JP4943259B2 - 血圧降下作用を有するローヤルゼリーの製造方法 - Google Patents
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ACE活性を抑制させることにより血圧を降下させるACE阻害物質として、例えば、カプトプリルが開発され医薬品として利用されている。
藤田裕之他、薬理と治療 Vol.25 No.8 147(2155)−151(2159) S.maruyama,Agr.Biol.Chem.,51,1581(1987). Health Sciences,20,82−90,2004 Yokoyama K,Biosci.Biotech.Biochem.,56,1541(1992) H. Fujita.et al., J. Food Sci., 65:564(2000) 関英治 他、日本農芸化学会誌 第69巻(8号)、1013−1020(1995) Yamamoto N. et al, J Dairy Sci, 77, 917−922 (1994) 坂元雄二 他、応用薬理 第61巻(4/5)、221−229(2001) 丸山広恵 他、日本食品科学工学会誌 第50巻(7号)、310−315(2003年) Tokunaga K. et al, Bio.Pharm.Bull.,27(2),189−192(2004)
1.ローヤルゼリーを微生物で発酵させる工程を含むことを特徴とする、血圧降下作用を有するローヤルゼリーの製造方法。
2.微生物がアスペルギルス属(Aspergillus属)、モナスカス属(Monascus属)または、リゾプス属(Rhizopus属)の微生物であることを特徴とする、前記1に記載のローヤルゼリーの製造方法、
3.微生物がアスペルギルス ホエニシス(Aspergillus phoenicis)、アスペルギルス メレウス(Aspergillus melleus)、モナスカス パープレウス(Monascus purpureus)または、リゾプス ニベウス(Rhizopus niveus)であることを特徴とする、前記1に記載のローヤルゼリーの製造方法、
4.発酵工程の後に、微生物を殺菌する工程を含むことを特徴とする、前記1〜3のいずれかに記載のローヤルゼリーの製造方法、
5.加熱により微生物の殺菌を行うことを特徴とする、前記4に記載のローヤルゼリーの製造方法、
6.血圧降下作用を有するローヤルゼリーがアンジオテンシン変換酵素阻害作用を有することを特徴とする、前記1〜5のいずれか1に記載のローヤルゼリーの製造方法、
7.前記1〜6のいずれかの方法によって得られる血圧降下作用を有するローヤルゼリーを含有することを特徴とする、ローヤルゼリー組成物、
8.前記1〜6のいずれかの方法によって得られる血圧降下作用を有するローヤルゼリーを有効成分として含有することを特徴とする、血圧降下剤、
からなる。
ローヤルゼリーと混合する微生物は特に制限がなく例えば細菌、酵母、カビなどを挙げられ、これらの中でもカビが好適に挙げられる。さらにアスペルギルス属(Aspergillus属)、モナスカス属(Monascus属)または、リゾプス属(Rhizopus属)に属するカビを好適に挙げることができる。アスペルギルス属のカビとして具体的にはアスペルギルス ホエニシス(Aspergillus phoenicis)、アスペルギルス オリーゼ(Aspergillus oryzae)、アスペルギルス メレウス(Aspergillus melleus)、アスペルギルス ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス ソウヤ(Aspergillus sojae)、アスペルギルス コニカス(Aspergillus conicus)、アスペルギルス ウエンティ(Aspergillus wentii)、アスペルギルス スルフレウス(Aspergillus sulphureus)、アスペルギルス タマリ(Aspergillus tamarii)、アスペルギルス シドウィ(Aspergillus sydowii)などを挙げることができ、好ましくはアスペルギルス ホエニシス、アスペルギルス メレウスを挙げることができる。
またモナスカス属(Monascus属)のカビとして具体的にはモナスカス ピロウサス(Monascus pilosus)、モナスカス パープレウス(Monascus purpureus)、モナスカス ルーバー(Monascus rubber)、モナスカス ルニスポラス(Monascus lunisporas)などを挙げることができ、好ましくはモナスカス パープレウス(Monascus purpureus)を挙げることができる。
さにらに、リゾプス属(Rhizopus属)のカビとして具体的にリゾプス ニベウス(Rhizopus niveus)を挙げることができる。
微生物の培養の条件は微生物が生育できる条件であれば特に制限はなく、適宜条件を選択できる。
例えば、培地のpHは微生物が増殖できるpHであれば特に限定されないが、カビであればpH3〜8、好ましくはpH4〜6のpHを挙げることができる。
また、培養温度は微生物が増殖できる温度であれば特に限定されないが、カビであれば5〜40℃、好ましくは20〜30℃の培養温度を挙げることができる。
培地成分として例えば、炭素源としては、グルコース、フルクトース、ガラクトース、シュークロース、マルトース、スクロース、フラクトース、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、エチレングリコール、澱粉、糖蜜、コーン・ステープ・リカー、麦芽エキス、澱粉水解物などを単独または二種以上混合したものを例示できる。窒素源としては、アンモニユウム塩、硝酸塩などの無機性窒素源や、ペプトン、大豆粉、肉エキス、カゼイン、カザミノ酸、尿素などの有機性窒素源を単独または二種以上混合したものを例示できる。また、培地には必要に応じて、アミノ酸、各種ビタミン、酵母エキス、粉末酵母、脂肪酸などの有機微量栄養素、リン酸塩、鉄塩、マンガン塩、マグネシウム塩、その他の金属塩などの無機塩類をそれぞれ単独または二種以上併用して用いることができる。
また、微生物とローヤルゼリーを混合する際のローヤルゼリーのpHは目的とする血圧降下物質が産生及び/又はアレルゲン性タンパク質が減少するpHであれば特に限定されないが、カビを用いた場合は、pH3〜8、好ましくはpH4〜6が好ましい。
微生物とローヤルゼリーを混合し発酵させている間は、静置、振とう、攪拌、通気攪拌などを行ってもよい。
さらに、ローヤルゼリーを発酵させることにより、上記のようにACE阻害物質の生産の他に、抗酸化物質、モナコリンK、γ−アミノ酪酸(GABA)、コリン(アセチルコリンの前駆体)などの生産が見込まれる。これらの効果としては、抗酸化物質は血流改善、モナコリンKは血中コレステロールの低下、GABAは血圧降下、コリンは血圧降下および動脈硬化予防などが期待される。
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこの実施例に何ら限定されるものではない。
<ホウ酸緩衝液の調製>
50mM Na2B4O7450mLと220mM
H3BO4550mLを混合し、pH8.3のホウ酸緩衝液を調製した。
<基質溶液の調製>
約30mLのホウ酸緩衝液にBz−Gly−His−Leu・H2O(分子量447.49 ペプチド研究所社製)170mg、NaCl1.78gを溶解後、1NNaOHでpH8.3に調整し、ホウ酸緩衝液で50mLにメスアップして、基質溶液とした。
<ACE溶液の調製>
アンギオテンシン変換酵素(ウサギ肺由来 シグマ社製)をホウ酸緩衝液で溶解して60mU/mLの溶液をACE溶液とした。
ACE阻害活性の測定方法
サンプル30μLと基質溶液250μLを混合し、37℃で5分間放置した。5分間放置した後、ACE溶液を100μL添加し、37℃で30分間反応後、1NHClを250μL添加し、反応を停止させた。反応停止後1.5mLの酢酸エチルを添加し、激しく1分間攪拌した。次に3,000rpmで10分間遠心分離を行い上層の酢酸エチル層を0.5mL分取し、遠心エバポレーター(40℃、1.5時間)で蒸発乾固させた。蒸発乾固させたものに2mLの精製水を加え、溶解後、228nmにおける吸光度を測定した。このときの吸光度をAとする。
サンプル30μL、基質溶液250μL及び1NHCl250μLを混合し、37℃で5分間放置した。5分間放置した後、ACE溶液を100μL添加し、37℃で30分間放置した。放置の後、1.5mLの酢酸エチルを添加し、激しく1分間攪拌した。次に3,000rpmで10分間遠心分離を行い上層の酢酸エチル層を0.5mL分取し、遠心エバポレーター(40℃、1.5時間)で蒸発乾固させた。蒸発乾固させたものに2mLの精製水を加え、溶解後、228nmにおける吸光度を測定した。このときの吸光度をBとする。
前記(1)活性の測定でサンプルの代わりにホウ酸緩衝液を用いて同様に操作を行い、228nmにおける吸光度を測定した。このときの吸光度をCとする。さらに、前記(2)ブランクの測定の測定でサンプルの代わりにホウ酸緩衝液を用いて同様に操作を行い、228nmにおける吸光度を測定した。このときの吸光度をDとする。
下式によりACE阻害活性を求めた。
ACE阻害活性(%)=(A−B)×100/(C−D)
独立行政法人 製品評価技術基盤機構 バイオテクノロジー本部 生物遺伝資源部門より、アスペルギルス ホエニシス NBRC6648(以下、NBRC6648と略することがある)のL−凍乾標品を購入した。L−凍乾標品のアンプルを開封し、下記に示す方法で調製した復元液0.2mLを滅菌したバスツールピペット用いて加えた。約30分放置後、攪拌してNBRC6648を懸濁し、懸濁液を調製した。栄研器材株式会社製パールコア(登録商標)ポテトデキストロース寒天培地を用いて使用方法に従い平板培地(直径9cmの丸型シャーレ)を調製し、前記懸濁液を滅菌したパスツールピペットで0.1mLとり、前記平板培地に接種し、コーンラージ棒で平板培地全体に塗布した。25℃で7日間培養を行し、NBRC6648が増殖した平板を調製した。
精製水100mLにペプトン(日本製薬株式会社製)0.5g、酵母エキス(日本製薬株式会社製)0.3g、MgSO4・7H2O0.1gを溶解し、1NNaOHまたは1NHClでpHを7.0に調製し、121℃で15分間オートクレーブを行い滅菌した。
実施例2のNBRC6648が増殖した平板1枚に滅菌した0.5%NaCl含有10mM酢酸緩衝液(pH5.0)を5mL添加し、滅菌したスパーテルで培地を削らないように注意しながら、NBRC6648をかきとった。さらに10mLの滅菌した0.5%NaCl含有10mM酢酸緩衝液(pH5.0)を添加し、かきとったNBRC6648を懸濁し懸濁液を調製した。平板2枚分の懸濁液を全量下記に示す方法で用意したジャーファメンターに接種し、培養温度24℃、攪拌スピード300rpm、通気量10L/minで培養を3日間行い、NBRC6648培養液を得た。
約5Lの精製水にグルコース240g、大豆ペプチド(不二製油株式会社製)60g、酵母エキス(日本製薬株式会社製)30g、KH2PO4 30g、MgSO4・7H2O 12gを溶解し、さらに、消泡剤0.6mL(消泡シリコーンTSA737 GE東芝シリコーン社製)を添加し、1NNaOHまたは1NHClでpHを4.8に調製後、精製水で6Lにメスアップし培地を調製した。調製した6Lの培地を株式会社MBS社製10Lジャーファメンターに入れ、121℃で20分間オートクレーブを行い滅菌した。
図1に示すようにACE阻害活性がローヤルゼリーとNBRC6648を混合することにより上昇した。また、2日間でACE阻害活性は約30%になり、その後、徐々に上昇した。
実施例3で得られたNBRC6648培養液を、滅菌した17G1ガラスろ過器にとり吸引ろ過を行い、培養液を除去した。ろ過されずに残ったNBRC6648の約5倍量(重量比)の滅菌した0.5%NaCl含有10mM酢酸緩衝液(pH5.0)を加え、吸引ろ過を行い、菌体を洗浄した。さらに、吸引を行い余分な0.5%NaCl含有10mM酢酸緩衝液(pH5.0)を取除き、NBRC6648の調製を行った。なお、NBRC6648の調製は無菌的に行った。
殺菌を行った発酵液を、3,000rpmで10分間遠心分離を行い、上清を実施例1に示すACE阻害活性測定方法で調製したホウ酸緩衝液で1.5倍希釈してACE阻害活性測定用サンプルとした。
図2に示すようにACE阻害活性はローヤルゼリーをNBRC6648で発酵することにより上昇した。また、3日間でACE阻害活性は約45%になりその後、ACE阻害活性が徐々に上昇した。さらに、実施例4のNBRC6648を1回投入するよりも、2日目にNBRC6648を再度投入した方が、ACE阻害活性が高かった。
図3に示すようにACE阻害活性はローヤルゼリーをNBRC6648で発酵することにより上昇した。
NBRC6648の調製方法
ACE阻害活性測定用サンプルの調製方法
殺菌を行った発酵液を、3,000rpmで10分間遠心分離を行い、上清を実施例1に示すACE阻害活性測定方法で調製したホウ酸緩衝液で6倍希釈してACE阻害活性測定用サンプルとした。
図4に示すようにACE阻害活性はローヤルゼリーをNBRC6648で発酵することにより上昇した。また、実施例6の菌体を洗浄した場合よりACE阻害活性が高かった。これは、菌体の他に培養液を投入することにより、培養液に残存している栄養素が好適に働いたためだと考えられる。
殺菌を行った発酵液を、3,000rpmで10分間遠心分離を行い、上清を実施例1に示すACE阻害活性測定方法で調製したホウ酸緩衝液で希釈した。希釈倍率は培養液の再投入前は6.6倍に希釈し、培養液再投入後は4.6倍希釈に希釈してACE阻害活性測定用サンプルとした。
NBRC4339(以下NBRC4339と略することがある)によるACE阻害物質の生産
NBRC4339が生育したポテトデキストロース平板培地1枚(直径9cmの丸型シャーレ)に滅菌した0.5%NaCl含有10mM酢酸緩衝液(pH5.0)を5mL添加し、滅菌したスパーテルで培地を削らないように注意しながら、NBRC4339をかきとった。さらに10mLの滅菌した0.5%NaCl含有10mM酢酸緩衝液(pH5.0)を添加し、かきとったNBRC4339を懸濁し懸濁液を調製した。懸濁液0.25mLを下記に示す前培用培地に植菌し、24℃で3日間前培養を行い、前培養液を得た。
4w/v%グルコース、1w/v%大豆ペプチド(不二製油株式会社製)、0.5w/v%酵母エキス(日本製薬株式会社製)、0.5w/v%KH2PO4、0.2w/v%MgSO4・7H2O、pH4.8の前培養培地50mLを200mL容量のバッフル付三角フラスコに入れ、121℃で20分間オートクレーブを行い滅菌した。
NBRC4478が生育したポテトデキストロース平板培地1枚(直径9cmの丸型シャーレ)に滅菌した0.5%NaCl含有10mM酢酸緩衝液(pH5.0)を5mL添加し、滅菌したスパーテルで培地を削らないように注意しながら、NBRC4478をかきとった。さらに10mLの滅菌した0.5%NaCl含有10mM酢酸緩衝液(pH5.0)を添加し、かきとったNBRC4478を懸濁し懸濁液を調製した。懸濁液10mLを下記に示す前培用培地に植菌し、培養温度30℃、攪拌スピード150rpm、通気量4L/minの培養条件で3日間前培養を行い、前培養液を得た。
4w/v%グルコース、1w/v%大豆ペプチド(不二製油株式会社製)、0.5w/v%酵母エキス(日本製薬株式会社製)、0.5w/v%KH2PO4、0.2w/v%MgSO4・7H2O、0.01v/v%消泡剤0.6mL(消泡シリコーンTSA737 GE東芝シリコーン社製)、pH4.8の前培養培2Lを5L容量のジャーファメンターに入れ、121℃で20分間オートクレーブを行い滅菌した。
NBRC4759が生育したポテトデキストロース平板培地1枚(直径9cmの丸型シャーレ)に滅菌水を5mL添加し、滅菌したスパーテルで培地を削らないように注意しなが、NBRC4759をかきとった。さらに10mLの滅菌水を添加し、かきとったNBRC4759を懸濁し懸濁液を調製した。懸濁液0.3mLを下記に示す前培用培地に植菌し、培養温度30℃、攪拌スピード140rpmの培養条件で6日間前培養を行い、前培養液を得た。
4w/v%グルコース、1w/v%大豆ペプチド(不二製油株式会社製)、0.5w/v%酵母エキス(日本製薬株式会社製)、0.2w/v%KH2PO4、0.2w/v%MgSO4・7H2O、pH3.0の前培養培100mLを300mL容量のバッフル付三角フラスコに入れ、121℃で15分間オートクレーブを行い滅菌した。
(1)基質溶液の調製
75mLの100mM乳酸緩衝液(pH3.0)に0.6gのカゼイン(ハマルステイン処方)を懸濁させ、沸騰水中で加熱溶解した。放冷後、pHを3.0に調整し、100mLにメスアップして、基質溶液とした。
2mLの基質溶液を37℃で5分間放置した後、サンプル液を0.4mL添加し、37℃で1時間反応後、0.44Mトリクロロ酢酸溶液を2mL添加し、反応を停止させた。反応停止後10分間室温に放置して、No2のろ紙(アドバンテック東洋)でろ過を行った。ろ液0.5mLに0.55MNa2CO3溶液1.25mL及び精製水で3倍希釈したフェノール試薬0.25mLを添加し、37℃で30分間放置後660nmにおける吸光度を測定した。このときの吸光度をAとする。
0.44Mトリクロロ酢酸溶液を2mL添加後にサンプル液0.4mLを加えた以外は上記(2)プロテアーゼ活性の測定と同様に行った。このときの660nmにおける吸光度をBとする。
下式によりΔA660を求めた。
ΔA660=A−B
図8に示すように発酵の方がACE阻害物質の生産性が高かった。
ddYマウスを用いてマウス局所アナフラキシー法によるアレルゲン検定試験を行った。つまり、ローヤルゼリー組成物の蛋白質濃度を5mg/mLになるように調製し、フロイント不完全アジュバントを1:1の割合で混合してエマルジョンを作成した。各エマルジョンをマウス1匹あたり0.2mL腹腔内投与して感作し、14日間飼育を行った(一群12匹、雄)。マウスをエーテル麻酔後、腹部を約3×4cmの広さに刈毛し、0.5%エバンスブルーを0.2mL静脈内投与した。感作に使用したローヤル組成物の蛋白質濃度を2mg/mLになるように調製し、エバンスブルー投与後2分以後に、マウス1匹あたり50μL腹壁皮内投与して惹起した。10分後、腹部皮膚を剥離し、惹起によって生じた青色斑の長径と短径を測定して、平均直径を求めた。発酵前のローヤルゼリーも同様に行った。その結果、発酵前のローヤルゼリーと比較して発酵後のローヤルゼリー組成物のアレルゲンが低下した。
SDラットを1週間予備飼育後、6週目のSDラット(一群雄、雌各6匹)を使用して、単回投与毒性試験を行った。SDラットに体重1kgあたり2gの割合で経口投与し、14日間観察した。その結果、全例とも死亡動物はなく、また副作用も認められず、14日目の剖検においても、組織、臓器の異常はなんら観察されなかった。
Claims (3)
- ローヤルゼリーを微生物で発酵させる工程を含む血圧降下作用を有するローヤルゼリーの製造方法であって、前記微生物が、アスペルギルス ホエニシス(Aspergillus phoenicis)NBRC6648、アスペルギルス メレウス(Aspergillus melleus)NBRC4339、モナスカス パープレウス(Monascus purpureus)NBRC4478、または、リゾプス ニベウス(Rhizopus niveus)NBRC4759であることを特徴とする、ローヤルゼリーの製造方法。
- 請求項1の方法によって得られる血圧降下作用を有するローヤルゼリーを含有することを特徴とする、ローヤルゼリー組成物。
- 請求項1の方法によって得られる血圧降下作用を有するローヤルゼリーを有効成分として含有することを特徴とする、血圧降下剤。
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