JP4947057B2 - 反応容器プレート及びその反応処理装置 - Google Patents

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Description

本発明は生物学的分析、生化学的分析、又は化学分析一般の分野において、医療や化学の現場において各種の解析や分析を行なうのに適する反応容器プレート及びその反応容器プレートを処理するための反応処理装置に関するものである。
生化学的分析や通常の化学分析に使用する小型の反応装置としては、マイクロマルチチャンバ装置が使用されている。そのような装置としては、例えば平板状の基板表面に複数のウエルを形成したマイクロタイタープレートなどのマイクロウエル反応容器プレートが用いられている(例えば特許文献1を参照。)。
特開2005−177749号公報 特許第3452717号公報
従来のマイクロウエル反応容器プレートは、使用時には反応容器プレートの上面は大気に開放された状態となる。そのため、サンプルに外部から異物が進入する恐れがあるし、逆に反応生成物が外部の環境を汚染することもありうる。
そこで本発明は、反応容器プレートの外部からの異物の進入や、外部への環境汚染を防ぐことができる反応容器プレート及びその反応容器プレートの処理装置を提供することを目的とするものである。
本発明にかかる反応容器プレートは、基板表面に開口部をもつ反応容器を備えた容器ベースと、上記容器ベースの表面に上記反応容器を覆って配置され、上記反応容器上で表面から裏面に貫通して形成された導入孔をもつ流路ベースと、上記流路ベース上に配置され、上記流路ベースと対向する面に空間を備え、その空間と上記流路ベースの表面により上記導入孔上を通る導入流路を形成するための流路カバーを備え、上記導入流路は密閉可能に形成されており、上記導入孔は上記導入流路内が上記導入流路に液体が導入されるときの導入圧力状態では上記液体を通さず上記導入流路内が上記導入圧力よりも大きく加圧された加圧状態のときに上記導入流路内の上記液体を上記反応容器側に通すものであり、上記流路カバーは少なくとも上記導入流路の一部分に対応する部分に可撓部を備え、上記導入流路に上記液体が導入された後、上記流路カバーの上記可撓部が上記流路ベース側に付勢されることにより上記導入流路内が加圧状態にされて上記液体が上記導入孔を通って上記反応容器に注入されるようにしたものである。
本発明の反応容器プレートにおいて、上記反応容器に連通して設けられたエアー抜き流路を備えているようにしてもよい。
さらに、上記導入流路に連続して設けられた密閉可能なドレイン空間を上記反応容器の配置位置とは異なる位置に備え、上記エアー抜き流路は上記ドレイン空間に接続されているようにしてもよい。
また、上記導入孔は一部分の内径が上記流路カバー側の上記流路ベース表面での内径に比べて狭くなっているようにしてもよい。
上記導入孔の狭くなっている部分の内径は1μm(マイクロメートル)〜2mm(ミリメートル)である例を挙げることができる。
本発明の反応容器プレートにおいて、上記容器ベースに複数の上記反応容器を備え、それらの反応容器上にそれぞれ上記導入孔を備え、上記導入流路は複数の上記導入孔上を通って形成されているようにしてもよい。
また、上記流路ベースは上記反応容器プレートと対向する面に上記反応容器内に突出する凸部を備え、上記凸部は先端部が基端部に比べて細くなっており、上記導入孔は上記凸部を通って形成されているようにしてもよい。
また、上記流路ベースは少なくとも上記導入孔及びその周囲部が弾性部材からなり、上記導入孔は上記導入流路内が上記導入圧力状態では上記液体を通さない程度に弾性的に閉じており、上記導入流路内が上記加圧状態では上記液体を通す程度に弾性的に開くものであるようにしてもよい。
また、上記容器ベースはサンプル液を収容するためのサンプル容器も備えているようにしてもよい。
さらに、上記サンプル容器は、尖端の鋭利な分注器具により貫通でき、かつ貫通後に上記分注器具を引き抜くとその貫通孔を弾性によって閉じることのできる弾性部材によって密封されているようにしてもよい。
さらに、上記サンプル容器に予めサンプル前処理液又は試薬が収容されているようにしてもよい。
また、上記容器ベースはサンプル液の反応に使用される試薬を予め収容しフィルムで封止されているか、又は開閉可能なキャップを備えて試薬を注入できるようになった1もしくは複数の試薬容器も備えているようにしてもよい。試薬容器を被って試薬を封止しているフィルムは尖端の鋭利な分注器具で貫通可能なものであるものを例として挙げることができる。
反応容器は少なくとも呈色反応、酵素反応、蛍光や化学発光又は生物発光を生じる反応のいずれかの反応を行なうためのものとすることができる。
この反応容器プレートが遺伝子の分析を対象とする場合には、反応容器プレートは遺伝子増幅反応を行なうための遺伝子増幅容器を備えていることが好ましい。遺伝子増幅容器は所定の温度サイクルで温度制御するのに適した形状になっていることが好ましい。なお、反応容器を遺伝子増幅部とすることもできる。遺伝子増幅反応にはPCR法やLAMP法などを含む。
また、上記サンプル容器内の液体を攪拌し、もしくは上記サンプル容器内の液体を上記導入流路に導入し、又はそれらの両方を行なうためのシリンジを備えているようにしてもよい。
さらに、上記シリンジを上記導入流路又は上記サンプル容器に切り替えて接続するための切替えバルブを備えているようにしてもよい。
また、上記シリンジは、上記サンプル容器内の液体を攪拌し、上記サンプル容器内の液体を上記導入流路又は上記試薬容器に導入し、もしくは上記試薬容器内の液体を上記導入流路に導入し、又はそれらの複数の処理を行なうようにしてもよい。
さらに、上記シリンジを上記導入流路、上記サンプル容器又は上記試薬容器に切り替えて接続するための切替えバルブを備えているようにしてもよい。
さらに、上記切替えバルブの例としてはロータリー式バルブを挙げることができる。
さらに、上記ロータリー式バルブはその回転中心に上記シリンジにつながるポートを備え、上記シリンジは上記ロータリー式バルブ上に配置されているようにしてもよい。
この反応容器プレートを遺伝子を含んだサンプルを測定するための反応容器プレートとする場合には、予め遺伝子増幅反応を行なったサンプルをこの反応容器プレートに導入してもよく、又はこの反応容器プレートの反応容器が遺伝子増幅反応を行なうことができるように、予め遺伝子増幅試薬が収容されるか、遺伝子増幅試薬を分注するように構成することができる。
遺伝子増幅反応にはPCR法やLAMP法などを含む。DNAを増幅するPCR法に着目すれば、前処理なしで血液などのサンプルから直接PCR反応を行なわせる方法も提案されている。そこでは、遺伝子を含むサンプル中の目的とする遺伝子を増幅する核酸合成法において、遺伝子を含むサンプル中の遺伝子包含体もしくは遺伝子を含むサンプルそのものを遺伝子増幅反応液に添加して、添加後の該反応液のpHが8.5−9.5(25℃)で遺伝子を含むサンプル中の目的とする遺伝子を増幅する(特許文献2参照。)。
また、上記容器ベースは上記反応容器の底部から光学的に測定が可能なように光透過性の材質にて構成されているようにしてもよい。
また、上記反応容器は上記導入流路に導入される液体に遺伝子が含まれている場合にその遺伝子と反応するプローブを備えているようにしてもよい。
また、上記プローブは蛍光標識されたものでもよい。
本発明にかかる反応容器プレートの反応処理装置は本発明の反応容器プレートを処理するための装置であって、上記流路カバーの上記可撓部を上記流路ベース側に付勢するための付勢機構を備えている。
本発明の反応容器プレート及び反応処理装置では、容器ベースの反応容器が流路ベースにより覆われ、流路ベースと流路カバーにより密閉可能な導入流路が形成され、導入流路に液体が導入された後、流路カバーの可撓部が流路ベース側に付勢されることにより導入流路内が加圧状態にされて液体が導入孔を通って反応容器に注入されるようにしたので、反応容器プレートの外部からの異物の進入や、液体の外部への環境汚染を防ぐことができる。
また、反応容器に連通して設けられたエアー抜き流路を備えているようにすれば、液体が導入孔を通って反応容器に注入される際に反応容器内の気体をエアー抜き流路から反応容器外へ排出することができる。これにより、反応容器への液体の注入に起因する反応容器内圧の上昇を低減することができ、エアー抜き流路がない場合に比べて、液体を反応容器内に分注しやすくすることができる。
さらに、導入流路に連続して設けられた密閉可能なドレイン空間を反応容器の配置位置とは異なる位置に備え、エアー抜き流路はドレイン空間に接続されているようにすれば、エアー抜き流路を介しての反応容器プレートの外部からの異物の進入や、液体の外部への環境汚染を防ぐことができる。
ところで、本発明の反応容器プレートで導入孔は導入流路内が導入圧力状態では液体を通さず導入流路内が導入圧力よりも大きく加圧された注入圧力状態のときに導入流路内の液体を反応容器側に通すものであることから、導入孔の内径を小さくする必要があるが、導入孔が均一な内径で形成されていると、導入流路内の液体を反応容器に分注する際に非常に大きな注入圧力を必要とする。特に、流路ベースに対する液体の接触角が大きい、例えば90°以上の場合に大きな注入圧力を必要とする。
そこで、導入孔の一部分の内径が流路ベース表面での導入孔の内径に比べて狭くなっているようにすれば、導入孔の流路カバー側の流路ベース表面での内径を大きくすることができ、導入孔が均一な内径で形成されている場合に比べて小さい注入圧力で液体を反応容器に分注することができる。
本発明の反応容器プレートにおいて、容器ベースに複数の反応容器を備え、それらの反応容器上にそれぞれ導入孔を備え、導入流路は複数の導入孔上を通って形成されているようにすれば、複数の反応容器に同時に液体を注入することができる。
また、流路ベースは反応容器プレートと対向する面に反応容器内に突出する凸部を備え、凸部は先端部が基端部に比べて細くなっており、導入孔は凸部を通って形成されているようにすれば、導入孔を通って反応容器に注入される液体が反応容器に滴下しやすくなる。
また、流路ベースは少なくとも導入孔及びその周囲部が弾性部材からなり、導入孔は導入流路内が導入圧力状態では液体を通さない程度に弾性的に閉じており、導入流路内が加圧状態では液体を通す程度に弾性的に開くようにすれば、導入流路内が加圧状態時に導入流路内の液体を反応容器に確実に注入することができる。
また、容器ベースはサンプル液を収容するためのサンプル容器も備えているようにすれば、サンプルを収容するための容器を別途準備する必要がなくなる。
さらに、サンプル容器は、尖端の鋭利な分注器具により貫通でき、かつ貫通後に分注器具を引き抜くとその貫通孔を弾性によって閉じることのできる弾性部材によって密封されているようにすれば、弾性部材を介してサンプル容器内にサンプル液を注入することができ、その後サンプル液がサンプル容器外に漏れるのを防止することができる。
さらに、サンプル容器に予めサンプル前処理液又は試薬が収容されているようにすれば、サンプル容器にサンプル前処理液又は試薬を分注する必要がなくなる。
また、容器ベースはサンプル液の反応に使用される試薬を収容しフィルムで封止された1つ又は複数の試薬容器も備えているようにすれば、試薬を収容するための容器を別途準備する必要がなくなる。
また、容器ベースは遺伝子増幅反応を行なうための遺伝子増幅容器も備えているようにすれば、測定対象の遺伝子を微量にしか含んでいないサンプル液でもPCR法やLAMP法など遺伝子増幅反応によって反応容器プレート上で遺伝子を増幅して分析精度を高めることができるようになる。
また、サンプル容器内の液体を攪拌し、もしくはサンプル容器内の液体を導入流路に導入し、又はそれらの両方を行なうためのシリンジを備えているようにすれば、シリンジを別途準備する必要がなくなる。
さらに、シリンジを導入流路又はサンプル容器に切り替えて接続するための切替えバルブを備えているようにすれば、シリンジ及び切替えバルブにより、サンプル容器内の液体の攪拌や、サンプル容器内の液体の上記導入流路への導入を行なうことができる。
また、容器ベースはサンプル液の反応に使用される試薬を収容しフィルムで封止された試薬容器も備え、シリンジは、サンプル容器内の液体を攪拌し、サンプル容器内の液体を導入流路又は試薬容器に導入し、もしくは試薬容器内の液体を導入流路に導入し、又はそれらの複数の処理を行なうようにすれば、シリンジを別途準備する必要がなくなる。
さらに、シリンジを導入流路、サンプル容器又は試薬容器に切り替えて接続するための切替えバルブを備えているようにすれば、サンプル容器内の液体の攪拌や、サンプル容器内の液体の導入流路又は試薬容器への導入、試薬容器内の液体の導入流路への導入を行なうことができる。
切替えバルブはロータリー式バルブとすることができる。その場合、ロータリー式バルブの回転中心にシリンジにつながるポートを配置すれば、流路構成が簡単になる。
さらに、ロータリー式バルブはその回転中心にシリンジにつながるポートを備え、シリンジはロータリー式バルブ上に配置されているようにすれば、上記ポート−シリンジ間の流路を短くする又は無くすことができ、構造が簡単になる。さらに、切替えバルブ上の領域を有効に利用することができ、シリンジを切替えバルブ上とは異なる領域に配置する場合に比べて、反応容器プレートの平面サイズの縮小化を図ることもできる。
さらにこの反応容器プレートが遺伝子を含んだサンプルを測定するための反応容器プレートとなっている場合には、この反応容器プレートに注入され反応容器に導入されたサンプルを密閉系で扱うことができるようになるので、この反応容器プレートの外側の環境を汚染することがなく、又外部からの侵入物によってサンプルが汚染されることを防止することもできる。
また、容器ベースは反応容器の底部から光学的に測定が可能なように光透過性の材質にて構成されているようにすれば、反応容器内の液体を他の容器へ移動させることなく光学的に測定することができる。
反応容器プレートの一実施例を示す平面図である。 図1AのA−A位置での断面に切替えバルブの断面を加えた断面図である。 同実施例を分解して示す断面図及び切替えバルブの分解斜視図である。 同実施例の反応容器を拡大して示した断面図である。 同実施例のサンプル容器を拡大して示した平面図である。 図4AのB−B位置での断面図である。 同実施例の試薬容器を拡大して示した平面図である。 図5AのC−C位置での断面図である。 反応処理装置の一実施例を反応容器プレートの実施例とともに示す断面図である。 サンプル容器からサンプル液を導入流路に導入する動作を説明するための、切替えバルブの接続状態を示す平面図である。 図7に続く動作を説明するための切替えバルブの接続状態を示す平面図である。 図8に続く動作を説明するための切替えバルブの接続状態を示す平面図である。 導入流路内に液体を導入した後の動作を説明するための、反応容器近傍を拡大して示す断面図であり、導入流路内に液体が導入された状態を示す。 図導入流路内に液体を導入した後の動作を説明するための、反応容器近傍を拡大して示す断面図であり、反応容器内に液体が分注された状態を示す。 反応容器プレートの他の実施例を示す平面図である。 図11AのD−D位置での断面図である。 反応容器プレートのさらに他の実施例の反応容器近傍を拡大して示した断面図である。 反応容器プレートのさらに他の実施例の反応容器近傍を拡大して示した断面図である。
符号の説明
1 反応容器プレート
3 容器ベース
5 反応容器
11 流路ベース
11a 凸部
11b 導入孔
12 導入孔
12a 流路
12b 流路
13 流路カバー
15 導入流路
17 サンプル容器
19 試薬容器
33 シリンジ
47 切替えバルブ
59 流路ベース
60 導入孔
60a 流路
60b 流路
図1Aは反応容器プレートの一実施例を示す平面図、図1Bは図1AのA−A位置での断面に切替えバルブの断面を加えた断面図である。図2はこの実施例を分解して示す断面図及び切替えバルブの分解斜視図である。図3はこの実施例の反応容器を拡大して示した断面図である。図4Aはサンプル容器を拡大して示した平面図、図4Bは図4AのB−B位置での断面図である。図5Aは試薬容器を拡大して示した平面図、図5Bは図5AのC−C位置での断面図である。
図1から図5を参照して反応容器プレートの一実施例について説明する。
反応容器プレート1は容器ベース3の一表面に開口部をもつ複数の反応容器5を備えている。この実施例では6×6個の反応容器5がマトリクス状に配列されている。この実施例では反応容器5内に試薬7及びワックス9が収容されている。
反応容器5を含む容器ベース3の材質は特に限定されるものではないが、反応容器プレート1を使い捨て可能として用いる場合には、安価に入手可能な素材があることが好ましい。そのような素材として、例えばポリプロピレン、ポリカーボネートなどの樹脂素材が好ましい。反応容器5又は別途設けた検知部で検出を吸光度、蛍光、化学発光又は生物発光などにより行なう場合には、底面側から光学的な検出ができるようにするために光透過性の樹脂で形成されていることが好ましい。特に蛍光検出を行なう場合には、容器ベース3の材質として低自蛍光性(それ自身からの蛍光発生が少ない性質のこと)で光透過性の樹脂、例えばポリカーボネートなどの素材で形成されていることが好ましい。容器ベース3の厚さは0.2〜4.0mm、好ましくは1.0〜2.0mmである。蛍光検出用の低自蛍光性の観点からは容器ベース3の厚さは薄い方が好ましい。
図1及び図3を参照して説明すると、容器ベース3上に反応容器5の配列領域を覆って流路ベース11(図1Aでの図示は省略している。)が配置されている。流路ベース11は弾性材料、例えばシリコーンゴムやPDMS(ポリジメチルシロキサン)からなる。流路ベース11の厚みは例えば1.0mmである。流路ベース11は容器ベース3と対向する面に反応容器5内に突出している凸部11aを反応容器5ごとに備えている。凸部11aは断面が略台形に形成されており、例えば基端部の幅は1.0〜2.8mm、先端部の幅は0.2〜0.5mmであり、先端部が基端部に比べて細くなっている。
流路ベース11は凸部11aの先端部から反対側の面に貫通している導入孔11bを凸部11aの形成位置ごとに備えている。導入孔11bは流路ベース11材料の弾力により、液体を通さない程度に閉じている。
流路ベース11上に流路カバー13(図1Aでの図示は省略している。)が配置されている。流路カバー13は例えば厚みが0.2〜0.5mmの可撓性材料、例えばシリコーンゴムやPDMSによって形成されている。流路カバー13は流路ベース11と対向する面に凹部を備え、その凹部と流路ベース11の表面によって導入流路15が形成されている。導入流路15は36個の導入孔11b上を全部通って形成されている。また、導入流路15の反応容器5に対応する部分は幅が広く形成されている。
図3においては反応容器5の配列領域の容器ベース3の表面に反応容器に連通しているエアー抜き流路5aが反応容器5ごとに形成されている。さらに、紙面垂直方向に並び、複数のエアー抜き流路5aに連通している溝からなるエアー層5bが複数形成されている。複数のエアー層5bは図示しない領域で連通している。エアー抜き流路5a及びエアー層5bは流路ベース11で覆われている。エアー抜き流路5aは例えば幅5〜500μm、深さ5〜500μmの寸法で形成されている。
図1及び図4を参照して説明すると、反応容器5の配列領域とは異なる位置で容器ベース3の表面にサンプル容器17、試薬容器19,21が形成されている。
サンプル容器17近傍の容器ベース3に、サンプル容器17の底部から裏面に貫通しているサンプル流路17aと表面から裏面に貫通しているサンプルエアー抜き流路17bが形成されている。サンプル容器17の開口部周囲の容器ベース3上に突起部17cが配置されている。エアー抜き流路17b上の突起部17cに貫通孔からなるサンプルエアー層17dが形成されている。突起部17cの表面にサンプル容器17とサンプルエアー層17dを連通しているサンプルエアー抜き流路17eが形成されている。エアー抜き流路17eは例えば幅5〜200μm、深さ5〜200μmの寸法に形成されている。突起部17c上にサンプル容器17及びエアー層17dを覆って弾性部材であるセプタム23が形成されている。セプタム23は例えばシリコーンゴムやPDMSによって形成されており、尖端が鋭利な分注器具により貫通でき、かつ貫通後に分注器具を引き抜くとその貫通孔を弾性によって閉じることができる。セプタム23上に、サンプル容器17に対応して開口部をもち、セプタム23を固定するためのセプタムストッパ25が配置されている。この実施例ではサンプル容器17内に予め試薬27が収容されている。
試薬容器19近傍の容器ベース3に、試薬容器19の底部から裏面に貫通している試薬流路19aと表面から裏面に貫通している試薬エアー抜き流路19bが形成されている。試薬容器19の開口部周囲の容器ベース3上に突起部19cが配置されている。エアー抜き流路19b上の突起部19cに貫通孔からなる試薬エアー層19dが形成されている。突起部19cの表面に試薬容器19と試薬エアー層19dを連通している試薬エアー抜き流路19eが形成されている。エアー抜き流路19eは例えば幅5〜200μm、深さ5〜200μmの寸法に形成されている。突起部19c上に試薬容器19及びエアー層17dを覆って例えばアルミニウムからなるフィルム29が形成されている。試薬容器19内に試薬31が収容されている。
詳細な図示は省略するが、試薬容器21は試薬容器19と同様の構成をもつ。すなわち、試薬容器21近傍の容器ベース3に、試薬容器21の底部から裏面に貫通している試薬容器流路21aと表面から裏面に貫通している試薬容器エアー抜き流路21bが形成されている。試薬容器21の開口部周囲の容器ベース3上にエアー抜き流路及びエアー層を備えたスペーサが配置されている。その突起部上に例えばアルミニウムからなるフィルムが形成されている。
図1及び図2を参照して説明を続けると、反応容器5の配列領域、容器17,19,21とは異なる位置の容器ベース3の表面にシリンジ33が設けられている。シリンジ33は容器ベース3に形成されたシリンダ33aとシリンダ33a内に配置されたプランジャ33bにより形成されている。容器ベース3にシリンダ33aの底部から裏面に貫通しているシリンダ流路33cが形成されている。
容器ベース3には、表面から裏面に貫通している導入流路15a、ドレイン流路15b及びエアー抜き流路35も形成されている。導入流路15aは流路ベース11に設けられた貫通孔を介して流路ベース11、流路カバー13間の導入流路15の一端に接続されている。ドレイン流路15bは流路ベース11に設けられた他の貫通孔を介して導入流路15の他端に接続されている。ドレイン流路15bにドレイン空間15cが設けられている。図3を参照して説明したエアー層5bはドレイン空間15cに接続されている。
反応容器5の配列領域とは異なる位置で容器ベース3の裏面に容器ボトム37が取り付けられている。容器ボトム37は流路15a,15b,17a,17b,19a,19b,21a,21b,33c,35を所定のポート位置に導くためのものである。
容器ボトム37の容器ベース3とは反対側の面に円盤状のシール板41、ロータアッパー43及びロータベース45からなるロータリー式の切替えバルブ47が設けられている。切替えバルブ47はロック49により容器ボトム37に取り付けられている。
シール板41は、周縁部近傍の同心円上に流路15a,17a,19a,21aに対応して設けられた4つの貫通孔と、それよりも内側の同心円上に流路15b,17b,19b,21b,35に対応して設けられた1つの貫通溝と、中心に設けられシリンジ流路33cに連通する貫通孔を備えている。
ロータアッパー43は、流路15a,17a,19a,21aのいずれかに接続される1つの貫通穴と、シール板41の貫通溝に対応して表面に設けられた溝と、中心に設けられシリンジ流路33cに連通する貫通孔を備えている。
ロータベース45はその表面に、ロータアッパー43の中心と周縁部に配置された2つの貫通孔を接続するための溝を備えている。
切替えバルブ47の回転により、シリンジ流路33cが流路15a,17a,19a,21aのいずれかに接続されるのと同時に、エアー抜き流路35が流路15b,17b,19b,21b,35のいずれか又はそれらのうちの複数に接続される。
図1Aに示した切替えバルブ47の状態はシリンジ流路33cが流路15a,17a,19a,21aのいずれにも接続されず、エアー抜き流路35も流路15b,17b,19b,21b,35のいずれとも接続されていない初期状態を示している。流路15a,15bはいずれのポートとも接続されていないので、導入流路15は密閉された状態になっている。
図6は図1に示した反応容器プレートを処理するための反応処理装置を反応容器プレートとともに示す断面図である。反応容器プレート1の構造は図1と同じなのでその説明は省略する。
反応処理装置は反応容器5の温度調整をするための温調機構51と、シリンジ33を駆動するための駆動ユニット53と、流路カバー13を流路ベース11側へ付勢するための付勢機構55を備えている。付勢機構55は反応容器5の周囲に対応する位置の流路カバー13を押さえつける第1ユニット55aと、反応容器5の上方の流路カバー13を押さえつける第2ユニット55bを備えている。また、切替えバルブ駆動ユニット(図示は省略)も備えている。
図7から図9は、サンプル容器17からサンプル液を導入流路15に導入する動作を説明するための図であり、切替えバルブ47の接続状態を示す平面図である。図1及び図6から図9を参照してこの動作を説明する。
駆動ユニット53をシリンジ33に接続する。
図7に示すように、図1Aに示した切替えバルブ47の状態から切替えバルブ47を回転させてサンプル流路17aとシリンジ流路33cを接続し、エアー抜き流路17bをエアー抜き流路35に接続する。このとき、エアー抜き流路19b,21bもエアー抜き流路35に接続される。
図示しない尖端が鋭利な分注器具を用い、サンプル容器17上のセプタム23を貫通してサンプル液をサンプル容器17内に分注する。サンプル液を分注後、分注器具を引き抜く。分注器具を引き抜いたときのセプタム23の貫通孔はセプタム23の弾性により閉じられる。
シリンジ33を摺動させてサンプル容器17内のサンプル液及び試薬27を混合させる。その後、サンプル容器17内の混合液を切替えバルブ47内の流路、シリンジ流路33c及びシリンジ33内に吸引する。このとき、サンプル容器17はエアー抜き流路17b及び切替えバルブ47を介してエアー抜き流路35に接続されているので、サンプル容器17内の減圧はない。
図8に示すように、切替えバルブ47を回転させて試薬流路19aとシリンジ流路33cを接続し、エアー抜き流路19bをエアー抜き流路35に接続する。切替えバルブ47内の流路、シリンジ流路33c及びシリンジ33内に吸引した混合液を試薬容器19内に分注し、さらに試薬31と混合する。その混合液を切替えバルブ47内の流路、シリンジ流路33c及びシリンジ33内に吸引する。なお、ここで説明する動作では試薬容器21を使用しない。
図9に示すように、切替えバルブ47を回転させて導入流路15aとシリンジ流路33cを接続し、ドレイン流路15bをエアー抜き流路35に接続する。これにより、シリンジ33、導入流路15a,15、ドレイン流路15b及びエアー抜き流路35が連通する。切替えバルブ47内の流路、シリンジ流路33c及びシリンジ33内に吸引した混合液を導入流路15a内に分注し、さらに導入流路15内に分注する。導入流路15を介してドレイン流路15bに到達した混合液はドレイン空間15cに溜まる。
図10A、図10Bは、導入流路15内に液体を導入した後の動作を説明するための、反応容器近傍を拡大して示す断面図であり、図10Aは導入流路15内に液体が導入された状態、図10Bは反応容器内に液体が分注された状態を示す。
図10Aに示すように、導入流路15内に混合液57が導入されている。
切替えバルブ47の接続位置が図9に示した位置の状態で、図10Bに示すように、付勢機構55を反応容器プレート1側へ移動させると、第2ユニット55bよりも反応容器プレート1側に配置された第1ユニット55aが流路カバー13の反応容器5の周囲に対応する部分を流路ベース11に押し付ける。これにより、導入孔11b上を含んで反応容器5上で、混合液57が収容された密閉導入流路空間が形成される。
さらに付勢機構55を反応容器プレート1側へ移動させると、第2ユニット55bが密閉導入流路空間上の流路カバー13を流路ベース11側へ付勢する。これにより、密閉導入流路空間の内圧が上昇し、導入孔11bが弾性的に開き、混合液57が反応容器5内に分注される。このとき、反応容器5はエアー抜き流路5a、エアー層5b及びドレイン流路15b及びドレイン空間15cを介してエアー抜き流路35に接続されており、反応容器5内の気体はエアー抜き流路5a側へ移動できるようになっているので、反応容器5の内圧の上昇を低減することができ、混合液57が反応容器5内に分注されやすくなっている。
付勢機構55を反応容器プレート1とは反対側へ移動させると、導入流路15内圧が低下し、導入孔11bが弾性的に閉じる。その後、切替えバルブ47を回転させて図1Aの状態にすると、導入流路15が密閉されるので混合液57及び反応容器5内の液体が外部に漏れることはない。
温調機構51により反応容器5を過熱してワックス9を融解させて混合液57と試薬7を反応させる。なお、混合液57を反応容器5内に分注する前に、温調機構51により反応容器5を過熱してワックス9を融解させておき、反応容器5内に分注時にワックス9が融解しているようにしてもよい。
図11Aは反応容器プレートの他の実施例を示す平面図、図11Bは図11AのD−D位置での断面に切替えバルブの断面を加えた断面図である。図1と同じ機能を果たす部分には同じ符号を付し、それらの部分の説明は省略する。
この実施例が図1に示した実施例と異なる点は、シリンジ33が切替えバルブ47上に配置されている点である。これにより、切替えバルブ47−シリンジ33間の流路を無くすことができ、構造が簡単になる。また、切替えバルブ47上の領域を有効に利用することができ、シリンジ33を切替えバルブ47上とは異なる領域に配置する場合に比べて、反応容器プレート1の平面サイズの縮小化を図ることもできる。
図12は反応容器プレートのさらに他の実施例の反応容器近傍を拡大して示す断面図である。この実施例は、流路ベースに形成された導入孔の形状以外の構成は図1から図5を参照して説明した上記実施例と同じである。
流路ベース11に設けられた導入孔12は、流路カバー13側の流路ベース11表面に設けられた流路12aと流路12aの底部から凸部11aの先端に貫通して設けられた流路12bにより構成されている。流路12bの内径は流路12aの流路ベース11表面での内径に比べて狭くなっている。流路12bは流路ベース11材料の弾力により、液体を通さない程度に閉じている。流路ベース11表面での流路12aの内径は例えは100μm〜2mmである。
これにより、接続孔12の流路カバー13側の流路ベース11表面での内径を大きくすることができ、導入孔が均一な内径で形成されている場合に比べて小さい注入圧力で液体を反応容器5に分注することができる。
反応容器5内への液体の分注時には、図10Bに示したのと同様に、流路12bが弾性的に開き、液体が反応容器5内に分注される。
図13は反応容器プレートのさらに他の実施例の反応容器近傍を拡大して示す断面図である。この実施例は、流路ベースの材質及び導入孔の形状以外の構成は図1から図5を参照して説明した上記実施例と同じである。
流路ベース59は硬質材料、例えばPMMA(アクリル)、PC(ポリカーボネート)、COC(シクロオレフィンコポリマー)、COP(シクロオレフィンポリマー)からなる。流路ベース59は凸部11aの先端部から反対側の面に貫通している導入孔60を凸部11aの形成位置ごとに備えている。導入孔60は、流路カバー13側の流路ベース59表面に設けられた流路60aと、流路60aの底部から凸部11aの先端に貫通して設けられた流路60bにより構成されている。流路60bの内径は例えば1μm〜2mmであり、流路60aの流路ベース11表面での内径(例えば100μm〜3mm)に比べて狭くなっている。
流路60bは導入流路15内が導入流路15に液体が導入されるときの導入圧力状態では液体を通さず、導入流路15内が導入圧力よりも大きく加圧された加圧状態のときに導入流路15内の液体を反応容器5側に通す大きさに形成されている。例えば、導入流路15に導入される液体が親水性である場合、流路60bの内壁を疎水性材料により形成すれば、導入圧力時に液体が流路60bを通って反応容器5へ導入させるのを抑制しやすくなる。ただし、流路60bは内壁が疎水性材料により形成されたものに限定されるものではない。
この実施例では、接続孔60の流路カバー13側の流路ベース59表面での内径を大きくすることができ、導入孔が均一な内径で形成されている場合に比べて小さい注入圧力で液体を反応容器5に分注することができる。
図12及び図13に示した実施例ではエアー抜き流路5a及びエアー層5bを備えているが、エアー抜き流路を備えていなくてもよい。
以上、本発明の実施例を説明したが、本発明はこれらに限定されるものではなく、形状、材料、配置、個数などは一例であり、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲内で種々の変更が可能である。
例えば、上記実施例では、流路カバー13全体が本発明の反応容器プレートの流路カバーの可撓部を構成しているが、本発明はこれに限定されるものではない。流路カバーは、例えば導入孔に対応する部分のみに可撓性材料からなる可撓部を備えている構成など、少なくとも一部分に可撓部を備え、その可撓部を流路ベース側に付勢することにより導入流路内が加圧状態にされて導入流路内の液体が導入孔を通って反応容器に注入されることができる構成であればどのような構成であってもよい。
また、上記実施例では、流路ベース11全体が弾性材料によって形成されているが、本発明はこれに限定されるものではない。例えば導入孔及びその周囲部のみが弾性部材によって形成されている構成など、流路ベースは、流路ベースに形成された導入孔が、導入流路内が導入流路に液体が導入されるときの導入圧力状態では液体を通さず導入流路内が導入圧力よりも大きく加圧された加圧状態のときに導入流路内の液体を反応容器側に通す構成であれば、どのような構成であってもよい。
また、上記実施例では付勢機構55は流路カバー13を流路ベース11側へ付勢するものであるが、付勢機構55に変えて加熱機構を設けてもよい。例えば、図10において第2ユニット55bを加熱機構とする。その場合、図10Aに示すように、導入流路15内に混合液57を導入するときに導入流路15の内部空間の上部に空気層が存在するようにする。そして、図10Bに示すように、第1ユニット55aを反応容器プレート1側へ移動させて第1ユニット55aにより流路カバー13の反応容器5の周囲に対応する部分を流路ベース11に押し付ける。これにより、導入孔11b上を含んで反応容器5上で、混合液57が収容された密閉導入流路空間が形成される。その後、加熱機構とした第2ユニット55bを密閉導入流路空間上の流路カバー13に接触させる。これにより、密閉導入流路空間が加熱されてその内圧が上昇し、導入孔11bが弾性的に開き、混合液57が反応容器5内に分注される。
また、上記実施例では容器ベース3は1つの部品により形成されているが、容器ベースは複数の部品によって形成されていてもよい。
また、反応容器5内の試薬は乾燥試薬でもよい。
また、サンプル容器17内や反応容器5内に予め試薬は収容されていなくてもよい。
また、流路ベース11は必ずしも凸部11aを備えていなくてもよい。
また、上記実施例では、エアー抜き流路5aはエアー層5bを介してドレイン空間15cに接続されているが、これに限定されるものではない。エアー抜き流路は、反応容器内への液体の導入にともなう反応容器内圧の上昇を十分に低減できる構成であればよい。なお、エアー抜き流路は、反応容器プレートの外部からの異物の進入や液体の外部への環境汚染を防ぐために、外部雰囲気とは遮断されているか密閉可能な構成であることが好ましい。
また、容器ベース3に遺伝子増幅反応を行なうための遺伝子増幅容器を備えているようにしてもよい。例えば、試薬容器19,21のいずれか一方を空の状態にしておけば、遺伝子増幅容器として用いることができる。
また、反応容器5内に遺伝子増幅反応を行なうための試薬を収容しておけば、反応容器5内で遺伝子増幅反応を行なうことができる。
また、導入流路15に導入される液体に遺伝子が含まれている場合、反応容器5内にその遺伝子と反応するプローブを備えているようにしてもよい。
本発明は種々の化学反応や生物化学反応の測定に利用することができる。

Claims (23)

  1. 基板表面に開口部をもつ反応容器を複数個備えた容器ベースと、
    前記容器ベースの表面に前記反応容器を覆って配置された流路ベースであって、該流路ベースは前記反応容器のそれぞれの位置で表面から裏面に貫通して形成された反応容器ごとの導入孔をもつ流路ベースと、
    前記流路ベース上に配置され、前記流路ベースと対向する面に空間を備え、その空間と前記流路ベースの表面により全ての前記導入孔上を通るように構成された1つの共通の導入流路を形成するための流路カバーを備え、
    前記導入流路は密閉可能に形成されており、
    前記流路カバーは前記導入流路において前記導入孔のそれぞれに対向する部分に前記導入孔側が凹んだ凹部を有する可撓部を備え、前記可撓部は前記凹部の反対側から前記流路ベース側に上方から垂直方向に機械的に押しつけられることにより変形できるものであり、
    前記導入孔のそれぞれは、前記導入流路内が前記導入流路に液体が導入されるときの導入圧力状態では液体を通さず、前記導入流路が密閉された状態で前記可撓部が押しつけられて変形し前記導入流路内が前記導入圧力よりも大きく加圧された加圧状態のときに前記導入流路内の液体を前記反応容器側に通すように形成されており、
    前記導入流路に液体が導入された後、前記流路カバーの前記可撓部が前記流路ベース側に押しつけられることにより前記導入流路内が加圧状態にされて前記導入流路内の液体が前記導入孔のそれぞれを通って全ての前記反応容器に同時に注入される反応容器プレート。
  2. 前記反応容器に連通して設けられたエアー抜き流路をさらに備えている請求項1に記載の反応容器プレート。
  3. 前記導入流路に連続して設けられた密閉可能なドレイン空間を前記反応容器の配置位置とは異なる位置に備え、
    前記エアー抜き流路は前記ドレイン空間に接続されている請求項2に記載の反応容器プレート。
  4. 前記導入孔の一部分の内径が前記流路カバー側の前記流路ベース表面での前記導入孔の内径に比べて狭くなっている請求項1、2又は3のいずれか一項に記載の反応容器プレート。
  5. 前記導入孔の狭くなっている部分の内径は1μm〜2mmである請求項4に記載の反応容器プレート。
  6. 前記流路ベースは前記反応容器プレートと対向する面に前記反応容器内に突出する凸部を備え、
    前記凸部は先端部が基端部に比べて細くなっており、
    前記導入孔は前記凸部を通って形成されている請求項1から5のいずれかに記載の反応容器プレート。
  7. 前記流路ベースは少なくとも前記導入孔及びその周囲部が弾性部材からなり、
    前記導入孔は前記導入流路内が前記導入圧力状態では前記液体を通さない程度に弾性的に閉じており、前記導入流路内が前記加圧状態では前記液体を通す程度に弾性的に開くものである請求項1から6のいずれかに記載の反応容器プレート。
  8. 前記容器ベースはサンプル液を収容するためのサンプル容器も備えている請求項1から7のいずれかに記載の反応容器プレート。
  9. 前記サンプル容器は、尖端の鋭利な分注器具により貫通でき、かつ貫通後に前記分注器具を引き抜くとその貫通孔を弾性によって閉じることのできる弾性部材によって密封されている請求項8に記載の反応容器プレート。
  10. 前記サンプル容器に予めサンプル前処理液又は試薬が収容されている請求項9に記載の反応容器プレート。
  11. 前記容器ベースはサンプル液の反応に使用される試薬を予め収容しフィルムで封止されているか、又は開閉可能なキャップを備えて試薬を注入できるようになった1もしくは複数の試薬容器も備えている請求項1から10のいずれかに記載の反応容器プレート。
  12. 前記反応容器は少なくとも呈色反応、酵素反応、蛍光や化学発光又は生物発光を生じる反応のいずれかの反応を行なうためのものである請求項1から11のいずれかに記載の反応容器プレート。
  13. 前記容器ベースは遺伝子増幅反応を行なうための遺伝子増幅容器も備えている請求項1から12のいずれかに記載の反応容器プレート。
  14. 前記サンプル容器内の液体を攪拌し、もしくは前記サンプル容器内の液体を前記導入流路に導入し、又はそれらの両方を行なうためのシリンジを備えている請求項8から13のいずれかに記載の反応容器プレート。
  15. 前記シリンジを前記導入流路又は前記サンプル容器に切り替えて接続するための切替えバルブを備えている請求項14に記載の反応容器プレート。
  16. 前記シリンジは、前記サンプル容器内の液体を攪拌し、前記サンプル容器内の液体を前記導入流路又は前記試薬容器に導入し、もしくは前記試薬容器内の液体を前記導入流路に導入し、又はそれらの複数の処理を行なうものである請求項15に記載の反応容器プレート。
  17. 前記シリンジを前記導入流路、前記サンプル容器又は前記試薬容器に切り替えて接続するための切替えバルブを備えている請求項16に記載の反応容器プレート。
  18. 前記切替えバルブはロータリー式バルブである請求項15、16又は17に記載の反応容器プレート。
  19. 前記ロータリー式バルブはその回転中心に前記シリンジにつながるポートを備え、
    前記シリンジは前記ロータリー式バルブ上に配置されている請求項18に記載の反応容器プレート。
  20. 遺伝子を含んだサンプルを測定するための反応容器プレートであり、前記反応容器で遺伝子増幅反応を行なうことができるようになっている請求項1から19に記載の反応容器プレート。
  21. 前記容器ベースは前記反応容器の底部から光学的に測定が可能なように光透過性の材質にて構成されている請求項1から20のいずれかに記載の反応容器プレート。
  22. 前記反応容器は、前記導入流路に導入される液体に遺伝子が含まれている場合にその遺伝子と反応するプローブを備えている請求項1から21のいずれか一項に記載の反応容器プレート。
  23. 請求項1から22に記載の前記反応容器プレートを処理するための反応処理装置であって、
    前記流路カバーの前記可撓部を前記凹部の反対側から前記流路ベース側に上方から垂直方向に押しつけるための付勢機構を複数備え
    前記付勢機構のそれぞれは前記反応容器のそれぞれの周囲に対応する位置の前記流路カバーを弾性的に押さえつける第1ユニットと、前記反応容器のそれぞれの上方の前記可撓部を弾性的に押さえつける第2ユニットとを備えており、
    前記付勢機構を反応容器プレート側へ移動させるとき前記第2ユニットが前記可撓部を押さえつける前に前記第1ユニットが前記流路カバーを前記流路ベースに押さえつけるように、前記第1ユニットが前記第2ユニットよりも反応容器プレート側に配置されている反応処理装置。
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