌ－ラクチド５など、本明細書では総称して「ＰＬＡ」と称される）、ならびにカプロラクトン単位を含むホモポリマー（ポリ（ｅ－カプロラクトン）など、本明細書では総称して「ＰＬＧＡ」と称される）、ならびに乳酸とグリコール酸の単位を含むコポリマー（乳酸とグリコール酸の比によって特徴付けられる様々な形態のポリ（乳酸－コ－グリコール酸）およびポリ（ラクチド－共－グリコリド）など、本明細書では総称して「ＰＣＬ」と称される）、ならびにそれらの誘導体。例示的なポリマーはまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と前述のポリエステルとのコポリマーを含む（様々な形態のＰＬＧＡ－ＰＥＧまたはＰＬＡ－ＰＥＧコポリマーなど、本明細書では総称して「ＰＥＧ化ポリマー」と称される）。特定の実施形態では、ＰＥＧ領域はポリマーと共有結合的に結合して、開裂可能なリンカーによって「ＰＥＧ化ポリマー」を得ることができる。一態様では、ポリマーは、少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９パーセントのアセタールペンダント基を含む。

本明細書に開示されるトリブロックコポリマーは、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸－グリコール）酸、ポリ（乳酸－コ－グリコール）酸（ＰＬＧＡ）、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）などのコポリマーを含む。

本明細書に開示される保護コーティング剤で使用され得るジブロックコポリマーの例は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸－グリコール）酸、ポリ（乳酸－コ－グリコール）酸（ＰＬＧＡ））などのポリマーを含む。

一態様では、保護コーティング剤は、担体またはカプセル化材料として、レシチンまたは加水分解レシチンをさらに含み得る（すなわち、カプセル化された、カプセル化組成物）。本明細書で使用される場合、レシチンおよび／または加水分解レシチンコーティング剤は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジン酸を含むコーティングを含む。レシチンの供給源は、植物または動物供給源であり得る。

一態様では、ＭＳＣ添加剤を封入溶液に入れることによって形成される、保護コーティング剤を形成するために使用されるポリマー、単糖、二糖、または多糖のうちのいずれかは、保護コーティング剤を形成するために適切な濃度であり得る。例えば、ポリマー、単糖、二糖、または多糖は、０．０１ｍＭ～１０．０Ｍ濃度の任意の濃度（例えば、約０．０１Ｍ～約０．１Ｍ、約０．１ｍＭ～約１．０Ｍ、約１．０Ｍ～約１０．０Ｍ）であり得る。例示的な濃度としては、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．４、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００ｍＭ、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５、６、７、８、９、１０Ｍが挙げられる。

図１および２に示すように、開示されるＭＳＣセクレトーム組成物中のエクソソームおよび細胞外小胞が産生された。

一態様では、創傷を治療する１つの方法は、ＭＳＣセクレトーム組成物（ＭＳＣ増殖因子、ＭＳＣエクソソーム、ＭＳＣ抽出物、および／または組成物を含む細胞外小胞を含むが、これらに限定されない）を、皮下、筋肉内、静脈内、局所的に（例えば、サルブ、クリーム、および／または軟膏の使用を通して）投与することによる方法であるが、ステント、スポンジ、マトリックス、スカフォールド、バンデージ、包帯、縫合糸、移植片、外科用ドレープ、外科用接着剤、および／またはステープルを、ＭＳＣセクレトーム組成物で含浸することによる方法であることも理解され、本明細書で企図される。したがって、一態様では、治療有効量のＭＳＣセクレトーム組成物を含む、薬用のステント、スカフォールド、スポンジ、マトリックス、接着バンデージ、創傷包帯、移植片、外科用ドレープ、縫合糸、サルブ、クリーム、または創傷接着剤が、本明細書に開示される。上述のように、ＭＳＣセクレトーム組成物（ＭＳＣ増殖因子、ＭＳＣエクソソーム、ＭＳＣ抽出物、および／または組成物を含む細胞外小胞を含むが、これらに限定されない）を局所投与し、顔、首、手、または身体の任意の他の所望の部分に適用することができる。接着バンデージ、創傷包帯、移植片、外科用ドレープ、縫合糸、足場、スカフォールド、マトリックス、スポンジ、またはステントに適用する場合、ＭＳＣセクレトーム組成物は、粉末として適用することができる。

一態様では、本明細書に開示されるＭＳＣセクレトーム組成物（ＭＳＣ増殖因子、ＭＳＣエクソソーム、ＭＳＣ抽出物、および／または組成物を含む細胞外小胞を含むが、これらに限定されない）は、創傷治癒分野で典型的に見出される任意の既知の成分（例えば、油、ワックスもしくは他の標準的な脂肪物質）、または従来のゲル化剤および／または増粘剤、乳化剤、保湿剤、軟化剤、日焼け止め剤、親水性もしくは親油性の活性剤（例えば、セラミド）、フリーラジカルに対処するための薬剤、殺菌剤、封鎖剤、防腐剤、塩基性化剤もしくは酸性化剤、香料、界面活性剤、充填剤、天然物もしくは天然物の抽出物（例えば、アロエもしくは緑茶抽出物）、ビタミン、あるいは着色料を含み得る。粉末と組み合わせることができる他の成分には、様々な抗酸化剤から選択され得る抗酸化剤が含まれ得る。好適な抗酸化剤としては、ビタミンＣ（Ｌ－アスコルビン酸、アスコルビン酸－２リン酸マグネシウム塩、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸テトラヘキシルデシル．）、ビタミンＥ（トコトリエノール）、ビタミンＡ（レチノール、レチナール、レチノイン酸、プロビタミンＡカロテノイド（例えばβ－カロテン）、Ｎ－アセチルグルコサミン、またはグルコサミンの他の誘導体が挙げられる。他の成分としては、Ω－３、Ω－６、およびΩ－９ポリ不飽和脂肪酸などの少なくとも１つの必須脂肪酸（例えば、リノール酸（ＬＡ）、γ－リノール酸（ＧＬＡ）、α－リノール酸（ＡＬＡ）、ジホモ－γ－リノレン酸（ＤＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）、およびその他）が挙げられ得る。脂肪酸は、ツキミソウ油（ｅｖｅｎｉｎｇ ｐｒｉｍｒｏｓｅ ｏｉｌ）、カシス油（ｂｌａｃｋ ｃｕｒｒａｎｔ ｏｉｌ）、ルリジサ油（ｂｏｒａｇｅ ｏｉｌ）、またはＧＬＡ修飾ベニバナ種子（ｓａｆｆｌｏｗｅｒ ｓｅｅｄ）を含む様々な供給源に由来し得る。他の成分は、多血小板フィブリンマトリックス、ＥＣＭおよびヒアルロン酸（例えば、Ｎ－アセチルグルコサミンまたはグルコサミンの他の誘導体、超低分子量（ＵＬＭＷ）ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、またはケラチン硫酸）の産生を支持する少なくとも１つの成分を含み得る。

本明細書に開示されるＭＳＣセクレトーム組成物は、創傷治癒、若返り、増強、および改善または修復された皮膚組織を提供し得ることが理解され、本明細書で企図される。この組成物はまた、関節炎および変性椎間板の治療に注射剤として使用することができる。さらに、組成物の実施形態は、インスリン、インスリン様増殖因子、甲状腺ホルモン、線維芽細胞増殖因子、エストロゲン、レチノイン酸などの追加の増殖因子またはホルモンの包含を必要としない場合がある。一部の態様では、開示される幹細胞増殖因子組成物は、追加の活性成分を含むことができ、抗生物質、抗にきび剤、リポソーム、抗酸化剤、多血小板フィブリンマトリックス、鎮痛剤、抗炎症剤、ならびに追加の増殖因子（例えば、インスリン、インスリン様増殖因子、甲状腺ホルモン、線維芽細胞増殖因子、エストロゲン、レチノイン酸）を含むが、これらに限定されない。かかる追加の活性成分は、本明細書に開示される幹細胞増殖因子および細胞外小胞組成物、ならびにＭＳＣ条件培地、ＭＳＣ溶解物、およびＭＳＣ由来の産物と混合され、次いで、乳化ラノリンアルコール、ワックス、および油の混合物、またはワセリンもしくは鉱物油の混合物、四級アンモニウム化合物、脂肪族アルコール、および脂肪酸エステル軟化剤、あるいは組成が実質的に類似するローションに、解凍もしくは溶解、混合、または懸濁され得る。

６．医薬担体／医薬製品の送達
上に記載のように、組成物は、薬学的に許容される担体中で、インビボで投与され得る。「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の望ましくないものではない材料、すなわち、任意の望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれる医薬組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、核酸もしくはベクターと共に、対象に投与され得る材料、を意味する。担体は、当業者に周知であろうが、活性成分の任意の分解を最小限に抑え、対象における任意の有害な副作用を最小限に抑えるために当然選択されるであろう。

組成物は、経口的に、非経口的に（例えば、静脈内）、筋肉内注射によって、腹腔内注射によって、経皮的に、体外的に、局所的になど（局所鼻腔内投与または吸入による投与を含む）、投与され得る。本明細書で使用される場合、「局所鼻腔内投与」とは、片方もしくは両方の鼻孔を通した、鼻および鼻道への組成物の送達を意味し、噴霧機構もしくは液滴機構による、または核酸もしくはベクターのエアロゾル化による送達を含み得る。吸入による組成物の投与は、噴霧機構または液滴機構による送達を介して、鼻または口を通してなされ得る。送達は、挿管を介して呼吸器系の任意の領域（例えば、肺）に直接送達することもできる。必要な組成物の正確な量は、対象の種、年齢、体重、および一般状態、治療されるアレルギー障害の重症度、使用される特定の核酸またはベクター、その投与様式などに応じて、対象によって異なる。したがって、すべての組成物に対して正確な量を指定することは不可能である。しかしながら、適切な量は、本明細書の教示で与えられる日常的な実験のみを使用して、当業者によって決定され得る。

組成物の非経口投与は、使用する場合、概して、注射によって特徴付けられる。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液、注射前の液体中の懸濁液の溶液に好適な固体形態、またはエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製することができる。非経口投与のためのより最近改訂されたアプローチは、徐放システムまたは持続放出システムの使用を伴い、一定の投与量が維持されるようにしている。例えば、米国特許第３，６１０，７９５号を参照されたい（参照により本明細書に組み込まれる）。

材料は、溶液、懸濁液中であり得る（例えば、微小粒子、リポソーム、または細胞の中に組み込まれる）。これらは、抗体、受容体、または受容体リガンドを介して、特定の細胞型を標的とすることができる。以下の参考文献は、腫瘍組織に特定のタンパク質を標的化するための本技術の使用例である（Ｓｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２：４４７－４５１，（１９９１）、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｋ．Ｄ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６０：２７５－２８１，（１９８９）、Ｂａｇｓｈａｗｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５８：７００－７０３，（１９８８）、Ｓｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，４：３－９，（１９９３）、Ｂａｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３５：４２１－４２５，（１９９２）、Ｐｉｅｔｅｒｓｚ ａｎｄ ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２９：５７－８０，（１９９２）、およびＲｏｆｆｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４２：２０６２－２０６５，（１９９１））。「ステルス」および他の抗体コンジュゲートリポソーム（結腸癌に対する脂質媒介性薬物標的化を含む）、細胞特異的リガンドを介したＤＮＡの受容体媒介性標的化、リンパ球特異的腫瘍標的化、ならびにインビボでのマウス神経膠腫細胞の高度に特異的な治療用レトロウイルス標的化などのビヒクル。以下の参考文献は、腫瘍組織に特定のタンパク質を標的化するための本技術の使用例である（Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９：６２１４－６２２０，（１９８９）、およびＬｉｔｚｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕａｎｇ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１１０４：１７９－１８７，（１９９２））。一般に、受容体は、構成的またはリガンド誘導のいずれかで、エンドサイトーシスの経路に関与する。これらの受容体は、クラスリン被覆ピット内でクラスター化し、クラスリン被覆小胞を介して細胞内に入り、酸性化エンドソームを通過して、受容体が選別され、次いで、いずれか、細胞表面にリサイクルされる、細胞内に貯蔵される、またはリソソーム中で分解される。内部移行経路は、栄養素の取り込み、活性化タンパク質の除去、巨大分子のクリアランス、ウイルスおよび毒素の日和見的侵入、リガンドの解離および分解、ならびに受容体レベルの調節など、様々な機能を果たす。多くの受容体は、細胞型、受容体の濃度、リガンドの種類、リガンドの結合価、およびリガンドの濃度に応じて、２つ以上の細胞内経路に従う。受容体媒介性エンドサイトーシスの分子機構および細胞機構が概説されている（Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，ＤＮＡ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０：６，３９９－４０９（１９９１））。

ａ）薬学的に許容される担体
抗体を含む組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療に使用することができる。

好適な担体およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９ｔｈ ｅｄ．）ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９５．に記載されている。典型的には、製剤を等張にするために、適切な量の薬学的に許容される塩が製剤に使用される。薬学的に許容される担体の例としては、限定されないが、生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のｐＨは、好ましくは、約５～約８、より好ましくは、約７～約７．５である。さらなる担体としては、マトリックスが成形品の形態（例えば、フィルム、リポソーム、または微小粒子）である抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出調製物が含まれる。例えば、投与経路および投与される組成物の濃度に応じて、特定の担体がより好ましい場合があることは、当業者にとって明白であろう。

薬学的担体は、当業者には既知である。これらは、最も典型的には、生理学的ｐＨでの滅菌水、生理食塩水、および緩衝溶液などの溶液を含む、ヒトへの薬物投与のための標準的な担体である。組成物は、筋肉内投与または皮下投与され得る。他の化合物は、当業者によって使用される標準的な手順に従って投与されるであろう。

医薬組成物は、選択された分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝液、防腐剤、表面活性剤などを含み得る。医薬組成物はまた、１つ以上の有効成分（抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤などの）含み得る。

医薬組成物は、局所治療または全身治療が所望されるかどうか、および治療される領域に応じていくつかの方法で投与され得る。投与は、局所（眼、膣、直腸、鼻腔内を含む）、経口、吸入によって、または非経口（例えば、点滴静注、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）によって行われ得る。開示される抗体は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、体腔内、または経皮的に投与され得る。

非経口投与のための調製物には、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液、および乳液が含まれる。非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用の有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール／水溶液、エマルジョン、または生理食塩水および緩衝培地を含む懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、または不揮発油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養補給剤、電解質補給剤（リンゲルデキストロースに基づくものなど）などが挙げられる。また、防腐剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなども存在してもよい。

局所投与のための製剤は、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、座剤、スプレー、液体、および粉末を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが、必要な場合、または望ましい場合がある。

経口投与のための組成物としては、粉末または顆粒、水または非水性媒体中の懸濁液または溶液、カプセル、サシェ、または錠剤を含む。増粘剤、香料、希釈剤、乳化剤、分散助剤または結合剤が望ましい場合がある。

いくつかの組成物は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、およびリン酸）と、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、およびフマル酸）との反応によって、または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム）と、有機塩基（例えば、モノ－、ジ－、トリ－アルキルアミン、およびアリールアミン、ならびに置換エタノールアミン）との反応によって形成される、薬学的に許容される酸または塩基付加塩として、潜在的に投与され得る。

ｂ）治療的使用
組成物を投与するための有効投与量およびスケジュールは、経験的に決定され、そのような決定を行うことは当該技術分野の技能の範囲内である。組成物の投与のための投与量範囲は、障害の症状に作用する所望の効果をもたらすのに十分な大きなものである。投与量は、望ましくない交差反応、アナフィラキシー反応などの副作用を引き起こすほど大きくてはならない。一般に、投与量は、患者の年齢、状態、性別、および疾患の程度、投与経路、または他の薬物がレジメンに含まれるかどうかに応じて異なり、当業者によって決定され得る。投与量は、任意の禁避症の発生時に、個々の医師によって調整され得る。投与量は異なってもよく、１日に１回以上の用量の投与で投与され得る。ガイダンスは、所与のクラスの医薬品の適切な投与量について文献中に見出され得る。例えば、抗体の適切な用量を選択するためのガイダンスは、抗体の治療用途に関する文献、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｆｅｒｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｎｏｇｅｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｋ Ｒｉｄｇｅ，Ｎ．Ｊ．，（１９８５）ｃｈ．２２ ａｎｄ ｐｐ．３０３－３５７、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｈａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７）ｐｐ．３６５－３８９に見出される。単独で使用される抗体の典型的な１日の投与量は、上記の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ体重から最大１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、またはそれ以上であってもよい。

前述の実施例は、当業者に、本明細書で特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法の作製方法および評価方法の完全な開示および説明を提供するために示されるのであって、純粋に例示的であることを意図するものであって、本開示を限定するものではない。数値（例えば、量、温度など）に関して精度を保証するように努力がなされてはいるが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別段の指示がない限り、部は、重量部であり、温度は、℃であるか、または周囲温度であり、圧力は、大気圧またはその付近である。

Ｃ．参考文献
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Ｈｏｔａｌｉｎｇ ＪＭ，Ｗａｇｇｏｔｔ ＤＲ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｊ，Ｊａｒｖｉｋ Ｇ，Ｐａｔｅｒｓｏｎ ＡＤ，Ｃｌｅａｒｙ ＰＡ，Ｌａｃｈｉｎ Ｊ，Ｓａｒｍａ Ａ，Ｗｅｓｓｅｌｌｓ Ｈ；ＤＣＣＴ／ＥＤＩＣ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ．Ｐｉｌｏｔ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｅａｒｃｈ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｌｏｃｉ ｆｏｒ ｒｉｓｋ ｏｆ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ＤＣＣＴ／ＥＤＩＣ ｓｔｕｄｙ ｃｏｈｏｒｔ．Ｊ Ｕｒｏｌ．２０１２ Ａｕｇ；１８８（２）：５１４－２０．

Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ＪＪ，Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ ＭＹ，Ｋｅｐｐｌｅｒ－Ｎｏｒｅｕｉｌ ＫＭ，Ｓａｐｐ Ｊ，Ｃｒｅｎｓｈａｗ Ｍ，Ｆｉｎｃｈ ＮＡ，Ｃｏｒｍｉｅｒ－Ｄａｉｒｅ Ｖ，Ｒａｄｅｍａｋｅｒｓ Ｒ，Ｓｙｂｅｒｔ ＶＰ，Ｂｉｅｓｅｃｋｅｒ ＬＧ．Ａ Ｐｏｉｎｔ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ＰＤＧＦＲＢ Ｃａｕｓｅｓ Ａｕｔｏｓｏｍａｌ－Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ｐｅｎｔｔｉｎｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．２０１５ Ｓｅｐ ３；９７（３）：４６５－７４．Ｋａｖｏｕｓｓｉ ＰＫ，Ｈｅｂｅｒｌｅｉｎ Ｋ，Ｓｔｒａｕｂ ＡＣ，Ｌｏｗｅ ＧＪ，Ｏｌｉｖｅｒ ＪＬ，Ｓｍｉｔｈ ＲＰ，Ｓｔｅｅｒｓ ＷＤ，Ａｎｎｅｘ ＢＨ，Ｉｓａｋｓｏｎ ＢＥ，Ｌｙｓｉａｋ ＪＪ．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＰＡＩ－１ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｍｙｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＰＡＩ－１－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ．２０１５ Ｄｅｃ；４７（１０）：１１４７－５２．
Ｋａｗａｂｅ ＴＴ，Ｒｅａ ＴＪ，Ｆｌｅｎｎｉｋｅｎ ＡＭ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＢＲ，Ｇｒｏｐｐｉ ＶＥ，Ｂｕｈｌ ＡＥ．Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＩＭＰ ｉｎ ｃｙｃｌｉｎｇ ｍｏｕｓｅ ｈａｉｒ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．１９９１ Ａｐｒ；１１１（４）：８７７－９
Ｋｉｍ ＳＫ，Ｐａｒｋ ＨＪ，Ｃｈｕｎｇ ＪＨ，ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １８ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ ｉｎ Ｋｏｒｅａｎｓ．Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．２０１４；３４：３４９－３５３．
Ｋｉｍ ＳＫ，Ｐａｒｋ ＨＪ，Ｃｈｕｎｇ ＪＨ，ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １８ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ ｉｎ Ｋｏｒｅａｎｓ．Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．２０１４；３４：３４９－３５３．
Ｋｏｉｚｕｍｉ Ｈ，Ｓａｔｏ－Ｍａｔｓｕｍｕｒａ ＫＣ，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｈ，Ｓｈｉｄａ Ｋ，Ｋｉｋｋａｗａ Ｓ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｍ，Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ Ｋ，Ｓｅｙａ Ｔ．Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１８ ａｎｄ ＩＬ－１８ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ：ｖａｒｉｏｕｓ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ＩＬ－１８ ａｒｅ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ．２００１ Ｊｕｌ；２９３（７）：３２５－３３．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：１１５５０８０５．
Ｌｅｃｕｙｅｒ ＭＡ，Ｓａｉｎｔ－Ｌａｕｒｅｎｔ Ｏ，Ｂｏｕｒｂｏｎｎｉｅｒｅ Ｌ，Ｌａｒｏｕｃｈｅ Ｓ，Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ Ｃ，Ｍｉｃｈｅｌ Ｌ，Ｃｈａｒａｂａｔｉ Ｍ，Ａｂａｄｉｅｒ Ｍ，Ｚａｎｄｅｅ Ｓ，Ｈａｇｈａｙｅｇｈ Ｊａｈｒｏｍｉ Ｎ，Ｇｏｗｉｎｇ Ｅ，Ｐｉｔｔｅｔ Ｃ，Ｌｙｃｋ Ｒ，Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ Ｂ，Ｐｒａｔ Ａ．Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＡＬＣＡＭ ｉｎ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１７ Ｊａｎ ２４；１１４（４）：Ｅ５２４－Ｅ５３３．
ＭｃＤｏｗａｌｌ Ｍ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＮＭ，Ｊａｈｏｄａ ＣＡ，Ｈｙｎｄ ＰＩ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｃｔｉｖｉｎｓ ａｎｄ ｆｏｌｌｉｓｔａｔｉｎｓ ｉｎ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｈａｉｒ ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００８ Ｏｃｔ Ｄｅｃ；１９（５－６）：４１５－２６．

Ｐａｒｋ ＢＳ，Ｋｉｍ ＷＳ，Ｃｈｏｉ ＪＳ，Ｋｉｍ ＨＫ，Ｗｏｎ ＪＨ，Ｏｈｋｕｂｏ Ｆ，Ｆｕｋｕｏｋａ Ｈ．Ｈａｉｒ ｇｒｏｗｔｈ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｍｅｄｉｕｍ ｏｆ ａｄｉｐｏｓｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅｓ．２０１０ Ｆｅｂ；３１（１）：２７－３４Ｑｉａｎ ＳＱ，Ｑｉｎ Ｆ，Ｚｈａｎｇ Ｓ，Ｙａｎｇ Ｙ，Ｗｅｉ Ｑ，Ｗａｎｇ Ｒ，Ｙｕａｎ ＪＨ．Ｖａｃｕｕｍ ｔｈｅｒａｐｙ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｖｅｎｏ－ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｎｉｌｅ ｓｈｒｉｎｋａｇｅ ｉｎ ａ ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ．Ａｓｉａｎ Ｊ Ａｎｄｒｏｌ．２０１９ Ｊｕｎ ２５．
Ｓｉｖａｌｉｎｇａｍ ＳＰ，Ｙｏｏｎ ＫＨ，Ｋｏｈ ＤＲ，Ｆｏｎｇ ＫＹ．Ｓｉｎｇｌｅ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｇｅｎｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＡＡ ｇｅｎｏｔｙｐｅ．Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ．２００３；６２：４９８－５０４．
Ｓｕａｒｅｚ－Ｆａｒｉｎａｓ Ｍ，Ｕｎｇａｒ Ｂ，Ｎｏｄａ Ｓ，Ｓｈｒｏｆｆ Ａ，Ｍａｎｓｏｕｒｉ Ｙ，Ｆｕｅｎｔｅｓ－Ｄｕｃｕｌａｎ Ｊ，Ｃｚｅｒｎｉｋ Ａ，Ｚｈｅｎｇ Ｘ，Ｅｓｔｒａｄａ ＹＤ，Ｘｕ Ｈ，Ｐｅｎｇ Ｘ，Ｓｈｅｍｅｒ Ａ，Ｋｒｕｅｇｅｒ ＪＧ，Ｌｅｂｗｏｈｌ ＭＧ，Ｇｕｔｔｍａｎ－Ｙａｓｓｋｙ Ｅ．Ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｓｈｏｗｓ ＴＨ１，ＴＨ２，ａｎｄ ＩＬ－２３ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐａｒａｌｌｅｌ ＴＨ１７／ＴＨ２２ ｓｋｅｗｉｎｇ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ｎｏｖ；１３６（５）：１２７７－８７．
Ｔｈｅｌｅｎ Ｋ，Ｊａｅｈｒｌｉｎｇ Ｓ，Ｓｐａｔｚ ＪＰ，Ｐｏｌｌｅｒｂｅｒｇ ＧＥ．Ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ ｏｎ ｉｔｓ ｎａｎｏ ｓｐａｃｉｎｇ，ＡＬＣＡＭ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｅｌｌ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ａｎｄ ａｘｏｎ ｇｒｏｗｔｈ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１２；７（１２）：ｅ４０４９３．
Ｖａｎａｍｅｅ ＥＳ，Ｆａｕｓｔｍａｎ ＤＬ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ．２０１８ Ｊａｎ ２；１１（５１１）．
Ｗａｎｇ Ｇ，Ｄａｉ Ｄ，Ｃｈｅｎ Ｘ，Ｙｕａｎ Ｌ，Ｚｈａｎｇ Ａ，Ｌｕ Ｙ，Ｚｈａｎｇ Ｐ．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｅｇｕｌｉｎ－１ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｓｉｇｎｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ．２０１４ Ａｕｇ １５；７（９）：５９１６－２１．
Ｗａｎｇ Ｘ，Ｃｈｅｎ Ｈ，Ｔｉａｎ Ｒ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｄｒｕｔｓｋａｙａ ＭＳ，Ｗａｎｇ Ｃ，Ｇｅ Ｊ，Ｆａｎ Ｚ，Ｋｏｎｇ Ｄ，Ｗａｎｇ Ｘ，Ｃａｉ Ｔ，Ｚｈｏｕ Ｙ，Ｗａｎｇ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｓ，Ｑｉｎ Ｚ，Ｊｉａ Ｈ，Ｗｕ Ｙ，Ｌｉｕ Ｊ，Ｎｅｄｏｓｐａｓｏｖ ＳＡ，Ｔｒｅｄｇｅｔ ＥＥ，Ｌｉｎ Ｍ，Ｌｉｕ Ｊ，Ｊｉａｎｇ Ｙ，Ｗｕ Ｙ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ＡＫＴ／β－ｃａｔｅｎｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｌｇｒ５（＋）ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈａｉｒ ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ＴＮＦ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１７ Ｍａｒ ２７；８：１４０９１．
Ｙａｎ ＪＦ，Ｈｕａｎｇ ＷＪ，Ｚｈａｏ ＪＦ，Ｆｕ ＨＹ，Ｚｈａｎｇ ＧＹ，Ｈｕａｎｇ ＸＪ，Ｌｖ ＢＤ．Ｔｈｅ ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ／ＳＴＡＴ３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｐｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｉｎ ｒａｔｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１７ Ｆｅｂ ２８；１２（２）：ｅ０１７２１９１．
Ｙｅｐｅｓ Ｍ．Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ－ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ．Ｎｅｕｒａｌ Ｒｅｇｅｎ Ｒｅｓ．２０２０ Ａｐｒ；１５（４）：６２０－６２４．
Ｚｈｏｕ Ｆ，Ｈｕｉ Ｙ，Ｘｕ Ｙ，Ｌｅｉ Ｈ，Ｙａｎｇ Ｂ，Ｇｕａｎ Ｒ，Ｇａｏ Ｚ，Ｘｉｎ Ｚ，Ｈｏｕ Ｊ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｄｉｐｏｓｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｐｌｕｓ ｉｎｓｕｌｉｎ ｏｎ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ．Ｉｎｔ Ｕｒｏｌ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１６ Ｍａｙ；４８（５）：６５７－６９．

Ｚｈｏｕ Ｊ，Ｌｉｎｇ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｙ，Ｓｈａｎｇ Ｊ，Ｐｉｎｇ Ｆ．Ｃｒｏｓｓ－ｔａｌｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｇａｍｍａ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ Ｂ．２０１６．Ｏｃｔ；１６３：１３３－４３．Ｚｈｏｕ Ｊ，Ｓｈａｎｇ Ｊ，Ｓｏｎｇ Ｊ，Ｐｉｎｇ Ｆ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｇｒｏｗｔｈ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅｓ ｂｙ ＰＴＥＮ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＡＫＴ／ＮＦ－κＢ ｐａｔｈｗａｙ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１３；４５：３０８－３３１．

Claims (19)

1. 毛髪障害もしくは皮膚障害を治療、阻害、軽減、予防、もしくは回復するための治療組成物、または勃起不全を治療するための治療組成物を作製するための方法であって、
   エンドユーザーの毛髪、皮膚色、皮膚タイプ、人種、民族を特定することと、
   前記エンドユーザーと同じ毛髪タイプ、色、および／もしくは民族を有するか、または勃起不全に感受性ではない標的ドナーであるが、前記ドナーが決して毛髪障害、皮膚障害、または勃起不全を経験することがなく、性別、人種、および民族に特異的であり得ることを示す一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有する標的ドナーから、間葉系皮膚細胞（ＭＳＣ）を得ることと、
   前記得られたＭＳＣから、ＭＳＣ、ケラチノサイト、およびメラノサイトの増殖因子の粉末調製物を調製することであって、前記ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、調製することと、
   前記粉末調製物を、基剤に添加することと、を含み、
   前記治療組成物が、局所用組成物および注射用組成物からなる群から選択されるメンバーを含む、方法。
2. 前記毛髪障害または皮膚障害が、白髪、脱毛症、または皮膚変色を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記皮膚変色が、白斑、肝斑、イチゴ状母斑、または酒さに起因する、請求項２に記載の方法。
4. 前記治療組成物が、皮膚変色を修正する、請求項３に記載の方法。
5. 前記脱毛症が、男性型脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、休止期脱毛症、または女性型脱毛症を含む、請求項２に記載の方法。
6. 前記治療組成物が、毛包の活性化を刺激して、発毛を促進する、請求項５に記載の方法。
7. 前記治療組成物が、毛髪の色素沈着の産生を刺激する、請求項２に記載の方法。
8. 前記ＳＮＰが、インターロイキン１８（ＩＬ－１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）Ｂ（ＰＤＧＦＲ－Ｂ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）１（ＴＩＭＰ－１）、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－２３、アクチビンＡ、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ－２）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ－１）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、インスリン、インスリン増殖因子結合タンパク質４（ＩＧＦ－ＢＰ４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体（ＴＮＦ－Ｒ）、ニューレグリン－１ Ｂ１（ＮＲＧ１－Ｂ１）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、エクトジスプラシンＡ２受容体（ＸＥＤＡＲ）、フォリスタチン、および／または活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）をコードする１つ以上の遺伝子に存在する１つ以上のＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記ＳＮＰが、前記ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む、請求項１に記載の方法。
10. 毛髪障害または皮膚障害を治療、阻害、軽減、予防、または回復するための治療組成物であって、
    組成物基剤と、
    エンドユーザーと同じ毛髪タイプ、毛髪色、毛髪タイプ、および／または毛髪色を有するドナーであるが、前記ドナーが決して毛髪障害および／または皮膚障害を有さず、性別、人種、および民族に特異的であり得ることを示す一塩基多型（ＳＮＰ）プロファイルを有するドナーに由来する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、ケラチノサイト、および／またはメラノサイトの増殖因子の粉末調製物であって、前記ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、粉末調製物と、を含む、治療調製物。
11. 前記ＳＮＰが、インターロイキン１８（ＩＬ－１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）Ｂ（ＰＤＧＦＲ－Ｂ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）１（ＴＩＭＰ－１）、ＴＩＭＰ－２、ＩＬ－２３、アクチビンＡ、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ－２）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ－１）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、インスリン、インスリン増殖因子結合タンパク質４（ＩＧＦ－ＢＰ４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体（ＴＮＦ－Ｒ）、ニューレグリン－１ Ｂ１（ＮＲＧ１－Ｂ１）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、エクトジスプラシンＡ２受容体（ＸＥＤＡＲ）、フォリスタチン、および／または活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）をコードする１つ以上の遺伝子に存在する１つ以上のＳＮＰを含む、請求項１０に記載の治療組成物。
12. 前記ＳＮＰが、前記ＩＬ－１８のＳＮＰ ｒｓ１９４６５１８（－６０７Ｃ＞Ａ）および／またはｒｓ１８７２３８（－１３７Ｇ＞Ｃ）を含む、請求項１０に記載の治療組成物。
13. 前記毛髪障害が、脱毛症または白髪を含む、請求項１０に記載の治療組成物。
14. 前記脱毛症が、男性型脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、休止期脱毛症、または女性型脱毛症を含む、請求項１０に記載の治療組成物。
15. 請求項１０～１４のいずれか一項に記載の治療組成物のうちのいずれかを、対象に投与することを含む、毛髪障害を治療する方法。
16. 前記皮膚障害が、白斑、肝斑、イチゴ状母斑、または酒さに起因する皮膚変色を含む、請求項１０に記載の治療組成物。
17. 請求項１０～１２または１６のいずれか一項に記載の治療組成物のうちのいずれかを、対象に投与することを含む、皮膚障害を治療する方法。
18. 特定の皮膚色、人種、タイプ、または民族のための皮膚治療組成物を作製するための方法であって、
    エンドユーザーの皮膚色、タイプ、人種、および民族を特定することと、
    前記ドナーの適切な一塩基多型パネルに基づいて、前記エンドユーザーと同じ皮膚色、タイプ、人種、および民族を有する標的ドナーから、間葉系皮膚細胞（ＭＳＣ）を得ることと、
    前記得られたＭＳＣから、ＭＳＣ、ケラチノサイト、およびメラノサイトの増殖因子の粉末調製物を調製することであって、前記ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、調製することと、
    前記粉末調製物を、化粧料基剤に添加することと、を含む、方法。
19. 特定の皮膚色、人種、タイプ、または民族のための皮膚治療組成物であって、
    組成物基剤と、
    エンドユーザーと同じ皮膚色、タイプ、人種、および民族を有するドナーに由来する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、ケラチノサイト、および／またはメラノサイトの増殖因子の粉末調製物であって、前記ＭＳＣ調製物が、正常な過酸素培養条件下で培養された細胞または細胞条件培地、および過酷な創傷治癒条件下で培養された細胞からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、粉末調製物と、を含む、皮膚治療組成物。
    

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