JP4934269B2 - 複数の微小孔を有する医療用グラフト - Google Patents

Description

本発明は一般的に、移植可能な金属製医療用装置に関する。より詳細には、本発明は、例えば外科用および管腔内血管用グラフト、ステントグラフト、皮膚用グラフト、シャント、骨用グラフト、外科用パッチ、非血管用導管、弁用リーフレット、フィルター、閉鎖用膜、括約筋、人工の腱および靱帯を含む移植可能医療用装置に関する。より詳細には、本発明は、生体適合性材料の金属または擬金属フィルムから作られ、フィルムを貫通する複数の微小孔(microperforation)を有する移植可能医療用グラフトに関する。この複数の微小孔は複数の目的を果たすことができ、これには例えば、フィルムの幾何学的変形を可能にすること、フィルムに織物に似た性質を付与すること、およびフィルムに可撓性を付与することが含まれる。用語「織物に似た」とは、天然または合成織物に見られるような、柔軟性であるおよび／またはコンプライアンスを有するといった性質を意味することを意図する。

本発明の移植可能グラフトは、生体適合性金属または生体適合性擬金属で作製された自立フィルムから完全に作られる。これまで移植可能医療用装置の分野では、自立性の金属または擬金属材料から完全になるステントグラフトのようなグラフトを、少なくともその要素の１つとして含む移植可能医療用装置を製造することは知られていない。本明細書で使用するときの用語「グラフト」とは、２つの表面で境界を定められる材料（ここで前記表面間の距離がグラフトの厚さである）を本質的に含み、一体的な寸法強度を示し、グラフトの厚さを貫通する微小孔を有する、任意のタイプの装置または装置の一部を示すことが意図される。本発明のグラフトは、平面シート、トロイド、および特定の適用を許されるような他の形状に形成されてもよい。しかし、単に説明の目的で、本出願は管状のグラフトを対象とする。本出願において、用語「擬金属」および「擬金属的」とは、生体適合性金属と実質的に同じ生物学的応答および材料特性を示す生体適合性材料を意味することを意図する。擬金属材料の例には、例えば複合材料およびセラミックが含まれる。複合材料は、セラミック、金属、炭素またはポリマーから作製される種々の繊維で補強されたマトリックス材料からなる。

体内に移植される際に、金属は、市販のポリマーグラフトを製造するのに使用されるポリマーによって示される生体適合性よりも優れた生体適合性を有すると一般的に考えられる。プロテーゼ材料を移植する場合、細胞表面のインテグリン受容体が、プロテーゼの表面と相互作用をすることが見出されている。インテグリン受容体は、生体内で特定のリガンドに対して特異的である。特定のタンパク質がプロテーゼ表面上に吸着されてリガンドが露出された場合、インテグリン−リガンドのドッキングによって、プロテーゼ表面に対する細胞の結合が生じる場合がある。タンパク質は、ポリマーに結合するよりもより永続的に金属に結合し、これによってより安定な接着表面を提供することも観察されている。大部分の医療用金属および合金の表面に結合されるタンパク質の立体配座によって、より多数のリガンドが露出され、そして表面インテグリンクラスターを有する内皮細胞が、白血球に比べて、金属または合金の表面に優先的に引きつけられるようである。最終的に、金属および金属合金は、ポリマーに比べて金属のより優れた耐崩壊性を示し、これによってより長期にわたって構造の完全性および安定した界面条件を提供する。

また、金属は、その比較的より大きな接着表面プロファイルのために、短期の血小板活性および／またはトロンボゲン形成性の影響を受けやすい。これらの有害な特性は、今日、日常的に使用される薬理学的に活性な抗トロンボゲン形成薬の投与によって相殺されることができる。表面のトロンボゲン形成性は、初期の暴露後、通常１〜３週間で消滅する。冠状動脈にステントを固定するためのこの期間の間、抗トロンボゲン補償がごく普通に提供される。筋骨格および歯のような非血管への適用では、同様の分子的考察により、金属はまた、ポリマーよりも大きな組織適合性を有する。全てのポリマーが金属よりも劣るという事実を説明する最もよい論文は非特許文献１である。

通常、内皮細胞（ＥＣ）は移動して増殖し、集合が達成されるまで露出域を覆う。増殖よりも量的により重要な移動は、通常の血流下で概ね２５μｍ／時の速度で進行する。すなわちこれは、名目上１０μｍであるＥＣの直径の２．５倍進行する。細胞膜インテグリン受容体のクラスター、具体的には限局性接触点(focal contact points)に付着する細胞内フィラメントの複雑な機構によって調整される細胞膜の回転運動により、ＥＣは移動する。限局性接触部位内のインテグリンは、複雑なシグナル伝達機構に従って発現され、最終的に基質接着分子内の特定のアミノ酸配列に結合する。ＥＣでは、その細胞表面の概ね１６〜２２％がインテグリンクラスターで表される（非特許文献２および非特許文献３参照）。これは、３０分の内に５０％超のリモデリングを伴う動的プロセスである。限局性接着接触(focal adhesion contacts)は、サイズおよび分布が様々であるが、それらの８０％はサイズが６μｍ^２未満、大半は約１μｍ^２であり、かつ、流れ方向に延び、細胞の前縁(leading edges)に集中する傾向がある。付着部位に対する特異的な付着受容体応答を決定するための認識およびシグナル伝達のプロセスは、完全には理解されていないが、付着部位を利用できることは、付着および移動に有利に影響を及ぼすだろう。ポリマーのような医療用グラフトとして一般的に使用される材料は、ＥＣで覆われることはなく、したがって、該医療用グラフトが動脈の中に置かれた後も治癒しないことが知られている。

米国特許第５，８９７，９１１号明細書 米国特許第５，７２５，５７３号明細書 米国特許第５，９５５，５８８号明細書 米国特許第５，６４９，９５１号明細書 米国特許第５，３８７，２４７号明細書 米国特許第５，６０７，４６３号明細書 米国特許第５，６９０，６７０号明細書 米国特許第５，８９１，５０７号明細書 米国特許第５，７８２，９０８号明細書 米国特許第５，９３２，２９９号明細書 van der Giessen, WJ. et al. Marked inflammatory sequelae to implantation of biodegradable and non-biodegradable polymers in porcine coronary arteries, Circulation, 1996:94 (7): 1690-7 Davies, P.F., Robotewskyi A., Griem M. L., Endothelial cell adhesion in real time. J. Clin. Invest. 1993; 91:2640-2652 Davies, P.F., Robotewski, A., Griem, M. L., Qualitiative studies of endothelial cell adhesion, J. Clin. Invest. 1994; 93: 2031-2038 H. Holleck, V. Schier: Multilayer PVD coatings for wear protection, Surface and Coatings Technology, Vol. 76-77 (1995) pp. 328-336

したがって本発明の目的は、ポリマーグラフトを、ＥＣによって覆われる可能性があり、かつ、完全に治癒することができる金属グラフトに置換することにある。さらに、血流と接触する材料の不均質性は、好ましくは、真空堆積される材料を使用することで制御される。

ステントのような移植される医療用装置の内皮化を向上させるための数多くの試みが存在している。これには、ポリマー材料でステントを覆うこと（特許文献１参照）、ダイヤモンドライクカーボンのコーティングをステントに付与すること（特許文献２参照）、ヘパリン分子に疎水性部分を共有結合させること（特許文献３参照）、青〜黒色の酸化ジルコニウムまたは窒化ジルコニウムの層でステントをコーティングすること（特許文献４参照）、ターボストラティック(turbostratic)炭素の層でステントをコーティングすること（特許文献５参照）、ステントの組織接触面を第ＶＢ族の金属の薄層でコーティングすること（特許文献６参照）、ステントの表面にチタンまたはＴｉ−Ｎｂ−Ｚｒ合金のようなチタン合金の多孔質コーティングを付与すること（特許文献７参照）、ヘパリン、内皮由来の成長因子、血管増殖因子、シリコーン、ポリウレタン、またはポリテトラフルオロエチレンのような合成または生物学的な活性剤または不活性剤を用いて、超音波条件下で、ステントをコーティングすること（特許文献８参照）、ビニル官能基を有するシラン化合物でステントをコーティングし、次いでシラン化合物のビニル基で重合することによってグラフトポリマーを形成すること（特許文献９参照）、赤外放射、マイクロ波放射または高電圧重合を使用してステントの表面にモノマー、オリゴマーまたはポリマーをグラフト化し、そのモノマー、オリゴマーまたはポリマーの特性をステントに付与すること（特許文献１０参照）が含まれる。しかし、これらの取り組みはどれも、ポリマーグラフトの内皮化の欠如に対処していない。

したがって、金属および／または擬金属材料からなる本発明のグラフトを製造することが望ましい。本発明の金属装置は、ステンレス鋼またはニチノールのハイポチューブ(hypotube)のような以前からある慣用の鍛造金属材料から製造されてもよく、あるいは薄膜真空堆積法によって製造されてもよい。本発明によれば、本発明の移植可能装置を真空堆積によって製造することが好ましい。真空堆積は、得られる形成された装置の多くの材料特質および材料特性のより優れた制御を可能にする。例えば、真空堆積は、結晶粒度、結晶相、結晶材料組成、バルク材料組成、表面形態、形状記憶合金の場合の遷移温度のような機械的特性の制御を可能にする。さらに、真空堆積プロセスは、移植された装置の材料特性、機械的特性または生物学的特性に悪影響を及ぼす大量の汚染物質の導入のない、より高い材料純度を有する装置の創作を可能にする。真空堆積法はまた、慣用の冷間加工法によって製造できる装置よりも複雑な装置の製造に適する。例えば、多層構造、複雑な幾何学形状、厚さまたは表面の均一性のような材料公差の極めて精密な制御はすべて、真空堆積処理の利点である。

真空堆積法では、材料は、所望の形状、例えば平面、管状などの形状に直接的に形成される。真空堆積プロセスの共通原理は、ソース材料として知られているペレットまたは厚箔のような最小限に加工された形態の材料を使用して、これらを原子化することである。原子化は例えば、物理蒸着の場合のように熱を使用して実施されてもよく、またはスパッタ堆積の場合のように衝突プロセスの効果を使用して実施されてもよい。いくつかの堆積形態では、典型的に１つまたは複数の原子からなる微粒子を生成するレーザアブレーションのようなプロセスが、原子化（１粒子あたりの原子数は、数千個以上であってもよい）に置換することができる。次いで、ソース材料の原子または粒子を、基板またはマンドレル上に堆積させて、所望の物体を直接的に形成する。他の堆積の方法論において、真空チャンバーに導入される周囲ガス、すなわちガスソースと、堆積した原子および／または粒子との間の化学反応が、堆積プロセスの一部である。堆積する材料は、化学蒸着の場合のような、固体ソースとガスソースとの反応によって形成される化合物種を含む。次いで、ほとんどの場合、堆積した材料を基板から部分的にまたは完全に除去して、所望の製品を形成する。

真空堆積処理の第１の利点は、金属および／または擬金属フィルムの真空堆積が、厳密なプロセス制御を可能にし、そしてフィルムの流体接触面に沿って規則的で均質な原子および分子の分布パターンを有するフィルムを堆積させることができることである。これは、表面組成の著しい変化を回避して、予測可能な酸化および有機吸着パターンを作り出し、そして水、電解質、タンパク質および細胞との予測可能な相互作用が得られる。特に、妨害を受けない移動および付着を促進する目的で、自然細胞または移植される細胞の付着部位として働く結合ドメインの均一な分布により、ＥＣの移動が補助される。

第２に、単一の金属または金属合金（以後、層と呼ぶ）から作製される材料および装置に加えて、本発明のグラフトは、１層の生体適合性材料層から構成されてもよく、あるいは、互いの上に形成されて自立多層構造に成形される複数層の生体適合性材料層から構成されてもよい。これは、多層構造はシート材料の機械的強度を増大させることが一般的に知られているためであり、あるいは多層構造は、超弾性、形状記憶、放射線不透過性、耐食性などのような特殊な特性を有する層を含むことで特殊な性質を提供することが一般的に知られているためである。真空堆積法の特別な利点は、層を成す材料を堆積させることができ、したがって優れた性質を持つフィルムを作り出すことができるということである（非特許文献４参照）。超格子構造または多層のような層を成す材料は一般的に、その材料の化学特性、電子特性または光学特性を利用するためにコーティングとして堆積させられる。一般的な例は、光学レンズの反射防止コーティングである。多層はまた、薄膜製造分野において、薄膜の機械的特性、特に硬度および靭性を向上させるために使用される。

第３に、真空堆積法を使用することによって、本発明のグラフトの可能な形状および適用のための設計可能性が大幅に高められる。具体的には、真空堆積は、慣用の鍛造製造法を使用することによっては経済的に達成することができない、または場合によっては全く達成できない、複雑になる可能性がある３次元形状および構造を有する実質的に均一な薄い材料の製造に適した追加の技術である。慣用の鍛造金属製造法は、精錬、熱間加工、冷間加工、熱処理、高温アニーリング、沈降アニーリング(precipitation annealing)、グラインディング、アブレーション、ウェットエッチング、ドライエッチング、切断および溶接を伴うことができる。これらの処理ステップはいずれも、汚染、材料特性の劣化、最終的に達成可能な形状、寸法および公差、生体適合性、並びにコストを含む欠点を有する。例えば、慣用の鍛造プロセスは、約２０ｍｍよりも大きな直径を有する管の製造には適さず、サブミクロンの交差で約５μｍまでの肉厚を有する材料の製造にも適さない。

本発明の自立性の金属または擬金属グラフトは、従来から製造されている鍛造材料から製造することもできるが、本発明の企図される最良の形態によれば、本発明のグラフトは、好ましくは、真空堆積法によって製造される。金属および／または擬金属フィルムを本発明のグラフトの前駆体材料として真空堆積させることによって、得られるフィルム材料およびグラフトの材料特性、生体適合性および機械的特性を、従来から製造されているグラフト成形材料で可能な制御よりも厳重に制御することができる。本発明の自立グラフトを単独で使用する、すなわち移植可能装置全体を単一のグラフトから作製してもよく、あるいはそれは、グラフトが他のグラフトと一緒に、またはスカフォード(scaffolds)、ステントおよび他の装置のような他の構造要素と一緒に使用される構造体の一部となってもよい。用語「一緒に」とは、溶接、溶融(fusing)または他の接合方法によって作製されるような実際の接続、並びに材料片のある領域をグラフトに成形し、そして材料片のある別の領域を装置の他の部材または部分に成形することにより同一の材料片から作製されることを意味することができる。

本発明の好ましい実施形態によれば、グラフトの肉厚を貫通する複数の微小孔を有する自立グラフト部材が提供される。このグラフト部材は、シート、管または輪を含む事実上任意の幾何学形状をとることができる。この複数の微小孔は、幾何学的コンプライアンスと幾何学的膨張性とをグラフトに付与するのに役立ち、および／または、通常の生理的条件下でのグラフトの壁を通じる流体の流れを妨げながら経壁的な内皮化を促進するような、グラフトを通した体液もしくは生体物質の通過を制限または許可するのに役立つことができる。血管用グラフトの場合に長軸方向の可撓性に対して必要とされるもののような、柔軟性および／または弾性コンプライアンス、塑性コンプライアンスもしくは超弾性コンプライアンスをグラフトに付与することによって、複数の微小孔はグラフトに織物に似た性質を付与することもできる。

第１の実施形態では、グラフトを塑性変形可能な材料から作製することができ、そのため、力を加えると微小孔は幾何学的に変形して、平面グラフト、例えば外科用パッチグラフトの場合の長さ、または管状グラフト、例えば血管用グラフトの場合の直径のようなグラフトの１つまたは複数の軸の永続的な拡大を付与する。第２の実施形態では、グラフトを、弾性材料または超弾性材料から製造することができる。弾性材料および／または超弾性材料は、グラフトの１つまたは複数の軸における回復可能な変化を可能にするような方法で、微小孔が加えられる力の下で幾何学的に変形することを可能にする。

本発明の第１および第２の実施形態のそれぞれでは、フィルムの厚さ、材料特性および複数の微小孔の形状を制御することによって、織物に似た性質を有するような方法でグラフトを製造することができる。さらに、血管用グラフトの管腔内送達のように、低侵襲性送達が必要とされる場合には、第１および第２の実施形態はそれぞれ、バルーン膨張および自己膨張、またはこれらの組合せを使用する送達を可能にする。血管形成用バルーンが折り目を付けられて縦溝をつけられるか、あるいは折り畳まれるといった同様の方法で、送達用グラフトを折り畳むことによっても、低侵襲性送達を達成することができる。バルーンを使用することによるような補助により、あるいはグラフト材料の塑性特性、弾性特性または超弾性特性により、あるいはこれらの組合せのいずれかにより、生体内で装置を広げることでグラフトを送達することができる。送達後、径方向に膨張させる正圧のような、弾性変形または塑性変形によるグラフト部材のさらなる寸法拡大を可能にするように、複数の微小孔をパターン形成することができる。

いくつかの用途では、複数の微小孔のそれぞれのサイズは、各開口を通じて細胞の移動を許すが、開口を通じる流体の流れは許さないようなものであることが好ましい。このように、例えば血液は、（変形した状態または変形していない状態の）複数の微小孔を通じて流れることができないが、種々の細胞またはタンパク質は、複数の微小孔を自由に通過して、生体内でのグラフトの癒合を促進することができる。他の用途では、変形した状態または変形していない状態の複数の微小孔を通る適度な量の流体の流れが許容されてもよい。例えば、経壁的な内皮化を可能にすると同時に血栓のような生物学的な屑がグラフトの肉厚を通過することを排除し、有害な物質が循環に入ることを効果的に排除するという２つの機能に役立つ微小孔を有する管腔内伏在静脈用グラフトを製造することができる。この例では、変形した状態または変形していない状態における複数の微小孔の各々が、数百ミクロンを超えることができる。

移植可能グラフトの孔径と全体の膨張比または変形能との間に直接的な関係が存在することを当業者は理解するだろう。したがって一般的に、グラフトの膨張または変形の有効で達成可能な程度を高めるためには、孔径が大きくなければならないことが理解される。

大きな変形と小さな孔径がともに必要な用途については、本発明のグラフトの実施形態の他の態様によれば、管形状における直径方向に同心のグラフトのような２つ以上のグラフト部材を使用することが企図される。この２つ以上のグラフト部材は、それを貫通する複数の微小孔のパターンを有し、ここで、パターン形成された複数の微小孔は相互に位相をずらして配置され、それによって、同心的に嵌入される第１および第２のグラフト部材の壁を通る蛇行した細胞移動経路、並びにより小さな有効孔径が生み出される。第１および第２のグラフト部材を通る生体内での細胞の移動、並びに第１および第２のグラフト部材の生体内での癒合を促進するため、第１および第２のグラフト部材の複数の微小孔の間で連絡する追加の細胞移動経路を提供することが好ましい場合がある。
これらの追加の細胞移動経路は必要に応じて、
１）第２のグラフトの管腔面(luminal surface)、または第１のグラフトの反管腔面(abluminal surface)、またはその両方に形成された複数の突起物であって、スペーサの働きをし、かつ第１および第２のグラフト部材の間の環状開口部を維持して細胞の移動、並びに第１および第２のグラフト部材の複数の微小孔の間の細胞連絡を可能にする機能を果たす突起物として、
２）第１および第２のグラフト部材の長軸に対して不規則方向、径方向、らせん方向または長手方向であることが可能な複数の微小溝であって、溝に沿った細胞移動および伝搬を可能にする十分なサイズを有し、第１および第２のグラフト部材の複数の微小孔の間の細胞移動導管の働きをする微小溝として、あるいは、
３）微小孔が変形によるグラフト材料の面外運動を与えるように設計され、これによって、当初においてそれらグラフトの向き合う面を画定する平面間に明確に定義されたスペースが保たれる場所として、
与えられてもよい。

これらの１つまたは複数のグラフト部材は、単層フィルムとして形成されてもよく、または互いに重なり合って形成される複数のフィルム層から形成されてもよい。生体適合性金属および／または擬金属のそれぞれの層を形成するのに使用される特定の材料は、その生体適合性、耐腐食疲労性および機械的特性（すなわち引張強さ、降伏強さ）について選択される。このような金属には、チタン、バナジウム、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、クロム、銀、金、ケイ素、マグネシウム、ニオブ、スカンジウム、白金、コバルト、パラジウム、マンガン、モリブデン、並びにジルコニウム−チタン−タンタル合金、ニチノール、およびステンレス鋼のようなこれらの合金が含まれるが、これらに制限されるわけではない。さらに、タンタル、金または放射性同位元素をドープすることにより不透過性または放射能性のような材料特性を改善する目的で、グラフトを形成するのに使用されるそれぞれの材料層は、他の材料をドープされてもよい。

次に、以上のことを背景に、本発明の好ましい実施形態および添付図面を参照して本発明を説明する。先に述べたとおり、本発明の微孔質の移植可能金属装置は、例えば平面シート、管またはトロイドを含む多数の幾何学形状をとることができる。しかし、参照を容易にするため、添付図面および以下の本発明の説明は、管状の移植可能グラフト部材を対象とする。しかし、これが単に例示的な幾何学形状にすぎず、本発明の範囲を管状部材に限定し、またはグラフト部材への適用に限定されることを意図したものでないことを当業者は理解するだろう。

図１を特に参照すると、本発明の移植可能医療用装置がグラフト１０として例示されている。グラフト１０は、第１の表面１４および第２の表面１６、並びに第１の表面１４と第２の表面１６との間の厚さ１８を有する本体部材１２から一般的になる。複数の微小孔２０が提供され、これらは本体部材１２の厚さ１８を貫通し、隣接する微小孔２０の間に本体部材１２の孔間領域２２を有する。外部から加えられる負荷の下で、それぞれの微小孔２０の開口面積が変化することができるように、複数の微小孔２０のそれぞれは、好ましくは、幾何学的変化を受けやすい幾何学形状を有する。複数の微小孔２０のそれぞれは、好ましくは、変形していない状態で、約２ｍｍ^２未満の開口面積を有し、変形していない状態のグラフトの開口面積の合計は０．００１から９９％である。複数の微小孔の開口面積、およびグラフトの開口面積は、この複数の微小孔２０の変形によって大幅に変化しうる。変形した状態および変形していない状態の微小孔２０のサイズ、並びに変形した状態および変形していない状態のグラフト１２の開口面積の合計の双方を、グラフトの用途に基づく次の非排他的な因子を考慮して選択することができる。１）グラフト１０の所望のコンプライアンス、２）グラフト１０の所望の強度、３）グラフト１０の所望の剛性、４）変形による微小孔２０の幾何学的拡大の所望の度合い、並びに５）血管用グラフトのようないくつかのケースにおける、所望の送達プロファイルおよび送達後プロファイル。

本発明の好ましい実施形態によれば、本体部材１２の変形領域を画定するように、複数の微小孔２０をパターン化する。厚さ１８は０．１μｍ〜７５μｍ、好ましくは１μｍ〜５０μｍである。これらの厚さの範囲内で製造される場合、グラフト１０は、慣用の非金属製移植可能グラフトの肉厚および慣用の金属製管腔内ステントの肉厚よりも薄い厚さ１８を有する。

複数の微小孔は規則的なアレイにパターン化されて、本体部材１２の長軸と円周方向軸の両方において微小孔２０の規則的なアレイを形成する。参照の目的で、微小孔２０のパターンは、以後、平面のＸ−Ｙ軸に関して説明される。管状部材では、このＸ−Ｙ軸は管状部材の長軸または円周方向軸に相当する。管状部材に適用したときのＸ軸またはＹ軸との関係は、用語「Ｘ軸」が管状部材の長軸または円周方向のいずれかに相当し、そして用語「Ｙ軸」が管状部材の相応する円周方向または長軸を指すように使用されてもよいことを当業者は理解するだろう。

個々の様々な幾何学的パターンは、特定の装置の意図される使用、機能、または機械的要件と関連させることができることを当業者は認識するだろう。したがって、移植可能部材１２の特定の意図される使用は、複数の微小孔２０の特定の幾何学的パターンを選択する際の考慮事項である。例えば、移植可能部材１２の意図される使用が、自立式の移植可能管腔内血管用グラフトである場合には、大きな円周膨張比および大きな長軸方向の可撓性が望ましいだろう。したがって、これらの特性を提供する複数の微小孔２０の特定の形状が選択されるだろう。複数の微小孔２０はまた、移植可能部材１０の材料特性に影響する。例えば、それぞれの微小孔２０が応力−歪除去能力を示すように、あるいは、微小孔２０の幾何学的変形が塑性変形なのか、弾性変形なのか、または超弾性変形なのかを、微小孔２０が制御できるように、それぞれの微小孔２０の形状を変えることができる。したがって、個々の微小孔２０の形状、移植可能部材１０のＸ−Ｙ軸に対する微小孔２０の配向、および微小孔２０のパターンはいずれも、移植可能部材１０の機械的特性および材料特性を直接的に付与し、これらの特性に直接的に影響を及ぼし、またはこれらの特性を直接的に制御するように選択することができる。

本発明の好ましい実施形態に基づく複数の微小孔２０の様々な幾何学的パターンを図２Ａ〜２Ｃに例示する。図２Ａは、複数の微小孔３０のそれぞれの第１形状を例示する。この第１形状によれば、複数の微小孔３０のそれぞれは、ほぼ細長い溝穴３２ａ、３２ｂからなる。ほぼ細長い溝穴３２ａ、３２ｂのそれぞれは、好ましくは、それぞれの細長い溝穴３２ａ、３２ｂの対置する端に末端フィレット(terminal fillet)３４を含む。末端フィレット３４は、隣接する溝穴３２の間の孔間領域２２を介した歪の分配を助ける歪除去機能を果たす。図２Ａは、複数の微小孔３２ａ、３２ｂの第１の幾何学的パターンをさらに例示している。このパターンでは、複数の微小孔３２ａの第１の列は、共通の軸に沿って端−端様式で配列された隣接する微小孔３２ａを提供され、複数の微小孔３２ｂの第２の列は、相互に共通な軸および微小孔３２ａと共通な軸に沿って端−端様式で配列された隣接する微小孔３２ｂを提供される。微小孔３２ａの第１の列と微小孔３２ｂの第２の列は、相互にずらされており、すなわち互い違いに配置されており、微小孔３２ａの一端が、微小孔３２ｂの中間部分に横方向に隣接し、微小孔３２ｂの一端が、微小孔３２ａの中間部分に横方向に隣接している。

図２Ａに例示された複数の微小孔３２ａ、３２ｂの第１形状３０は、溝穴の長軸に垂直な軸に沿った大きな変形を可能にする。したがって、溝穴３２ａ、３２ｂの長軸が移植可能部材１０の長軸と共軸である場合、溝穴３２ａ、３２ｂの変形は、移植可能部材１０の円周方向のコンプライアンスおよび／または膨張を可能にする。あるいはまた、溝穴３２ａ、３２ｂの長軸が移植可能部材１０の円周方向軸と平行である場合、溝穴３２ａ、３２ｂは、移植可能部材１０の長軸方向のコンプライアンス、可撓性および膨張を可能にする。

図２Ｂは、複数の微小孔２０の第２形状４０を示し、この図は、再び第１形状３０のようなほぼ細長い溝穴状の形状を有する複数の微小孔４２ａ、４４ｂからなる。この第２形状４０によれば、個々の微小孔４２ａと４４ｂは相互に直交する方向に配置される。具体的には、第１の微小孔４２ａは移植可能部材１０のＸ軸に平行な方向に配置され、同時に第１の微小孔４４ｂは、Ｘ軸に沿って第１の微小孔４４ａに隣接して配置される。しかし、第１の微小孔４４ｂは、移植可能部材１０のＸ軸に垂直な方向で、移植可能部材１０のＹ軸に平行な方向に配向される。歪除去機能を果たし、隣接する微小孔間の孔間領域２２に歪を伝えるため、複数のそれぞれの微小孔４２ａ、４４ｂは、第１形状と同様に、それぞれの微小孔の溝穴の対置する端に末端フィレット４４を含むことができる。この第２形状４０は、移植可能装置１２のＸ軸およびＹ軸の両方において、コンプライアンスと膨張の度合いとの両方のバランスを提供する。

図２Ａおよび２Ｂのそれぞれでは、微小孔３２ａ、３２ｂ、４２ａ、４４ｂのそれぞれが、ほぼ長手方向の溝穴の形状を有する。ほぼ長軸方向の溝穴のそれぞれを、ほぼ直線または曲線状の溝穴として設計することができる。しかし、本発明の好ましい実施形態によれば、ほぼ直線状の溝穴を使用することが好ましい。

図２Ｃは、複数の微小孔の好ましい第３形状５０を例示する。この第３形状５０によれば、複数の微小孔５２のそれぞれが、ほぼ台形または菱形に似た形状を有し、微小孔５２の隣接する対の間には孔間グラフト領域５６がある。この第３形状５０は、第１形状３０を、複数の微小孔３２ａ、３２ｂの長軸に垂直な軸に沿って幾何学的に変形させることによって達成されてもよいことが認識されるだろう。同様に、第１形状３０は、移植可能部材１０のＸ軸またはＹ軸のいずれかに沿って、第３形状５０の微小孔５２を変形させることによって達成されてもよい。

図３Ａおよび３Ｂは、図２Ａに示した第１形状に基づくほぼ長軸方向の溝穴３２ａ、３２ｂとして形成された複数の微小孔を有する本発明の移植可能装置１２を例示する顕微鏡写真である。複数の微小孔のそれぞれを、移植可能装置１２の長軸に平行な方向に形成した。移植可能装置１２は、内径６ｍｍ、肉厚５μｍのＮｉＴｉ形状記憶管状グラフト部材からなる。図３Ａは、変形していない状態の複数の微小孔３２ａおよび３２ｂを示し、一方で図３Ｂは、移植可能グラフト１２の長軸に垂直に加えられる歪の影響を受けて幾何学的に変形させられた状態の複数の微小孔３２ａおよび３２ｂを示す。複数の微小孔３２ａ、３２ｂの幾何学的変形が、本発明のグラフトの円周方向の膨張を可能にしたことが明確に理解されるだろう。図３Ａおよび３Ｂに示した変形されていない状態における複数の微小孔のそれぞれの寸法は、長さが４３０μｍ、幅が５０μｍであり、直径５０μｍの末端フィレットを有する。

図２Ｄおよび４に示す複数の微小孔２０の第４形状によれば、複数の微小孔２０のそれぞれが、ほぼ３脚形状、すなわちＹ字形状を有する。複数の微小孔２０のそれぞれのＹ字形状は、３つの放射状に突き出した共面の脚３１ａ、３ｌｂ、３１ｃを有し、これらの脚はそれぞれ約１２０度の角度で互いにずれ、これによってほぼＹ字形を形成する。３つの放射状に突き出した共面の脚３１ａ、３ｌｂ、３１ｃのそれぞれは、相互に対して対称または非対称であってもよい。しかし、グラフトの本体部材１２全体にわたって均一な幾何学的変形を達成するため、複数の微小孔２０のそれぞれは幾何学的対称性を有することが好ましい。ここに記載した特定の２つのパターンの他に、本特許明細書に記載した本発明のグラフトの概念から大幅に逸脱することなく、任意の数の別個のパターンを使用することができることを当業者は理解するだろう。

微小孔２０のそれぞれは、十分な力の適用によって変形を受けることができることを当業者は理解するだろう。管形状では、グラフト１２は円周方向と長軸方向との両方に変形することができる。図３ａに例示されるように、複数の細長い溝穴のそれぞれは、ほぼ偏菱形状をとる開口した微小孔に変形することができる。同様に、図４に示したＹ字形の微小孔２０は、ほぼ円形または楕円形の開口微小孔２１に変形することができる。隣接する微小孔２０間の変形領域２２は、複数の微小孔２０のそれぞれの開口に適応して変形することにより、複数の微小孔２０のそれぞれの変形を容易にする。

図５に示すように、管腔内送達のより小さな直径のプロファイルをとるために、本発明のグラフト１２を折り畳むことができる。折り畳みを容易にするため、複数の微小孔２０のパターンを作り、グラフト１２の比較的弱い領域を構成する複数の折り畳み領域２３を作り出して、折り畳み領域２３に沿ってグラフト１２を折り畳むことを可能にすることができる。

図６は、管腔内ステント５の周囲に取り付けられた本発明の微孔質グラフト１２を示す写真である。微孔質グラフト１２は、長軸方向の高度の可撓性並びに径方向および円周方向の両方のコンプライアンスといった機械的特性を示すことが容易に理解されるだろう。

図７は、マンドレルに取り付けられ、そしてその長軸に沿って約１８０度曲げられた本発明の微孔質グラフト１２を示す写真である。長軸方向の屈曲により、本発明のグラフト１２は、グラフトの織物に似た性質を示す円周方向に位置する複数のひだ７を伴う高い度合いの折り畳みを受ける。

図８Ａおよび８Ｂは、本発明の微孔質グラフト１２の円周方向の高度のコンプライアンスを示す写真である。編組擬似ステントの上に、肉厚５μｍを有する６ｍｍの微孔質グラフトが同心で取り付けられた。編組擬似ステントの長軸に沿って軸方向の力を加えると、擬似ステントは径方向に膨張し、本発明のグラフト１２に円周方向に膨脹力を及ぼした。図８Ａおよび８Ｂに明確に示されているように、本発明のグラフト１２の複数の微小孔は幾何学的に変形し、これによってグラフト１２の円周方向の膨張を可能にする。

したがって本発明の一実施形態は、新規の金属および／または擬金属移植可能グラフトを提供する。該グラフトは、生体適合性であり；折り畳むことおよび広げることにより、あるいは塑性変形力、弾性変形力または超弾性変形力の適用により幾何学的に可変であり；かつ、適当に小さな送達プロファイルで管腔内送達を可能にする。本発明のグラフトの製造に適した金属材料は、その生体適合性、機械的特性（すなわち引張強さ、降伏強さ）、および製造の容易さについて選択される。本発明のグラフト材料のコンプライアンスの性質を使用し、適当なデザインのマンドレルまたは固定具の上で本発明のグラフトを変形させることによって、グラフトを複雑な形状に成形することができる。塑性変形および形状固定化熱処理を使用して、本発明の移植可能部材１０が所望の構造を保持することを確実にすることができる。

本発明のグラフトの好ましい第１の製造方法によれば、グラフトは、真空堆積させられる金属および／または擬金属フィルムから製造される。図９を特に参照すると、本発明の製造方法１００が例示されている。ステップ１０２で、従来から製造される生体適合性金属または擬金属材料の前駆体素材を使用することができる。あるいはまた、１０４で、真空堆積させられた金属または擬金属フィルムの前駆体素材を使用することができる。次いで、ステップ１０２またはステップ１０４のいずれかで得られた前駆体素材の材料を、好ましくは、ステップ１０８でマスクして、複数の微小孔を画定する領域だけを露出させておく。次いで、ステップ１０８で露出させた領域を、ステップ１１０で、前駆体素材の材料に基づいて選択されるエッチング剤を用いる湿式または乾式化学エッチング処理によるようなエッチングによる除去にかけるか、あるいはステップ１１２で、レーザアブレーション、またはＥＤＭによるような機械加工による除去にかける。あるいはまた、真空堆積ステップ１０４を使用するときには、ステップ１０６で、複数の微小孔に一致するパターンマスクを、ターゲットとソースとの間に置くことができ、このパターンマスクを通じて金属または擬金属が堆積させられて、パターン化された微小孔を形成した。さらに、真空堆積ステップ１０４を使用するときには、複数の微小孔を形成する前または形成するのと同時に、複数のフィルム層を堆積させてフィルムの多層フィルム構造を形成することができる。

したがって本発明は、新規の金属および／または擬金属移植可能グラフトを提供する。該グラフトは、生体適合性であり；コンプライアンスを有し；折り畳むことおよび広げることにより、あるいは塑性変形力、弾性変形力または超弾性変形力を適用することにより幾何学的に可変であり；かつ、場合によっては適当に小さな送達プロファイルおよび送達後の適当なロープロファイルで管腔内送達をすることができる。本発明のグラフトを製造するのに適した金属材料は、その生体適合性、機械的特性（すなわち引張強さ、降伏強さ）、および堆積を使用する場合には堆積の容易さについて選択され、このような材料には、チタン、バナジウム、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、クロム、銀、金、ケイ素、マグネシウム、ニオブ、スカンジウム、白金、コバルト、パラジウム、マンガン、モリブデン、並びにジルコニウム−チタン−タンタル合金、ニチノールおよびステンレス鋼のようなこれらの合金が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本発明で有用となる可能性がある擬金属材料の例には、例えば複合材料およびセラミックスが含まれる。

グラフトを形成する金属または擬金属の真空堆積と、エッチング、ＥＤＭ、アブレーションまたは他の同種の方法によるような堆積した材料の一部を除去することによる微小孔の形成、あるいは微小孔に一致するパターンマスクを堆積処理の間ターゲットおよびソースの間に置くことによる微小孔の形成とによって、本発明の膨張可能な金属グラフトを製造する方法を本発明はさらに提供する。あるいはまた、鍛造ハイポチューブ、または鍛造シートのような真空堆積以外の慣用の方法論によって製造される、以前から存在する金属および／または擬金属フィルムを得ることができ、そしてエッチング、ＥＤＭ、アブレーション、または他の同種の方法によるようにフィルム部分を除去することによって、この以前から存在する金属および／または擬金属フィルムに微小孔を形成した。多層フィルム構造を使用して本発明のグラフトを形成する利点は、別個の層に異なる機能を与えることができることである。例えば、タンタルのような放射線不透過性材料によって構造の１つの層が形成され、同時に他の層が、グラフトに所望の機械的特性および構造特性を提供するように選択される。

真空堆積したニチノール管から製造される本発明の微孔質な金属移植可能装置を製造する好ましい実施形態によれば、円筒形の酸素除去された銅の基板を用意する。基板は、その上に金属の堆積を適応させるための実質的に均一な表面形態を提供するために、機械的におよび／または電解研磨される。カソードが外側にあり、基板がカソードの長軸に沿って配置される円筒形のホローカソードマグネトロンスパッタ堆積装置を用いた。約５０対５０％のニッケル対チタンの原子比率を有するニッケル−チタン合金であって、ターゲットにニッケルまたはチタンワイヤーをスポット溶接することによって調整することが可能なニッケル−チタン合金、またはニッケルシリンダーの内側表面にスポット溶接された複数のチタンストライプを有するニッケルシリンダー、またはチタンシリンダーの内側表面にスポット溶接された複数のニッケルストライプを有するチタンシリンダーのいずれかからなる円筒形ターゲットが提供される。スパッタ堆積技術において、ターゲットおよびカソード内の冷却ジャケットの間の熱的な接触を維持することで、堆積チャンバー内のターゲットを冷却することは知られている。本発明によれば、カソード内の冷却ジャケットからターゲットを熱的に絶縁し、同時にそれに依然として電気的な接触を提供することによって、熱的な冷却を弱めることが有用であることが見出されている。冷却ジャケットからターゲットを絶縁することによって、ターゲットは反応チャンバー内で熱くなることが可能である。カソードの冷却ジャケットから円筒形ターゲットを熱的に絶縁する２つの方法が用いられた。第一は、直径０．０３８１ｍｍを有する複数のワイヤーを、ターゲットの外周の周りにスポット溶接し、ターゲットおよびカソードの冷却ジャケットの間に等しい間隔を提供した。第二は、管状のセラミック製絶縁スリーブを、ターゲットの外周およびカソードの冷却ジャケット間に置いた。さらに、Ｎｉ−Ｔｉのスパッタ収率はターゲット温度に依存する可能性があるので、ターゲットが均一に熱くなることができる方法が好ましい。

堆積チャンバーを、約２〜５×１０^−７Ｔｏｒｒまたはそれ未満に排気し、そして基板の予備洗浄を真空下で実施する。堆積の間、基板温度は、好ましくは３００℃および７００℃の範囲内で保持される。基板に０〜−１０００ボルト、好ましくは−５０〜−１５０ボルトの負のバイアス電圧を適用することが好ましく、これは基板表面に到達する高エネルギー種を充分に生じさせる。堆積の間、ガスの圧力は、０．１〜４０ｍＴｏｒｒ、好ましくは１〜２０ｍＴｏｒｒに保持される。スパッタは、好ましくはアルゴン雰囲気の存在下で起こる。アルゴンガスは高純度でなければならず、および酸素分圧を減少させるために特殊ポンプを用いてもよい。堆積時間は、堆積される管状フィルムの所望の厚みに依存して変わる。堆積後、化学エッチングのようなエッチング、エキシマーレーザーもしくは放電加工（ＥＤＭ）によるようなアブレーションなどによって堆積されたフィルムの領域を取り除くことで、複数の微小な孔が管内に形成される。複数の微小な孔が形成された後に、形成された微孔性フィルムは、銅基板を溶かして取り除くのに充分な時間にわたって、基板およびフィルムを硝酸浴にさらすことによって銅基板から取り除かれる。

長軸方向に位置する互い違いで平行な直線状の溝穴からなる微小孔パターンを有する厚さ５μｍのＮｉＴｉグラフトであり、各溝穴の長さが４３０μｍ、幅が２５μｍで、各直線状の溝穴の各端に直径５０μｍのフィレットを有する厚さ５μｍのＮｉＴｉグラフトを、６ｍｍのＮｉＴｉステントに取り付けて、ブタの左頸動脈に管腔内送達した。２８日後、ブタを安楽死させ、グラフトを左頸動脈から取り出した(explanted)。サンプルは、標準的なヘマトキシリンおよびエオシン染色法を使用して調製され、顕微鏡スライドを調製した。図１０Ａに例示するように、取り出されたサンプルの組織構造は、グラフト１２の周囲の完全な内皮化を明らかにし、内部弾性板に対する損傷のない、無視してよいほどの新たな内膜増殖を明らかにした。図１０Ｂは、小さな毛細管の経壁形成を伴い、動脈浅層と深層との間のクロストークを示すサンプルである。

本発明を、その好ましい実施形態を参照して記述したが、材料、寸法、形状、および製造方法の変形は、当該技術において知られてもよく、あるいは、知られるようになっていてもよいが、それでもまだ本願に添付される特許請求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲内のままであるということを、当業者は理解および認識するであろう。

本発明のグラフトの斜視図である。 本発明において有用な第１の微小孔パターンを示す部分平面図である。 本発明において有用な第２の微小孔パターンを示す部分平面図である。 本発明において有用な第３の微小孔パターンを示す部分平面図である。 本発明において有用な第４の微小孔パターンを示す部分平面図である。 図２Ａに示した幾何学的に変形していない状態の第１の微小孔パターンを有する本発明のグラフトを示す顕微鏡写真である。 幾何学的に変形した状態の微小孔を示す、図３Ａで例示した本発明のグラフトの顕微鏡写真である。 図２Ｄの第４の微小孔パターンの幾何学的変形を示す概略図である。 管腔内送達に適した折り畳まれた状態の本発明のグラフトを示す概略断面図である。 ステントカバーとして使用された本発明のグラフトの写真例である。 グラフトの織物に似た性質を示し、その長軸に沿って約１８０度変形した本発明のグラフトの写真例である。 編組膨張部材の外周を覆い、かつ、編組膨張部材の長軸に沿って圧縮力を及ぼし、編組膨張部材を径方向に膨張させる膨張ジグに取り付けられた本発明のグラフトの写真例である。 径方向の膨脹力の影響下で径方向のコンプライアンスを径方向に示している本発明のグラフトの写真例である。 本発明のグラフトを製造する代替実施形態を示すフローチャートである。 ２８日後、移植された本発明のグラフトを有するブタの頸動脈を取り出して、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された組織スライドである。 ２８日後、移植された本発明のグラフトを有するブタの頸動脈を取り出して、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された組織スライドである。

Claims (7)

1. ａ．第１の表面と、第２の表面とを有し、さらに該第１の表面と該第２の表面との間に厚さを有する、真空堆積させられた金属フィルムを含み、前記厚さが０．１から７５μｍである、管状グラフト部材と、
   ｂ．前記真空堆積させられた金属フィルムの厚さに形成されて貫通し、第１の表面および第２の表面の間を連通する複数の微小孔であって、該複数の微小孔が幾何学的変形を受けることを可能にするように対置する端に末端フィレットを有する細長い溝穴を含む、複数の微小孔と
   を備えることを特徴とする移植可能医療用グラフト。
2. 前記真空堆積させられた金属フィルムは、チタン、バナジウム、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、クロム、銀、金、ケイ素、マグネシウム、ニオブ、スカンジウム、白金、コバルト、パラジウム、マンガン、モリブデン、およびそれらの合金からなる群から選択される金属材料から作製されることを特徴とする請求項１に記載の移植可能医療用グラフト。
3. 複数の微小孔のうちの細長い溝穴の長軸は前記管状グラフト部材の長軸と共軸であり、前記細長い溝穴の変形は円周方向のコンプライアンスおよび膨張のうちの少なくとも一方を前記管状グラフト部材に与えることを特徴とする請求項１に記載の移植可能医療用グラフト。
4. 複数の微小孔は、前記装置の少なくとも一部分のＸ軸およびＹ軸の両方における寸法変化を可能にするように、前記管状グラフト部材のＸ軸に平行な方向に配置された第１の微小孔と、前記管状グラフト部材のＹ軸に平行な方向に配置された第２の微小孔とを含むことを特徴とする請求項１に記載の移植可能医療用グラフト。
5. 寸法変化は、弾性コンプライアンス、塑性コンプライアンス、形状記憶コンプライアンスおよび超弾性コンプライアンスのうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項４に記載の移植可能医療用グラフト。
6. 前記管状グラフト部材は、管腔面を含む第１の表面と、反管腔面を含む第２の表面とをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の移植可能医療用グラフト。
7. 複数の微小孔は、それぞれ、ほぼ同一平面の３脚形状をさらに構成することを特徴とする請求項１に記載の移植可能医療用グラフト。

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