JP4917753B2 - 離散した非混合液滴に複数の薬剤を有するプロテーゼ - Google Patents

Description

本発明は、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤の複数の離散した液滴が装填されたプロテーゼを備えた、インターベンショナルデバイスに関する。本発明は、また、第１の有益な薬剤が装填された第１の表面および第２の有益な薬剤が装填された第２の表面を有する、インターベンショナルデバイスに関する。本発明は、また、プロテーゼの第１および第２の表面上に複数の有益な薬剤を装填する方法、および別個の表面から第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤を送達するためのインターベンショナルデバイスを製造する方法に関する。

経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、心疾患を治療するための処置である。この処置は、一般に、患者の心血管系に上腕動脈または大腿動脈を介してカテーテルアセンブリを導入し、その上のバルーン部分が閉塞部位を横断して位置決めされるまで、該カテーテルアセンブリを冠動脈の脈管構造に進めることを伴う。一旦その部位を横切って所定の位置に配置されると、バルーンを所定の大きさに膨らませて、その部位の動脈硬化性プラークに対して径方向に押圧して血管壁を再形成する。次に、バルーンを収縮させて、カテーテルアセンブリを脈管構造から抜去できるようにする。

ＰＣＴＡは広く使用されているが、２つの固有の問題がある。第一に、血管が、拡張処置の直後または最初の数時間以内に、急性閉塞を被る恐れがある。そのような閉塞は「突発的な閉鎖（ａｂｒｕｐｔ ｃｌｏｓｕｒｅ）」と呼ばれる。突発的な閉塞は、ＰＴＣＡが使用された症例の約５％で生じる。突発的な閉塞の主な機構は、弾性収縮力、動脈剥離、および／または血栓であると考えられている。この処置に関連する第二の問題は、最初に血管形成術が成功した後の再度の狭窄である。この再度の狭窄は、「再狭窄」とも呼ばれ、特に、典型的には血管形成術後の最初の６カ月以内に生じる。再狭窄は、動脈壁からの細胞成分の増殖および移動により、ならびに「リモデリング」と呼ばれる動脈壁の形状変化により生ずるものと考えられる。

動脈の閉塞および血栓症および／または再狭窄の発生を低減させるために、一例としてステントを含む、膨張可能なインターベンショナル（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ）デバイスまたはプロテーゼが、血管の開通性を維持するために管腔内に植え込まれる。さらに、そのような血管疾患の治療をより良く達成するためには、腔内デバイスまたはプロテーゼに、管腔に送達される抗増殖剤などの１つまたは複数の有益な薬剤を充填することが好ましい。薬物の局所的送達のために適用される１つの一般的な技術には、Ｂｅｒｇらの米国特許第５４６４６５０号に開示されるような、ステントの表面上に塗布される高分子担体の使用が挙げられ、その開示は参照により本願明細書に組み入れている。そのような従来の方法および製品は、一般にその本来の目的としては十分であると考えられている。しかし、そのような薬物を放出するインターベンショナルデバイスに係わるいくつかの問題は、インターベンショナルデバイスにわたって薬物を装填する際の可変性のほか、デバイス毎の薬物濃度の可変性がある。他の不利として、特にインターベンショナルデバイスが、有益な薬剤が被覆されている、重なり合っているかまたは分岐したデバイスの場合には、薬物濃度をしっかりと制御かつ維持することができないこと、任意の所与のデバイス上の薬物分布および薬物装填が確認できないこと、より好ましい薬物装填プロファイルをもたらすために制御された所定の方法で薬物分布を変えられないこと、種々の薬物および特に配合禁忌（ｉｎｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）薬物または反応性薬物をデバイスの同じ表面上に装填することができないこと、および管腔に送達される有益な薬剤の局所面密度を制御することが困難なことが挙げられる。

関連技術から明らかなように、インターベンショナルデバイスに薬などの有益な薬剤を装填する従来の方法は、参照によりその開示を組み入れたＣａｍｐｂｅｌｌの米国特許第５６４９９７７号およびＤｉｎｈらの米国特許第５５９１２２７号に開示されているように、治療薬剤を放出することのできる高分子でプロテーゼ全体を被覆することを要することが多い。あるインターベンショナルデバイスは、その長さに沿って変化された表面積を有するかもしれないので、そのような従来の装填技術は、結果的に意図しないか、または不所望の用量の変化を生じる。さらに、例えばネスト状のステントまたは分岐ステントを用いるような、２つ以上の従来装填されるプロテーゼを重ね合わせることが望ましい場合、管腔への有益な薬剤の総用量は、名目上または所望の用量を超えるであろう。有益な薬剤でインターベンショナルデバイスを装填する従来の方法の別の欠点は、特定の標的部位に治療を行うために、種々の有益な薬剤または種々の濃度の同じ有益な薬剤をプロテーゼ上の種々の場所に提供するといった、選択的投薬が欠如していることである。

したがって、管腔の標的部位にて効果的な治療をもたらすために、変化された分布プロファイルの有益な薬剤を有するインターベンショナルデバイスを提供するように、プロテーゼ上への有益な薬剤の装填を制御する効果的かつ経済的な方法の必要性が依然として存在する。また、全身性放出のほか管腔の壁への放出も達成するために、プロテーゼの種々の表面上に装填される２種類以上の有益な薬剤の併用両療法を提供することのできるインターベンショナルデバイスを提供する必要がある。さらに、プロテーゼの同じ表面上に配合禁忌な有益な薬剤を装填する必要がある。本発明の利点は、上記必要性を満たすものである。

本発明の目的および利点は、以下の説明に記載されると共に、そこから明白となるであろうし、また本発明の実施によって理解されるであろう。

本発明のさらなる利点は、本願明細書および同特許請求の範囲に特に指摘した方法およびシステムにより、かつ添付図面から実現かつ達成されよう。

これらおよび他の利点を達成するために、および本発明の目的によれば、具体化されかつ広く記載されるように、本発明は、複数の有益な薬剤の送達用のインターベンショナルデバイスを備え、該デバイスは、管腔内に配置されかつ表面を有するプロテーゼと、プロテーゼの表面上に装填された第１の有益な薬剤の複数の離散した液滴、およびプロテーゼの表面上に装填された第２の有益な薬剤の複数の離散した液滴を含む。

本発明のさらなる態様では、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤は、相互に配合禁忌であり得るか、または相互に有害であり得る。第１の有益な薬剤は、第１の溶剤中に溶解され得、第２の有益な薬剤は、第２の溶剤中に溶解され得、第１の溶剤および第２の溶剤は不混和性である。同様に、第１の有益な薬剤は、第２の有益な薬剤と反応し得る。第１の有益な薬剤を、第２の有益な薬剤よりも親水性にすることが可能である。また、第１の有益な薬剤の離散した液滴は、第１の制御された軌道に沿って装填され得、第２の有益な薬剤の離散した液滴は、第２の制御された軌道に沿って装填され得、第１の制御された軌道および第２の制御された軌道は、プロテーゼの表面上に装填される前に、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤を混合できるように構成される。

本発明のまたさらなる態様では、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤の離散した液滴は、プロテーゼの表面上で混合し得る。第１の有益な薬剤は、第２の有益な薬剤が第１の有益な薬剤をその溶剤から沈殿させる溶剤中で溶解され得る。また、第１の有益な薬剤は、結合剤と混合され得、第２の有益な薬剤は、該結合剤を硬化させる。第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤は、また、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤の散在されたパターンを提供するように、未混合の液滴としてプロテーゼ上に装填され得る。本発明は、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤が、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤の重なり合うパターンを提供するように未混合の液滴としてプロテーゼ上に装填される、インターベンショナルデバイスも意図している。

本発明のさらなる態様では、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤の少なくとも一方が、プロテーゼ上に装填される前に結合剤と混合される、インターベンショナルデバイスが提供される。好適には、第２の有益な薬剤が、混合された第１の有益な薬剤とともにプロテーゼ上の結合剤を硬化させる。

本発明の別の態様によれば、第１の有益な薬剤が、第１の有益な薬剤の送達に関する第１の放出速度を有する結合剤と混合された、インターベンショナルデバイスが提供される。第２の有益な薬剤は、第２の有益な薬剤の送達に関する第２の放出速度を有する結合剤と混合され得る。この場合、第１の放出速度は第２の放出速度とは異なるものである。第１の有益な薬剤は、第２の有益な薬剤とは異なったものでよい。

本発明の別の態様によれば、第１の有益な薬剤が第１の局所面密度（ｌｏｃａｌ ａｒｅａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）を有し、かつ第２の有益な薬剤が第２の局所面密度を有する、インターベンショナルデバイスが提供される。第１の局所面密度および第２の局所面密度のうち少なくとも一方は、プロテーゼの選択された部分にわたって均一であり得る。また、有益な薬剤の第１の局所面密度および第２の局所面密度のうち少なくとも一方は、プロテーゼの選択された部分にわたって変化され得る。第１の有益な薬剤の第１の局所面密度は、第２の有益な薬剤の第２の局所面密度とは異なり得る。このインターベンショナルデバイスは、プロテーゼの第１の表面および第２の表面の少なくとも一方の上に装填される第３の有益な薬剤を含み得る。

本発明のさらに別の態様によれば、プロテーゼがその選択された部分上に基材（ｂａｓｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）の層をさらに含んだ、インターベンショナルデバイスが提供され、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤は、その基材層に未混合の液滴として装填される。この基材層は、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤を装填するためのパターンを形成する。

本発明のさらなる態様によれば、プロテーゼは、その中に形成された少なくとも１つの空洞を含む。この空洞には、複数の有益な薬剤で充填され得る。好適には、少なくとも１つの空洞には、少なくとも部分的に基材が装填され、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤は、その基材に装填される。

本発明は、管腔内に送達するためのプロテーゼ上に複数の有益な薬剤を装填する方法も提供し、該方法は、管腔内に配置されるプロテーゼを提供する工程と、該プロテーゼ上に装填される第１の有益な薬剤を提供する工程と、該プロテーゼ上に装填される第２の有益な薬剤を提供する工程と、各々制御された軌道を有する離散した液滴として、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤を該プロテーゼ上に分与する工程とを含む。

本発明のさらなる態様によれば、第１の有益な薬剤提供工程によって提供される第１の有益な薬剤は、第２の有益な薬剤提供工程によって提供される第２の有益な薬剤と配合禁忌である。第１の有益な薬剤提供工程によって提供される第１の有益な薬剤は、第１の溶剤中で溶解され得、第２の有益な薬剤提供工程によって提供される第２の有益な薬剤は、第２の溶剤中で溶解され得る。第１の溶剤および第２の溶剤は、不混和性であり得る。第１の有益な薬剤提供工程によって提供される第１の有益な薬剤は、また、第２の有益な薬剤提供工程によって提供される第２の有益な薬剤と反応し得る。第１の有益な薬剤提供工程によって提供される第１の有益な薬剤は、第２の有益な薬剤提供工程によって提供される第２の有益な薬剤と反応して、プロテーゼ上に第３の有益な薬剤を形成し得る。さらに、必要に応じて、プロテーゼ上に第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤の液滴の散在パターンを定めるように、分与工程が実行されてよい。これらの分与工程は、同時に実行される。分与工程は、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤の重なり合うパターンを定めるように実行されてもよい。

本発明の別の態様によれば、この方法は、第１の有益な薬剤の分与工程の前に、第１の有益な薬剤を結合剤と混合する工程をさらに含み得る。第２の有益な薬剤提供工程によって提供される第２の有益な薬剤は、混合された第１の有益な薬剤とともにプロテーゼ上でこの結合剤を硬化させる。

本発明のまたさらなる態様によれば、この方法は、第１の有益な薬剤送達に関する第１の放出速度を有する第１の結合剤と第１の有益な薬剤を混合し、かつ第２の有益な薬剤送達に関する第２の放出速度を有する第２の結合剤と第２の有益な薬剤を混合する工程をさらに含み得る。第１の放出速度は、第２の放出速度と異なってよく、第１の有益な薬剤は、第２の有益な薬剤と異なってよい。

本発明の別の態様によれば、第１の有益な薬剤分与工程は、第１の有益な薬剤に第１の局所面密度を提供するように実行され、かつ第２の有益な薬剤分与工程は、第２の有益な薬剤に第２の局所面密度を提供するように実行される方法が提供され、第１の局所面密度および第２の局所面密度のうち少なくとも一方は、プロテーゼの選択された部分にわたって変化される。

本発明のさらに別の態様によれば、プロテーゼの選択された部分上に基材の層を塗布する工程をさらに含む方法が提供されてよく、分与工程は、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤を、未混合の液滴として該基材層に導入するように実行される。基材層は、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤を装填するためのパターンを形成するように塗布され得る。

本発明の別の態様によれば、装填工程が、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤のうち少なくとも一方を基材層に導入する工程を含み得る方法が提供される。塗布工程によって塗布された基材層は、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤のうち少なくとも一方を装填するためのパターンを形成し得る。

本発明は、有益な薬剤送達用のインターベンショナルデバイスも含み、該有益な薬剤は、抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板剤、抗脂質剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症薬、過形成を抑制する薬剤、平滑筋細胞抑制剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、細胞分裂抑制薬、抗線溶剤、酸化防止剤、抗新生物薬、内皮細胞の修復を促進する薬剤、抗アレルギー薬、放射線不透過性物質、ウイルスベクター、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透エンハンサー、血管形成剤、およびこの混合物からなる群から選択され得る。プロテーゼは、ステント、グラフト、ステントグラフト、フィルタ、または他の血管内デバイスであり得る。インターベンショナルデバイスは、プロテーゼの内面または外面の少なくとも一方に塗布されるオーバーコートを含み得る。流体ディスペンサは、ドロップオンデマンド流体型印刷機、または電荷偏向型印刷ヘッドであり得る。さらに、有益な薬剤は、結合剤と混合されてよく、高分子と共にプロテーゼ上に装填されてもよい。この高分子は、好ましくは生物分解性である。例えば、高分子は、（ＭＰＣ_ｗ：ＬＭＡ_ｘ：ＨＰＭＡ_ｙ：ＴＳＭＡ_ｚ）などのペンダントホスホリルコリン基を含有する巨大分子であり得る。ここで、ＭＰＣは、２−メタクリオイロキシエチルホスホリルコリンであり、ＬＭＡは、ラウリルメタクリレートであり、ＨＰＭＡは、ヒドロキシプロピルメタクリレートであり、ＴＳＭＡは、トリメトキシリルプロピルメタクリレートである。

本発明の別の態様によれば、有益な薬剤は、ドロップオンデマンド流体型印刷機または電荷偏向型体刷機など、制御された軌道に沿って離散した液滴を分与することのできる流体噴射ディスペンサを用いて、インターベンショナルデバイスに塗布され得る。本発明のさらなる態様によれば、有益な薬剤は、結合剤と混合され得る。有益な薬剤は、好適には高分子と共にプロテーゼ上に装填される。好適には、この高分子は、ホスホリルコリン材料である。

本発明のまた別の態様では、プロテーゼは、配置されたときに管状体を有し、該管状体は長手方向軸を画定する。プロテーゼの第１の表面は、管状体の内面として画定され、プロテーゼの第２の表面は、管状体の外面として画定される。

さらに本発明によれば、第１の表面には、抗血小板剤、アスピリン、細胞接着促進剤、内皮細胞の治癒を促進する薬剤、移入を促進する薬剤、およびエストラジオールから成る群から選択される。第２の有益な薬剤は、抗炎症薬、抗増殖剤、平滑筋の阻害物質、細胞接着促進剤、およびラパマイシン類似体であるＡＢＴ−５７８、すなわち、３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−ｙｌ］シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントンから成る群から選択され得る。

本発明の別の態様によれば、プロテーゼの第１の表面が、複数の相互接続される構造部材によって定められ、プロテーゼの第１の表面は、第１の選択されたセットの構造部材を含み、プロテーゼは、第１の選択されたセットの構造部材を含み、かつプロテーゼの第２の表面は、第２の選択されたセットの構造部材を含む、インターベンショナルデバイスが提供される。第１の選択されたセットの構造部材および第２の選択されたセットの構造部材の少なくとも一方は、管状体の周縁部の周囲に延在する少なくとも１つのリング状要素を画定し得る。

本発明の別の態様によれば、第１の有益な薬剤が第１の局所面密度を有し、かつ第２の有益な薬剤が第２の局所面密度を有する、インターベンショナルデバイスが提供される。第１の局所面密度および第２の局所面密度の少なくとも一方は、プロテーゼの第１の表面および第２の表面の少なくとも１つにわたって均一に成りうる。また、有益な薬剤の第１の局所面密度および第２の局所面密度のうち少なくとも一方は、プロテーゼの第１の表面および第２の表面のうち少なくとも１つにわたって変化され得る。第１の有益な薬剤の第１の局所面密度は、第２の有益な薬剤の第２の局所面密度とは異なり得る。インターベンショナルデバイスは、プロテーゼの第１の表面および第２の表面のうち少なくとも一方の上に装填される付加的な有益な薬剤をさらに含み得る。

本発明の別の実施形態によれば、プロテーゼが、プロテーゼの第１の表面および第２の表面のうち少なくとも一方の少なくとも一部分上に基材の層をさらに含む、インターベンショナルデバイスが提供される。有益な薬剤は、この基材層上に装填され得る。基材層は、好適には有益な薬剤を送達するためのプロテーゼ上にパターンを画定する。

本発明は、有益な薬剤送達用のインターベンショナルデバイスを製造する方法も提供し、該方法は、管腔内に配置されかつ第１の表面および第２の表面を有するプロテーゼを提供する工程と、該プロテーゼから送達される第１の有益な薬剤を提供する工程と、該プロテーゼから送達される第２の有益な薬剤を提供する工程と、第１の表面の少なくとも一部分に第１の有益な薬剤を装填する工程と、第２の表面の少なくとも一部分に第２の有益な薬剤を装填する工程とを含む。第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤の少なくとも一方は、流体ディスペンサによって装填され得る。好適には、プロテーゼ提供工程によって提供されるプロテーゼは、配置されたときに管状体を有し、プロテーゼの第１の表面は、該管状体の内面によって画定され得、プロテーゼの第２の表面は、該管状体の外面によって画定される。第１の有益な薬剤は、流体ディスペンサによって管状体の内面に塗布され得る。第１の有益な薬剤は、好適には、抗血小板剤、アスピリン、細胞接着促進剤、内皮細胞の治癒を促進する薬剤、細胞移入を促進する薬剤、血管形成剤、およびエストラジオールから成る群から選択される。第２の有益な薬剤は、抗炎症薬、抗増殖剤、平滑筋の阻害物質、細胞接着促進剤、およびラパマイシン類似体であるＡＢＴ−５７８、すなわち、３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−ｙｌ］シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントンから成る群から選択され得る。

本発明の別の態様によれば、第１の有益な薬剤が、第１の有益な薬剤装填工程によって第１の局所面密度で装填され、かつ第２の有益な薬剤が、第２の有益な薬剤装填工程によって第２の局所面密度で装填される方法が提供される。第１の局所面密度および第２の局所面密度の少なくとも一方は、プロテーゼの選択された部分にわたって変化され得る。この方法は、第３の有益な薬剤を提供する工程、およびプロテーゼの第１の表面および第２の表面のうち少なくとも一方に該第３の有益な薬剤を装填する工程も含み得る。また、この方法は、第１の表面および第２の表面のうち少なくとも一方の選択された部分上に基材の層を塗布する工程も含み得る。

上記概要および以下の詳細な説明は、共に例示的なものであって、権利主張される本発明のさらなる説明を提供すること意図していることを理解すべきである。

本願明細書に組み入れ、かつ本願明細書の一部を構成する添付図面は、本発明の方法およびシステムのさらなる理解を例示かつ提供するために含まれる。説明と共に添付図面は、本発明の原理を説明するのに役立つ。

ここで、プロテーゼ上に有益な薬剤を装填する方法およびシステム、ならびに有益な薬剤が装填されたインターベンショナルデバイスの現在の好適な実施形態を詳細に参照する。可能な限り、添付図面を通して同じ参照符号を使用して、同じ部品または同様の部品を言及する。

本発明によれば、管腔内に有益な薬剤を送達するためのインターベンショナルデバイスが提供される。特に、本発明は、血管疾患または他の管腔内疾患の治療および防止のための有益な薬剤の制御された局所面密度を有する、インターベンショナルデバイスを提供するのに適している。一般に「制御された局所面密度」とは、インターベンショナルデバイスの単位表面積上の、重量または容量のいずれかによる知られている量または所定の量の有益な薬剤を意味するものと理解される。

本願明細書で用いられるように「インターベンショナルデバイス」とは、腔内の送達および植え込みに適した任意のデバイスを広く意味する。限定ではなく例示のために、そのようなインターベンショナルデバイスの例として、ステント、グラフト、ステントグラフト、フィルタ、等がある。当該技術では知られているように、そのようなデバイスは、１つまたは複数のプロテーゼを含んでよく、各プロテーゼは、送達のための第１の断面寸法またはプロファイル、および配置後の第２の断面寸法またはプロファイルを有する。各プロテーゼは、当該技術で知られているように、バルーン膨張配置技術などの知られている機械的技術によるか、電気的または熱的起動によるか、あるいは自己膨張配置技術によって配置されてよい。例示のためにそのような例を挙げると、Ｐａｌｍａｚに付与された米国特許第４７３３６６５号、Ｒｏｕｂｉｎらに付与された米国特許第６１０６５４８号、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏに付与された米国特許第４５８０５６８号、Ｐｅｎｎらに付与された米国特許第５７５５７７１号、およびＢｏｒｇｈｉに付与された米国特許第６０３３４３４号があり、参照によりすべて本明細書に組み入れた。

説明および例証のために、本発明のインターベンショナルデバイスの例示的な実施形態を図１ａに概略的に示すが、限定的なものではない。本発明の一態様によれば、図１ａに概略的に示すように、インターベンショナルデバイスは、一般に、インターベンショナルデバイスの長さにわたって有益な薬剤の局所面密度を提供するように、有益な薬剤が装填されたプロテーゼ１０を備える。特に、本願明細書において具体化したように、プロテーゼは、先に記載したように血管内および冠状動脈の送達および／または植え込みのためのステント、グラフト、ステントグラフト、フィルタ、等であってよい。しかし、プロテーゼは、有益な薬剤を装填することのできる任意のタイプの管腔内部材であってよい。

プロテーゼは、有益な薬剤の装填の間、膨張した状態または膨張していない状態になり得る。プロテーゼの基本構造は、実質的に任意の構造設計であってよく、プロテーゼは、限定するものではないが、ステンレス鋼、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム、高分子、セラミック、組織、またはこれらの混合物など、任意の適した材料から構成されてよい。「ＭＰ３５Ｎ」および「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルバニア州ジェンキンタウンのＳｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ社から入手可能な、コバルト、ニッケル、クロム、およびモリブデンの合金の登録商標であることが理解される。「ＭＰ３５Ｎ」」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、およびモリブデン１０％から成る。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、およびモリブデン１０％から成る。プロテーゼは、生体吸収性または生物学的安定性の高分子から製造され得る。いくつかの実施形態では、プロテーゼの表面は、以下に詳細に示すように、その中に形成された１つまたは複数のリザーバまたは空洞を含み得る。

プロテーゼは、当該技術において知られている任意の多数の方法を利用して製造され得る。例えば、プロテーゼは、レーザ、放電加工、化学的エッチング、または他の知られている技術を用いて機械加工された、中空の管または形成された管から製造され得る。別の場合には、プロテーゼは、管状部材内に巻かれたシートから製造され得るか、あるいは当該技術では知られているようなワイヤまたはフィラメント構成から形成され得る。

上記のように、プロテーゼは、少なくとも部分的に有益な薬剤が装填されている（１０ａ、１０ｂ、１０ｃ）。本願明細書で用いられるように「有益な薬剤」とは、有益な結果を生成するかまたは有用な結果を生む、任意の化合物、化合物の混合物、または化合物から成る物質の組成物を意味する。有益な薬剤は、高分子、放射線不透過性の色素または粒子などのマーカであることができ、または製薬および治療薬を含む薬物であるか、あるいは無機物または有機物の薬品を含む薬剤であってよいが、これらに限定するものではない。薬剤または薬物は、非荷電性分子、分子錯体の成分、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、およびサリチル酸塩などの薬理学的に受容できる塩などの種々の形態であり得る。

水溶性である薬剤または薬物は、溶質として効果的に働くようにその水溶性の誘導体の形態で使用され得、インターベンショナルデバイスから放出されると、酵素によって転換され、身体のｐＨまたは生物学的活性形態への代謝プロセスによって加水分解される。さらに、薬剤または薬物の製剤は、溶液、分散形、ペースト、粒子、顆粒、乳剤、懸濁剤、および粉剤などの種々の知られている形態を有し得る。薬剤または薬物は、必要に応じて高分子または溶剤と混合されてよいか、または混合されなくてよい。

限定のためではなく例示するために、薬物または薬剤には、抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板剤、血栓溶解薬、抗増殖剤、抗炎症薬、過形成を抑制する薬剤、平滑筋の増殖阻害物質、抗生物質、成長因子阻害剤、または細胞接着阻害剤を含み得る。他の薬物または薬剤には、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗線溶剤、酸化防止剤、内皮細胞の修復を促進する薬剤、抗アレルギー薬、放射線不透過性物質、ウイルスベクター、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透エンハンサー、血管形成剤、およびこれらの混合物があるが、これに限定するものではない。

そのような抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板剤、および血栓溶解薬の例には、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、ｖａｐｒｉｐｒｏｓｔ、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板膜受容体アンタゴニスト抗体）、組換え型ヒルジン、およびマサチューセッツ州ケンブリッジのＢｉｏｇｅｎ社のＡｎｇｉｏｍａｘ（商標）などのトロンビン阻害薬ならびにウロキナーゼ、例えばイリノイ州ノースシカゴのＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社のＡｂｂｏｋｉｎａｓｅ（商標）などの血栓溶解剤、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社の組換え型ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子（カリフォルニア州南サンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社のＡｌｔｅｐｌａｓｅ（商標）およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫ−ｔＰＡ）がある。

そのような細胞増殖抑制剤または抗増殖剤の例には、ラパマイシンおよびエバロリムス、ＡＢＴ−５７８などのその類似体、すなわち、２００２年９月６日に出願された、米国特許第６０１５８１５号、米国特許第６３２９３８６号、米国公開特許第２００３／１２９２１５号、および２００１年９月１０日に出願された米国公開特許第２００２／１２３５０５号に開示され、その開示が参照により本願明細書に各々組み入れた、３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−ｙｌ］シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン、タクロリムスおよびピメクロリムス、アンギオペプチン、例えばコネチカット州スタムフォードのブリストルマイヤーズスクイブ社Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標）などのカプトプリル、例えばニュージャージー州ホワイトハウスステーションのメルク社のＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標）などのシラザプリルまたはリシノプリルなどのアンギオテンシン転換酵素抑制剤、ニフェジピン、アムロジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ベニジピン、トリフルペラジン、ジルチアゼム、およびベラパミルなどのカルシウムチャネルブロッカー、線維芽細胞増殖因子抑制剤、魚油（オメガ３脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、例えばニュージャージー州ホワイトハウスステーションのメルク社のＭｅｖａｃｏｒ（登録商標）などのロバスタチンがある。これに加え、エトポシドおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤のほか、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤が使用されてよい。

そのような抗炎症薬の例には、コルチヒン、およびベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなどのグルココルチコイドがある。非ステロイド抗炎症薬には、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、ケトロラク、メクロフェナム酸、ピロキシカム、およびフェニルブタゾンがある。

そのような抗腫瘍薬の例には、アルトレタミン、ペンダムシン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ホテムスチン、イホスファミド、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、およびｔｒｅｏｓｕｌｆｉｎなどのアルキル化剤、ビンクリスチン、ビンブラスチン、例えばコネチカット州スタムフォードのブリストルマイヤーズスクイブ社のＴＡＸＯＬ（商標）などのパクリタキセル、独国フランクフォートのアベンティスＳＡ社のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）などのドセタキセル、メトトレキサート、メルカプトプリン、ペントスタチン、トリメトレキサート、ゲムシタビン、アザチオプリン、およびフルオロウラシルなどの代謝拮抗剤、例えばニュージャージー州ピーパックのファルマシアアンドアップジョン社のＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）などの塩酸ドキソルビシンなどの抗生物質、例えばコネチカット州スタムフォードのブリストルマイヤーズスクイブ社のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）などのマイトマイシン、およびＥｓｔｒａｄｉｏｌなどの内皮細胞の修復を促進する薬剤といった細胞分裂抑制薬がある。

この適用に使用されてよいさらなる薬物には、デキサメタゾン、フェノフィブレート、ＲＰＲ−１０１５１１Ａなどのチロシンキナーゼの阻害剤、イリノイ州ノースシカゴのＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社のＴｒｉｃｏｒ（商標）調合物などのＰＰＡＲ−α作用薬、米国特許第５７６７１４４号に開示され、参照により本願明細書に開示を組み入れたイリノイ州ノースシカゴのＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社の一般式Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_６ＣｌＨおよび以下の構造式を有するＡＢＴ−６２７などのエンドセリン受容体拮抗剤、

米国特許第６２３５７８６号に開示され、参照により本願明細書に開示を組み入れた、イリノイ州ノースシカゴのＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社の一般式Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_８Ｓおよび以下の構造式を有する、ＡＢＴ−５１８｛［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［１−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘｏｌ−４−ｙｌ）−２−［［４−［４−（トリフルロロ−メトキシ）−フェノキシル］フェニル］スルホニル］エチル−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド｝、

米国特許第６５２１６５８号に開示され、参照により本願明細書に開示を組み入れた、ＡＢＴ−６２０｛１−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド｝などのマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、パーミロラストカリウムニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、ステロイド、ｔｈｉｏｐｒｏｔｅａｓｅ阻害剤、トリアゾロピリミジン、および酸化窒素などの抗アレルギー薬がある。

上記の有益な薬剤は、予防的特性および治療上の特性が知られているが、その物質または薬剤は、一例として提供されており、限定することを意図したものではない。さらに、現在入手可能であるか、または開発され得る他の有益な薬剤は、本発明と共に使用するのに同様に適用可能である。

希望する場合または必要に応じて、有益な薬剤は、適した高分子または同様の担体であるがこれに限定しない薬剤を、運ぶか、装填するか、または徐放を可能にするための結合剤を含み得る。「高分子」という用語は、ランダム、交互、ブロック、グラフト、分枝、架橋、混合物、混合物の組成物、およびそれらの変形物を含む、天然または合成のいずれかの、単独重合体、共重合体、ターポリマー、等などの重合反応の製品を含むことを意図している。高分子は、有益な薬剤中で、真正溶液であるか、飽和しているか、粒子として懸濁しているか、過飽和していてよい。高分子は、生体適合性または生物分解性であってよい。

限定ではなく例示のために、高分子材料には、ＭＰＣは２−メタクリオイロキシエチルホスホリルコリンであり、ＬＭＡはラウリルメタクリレートであり、ＨＰＭＡはヒドロキシプロピルメタクリレートであり、ＴＳＭＡはトリメトキシシリルプロピルメタクリレートであるｐｏｌｙ（ＭＰＣ_ｗ：ＬＭＡ_ｘ：ＨＰＭＡ_ｙ：ＴＳＭＡ_ｚ）、ポリカプロラクトン、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（ラクチド−コ−グリコライド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒ、ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネートなどのペンダントホスホリルコリン基を含有する高分子などのホスホリルコリン結合高分子、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、スターチ、コラーゲン、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、Ｐａｒｙｌａｓｔ（登録商標）、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換されたポリシロキサンを含むシリコーン、酸化ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート−コ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−コ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−コ−ＰＥＧ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、およびそれらの混合物がある。他の適した高分子の非限定的な例には、一般に、熱可塑性エラストマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴムおよびポリアミドエラストマー、およびアクリルポリマーおよびその誘導体などの生物安定性のプラスチック材料、ナイロン、ポリエステル、およびエポキシがある。好適には、高分子には、参照により本願明細書にすべて組み入れた、Ｂｏｗｅｒｓらに付与された米国特許第５７０５５８３号および米国特許第６０９０９０１号、ならびにＴａｙｌｏｒらに付与された米国特許第６０８３２５７号に開示されたようなペンダントホスホリル基を含む。

有益な薬剤は、溶剤を含み得る。溶剤は、任意の単一の溶剤または溶剤の混合物であり得る。限定ではなく例示のために、適した溶剤の例には、水、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、ケトン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセテート、およびそれらの混合物がある。好適には、溶剤は、エタノールである。さらに好適には、溶剤は、イソブタノールである。また、本発明の別の態様では、複数の有益な薬剤が、同じ溶剤中で溶解または分散される。限定ではなく例示のために、デキサメタゾン、エストラジオール、およびパクリタキセルが、イソブタノール中で溶解される。別の場合には、デキサメタゾン、エストラジオール、およびパクリタキセルが、エタノール中で溶解される。さらに別の例では、デキサメタゾン、エストラジオール、およびＡＢＴ−５７８、すなわち、ラパマイシンの類似体、３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−ｙｌ］シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントンが、１つの溶剤中で共に溶解される。好適には、その溶媒はエタノールである。より好適には、その溶剤はイソブタノールである。

さらに、有益な薬剤は、単独または混合のいずれかで上記の薬物、薬剤、高分子、および溶剤を含む。

適切に実行される場合に、有益な薬剤の制御された局所面密度を提供するように、プロテーゼの表面上に有益な薬剤を装填するために、多数の方法が使用され得る。例えば、プロテーゼは、有益な薬剤または複数の有益な薬剤が含浸または充填される孔またはリザーバを含むように構成され得る。孔は、インターベンショナルデバイスの長さに沿った所望の局所面密度パターンに従って、孔に含まれる有益な薬剤の量に相当するか、または有益な薬剤の量を制限するような寸法にされ得るか、あるいは離間され得る。この場合、より大きな孔またはより緻密な隙間が、より大きな局所面密度を有することが意図されるそのような部分に提供される。別の場合には、均一な孔寸法が提供され得るが、その孔中に装填される有益な薬剤の量は相応して制限される。さらに、必要に応じて、孔またはリザーバから有益な薬剤を持続放出あるいは制御放出するために、生体適合性材料の膜が、孔またはリザーバ上に塗布され得る。

実施形態のいくつかによれば、有益な薬剤は、プロテーゼ上に直接装填され得るか、または別の場合には、有益な薬剤は、プロテーゼの表面上に塗布された基材層に装填される。限定ではなく例示のために、結合剤または適切な高分子などのベースコーティングは、所望のパターンがプロテーゼ表面上に形成されるようにプロテーゼの選択された表面に塗布される。次に、有益な薬剤が、その基材のパターン上に直接塗布される。

本発明の一態様では、所望のパターンは、所望の制御された局所面密度に相当する。例えば、有益な薬剤のより大きな局所面密度を有することが意図されるインターベンショナルデバイスの部分には、より多量の基材層が塗布され、有益な薬剤のより低い局所面密度を有することが意図されるインターベンショナルデバイスの部分には、より少量の基材が塗布される。

別の場合には、その中に有益な薬剤を保持することが可能な適したベースコーティングが、プロテーゼの表面上に均一に塗布され得、次に、該ベースコーティングの選択された部分に、本発明により有益な薬剤が装填され得る。より多量の有益な薬剤が、より大きな局所面密度を有することが意図されるベースコーティングの単位表面積に装填され、かつより少量の有益な薬剤が、より低い局所面密度を有することが意図される単位表面積に装填されるであろう。

本発明のさらに別の実施形態では、有益な薬剤は、プロテーゼの表面上に直接塗布され得る。一般に、結合剤または同様の成分は、十分な接着を確実にするために必要とされ得る。例えば、この被覆技術は、次にプロテーゼの表面上に被覆される被覆混合物を形成するために、適した結合剤または高分子と有益な薬剤を混合する工程を含み得る。この被覆混合物は、必要に応じてより高いまたはより低い濃度の有益な薬剤中で調整され、次にプロテーゼの選択された部分に適切に塗布される。

本願明細書に開示した実施形態のいずれかにおいては、生体適合性材料から製造された多孔質膜または生物分解性の膜または層が、必要に応じて、それが保持放出されるように有益な薬剤に被覆される。

プロテーゼの表面に有益な薬剤を被覆するために、スプレー、浸漬、またはスパッタリングなどの従来の被覆技術が使用されてよく、適切に実行される場合には依然として所望の効果を提供する。そのような技術に関し、有益な薬剤が装填される場所および量を制御するために、知られているマスキングまたは抽出技術を用いることが望ましいか、必要となるかもしれない。有益な薬剤でプロテーゼを被覆する前に、機械的欠陥が無いことを確実にするために、好適にはプロテーゼの光学マシンビジョン検査が利用される。このようにして欠陥のあるプロテーゼは、一部は非常に高価であるかもしれない有益な薬剤を浪費する前に拒否され得る。

しかし、本発明の一態様では、有益な薬剤を離散した液滴として分与することのできる分与要素を有する流体ディスペンサによって、有益な薬剤は、プロテーゼの表面上に「印刷」され、各液滴は制御された軌道を有する。必要に応じて、印刷は、スプレーまたは浸漬などの従来の被覆技術と組み合わされてよい。

本願明細書で用いられるように「流体ディスペンサ」とは、流体を離散した液滴として分与することのできる分与要素を有する任意のデバイスを広く意味し、各液滴は、制御された軌道を有する。限定ではなく例示のために、そのような流体ディスペンサの例には、ドロップオンデマンド流体印刷機および電荷偏向型流体印刷機などの流体噴射および同様の流体分与技術のデバイスがある。しかし、流体噴射を形成することができるか、または制御された軌道を有する離散した液滴を分与することのできる他の流体ディスペンサは、本発明の範囲にある。好適な実施形態では、流体ディスペンサは、流体噴射印刷ヘッドである。そのような機器は、テキサス州プラノのＭｉｃｒｏＦａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から入手可能である。

流体噴射および同様の技術は、従来の装填技術を用いては得られない多数の利点を提供する。例えば、参照により本願明細書に組み入れたＨａｙｅｓらに付与された米国特許第４８７７７４５号に開示されたように、流体噴射技術は、化学試薬などの材料を制御された場所の基体上に制御された用量で付着させるために使用され得る。

材料を再現に可能な方法で付着させるために、流体噴射も使用され得る。流体噴射をベースにした材料の付着は、データ駆動であり、非接触であり、器具を必要としない。「印刷」情報は、ＣＡＤ情報から直接生成され、かつソフトウェアまたはハードウェアにデジタル的に格納され得る。したがって、マスクまたはスクリーンを必要としない。化学廃棄物のない加法プロセスとして、流体噴射は環境に優しい。他の利点には、流体噴射印刷技術の効率がある。例えば、流体噴射は、必要に応じて１個の液滴について１〜２５０００／秒の割合で、および連続する液滴については最大１ＭＨｚで、直径１５〜２００μｍの流体の球形を分与することができる。本願明細書に組み入れた、ＣｏｏｌｅｙらのＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ（２００１年１０月）のＰｒｏｃ．ＳＰＩＥ Ｃｏｎｆ．の「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｉｎｋ−Ｊｅｔ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ ＢｉｏＭＥＭＳ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ」を参照されたい。

本発明の一態様によれば、管腔内に送達するためにプロテーゼ上に有益な薬剤を装填する方法が開示される。この方法は、プロテーゼを提供する工程、該プロテーゼから送達される有益な薬剤を提供する工程、および有益な薬剤を離散した液滴として分与することのできる分与要素を有する流体ディスペンサを提供する工程を含み、各液滴は、制御された軌道を有する。この方法は、分与経路を画定するように分与要素とプロテーゼとの間に相対運動を生成する工程と、分与経路に沿って有益な薬剤をラスターフォーマットでプロテーゼの所定の部分に選択的に分与する工程とをさらに含む。特に、有益な薬剤は、分与経路に沿ってラスターフォーマットで、分与要素からプロテーゼの所定の部分に選択的に分与される。本願明細書で用いられるように「ラスターフォーマット」とは、特定の間隔で分与される有益な薬剤の液滴の連続的または非連続的な分与パターンを意味する。分与要素と有益な薬剤が装填されるプロテーゼとの間の相対運動は、例えばおよび図６ｂに示したような、プロテーゼの１つの軸に沿って前後に横切る線形の平行な通過１５４の連続的な一続きを含む、分与経路を生成する。この相対運動は、基準フレームに応じて、前後または右から左、および左から右あるいは上方および下方の間で線形的に継続される。横断または通過１５４は、相対運動が方向を反転したときに終了する。すなわち、相対運動は、プロテーゼを越えて継続し、次に減速して、停止し、方向を反転して、一定速度まで加速する。各通過の後、分与要素１５０または該分与要素に関連するプロテーゼ１０の位置は、さらなる液滴が次の通過の間に同じ場所に当たらないように、変更または増分されることが好ましいが、ある程度の重なり合いは許容されてよい。例えば、分与要素が、プロテーゼに沿って有益な薬剤を分与するとき、流体分与幅「ｗ」が画定される。分与要素とプロテーゼとの間の相対運動によって画定された分与経路は、一続きの平行な通過を含み得、この場合平行な通過の各々は、分与要素によって画定された流体分与幅以下の経路幅を有するが、必要に応じて、より広い経路幅が画定されてよい。

別の場合には、分与要素１５０およびプロテーゼ１０の相対運動によって形成される分与経路は、プロテーゼの管状体の周囲をプロテーゼの長さに沿って連続的に包む単一の連続する螺旋を含み得る。図１０は、そのような螺旋経路を概略的に示している。このようにして、先に記載した線形経路に類似するラスターフォーマットによる選択的な流体分与が、必要に応じて螺旋経路を用いて実行され得る。好適な実施形態では、相対運動の移動の方向は、例えば装填されるプロテーゼ１０を連続的に回転させる工程、および次にプロテーゼに沿って軸方向に分与要素を段階的に進める工程とから構成される。好ましくは、軸方向および径方向の運動は共に、両軸が一定速度まで加速できるように、プロテーゼ１０が、液滴を受け取るために分与要素１５０と整列される前に始まり、プロテーゼを越えて継続し、そこで両運動が減速して停止するであろう。各回転の後、分与要素１５０の位置または該分与要素に対するプロテーゼ１０の位置は、有益な薬剤のさらなる液滴が、好適には同じ場所に当たらないように、軸方向に移動または増分される。有益な薬剤の所望の面密度を達成するために、ある程度の重なり合いが許容されてよい。

この方法を例示するため、および図６ａおよび図７に示したように、プロテーゼ１０は、間に開口部１４を画定している複数の相互接続された構造部材１２を含み、有益な薬剤１５は、分与要素１５０およびプロテーゼ１０の所定の部分内の構造部材１２が相互に整列されたときに限り分与される。したがって、この好適な実施形態では、有益な薬剤１５の分与は、分与要素１５０およびプロテーゼの構造部材１２が整列されていないときに止まる。この目的のために、この方法は、分与要素１５０がプロテーゼ１０の構造部材１２と整列されたときを判断するための検出工程を含み得る。この検出工程は、光学検出器、例えば、線形アレイ検出器または赤外線検出器、超音波プローブ、温度プローブ、カメラ、容量計、電位計、ホール効果プローブ等のセンサ１６０によって達成され得る。しかし、検出に関して当該技術で知られている任意のセンサ１６０は、本発明の範囲内にある。別の場合には、有益な薬剤が装填されるプロテーゼの所定の部分の構造部材の場所に関してプログラムされるコントローラ１７０が、提供されてよい。このようにして、分与工程は、プログラムされたコントローラによって操作されるような分与要素によって実行される。本発明のこれらの態様は、プロテーゼの構造体内の開口部または間隙にわたる有益な薬剤の巣状化または架橋化を低減または除去し、かつ廃棄物を最小化する。さらに、分与要素１５０は、各液滴の制御された軌道が、プロテーゼの表面に対して垂直か、またはプロテーゼの表面に対してある角度に向けられるように整列され得る。同様に軌道の経路は、プロテーゼの中心軸と交差して整列され得るか、または中心軸からはずれて整列され得る。

本発明の別の態様では、プロテーゼ上に有益な薬剤を装填する方法は、管状部材の長さに沿って画定された中心軸を有する管状部材を含むプロテーゼを提供する工程を含む。この方法は、プロテーゼの表面に有益な薬剤を離散した液滴としてかつ制御された軌道で分与することのできる分与要素から、有益な薬剤を分与する工程をさらに含み、有益な薬剤の制御された軌道は、管状部材の中心軸を交差しないように整列されている。

例えば、および限定ではなく例示のために、図８ａ〜図８ｄは、図６ａのインターベンショナルデバイス１０の種々の断面を示している。各断面図では、離散した液滴１５５の軌道の経路１５２は、管状部材の中心軸１１を通らないように「軸が外れて」整列している。特に、および限定ではなく例示のために図８ａ〜図８ｄに示したように、離散した液滴１５５の軌道の経路１５２は、プロテーゼ１０の管状壁の内面と外面との間で接線方向に整列している。このようにして、プロテーゼ１０の表面に対する有益な薬剤１５の離散した液滴１５５が当たる尤度が増強される。しかし、必要に応じて、代替的な軸の外れた軌道の経路の整列が、本発明に従って使用されてよい。

図８ａ〜図８ｄを参照すると、プロテーゼ提供工程によって提供されたプロテーゼは、その間に開口部１４を画定している複数の相互接続された構造部材１２を有する管状部材を含み、さらにこの場合、各液滴の制御された軌道１５２は、プロテーゼの所定の部分内の構造部材１２の壁または表面と実質的に接する。この点に関し、分与要素１５０から分与された有益な薬剤１５の制御された軌道１５２は、プロテーゼの中心軸と交差しないように整列される。このプロセスによって、必要に応じて分与要素の選択的操作を必要とすることなく、構造要素のより大きなカバレッジが可能となる。すなわち、「軸外し」アプローチによって、必要に応じて、分与要素の選択的な制御を用いなくても、あるいは分与要素の限定的な制御だけを用いて、プロテーゼ上への有益な薬剤の装填の増強が可能となる。しかし、好適な実施形態では、分与要素は、軌道の経路が、例えば図６ａに示したプロテーゼ１０の端部１３のいずれかを軸方向に越えて、装填される所定領域の固体プロファイルと整列しなくなるときに、分与を終了するように少なくとも制御される。特に、分与要素は、有益な薬剤の軌道の経路が、プロテーゼの３６０°の回転によって一掃された固体の領域と交差するときに限り「オン」になる。分与要素は、有益な薬剤の軌道の経路が、プロテーゼの３６０°の回転によって一掃された固体の領域または容積と交差しないか、またはそれを逃したときに「オフ」になる。

別の場合には、および本発明の好適な実施形態によれば、「軸外し」法は、先に記載したラスター技術を用いて実行される。すなわち、図８ａ〜図８ｄに示したようなプロテーゼ１０の中心軸から軸が外れて整列された軌道の経路１５２に対して、離散した液滴は、プロテーゼ１０の構造部材１２と整列されたときにのみ、分与要素１５０から選択的に分与され得る。この実施形態では、分与要素１５０およびプロテーゼ１０の相対運動は、プロテーゼの１つの軸に沿って前後に横切る線形の平行な経路の連続的な一続きを含む分与経路を画定する。この相対運動は、基準系に応じて、前方と後方、右から左、左から右、または上方と下方の間で交互に切り換わる。この横断または通過は、相対運動が方向を変えるときに終了する。すなわち、相対運動は、プロテーゼを越えて続き、その後減速、停止し、方向を変えて一定速度まで加速する。各通過の後、分与要素１５０の位置は、変更され、有益な薬剤のさらなる液滴が、次の通過の間に先に分与された液滴と同じ場所に当たらないように増分される。有益な薬剤の所望の面密度を達成するために、ある程度の重なり合いが許容されてよい。

別の場合には、分与要素およびプロテーゼの相対運動は、プロテーゼ周囲をその長さに沿って包む単一の連続的な螺旋を含む分与経路を定める。この相対運動は、例えばプロテーゼを連続的に回転させ、次にプロテーゼに沿って軸方向に分与要素１５０を段階的に進める工程から構成される。好ましくは、軸方向および径方向の運動は共に、両軸が一定速度まで加速できるように、プロテーゼが、有益な薬剤の液滴を受け取るために分与要素１５０と整列される前に始まり、プロテーゼを越えて継続し、そこで両運動が減速して停止するであろう。各回転の後、分与要素１５０の位置または該分与要素に対するプロテーゼの位置は、さらなる液滴が好適には同じ場所に当たらないように、軸方向に移動または増分される。しかし、有益な薬剤の所望の面密度を達成するために、ある程度の重なり合いが許容されてよい。

有益な薬剤の液滴の分与間の線速度は、一定であってよいか、または制御された方法で変化してよい。さらに、液滴の軌道の好適な位置は、液滴が、プロテーゼの曲線状の固体表面に接する位置においてかまたはその近傍において、プロテーゼの構造表面と相互作用するような位置である。

好適な実施形態では、分与経路１５４は、プロテーゼの表面に沿って一続きの平行な通過を含む。例えば、限定ではないが、提供されるプロテーゼは、それが管腔内に配置される前に管状体を有し得、分与経路１５４の平行な通過の各々は、図６ｂに示したようにプロテーゼ１０の長手方向軸１１に対して平行である。各通過の後、分与要素１５０またはプロテーゼ１０の位置は、有益な薬剤１５の離散した液滴１５５が、まだ装填されていないプロテーゼ１０の表面上に分与されるように、変更させられるかまたは増分される。別の場合、および先に記載したように、平行な通過は、ステントの長手軸周囲に螺旋パターンを画定し得、各通過は螺旋パターンの完全なターンである。限定ではなく例示のために、分与要素およびプロテーゼの相対運動は、プロテーゼを連続的に回転させる工程、およびプロテーゼの長さに沿って軸方向に分与要素を段階的に進める工程を含み得る。好適には、プロテーゼの各回転の後、分与要素から分与される有益な薬剤のさらなる液滴が、先の通過によってまだ装填されていないプロテーゼの表面を装填するように、分与要素の位置は段階的に軸方向に変化する。本発明の別の態様では、プロテーゼは、装填前に平坦な管状体を有し得るので、その上に有益な薬剤を装填するためにその平坦な部材を回転させる必要はない。分与経路に沿ってプロテーゼ上に有益な薬剤を分与する工程は、プロテーゼの所定の部分に沿って複数の通過が行われるように反復され得る。

上記のように、有益な薬剤は、ラスターフォーマットで分与経路に沿って分与要素から選択的に分与される。このようにして、ラスターフォーマットは、検出器に応答して所定の間隔で分与要素をオンとオフにすることによって達成され得る。別の場合には、有益な薬剤は、プログラムされたデータに従って有益な薬剤を分与するように分与要素と通信しているコントローラデバイスをプログラムすることによって、ラスターフォーマットで選択的に分与され得る。種々の流体ディスペンサが、市販されており、制御された軌道に沿って離散した液滴を提供するのに適している。例えば、図９および図１１に示したように、適したドロップオンデマンド噴射システムが使用されてよく、離散した液滴は、噴射ヘッドから選択的に分与される。このようにして、離散した液滴の噴流は、オンデマンドでオンとオフされ、離散した液滴の流量は必要に応じて増大または減少され得る。別の場合には、電荷偏向型デバイスが使用される場合、液滴の連続的な流れが発生され、選択された液滴が、以下にさらに詳細に記載するように、図７に示したように当該技術において知られているように偏向される。

本発明の好適な一実施形態では、プロテーゼはステントであり、また上記のように、流体ディスペンサは流体噴射デバイスである。好適な実施形態によれば、ドライバ１２０は、一定速度でステントをその軸に沿って長手軸方向に連続的に進めて、ステント１０の長手方向軸１１に沿って一続きの略平行な通過１５４を画定する。このステントは、各通過の端においてその軸周囲に段階的に回転される。ステントは、その長手軸周囲に約１°〜約２０°の増分して回転され、かつ好適には約５°の増分して回転される。

流体噴射ヘッドは、オンされると、上記のように、ステントストラットまたは構造部材が、噴射ヘッドの直前で検出されたときはいつでも、かつステント構成に対応する所定のプログラムされたパターンに基づいて、有益な薬剤の液滴を提供する。噴射ヘッドから分与される流量の制御をさらに提供することによって、有益な薬剤は、ステントに知られている量の有益な薬剤を与えるようにラスターフォーマットで提供され得る。必要な場合、この知られている量の有益な薬剤は、表面積の変化に基づいて均一な局所面密度を提供するように分与される。本願明細書で用いられるように「局所面密度」とは、ステントまたはプロテーゼの単位表面積当たりの有益な薬剤の量を意味する。

例えば、および限定ではなく、異なるストラット幅を有する２つの異なるストラットの単位長は、各々相応して流量を調整することによって、等しい量の有益な薬剤が装填され得る。他方、図１に示したように、噴射ヘッドの流量は、プロテーゼ１０の第１の部分１０ｂにより大きい局所面密度を提供し、かつプロテーゼの第２の部分１０ａにより低い局所面密度を提供するために、ステントの進行に従って制御され得る。同様に、相応して局所面密度を制御するために、噴射ヘッドとプロテーゼとの間の相対運動の速度が変化し得る。

上記のように、分与経路１５４は、分与要素およびプロテーゼの相対運動によって画定される。分与要素とプロテーゼとの間の相対運動は、実質的に一定速度か、または別の場合には、有益な薬剤の局所面密度を変更するために可変速度か、あるいは断続的に実行されてよい。可変速度の例として、および限定ではなく例示のために図１ａの実施形態を参照すると、流体ディスペンサの下のプロテーゼの線形的移動速度は、相応して局所面密度を低減させるために、プロテーゼ本体の近位部分１０ａおよび遠位部分１０ｃ上に有益な薬剤を装填する間に、５０％速く実行される。別の場合には、流体ディスペンサの下のプロテーゼの線形的移動速度は、その局所面密度を増大させるために、プロテーゼ本体の中間領域上に有益な薬剤を装填する間に、５０％遅くなってよい。

別の場合には、ラスターフォーマットを使用する代わりに、ステントの一端にあるステントストラットの第１の部分が、噴射ヘッドの前に位置決めされ、かつ噴射ヘッドがオンになる、ベクトル技術が使用され得る。次に噴射ヘッドは、オンになったまま、薬剤の所定の分与速度を提供するように、一定の所定の頻度で有益な薬剤の液滴を分与する。以下にさらに記載する２軸制御システムが、ステントストラットの所定の形状が、噴射ヘッドの前に進められるように、両軸を同時に調整しながら、ステントを連続的に移動させるように導かれる。この動作により、ステントの所望の表面が、知られている表面領域の上で有益な薬剤を受け取るように位置決めされるまで、および所定の量の有益な薬剤が、分与されるまで、有益な薬剤は、ストラットの第１の部分上に連続的に置かれる。有益な薬剤がステントストラット上に提供されると、これにより噴射ヘッドは、金属がステントから除去された領域内に有益な薬剤を分与しない。このプロセスは、知られている量の有益な薬剤が、インターベンショナルデバイスの各々対応する部分上に提供されるように、インターベンショナルデバイスの次の部分について繰り返されてよい。ラスターフォーマットと同様、流量または相対運動の速度は、必要に応じて有益な薬剤の局所面密度を調節するように制御され得る。

さらに別の実施形態では、２軸位置決めシステムは、電荷偏向型噴射ヘッドに結合されている。電荷偏向型噴射ヘッドは、ラスターされたパターンの液滴を、ステントの所定の幅の上に生成することができる。すなわち、分与要素から分与された有益な薬剤の選択された液滴に、表面電荷を印加することも本発明による。好適には、正の表面電荷が有益な薬剤に印加される場合、抗酸化剤が、有益な薬剤に含まれ得る。このようにして、抗酸化剤は、正に荷電されたときに抗酸化剤が無い場合には酸化するかもしれない有益な薬剤の酸化を防止する助けとなり得る。さらに、または別の場合には、有益な薬剤の酸化を防止または抑制するために、他の知られている技術が使用され得る。有益な薬剤の帯電した液滴の軌道は、偏向領域によって変更され得る。例えば、図７に示したようなプロテーゼの所定の部分に向かって、荷電器１４２によって荷電された有益な薬剤の軌道を偏向するために、電極１４４が使用されてよい。必要な場合、より高い精度および効果が得られるように、有益な薬剤の液滴とプロテーゼとの間に静電引力をもたらすために、有益な薬剤の液滴に誘導された反対の電荷が、プロテーゼの所定に部分に印加され得る。

有益な薬剤の所定の装填または被覆厚をもたらすために、流体分与の制御と協調して２軸位置決めシステムを制御するいくつかの方法は、結果としてステントまたはプロテーゼ１０の外面上に有益な薬剤を正確に付着させるように可能である。まず、その長手方向軸周囲のプロテーゼの回転を制御するモータ１２２が、一定の角速度を生成するためにオンされ得る。次に、第２のモータ１２４が、ステントの長手軸にわたって概ね螺旋またはつる巻き線を描くように、プロテーゼまたはステントを所定の速度で分与要素１５０の前に進めるために制御され得る。この場合、回転毎のピッチ幅は、分与要素１５０のラスター幅と同じである。電荷偏向型分与要素が使用されるとき、プロテーゼ１０またはステントの表面は、ドロップオンデマンドモードシステムを用いて可能となる単一の液滴の幅広いラスターパターンに対するよりも、より迅速な方法で分与要素１５０に露出され得る。第１のステントストラットが、噴射ヘッド１５０の前にあることが検出されると、ストラットの形状を描くためにメモリ１７０内に予め格納されたビットマップパターンが、選択された液滴に適した電荷を提供することによって描かれる。次に、各ラスターラインの液滴の数に類似する分解能を有する線形アレイ検出器１６０は、反射光または透過光を用いて、噴射された流体の窓の前でまさに回転しようとするステントストラットの存在を検出し得る。次に、このタイプの検出器からのデータは、ビットパターンを一度に１ビットずつ変えることによって、必要なラスターデータを生成するシフトレジスタに転送されることができる。この方法を用いれば、所定のビットマップは不要であり、速度が僅かに変わると、端部検出または位置は自動的に補正され得る。このプロセスは、知られている量の有益な薬剤が、インターベンショナルデバイスの各々対応する部分の上に提供されるように、インターベンショナルデバイスの次の部分について繰り返されてよい。

さらに本発明によれば、管腔内に送達するためにプロテーゼ上に有益な薬剤を装填するシステムが提供される。図７および図１３に示すように、システムは、プロテーゼおよび有益な薬剤１５を離散した液滴１５５として分与することのできる分与要素１５０を含んだ流体ディスペンサを支持するホルダ１１０を備え、各液滴は制御された軌道を有する。

ホルダは、当該技術では知られている任意の適した材料で製造されたマンドレルまたはスピンドル１１２を備える。しかし、好適には、スピンドル１１２は、ニチノールなどの超弾性材料または形状記憶特性を有する任意の他の材料を含む。特に、ステンレス鋼で製造されたステントホルダの操作は、結果としてスピンドルを屈曲または変形し得る。そのような変形が生じると、回転精度は悪くなり、スピンドルの一端からスピンドルの他端までの、例えば０．２５ｍｍ〜２．５ｍｍの高いふれ（ランアウト）が生じる。これによって、噴射ヘッド下のステントの位置は、ふれが変化するにつれて変動するので、プロテーゼ上への有益な薬剤の装填の効率は低くなり、かつプロテーゼとの液滴の相互作用の効率は低くなり得る。超弾性材料は、一般に歪み力を吸収し、歪み力を最大８％まで回復する特性を有する。したがって、有利には、ニチノールは、ステンレス鋼製のスピンドル構成を用いた場合に生じる塑性変形を起こさずに、ステントの手動の取り付けの繰り返しに耐えることのできるより弾力性のあるスピンドルを提供する。

限定ではなく例示のために、および図１３ａに示すように、ニチノール製のスピンドル１１２は、高い同心精度を得るために心なし研削技術を用いて製造されてよい。この研削プロセスにもかかわらず、スピンドル（例えば、０．５ｍｍ径）の小さな直径の中心線は、中間の直径部分（例えば、２ｍｍ径）から僅かな程度変動し得る。この変動は、小さな直径部分および中間の直径部分の接合部近傍のスピンドルを加熱し、かつそれを曲げて残っているふれの大半を取り除くことによって除去され得る。冷却すると、図１３ａに示したスピンドルアセンブリは、その新しい位置を保持する。このような技術を用いた後の例示のスピンドル上の最終的なふれは、約０．０５１ｍｍであった。

本システムは、ホルダ１１０と分与要素１５０との間に相対運動を生成するためのドライバアセンブリ１２０などのドライバ、および分与要素１５０とホルダ１１０との間の相対運動の分与経路を画定するための、該ドライバ１２０と通信しているコントローラ１７０も備えている。コントローラは、ホルダ１１０によって支持されるプロテーゼ１０の選択された部分上の分与経路に沿って選択された形式で有益な薬剤を選択的に分与する分与要素１５０とも通信している。本発明の一態様では、プロテーゼ１０を支持するホルダ１１０は、可動であるが、分与要素１５０は、有益な薬剤１５の分与の間静止したままである。しかし、本発明の別の態様では、分与要素１５０が分与経路に沿って移動する間、プロテーゼ１０を支持するホルダ１１０は、静止したままである。別の場合には、ホルダ１１０および分与要素１５０は共に可動である。本実施形態の別の態様では、先に記載したように、本システムは、分与要素１５０が、プロテーゼ１０の所定の部分と整列されるのを検出するための検出器１６０を備える。種々の知られている構成要素が、本発明のシステムを構成するために組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の所望の特徴を含むように修正されるように、テキサス州プラノのＭｉｃｒｏＦａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のｊｅｔ Ｌａｂ Ｓｙｓｔｅｍ ＩＩが使用され得る。

本発明のさらに別の実施形態では、所与のまたは知られている表面領域上に分与される有益な薬剤の量の決定が確立され得る。一態様によれば、識別可能なマーカの所定の比率が、有益な薬剤に加えられ、有益な薬剤およびマーカの両方が、プロテーゼ上に装填される。次に、プロテーゼ上に装填される識別可能なマーカの量が、プロテーゼ上に装填された対応する有益な薬剤の量を決定するために検出される。本発明の一態様では、識別可能なマーカは、放射線不透過物質を含む。プロテーゼ上に有益な薬剤と共に放射線不透過物質を装填した後、プロテーゼは撮像され、その上に装填された有益な薬剤の量を、故に局所面密度を決定するために強度値が測定される。この態様の識別可能なマーカは、蛍光染料、例えばクマリン色素も含み得る。本発明の別の態様では、識別可能なマーカは、荷電粒子例えば陽子または電子を含むが、これに限定するものではない。プロテーゼ上にマーカおよび有益な薬剤を装填した後、検出工程は、荷電粒子の結果生じるプロテーゼ上の電荷蓄積またはプロテーゼからの電流を測定する工程を含む。したがって、電荷蓄積または電流は、プロテーゼ上に装填された有益な薬剤の量に概ね相当する。別の場合には、本発明の流体噴射技術は、本質的にデジタル式であるので、分与される有益な薬剤の量は、噴射または分散された液滴を計数することによって決定され得る。

さらに別の実施形態では，装填される有益な薬剤の量が、噴射動作の前および次に噴射動作の後に、ステントの重さを測定することによってより一般的に測定され得る。この重量の差は、装填された薬物に相当し、その濃度は、ステントの長さに沿った噴射の流量に応じる。さらに別の方法は、電荷偏向型システムが使用されるときに、プロテーゼ上に蓄積された電荷を積分することである。電荷偏向型噴射システム内の各液滴は、静電界において液滴を偏向できるように液滴に注入される表面電荷を有しているので、デバイスの表面に蓄積した流体の総量を決定するために、荷電電極における電荷の損失またはプロテーゼ上の電荷の蓄積のいずれかが、時間経過にわたって積分され得る。

また本発明によれば、時間に応じて噴射器リザーバの有益な薬剤の濃度を監視するために、オンボードのスペクトロメータが使用されてよい。薬物などの有益な薬剤を、一定の濃度で装填することが好ましい。しかし、装填プロセス中に溶剤の蒸発のために、薬物の濃度は上昇するであろう。有利には、スペクトロメータは、スペクトロメータでの一定の吸光度が維持されるように、薬物に溶剤を添加するためのポンプを備えるように構成され得る。スペクトロメータの一定の吸光度レベルは、適した波長を監視するように予め設定される。溶剤を添加することによりスペクトロメータで読み取られる一定の吸光度の維持は、予め設定された薬物濃度の維持に変わる。

ドロップオンデマンド噴射システムに関し、各液滴にある極性の電荷を加えるように、定電圧帯電電極を分与器のノズル付近に加えることによって、この同じ薬物定量化の概念が、利用され得る。ステント上の被覆が絶縁体の場合、電荷に対するキャパシタとして働くであろう。この検出技術は、小さな漏れ経路が提供される場合、または電荷蓄積を比較するための第２の基準表面が提供される場合、電荷蓄積を検出することができる。他の代替技術が使用されてよい。例えば、金属製マンドレルが、ステント内に存在する場合、失われた液滴または飛沫を監視するために検出技術が使用されてよい。この「電極」まで直接移動する電荷は、反対の極性の電流を、ステントの絶縁被覆された表面に現れた電荷に対して生成するであろう。

上記のこのような各検出技術のために、好適にはコントローラ１７０と通信する状態で、適した検出器が図７のシステムに組み込まれ得る。

本発明の別の態様によれば、第２の有益な薬剤または複数の有益な薬剤が、上記のようなプロテーゼ上に装填され得る。したがって、さらに本発明によれば、図９に示したシステムおよび方法を用いることによってなど、第１の有益な薬剤の複数の離散した液滴および第２の有益な薬剤の複数の離散した液滴が装填されたプロテーゼを備えた、インターベンショナルデバイスが提供される。

特に、ある有益な薬剤に関して上記に詳細に記載した方法は、従来の装填技術を用いたときに、通常は不所望の結果を生じる恐れのある、プロテーゼ上への複数の有益な薬剤の装填を可能にするように修正され得る。例えば、限定するものではないが、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤は、有益な薬剤が、同じ溶剤中で、または同じｐＨあるいは温度において溶解され得るのを妨げる、異なる物理的および／または化学的特性を有してよい。特に第１の有益な薬剤は、第２の有益な薬剤が溶解される溶剤と混合しない溶剤中で溶解され得る。別の場合には、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤は、相互に対して配合禁忌であり得る。特に、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤は、不所望に化学反応し得るか、または不所望に異なる放出速度（あるいは対照的に、不所望の放出速度）を有してよい。また、第１および第２の有益な薬剤は、相互に対して単純に有害であり得る。つまり、有益な薬剤の一方は、他方の有益な薬剤の効果を低下させるかもしれない。したがって、プロテーゼの同じ表面上に特定の複数の有益な薬剤を装填することが好ましいが、多くの場合、従来の装填技術を用いたときには何らかの配合禁忌に起因して問題が生じるかもしれない。本発明によれば、そのような有益な薬剤を装填する方法、およびそのような有益な薬剤を送達するためのインターベンショナルデバイスが提供される。

上記のように、有益な薬剤は、複数の離散した液滴の形態でプロテーゼの表面上に装填される。複数の有益な薬剤の離散した液滴は、好適には、散在するパターンを提供するように、混ざり合っていない液滴としてプロテーゼ上に装填されるか、または別の場合には有益な薬剤の混ざり合っていない液滴は、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤の重なり合うパターンを提供するようにプロテーゼ上に装填され得る。このようにして、液滴の縁部同志が重なり合い、あるいは液滴のより広い表面が他の液滴と重なり合って、図１０に示すような層状化効果が得られる。

複数の流体ディスペンサは、好適には本発明に従うものであり、プロテーゼ上に装填される有益な薬剤の各々は、別個の分与デバイスから分与される。図９に示したように限定ではなく例示のために、第１のディスペンサ１５０は、特定の第１の有益な薬剤に適合する溶剤中に溶解された第１の有益な薬剤１５’を含んでいる。さらに、第２の流体ディスペンサ１５０”は、第１の有益な薬剤１５’と異なり、かつ適合のために異なる溶剤を必要とする第２の有益な薬剤１５”を含んでいる。例えば、第１の有益な薬剤は、水溶性薬剤あってよいが、第２の有益な薬剤は、不水溶性薬剤であってよく、各々異なる溶剤を必要とする。したがって、両方の有益な薬剤は、その不混合性から生じる問題なくプロテーゼの同じ表面上に装填される。

プロテーゼ上に複数の有益な薬剤を装填するために２つの流体ディスペンサが使用される場合、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤の各々に対応する離散した液滴の軌道は、各有益な薬剤からの液滴が、プロテーゼ上に装填される前に結合かつ混合するように整列され得る。このようにして、第１および第２の有益な薬剤は、プロテーゼ上に装填される第３の有益な薬剤を形成し得る。限定ではなく例示のために、第１の有益な薬剤は、ビスフェノール−Ａ−ジグリシジルエーテルであってよく、第２の有益な薬剤は、トリエチレンテトラミンであり得る。第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤が組み合わされると、第３の有益な薬剤を提供するように架橋された被覆が形成される。さらに別の例では、第１の有益な薬剤は、ビスフェノール−Ａ−ジグリシジルエーテルおよびパクリタキセルであり、かつ第２の有益な薬剤は、トリエチレンテトラミンであり得る。有益な薬剤の２つの制御された軌道が組み合わされると、架橋された被覆がパクリタキセルを取り込みながら、第３の有益な薬剤が形成され、これがプロテーゼ上に装填される。別の場合には、第１および第２の有益な薬剤の離散した液滴は、プロテーゼ上で混合されるように軌道に沿って整列され得る。

上記のように有益な薬剤は、薬物および高分子の混合物を含み得る。本発明の方法によれば、第１および第２の有益な薬剤は、各有益な薬剤中の特定の薬物の種々の放出速度をもたらすために、種々の濃度の高分子を有する薬物／高分子の混合物に相当し得る。例えば、高分子の濃度がより高い薬物／高分子の混合物は、より低い濃度の薬物／高分子の混合物に比べ、管腔内でより遅い放出を有する。別の場合には、種々の放出速度を提供するために種々の高分子濃度を有する薬物／高分子の混合物を提供するのではなく、種々の高分子または他の結合剤を用いて有益な薬剤を分与することも可能であり、この場合特定の高分子または結合剤は、種々の速度で有益な薬剤の送達を行うために異なる拡散率または親和性を有する。したがって、本発明によれば、本発明のプロテーゼが、所定の速度でプロテーゼを溶出させる複数の有益な薬剤を有するように、複数の有益な薬剤は、その活性に適した速度で放出され得る。

例えば、アニオン性治療薬剤に対して高親和性を有するカチオン性ホスホリルコリン結合高分子が混合され、かつ第１の有益な薬剤として拡散され、親油性ホスホリルコリン結合高分子が、それぞれ種々の放出速度をもたらすために第２の有益な薬剤として親油性薬物と混合され得る。

本発明のさらに別の実施形態では、プロテーゼ上に装填された第１および第２の有益な薬剤の１つは、他方よりも、より親水性であり得るかまたはより低い水溶性であり得る。したがって、本発明によれば、第１および第２の有益な薬剤を含むプロテーゼが提供され、この場合有益な薬剤の１つは、他方よりも、より親水性があるかまたはより低い水溶性である。このようにして、より親水性の有益な薬剤は、親水性の低い有益な薬剤に対して水に対する障壁または水和抑制剤として働くので、各々２００３年３月１０日に出願され、かつ各々参照により本願に組み入れた、米国特許仮出願第６０／４５３５５５号およびＰＣＴ／ＵＳ０３／０７３８３号に開示されたような親水性の低い有益な薬剤の放出速度が低減される。

固有または所望の速度で送達される複数の有益な薬剤を有するプロテーゼを提供する工程に加え、本発明の別の態様によれば、第１の有益な薬剤は、第２の有益な薬剤が第１の有益な薬剤を溶剤から沈殿させる溶剤中で溶解され得る。例えば、限定するものではないが、第１の有益な薬剤は、エタノールに溶解したラパマイシンであってよく、第２の有益な薬剤は水であってよい。本発明の方法およびシステムを用いて液滴を混合すると、ラパマイシンは、液滴内で沈殿し、微小沈殿物としてプロテーゼ上に付着されるであろう。

本発明の別の態様によれば、第１および第２の有益な薬剤の少なくとも一方が、プロテーゼ上に装填される前に結合剤と混合され得る。さらにこの態様では、有益な薬剤の一方は、その中に混合された有益な薬剤と共にプロテーゼ上で結合剤を硬化させるための硬化剤であり得る。例えば、以下の例４を参照されたい。

上記のように、有益な薬剤の一方は、他方の有益な薬剤のための溶剤となり得る。したがって、本発明によれば、第１の有益な薬剤、例えば薬物、高分子、またはそれらの混合物は、プロテーゼ上に装填され、次に第２の有益な薬剤すなわち溶剤が、第１の有益な薬剤をプロテーゼに沿ってより均一に再分配するようにプロテーゼ上に装填され得る。

上記にも記載したように、プロテーゼは、少なくとも１つのリザーバまたは空洞あるいはトラフをその中に含み得る。限定ではなく例示のために、ステントストラット上のレーザ切断部内に有益な薬剤を正確に付着させるために、レーザ切断されたステントのコンピュータ制御プロファイルが利用され得る。例えば、長手方向のトラフは、例えばストラットの曲線または曲がりのように、レーザ切断、エッチング、またはそれ以外の方法でストラット内に形成され得る。本発明の好適な態様によれば、空洞またはトラフは、その中に有益な薬剤を保持かつ溶出するように、輪郭形成された断面プロファイルを備えている。特に、および図１２に簡単に示したように、空洞またはトラフ１６の断面プロファイルは、トラフ１６の口部１７を画定するように、ストラット表面との接合部においてより小さな寸法になっており、トラフの内部の断面はリザーバ１８を画定するためにより大きくなっている。図１２は、そのような１つの実施形態を示しており、口部１７が、トラフ１６のリザーバ１８のために画定されている。このように本発明の流体噴射システムおよび方法を使用すれば、リザーバ１８内の空気を閉じこめることなく、有益な薬剤をトラフ１６の口部１７内に装填することが可能となる。少なくとも部分的にリザーバ１８を充填するように、適した容量の有益な薬剤が、レーザ切断されたプロファイル内に付着される。この点に関し、長手方向のトラフ内に付着される有益な薬剤は、薬物の混合物または高分子の混合物、あるいは薬物および高分子の混合物を種々の層内に含み得る。さらに、高分子および／または種々の濃度または種々の薬物溶出速度を有する薬物の種々の層が、その中に装填され得る。また、仮の高分子および／または最終の高分子オーバーコートが、有益な薬剤上に塗布され得る。空洞と組み合わせたそのような付着構成は、高分子−薬物層の剥離を最小限に抑えるのに有用であり、薬物溶出の制御における汎用性、および薬物放出の種々のパターンの組合せの生成も提供する。コンピュータプロファイリング法も、ステントの遠位端および近位端上の薬物および高分子層を被覆するのに有用である。

本発明の別の態様によれば、リザーバまたは空洞あるいはトラフの１つまたは複数には、さらなる親水性の第１の有益な薬剤が装填され、次に第２のさらなる親水性の有益な薬剤が、上記のような方法で空洞またはリザーバ内の第１の有益な薬剤に装填される。

さらに本発明によれば、上記のシステムおよび方法を用いて、プロテーゼ上に装填された第１の有益な薬剤が、第１の局所面密度を有し、かつプロテーゼ上に装填された第２の有益な薬剤は、第２の局所面密度を有し得る。本願明細書で用いられるように、「面密度」とは、プロテーゼの選択された部分の単位表面積当たりの有益な薬剤の量を意味する。「局所面密度」とは、プロテーゼの局所的な表面積当たりの有益な薬剤の用量を意味する。第１の有益な薬剤の局所面密度および第２の有益な薬剤の局所面密度は、図１ｂに示したような局所面密度の段階的な変化を画定するように、各々の部分にわたって均一になり得るか、または図１ｃに示したような局所面密度の勾配を画定するように、プロテーゼの選択された部分にわたって変化され得る。したがって、プロテーゼ本体の選択された部分に沿って変化する局所面密度を有する有益な薬剤が、少なくとも部分的に装填されたプロテーゼを有する、インターベンショナルデバイスが提供される。

好適な実施形態によれば、プロテーゼは、管腔内に配置されるときに管状体を有する。好適には、この管状体は、第１の部分は第１の局所面密度有し、かつ第２の部分は第２の局所面密度を有するように、少なくとも部分的に有益な薬剤が装填された第１および第２の部分を有する。各部分は、予め選択された長さのプロテーゼとして画定されてよい。別の場合には、図１ｂに示したように、第１の部分は、相互接続された構造部材の選択されたセットによって画定され、かつ第２の部分は、相互接続された部材例えばコネクタ要素またはリング要素の第２のセットとして画定され得る。限定ではなく例示として、選択された相互接続部材の第１および第２のセットの少なくとも１つは、プロテーゼの周縁部の周囲に周囲に延在する少なくとも１つのリング状要素を画定し得る。

本発明の別の実施形態では、局所面密度は、図１ｃに示したようにプロテーゼの選択された部分に沿って連続的な勾配として変化される。したがって、本発明の一態様では、有益な薬剤の局所面密度は、プロテーゼの両端部において、プロテーゼの中間部分の有益な薬剤の局所面密度とは異なる、有益な薬剤の局所面密度を有するプロテーゼを提供するように変化する。限定ではなく例示のために、プロテーゼの中間部分の有益な薬剤の局所面密度は、図１ｃに示したようにプロテーゼの近位端および遠位端の有益な薬剤の局所面密度よりも大きくなり得る。別の場合には、プロテーゼの近位端および遠位端は、プロテーゼの中間部分の有益な薬剤の局所面密度よりもより大きな有益な薬剤の局所面密度を有し得る。本発明の好適な実施形態では、有益な薬剤の変化した局所面密度は、プロテーゼが管腔内に配置されるときの病変の場所に対応する。例えば、プロテーゼは、プロテーゼが管腔内に配置されるときに、病変の場所に対応するプロテーゼの予め選択された部分に沿って有益な薬剤のより大きな局所面密度を有するように装填され得る。したがって、標的療法が、本発明のインターベンショナルデバイスを用いて達成されるであろう。

本発明によれば、局所面密度は、有益な薬剤がプロテーゼに沿って選択された場所に装填される相対速度を変化させることにより変化し得る。この目的のために、有益な薬剤の液滴が、分与経路の単位長に沿ってプロテーゼに塗布される頻度が変化する。別の場合には、有益な薬剤を装填する相対速度は、分与要素とプロテーゼとの間の相対運動を変化させることによって変化し得る。有益な薬剤を装填する相対速度を変化させる別の方法は、分与要素から分与される液滴当たりの有益な薬剤の量を変えることである。プロテーゼ上に装填される有益な薬剤の局所面密度を変化させる他の方法は、有益な薬剤を結合剤と混合し、有益な薬剤対結合剤の比率を変えることを含む。別の場合には、プロテーゼに塗布される有益な薬剤および結合剤の混合物の量は、有益な薬剤の局所面密度の変化を達成するように変化し得る。当該技術で知られている有益な薬剤の局所面密度を変化させる他の方法が使用されてよい。

上記のように、有益な薬剤は、プロテーゼの表面上に少なくとも部分的に装填される。さらに本発明によれば、プロテーゼは、有益な薬剤が少なくとも部分的に装填された第１の表面および第２の表面を含む。本発明の一実施形態では、第１の表面および第２の表面は、プロテーゼの内面および外面に各々相当する。したがって、この特定の実施形態によれば、上記のように、有益な薬剤は、プロテーゼの内面または管腔面のほかプロテーゼの外面にも装填される。上記の方法は、本発明のこの態様に使用され、この場合有益な薬剤は、図１１に示すようなプロテーゼ１０の反対側の内面に当たるように、流体分与要素をプロテーゼの内径内に挿入することによってか、または有益な薬剤１５を構造部材１２間のプロテーゼ１０にわたって直径方向に分与することによって、プロテーゼ１０の内面に装填される。この点に関し、分与要素１５０”は、有益な薬剤の離散した液滴１５５”の制御された軌道１５２”が、プロテーゼ１０の構造的形状の内面と最適に交差し、かつプロテーゼの外面の構造的形状とは交差しないように整列される。限定ではなく例示のために、構造的形状のパターン内に奇数回の半径方向の繰り返しを含むプロテーゼの場合、分与要素の好適な整列は、プロテーゼの中心軸に対して直交しており、かつプロテーゼの中心軸と交差する平面内にある。しかし、構造的形状のパターン内に偶数回の半径方向の繰り返しを含むプロテーゼの場合、プロテーゼに対する分与要素の好適な整列は、プロテーゼの中心軸に対して直交するが、プロテーゼの中心軸と交差しない平面内にある。別の例では、複数の径方向および軸方向に繰り返す構造要素を含む管状部材を備えるプロテーゼに関し、分与要素の好適な整列は、背景または内側の構造要素上の前景または外側の構造要素による影付けを評価することによって決定され得る。分与要素を整列させる好適な平面は、最大量の遮られない内面が、管状部材が回転するときに現れる平面を評価することによって決定され得る。

本発明のこの態様によれば、分与要素およびプロテーゼの相対運動は、内面の構造要素の位置または場所の「ラスター」像を事前にプログラムできるように調整され得る。別の場合には、先に記載したように構造要素のベクトルパターンが事前にプログラムされてよい。また、本発明によれば、有益な薬剤は、プロテーゼの外面にほぼ接するか、または近傍にある制御された軌道に沿って、分与要素から分与され、プロテーゼの構造要素の内面上に装填される。

本発明のこの態様では、インターベンショナルデバイスは、標的場所へ有益な薬剤の併用療法を提供するように構成され得る。例えば、限定するものではないが、プロテーゼの内腔面または内面に装填される特定の有益な薬剤は、全身性放出が意図され得るが、プロテーゼの外面上に装填される特定の有益な薬剤は、管腔の壁内に放出されることが意図される。本発明の一態様によれば、プロテーゼの内腔側または内面上に装填される有益な薬剤には、抗血小板薬、アスピリン、細胞接着促進剤、内皮細胞の修復を促進する薬剤、細胞移動を促進する薬剤、およびエストラジオールを含むが、これらに限定するものではない。プロテーゼの外面上に装填される有益な薬剤には、抗炎症薬、抗増殖剤、平滑筋の阻害物質、細胞接着促進剤、およびラパマイシン類似体ＡＢＲ−５７８、例えば、３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−ｙｌ］シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントンを含むが、これらに限定するものではない。

本発明の別の実施形態によれば、プロテーゼの第１の表面は、複数の相互接続している構造部材によって画定される。したがって、第１の表面は、構造部材、例えばコネクタ部材の第１の選択されたセットを含み、かつ第２の表面は、構造部材、例えばプロテーゼの周縁部の周囲に延在するリング状要素の第２の選択されたセットを含み得る。

上記のように、有益な薬剤は、インターベンショナルデバイスの長さにわたって制御された局所面密度を提供するようにプロテーゼ上に装填される。すなわち、プロテーゼの一部分により高い濃度の有益な薬剤を提供する、またプロテーゼの別の部分に、より低い濃度の有益な薬剤を提供するか、あるいは恐らく有益な薬剤を提供しないことが望ましいかもしれない。例えば、好適な一実施形態では、より高い局所面密度が、図１にａに示したようなステント１０の第１の部分に、例えば中間部分１０ｂに提供されると共に、有益な薬剤のより低い局所面密度が、ステント１０の第２の部分に、例えば端部（１０ａ、１０ｃ）の一方または両方に提供され得る。本発明によれば、プロテーゼの第１および第２の部分の各々は、種々のパターンまたはプロテーゼの選択された部分の任意のものによって画定されてよい。例えば、図６ａに示したように、プロテーゼの第１の部分は、長手方向のコネクタによって画定され得るが、これとは反対にステントの第２の部分は、環状リングによって画定されることができ、あるいはこれらの逆でもよい。

本発明の別の態様では、インターベンショナルデバイスは、重なり合う部分および少なくとも１つの重なり合わない部分を画定するために、組み合わされた第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼを備える。例えば、および本願明細書で具体化されるように、図２または図３は、重なり合った関係で配置されるように構成された第１のプロテーゼ２０および第２のプロテーゼ３０を含む、ネスト状のインターベンショナルデバイスの略図を示している。しかし、このインターベンショナルデバイスは、必要に応じて任意には組み合わされる３つ以上のプロテーゼを含んでよい。そのようなインターベンショナルデバイス５０は、ネスト状のステントおよびモジュール型の分岐ステントを含むが、これに限定するものではない。限定ではなく例示のために、図２は、第１の部分２０ａおよび第２の部分２０ｂを有する第１のプロテーゼ２０、および第１の部分３０ａおよび第２の部分３０ｂを有する第２のプロテーゼ３０を示している。概略的に示したように、有益な薬剤の分布プロファイルは、第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼの一方または両方の第１および第２の部分のうちの一方の上に、有益な薬剤の第１の局所面密度を含む。例えば、限定するものではないが、第１のプロテーゼ２０の第１の部分２０ａは、第１のプロテーゼ２０の第２の部分２０ｂと比べて、有益な薬剤の半分の局所面密度を有する。同様に、第２のプロテーゼ３０の第１の部分３０ａは、第２のプロテーゼ３０の第２の部分３０ｂと比べて、有益な薬剤の半分の局所面密度を有する。このようにして、処置中に、２つのステントの端部が重ね合わされるか、または重なり合った関係２５で配置されるとき、インターベンショナルデバイス５０に沿った有益な薬剤の局所面密度は、均一になるように制御される。必要に応じて、組み合わされた所望の効果を提供するように、別の濃度が各部分に提供され得る。

本発明によれば、図３に示したように、有益な薬剤の制御された局所面密度は、このように図２に示したように、第１の部分２０ａおよび第２の部分２０ｂを有する第１のプロテーゼが、第１の部分３０ａおよび第２の部分３０ｂを有する第２のプロテーゼと組み合わされたときに、インターベンショナルデバイス５０の長さにわたって提供される。特に、図３に示したように、第１のプロテーゼ２０および第２のプロテーゼ３０の重なり合う部分２５は、重なり合わない部分２０ｂおよび３０ｂと比べて有益な薬剤の等しい局所面密度を有する。

別の場合には、インターベンショナルデバイスに対する有益な薬剤の分布プロファイルは、種々のパターンの任意のものを含むように制御されてよい。例えば、インターベンショナルデバイスは、上記のように各プロテーゼ本体の遠位端および近位端に有益な薬剤の低減された局所面密度を有し得る。このプロファイルは、複数のプロテーゼが、相互に組み合わされて留置されているが、全体として低減された用量のインターベンショナルデバイスの先端部を依然として提供する場合に、有益な薬剤の不利な投薬を防止する際に非常に好ましい。別の場合には、本願明細書で具体化されるように、有益な薬剤の分布プロファイルは、組み合わされた第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼまたは組み合わされた複数のプロテーゼの長さに沿って均一である、制御された局所面密度を提供し得る。別の場合には、本発明によれば、有益な薬剤の分布プロファイルは、組み合わされた第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼまたは組み合わされた複数のプロテーゼの長さに沿って変化する、制御された局所面密度を提供する。

例示のために、図３に示したように重なり合っているかまたはネスト状のプロテーゼは、重なり合っていない部分の有益な薬剤の制御された局所面密度が、実際は、重なり合っている部分の有益な薬剤の制御された局所面密度を超えているような、有益な薬剤の分布プロファイルを有し得る。同様に、別の場合も当てはまり得る。つまり、重なり合っている部分は、重なり合っていない部分よりもより大きいかまたは異なる局所面密度を有するように制御される。有利には、この特徴によって、組み合わされた複数のプロテーゼだけでなく単一のプロテーゼだけを用いるときにも、標的領域への有益な薬剤の選択的投薬も可能となる。標的領域への有益な薬剤の選択的投薬は、有益な薬剤または複数の有益な薬剤が標的の場所近傍のプロテーゼから放出されるように、所望の有益な薬剤が、選択的パターンでプロテーゼ上に装填されるように、有益な薬剤が、プロテーゼまたは組み合わされた複数のプロテーゼに塗布され得ることを意味する。先に記載したような流体噴射は、選択的投薬に特に好ましい。

本発明によれば、および図５に概略的に具体化したように、重なり合う部分５０’および重なり合わない部分２０ｂ’、３０ｂ’を画定するように、組み合わされた第１のプロテーゼ２０’および第２のプロテーゼ３０’を備えた、分岐インターベンショナルデバイスも提供され得る。限定ではなく例示のために、図４は、第１の部分２０ａ’および第２の部分２０ｂ’を有する第１のプロテーゼ２０’、および第１の部分３０ａ’および第２の部分３０ｂ’を有する第２のプロテーゼ３０’を示している。限定ではなく例示のために示したように、有益な薬剤の分布プロファイルは、第１のプロテーゼ２０’および第２のプロテーゼ３０’の一方または両方の第１および第２の部分の一方に有益な薬剤の第１の局所面密度を含む。例えば、限定するものではないが、第１のプロテーゼ２０’の第１の部分２０ａ’は、第１のプロテーゼの第２の部分２０ｂ’と比べて、有益な薬剤の半分の局所面密度を有する。第２のプロテーゼ３０’の第１の部分３０ａ’は、第２のプロテーゼ３０’の第２の部分３０ｂ’の半分の局所面密度を有する。本発明によれば、図５に示したように、有益な薬剤の制御された局所面密度は、このように図４に示したように、第１の部分２０ａ’および第２の部分２０ｂ’を有する第１のプロテーゼと、第１の部分３０ａ’および第２の部分３０ｂ’を有する第２のプロテーゼが組み合わされたときに、分岐インターベンショナルデバイス５０の長さにわたって提供される。

本発明の別の特徴には、上記のプロテーゼの選択された部分上に基材の層を塗布する工程を含む。有益な薬剤は、上述された方法に従って基材層の上に装填される。この基材層は、好適には、プロテーゼ上に有益な薬剤を装填するためのパターンを画定する。

本発明は、開示した実施形態のいずれかに関し、有益な薬剤の放出をさらに制御または持続するために、有益な薬剤が装填されたプロテーゼ上に速度制御トップコートを塗布する工程も包含する。速度制御トップコートは、有益な薬剤が装填されたプロテーゼ上にコーティング層を塗布することによって加えられてよい。この層の厚さは、そのような制御を提供するように選択される。好適には、流体噴射技術によってオーバーコートが塗布される。高分子オーバーコートなどのオーバーコートを流体噴射することによって、より薄くより均一な層が得られることが有利である。しかし、他の流体ディスペンサ、蒸着、プラズマ蒸着、スプレー、または浸漬、あるいは当該技術において知られている他の被覆技術など、他の従来の方法が使用されてよい。

本発明は、有益な薬剤の送達用のインターベンショナルデバイスを製造する方法も提供する。この方法は、管腔内に配置される第１のプロテーゼを提供する工程と、組み合わされた第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼが、少なくとも１つの重なり合わない部分および重なり合った部分を画定するように、第１のプロテーゼと重なり合った関係で配置されるように構成された第２のプロテーゼを提供する工程と、組み合わされた第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼの長さに沿って制御された局所面密度を提供するように、第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼに有益な薬剤を装填する工程とを含む。上に詳細に記載した方法は、好適にはそのような装填工程のためのものである。

本発明は、有益な薬剤を送達する方法も提供する。この方法によれば、上記の本発明のインターベンショナルデバイスの説明と共に詳細に記載したように、この方法は、管腔内に配置されたときに管状体を有する第１のプロテーゼを提供する工程と、管腔内に配置されたときに管状体を有する第２のプロテーゼを提供する工程と、第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼのうち少なくとも一方に有益な薬剤を装填する工程と、管腔内に第１のプロテーゼを配置する工程と、第１のプロテーゼと組み合わせて少なくとも１つの重なり合わない部分および重なり合う部分を画定するように、管腔内に第２のプロテーゼを配置する工程とを含み、有益な薬剤は、配置されたときに、第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼの長さにわたって有益な薬剤の制御された局所面密度を提供するように、第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼのうち少なくとも一方の上に装填される。上記に詳細に記載された方法は、そのような装填工程に好適である。

本発明は、限定ではなく例示のために提供された以下に記載の例によって、さらに理解されよう。

例１：反応性物質の噴射
市販の二部量エポキシ調合物の成分を、噴射プロセスによって混合し、表面に塗布して被覆を形成する。イリノイ州レイクブラフのＢｕｅｈｌｅｒ社によって製造される調合では、一方の部分は、４，４’−イソプロピリデンジフェノールエピクロロヒドリン樹脂およびブチルグリシジルエーテルを含有する液体「エポキシ樹脂」である。第２の部分は、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、およびポリオキシプロピレンジアミンを含有する液体「硬化剤」である。この噴射プロセスでは、一方の試薬噴射システム（Ａ）に、エポキシ樹脂を装填し、第２の噴射システム（Ｂ）に、硬化剤を装填する。各システムから放出される液滴が、空中で混合され、標的デバイスまで移動して２〜８時間の硬化時間後に架橋された被覆を形成するように、２つの噴射システムを整列させる。噴射システムＡから放出される液滴の容量は、噴射システムＢから放出される液滴の容量の５倍とし、各噴射システムから分与される液滴の総数をほぼ等しくする。

例２：反応性物質の噴射
市販の二部量エポキシ調合物の成分を、噴射プロセスによって混合し、表面に塗布して被覆を形成する。イリノイ州レイクブラフのＢｕｅｈｌｅｒ社によって製造される市販の二部量調合物では、一方の部分は、４，４’−イソプロピリデンジフェノールエピクロロヒドリン樹脂およびブチルグリシジルエーテルを含有する液体「エポキシ樹脂」である。第２の部分は、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、およびポリオキシプロピレンジアミンを含有する液体「硬化剤」である。この噴射プロセスでは、一方の試薬噴射システム（Ａ）に、エポキシ樹脂を装填し、第２の噴射システム（Ｂ）に、硬化剤を装填する。各システムから放出される液滴が、空中で混合され、標的デバイスまで移動して２〜８時間の硬化時間後に架橋された被覆を形成するように、２つの噴射システムを整列させる。噴射システムＡから放出される液滴の容量は、噴射システムＢから放出される液滴の容量の４倍とし、各噴射システムから分与される液滴の総数をほぼ等しくする。この被覆は、例１に記載の被覆よりも速い速度で硬化する。

例３：反応性物質の噴射
市販の二部量エポキシ調合物の成分を、噴射プロセスによって混合し、表面に塗布して被覆を形成する。イリノイ州レイクブラフのＢｕｅｈｌｅｒ社によって製造される市販の二部量調合物では、一方の部分は、４，４’−イソプロピリデンジフェノールエピクロロヒドリン樹脂およびブチルグリシジルエーテルを含有する液体「エポキシ樹脂」である。第２の部分は、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、およびポリオキシプロピレンジアミンを含有する液体「硬化剤」である。この噴射プロセスでは、一方の試薬噴射システム（Ａ）に、エポキシ樹脂を装填し、第２の噴射システム（Ｂ）に、硬化剤を装填する。各システムから放出される液滴が、空中で混合され、標的デバイスまで移動して２〜８時間の硬化時間後に架橋された被覆を形成するように、２つの噴射システムを整列させる。噴射システムＡから放出される液滴の容量は、噴射システムＢから放出される液滴の容量とほぼ等しくするが、噴射システムＡから分与される液滴の総数は、噴射システムＢからの液滴の総数の４倍とする。

例４：生物活性剤を含有する架橋された網目の形成
一方の試薬噴射システム（Ａ）に、液体エポキシ樹脂と、該エポキシ樹脂に対して２０重量％の薬物、つまりパクリタキセルの可溶化された調合物とを装填する。第２の噴射システム（Ｂ）には、等しい重量または少ない重量の生体適合性高分子と混合された例１で記載された硬化剤と同様の硬化剤を装填する。このような化学種の一例は、一般式ｐｏｌｙ（ＭＰＣ_ｗ：ＬＭＡ_ｘ：ＨＰＭＡ_ｙ：ＴＳＭＡ_ｚ）のホスホリルコリン架橋高分子である。ここでＭＰＣは、２−メタクリオイロキシエチルホスホリルコリンであり、ＬＭＡは、ラウリルメタクリレートであり、ＨＰＭＡは、ヒドロキシプロピルメタクリレートであり、ＴＳＭＡは、トリメトキシリルプロピルメタクリレートである。この高分子を、クロロホルムなどの溶剤中で溶解する。各システムから放出される液滴が、空中で混合され、標的デバイスまで移動して、薬物および高分子を取り込む架橋された被覆を形成するように、２つの噴射システムを整列させる。噴射システムＡから放出される液滴の容量は、噴射システムＢから放出される液滴の容量の５倍とし、各噴射システムから分与される液滴の総数をほぼ等しくする。この被覆を、７０℃４時間加熱し、トリメトキシシラン基を用いて、それ自身が占有的なホスホリルコリン結合高分子の架橋を生じさせると同時に、硬化剤を用いてエポキシ樹脂の硬化を加速させる。

例５：薬物の微小沈殿物の形成
一方の試薬噴射システム（Ａ）に、エタノールに溶解したラパマイシンを装填する。第２の噴射システムに、水を装填する。噴射システムＡから放出される１滴の液滴容量を、５０ｐｌとし、噴射システムＢから放出される１滴の液滴容量を、１５０ｐｌとする。各噴射システムから放出される液滴が、空中で混合され、標的デバイスまで移動するように、両噴射システムを整列させる。液滴が混合される間、ラパマイシンは液滴内で沈殿し、微小沈殿物として標的表面上に付着する。

例６：高分子でベースコーティングされた冠動脈ステントへの薬物の装填
実施可能性を実証するために、ＡＢＴ−５７８を２０ｍｇ／ｍｌ、およびホスホリルコリン結合メタクリレート高分子（ＰＣ）４ｍｇ／ｍｌをイソブタノール中で混合して噴射用原液を調整した。テキサス州プラノのＭｉｃｒｏＦａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の流体噴射システムを、線形ｍｍ当たり５μｇの面密度を得るように、１．４×１１ｍｍのＯＣ Ｂｉｏｄｉｖ Ｙｓｉｏステント上に７５μｇの薬物が一様に噴射されるようにプログラムした。イソブタノール１０ｍｌが入ったバイアルに２１８８８滴を噴射して、２７８ｎｍにおいて分光光度計で決定されるように７７μｇのＡＢＴ−５７８が得られた。このような条件下で、１滴は、１７０〜１８０ｐｌとし、直径は６７〜７０μとした。ステントは、ホスホリルコリン結合高分子（ＰＣ）のベースコーティングを含む。ステントと同軸の中心軸周囲で回転（θ）を制御するマンドレル、およびステントの軸に沿って側方回転（Ｘ）を行うステージ備えた冶具上にステントを設置した。ステントを全体で７２０度回転させるように、運動制御を設定した。回転するステントの軸に対して直交方向で観察したところ、ステントの外面に接する点の内側約５０μに、接線方向に軸が外れた可能性のある位置が２ヵ所あった。一方は回転の中心線の各側にあり、噴射の軌道が、少なくとも１つのステントの構造要素に衝突しないであろう例は比較的ほとんどなかった。薬物の装填を開始するために、このような軸が外れた位置の１つをまず選択した。噴射された液滴の軌道が、この軸が外れた場所でステントストラットに当たるように、マンドレルに設置されたステントを位置決めした。Ｘ方向にステントを軸方向に移動させるようにモーションコントローラを設定し、噴射の軌道がステントの端部から外れる位置で、動作を開始させた。モーションコントローラは、所定の速度まで加速し、Ｘ軸に沿った動作が一定速度に達し、かつステントストラットの端部が噴射ヘッドの直下の位置に来ると同時に、噴射ヘッドをオンした。ステントが、Ｘ方向のこの軸が外れた経路に沿って噴射ヘッドの下を完全に通過する毎に、モーションコントローラは、減速し、停止し、ステントを５度回転させる。直線方向は反転し、次の通過が行われた。３６０度に達した後、（７２回の通過）テーブルを、他方の軸の外れた位置までステントの内径（１ ＩＤ）にぼ等しい距離並進させた。７３回以上３６０°回転させた。このように、各ステントに２回噴射を行いその薬物装填を行った。

７本のステントに薬物を装填した。実体顕微鏡を用いて薬物が装填されたステントを観察したところ、ステントストラット間に巣状化は認められず、表面は外見上滑らかであった。次に、得られた薬物を測定するためにステントをイソブタノールに抽出した。その結果を以下に示す。

得られた平均的な装填量は６５μｇであった。分与された薬物の計数された液滴の数に基づくと、算出した補足効率は８４％となった。

例７：試薬噴射によるＰＣ被覆された周縁部のステントの装填
同様の実施可能性を実証するために、１１ｍｍのＯＣステントに使用した約３Ｘで５９９０４滴を分与するように、テキサス州プラノのＭｉｃｒｏＦａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の流体噴射システムをプログラムした。このような抹消血管ステント（ＳＦＡ）は、５×３０ｍｍとし、より大きな寸法の回転冶具上に設置した。ステントのマトリクスは、ＯＣ冠動脈ステントの場合よりも一層開いていた。しかし、良好な補足効率が得られた。

噴射システムが、ステント当たり２１１μｇの薬物を分与したところ、補足効率は８６％となった。

例８：薬物が装填されたステントの高分子を用いたオーバーコーティング
ホスホリルコリン結合メタクリレート高分子（ＰＣ）の１０ｍｇ／ｍｌ溶液を、イソブタノール中で作成した。先の例で用いた条件下で、ステントの軸方向寸法に沿って計２８８回、１４４０°の回転を超えて通過させたところ、線形ｍｍ当たり５μｇのオーバーコーティングが得られた。

例９：薬物が装填されたステントの可変面密度を有する高分子を用いたオーバーコーティング
ホスホリルコリン結合メタクリレート高分子（ＰＣ）１０ｍｇ／ｍｌ溶液を、イソブタノール中で作成した。ステント長の最初の２５％、およびステント長の終わりの２５％の間で、噴射ヘッド下のステントの線形移動速度を、５０％遅くなるようにプログラムした。ステントの長さにわたって噴射速度は変えなかった。ステントの軸方向寸法に沿って計２８８回の通過、および１４４０°の回転を超えて行った。このような条件下では、ステントは、中間部分と比較してステントの両端上でＰＣの量は増大する。

例１０：薬物の可変面密度を有する薬物が装填されたステント
ＡＢＴ−５７８を２０ｍｇ／ｍｌ、およびホスホリルコリン結合メタクリレート高分子（ＰＣ）４ｍｇ／ｍｌをイソブタノール中で混合して噴射用原液を調整した。ステント長の最初の２５％、およびステント長の終わりの２５％の間で、噴射ヘッド下のステントの線形移動速度を、５０％速くなるようにプログラムした。ステントの長さにわたって噴射速度は変えなかった。ステントの軸方向寸法に沿って計１４４回の通過、７２０°の回転を超えて行った。このような条件下では、ステントは、中間部分と比較してステントの両端上でＡＢＴ−５７８の量は低下した。

上記の詳細な説明および添付の例は、単に例示であり、特許請求の範囲およびその同等物によってのみ規定される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。開示された実施形態の種々の変更および変形は、当業者には明白であろう。例えば、電荷偏向型ディスペンサは、ドロップオンデマンド流体噴射機と代えられてよく、またその逆も可能である。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、調合物、およびまたは本発明を使用する方法に関連するが限定するものではない、そのような変更および変形は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。

本発明による有益な薬剤の異なる局所面密度を有する第１の部分および第２の部分を備える、有益な薬剤を装填したプロテーゼを示す略図である。 本発明による有益な薬剤の異なる局所面密度を有する第１の部分および第２の部分を備える、有益な薬剤を装填したプロテーゼに対応する面密度を示すグラフである。 本発明による有益な薬剤の異なる局所面密度を有する第１の部分および第２の部分を備える、有益な薬剤を装填したプロテーゼに対応する面密度を示すグラフである。 各々本発明の有益な薬剤が少なくとも部分的に装填された、ネスト状インターベンショナルデバイスを画定するように構成された、第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼを示す略図である。 インターベンショナルデバイスの長さに沿って制御された局所面密度を提供するように重ね合わされた関係で配置された、図２の第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼを示す略図である。 各々本発明の有益な薬剤が少なくとも部分的に装填された、分岐インターベンショナルデバイスを画定するように構成された、第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼを示す略図である。 インターベンショナルデバイスの長さに沿って制御された局所面密度を有する分岐インターベンショナルデバイスを提供するように重ね合わされた関係で配置された、図４の第１のプロテーゼおよび第２のプロテーゼを示す略図である。 インターベンショナルデバイスを示す略図である。 プロテーゼ上に有益な薬剤を装填するためのラスターフォーマットを示す詳細図である。 本発明のシステムの一実施形態を示す略図である。 図６ａのデバイス断面の「軸が外れた」分与方法を示す略図である。 図６ａのデバイス断面の「軸が外れた」分与方法を示す略図である。 図６ａのデバイス断面の「軸が外れた」分与方法を示す略図である。 図６ａのデバイス断面の「軸が外れた」分与方法を示す略図である。 本発明のシステムの別の実施形態を示す略図である。 重なり合って装填された離散した液滴を示す略図である。 インターベンショナルデバイスの内面上に有益な薬剤を装填する方法を示す略図である。 その中に空洞を有するプロテーゼの構造要素の断面を示す略図である。 本発明のシステムの保持器具アセンブリを示す略図である。 スピンドルを備えた保持器具アセンブリを示す詳細図である。

Claims (13)

1. インターベンショナルデバイスであって、
   管腔内に配置されかつ表面を有するプロテーゼと、
   プロテーゼの表面上に装填される第１の有益な薬剤とを含み、プロテーゼの表面上の第１の有益な薬剤が微小沈殿物の形で存在しており、
   微小沈殿物は、プロテーゼの表面上への第１の有益な薬剤の装填プロセス中、または、プロテーゼの表面上に第１の有益な薬剤が装填された後、第１の有益な薬剤が第１の溶剤中で溶解され、第１の溶剤中で溶解された第１の有益な薬剤が第２の有益な薬剤と組み合わされることによって生じたものであり、第２の有益な薬剤が、第１の有益な薬剤を第１の溶剤から沈殿させて微小沈殿物を形成する、前記インターベンショナルデバイス。
2. 第１の有益な薬剤が、第１の制御された軌道に沿って装填され、第２の有益な薬剤が、第２の制御された軌道に沿って装填され、第１の制御された軌道および第２の制御された軌道が、プロテーゼの表面上に装填される前に、第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤を混合できるように構成される、請求項１に記載のインターベンショナルデバイス。
3. 第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤が、プロテーゼの表面上で混合される、請求項１に記載のインターベンショナルデバイス。
4. 第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤の少なくとも一方が、プロテーゼ上に装填される前に結合剤と混合される、請求項１に記載のインターベンショナルデバイス。
5. 結合剤が、ホスホリルコリン結合高分子である、請求項４に記載のインターベンショナルデバイス。
6. 第１の有益な薬剤が、第１の有益な薬剤の送達に関する第１の放出速度を有する結合剤と混合される、請求項４に記載のインターベンショナルデバイス。
7. プロテーゼが、プロテーゼの中に画定された少なくとも１つの空洞を含み、少なくとも１つの空洞には少なくとも部分的に基材が装填され、かつ、さらに第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤が、基材に装填される、請求項１に記載のインターベンショナルデバイス。
8. プロテーゼが、少なくとも１つの空洞を含み、少なくとも１つの空洞が、第１の断面寸法を有する口部および第２の断面寸法を有するリザーバを画定し、第２の断面寸法が、第１の断面寸法よりも大きい、請求項１に記載のインターベンショナルデバイス。
9. プロテーゼの表面上に装填される第３の有益な薬剤をさらに含む、請求項１に記載のインターベンショナルデバイス。
10. 第１の有益な薬剤が、ラパマイシンの類似体である３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−ｙｌ］シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントンである、請求項９に記載のインターベンショナルデバイス。
11. 第１の有益な薬剤および第２の有益な薬剤のうちすくなくとも一方が、抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板剤、抗脂質剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症薬、過形成を抑制する薬剤、平滑筋細胞抑制剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、細胞分裂抑制薬、抗線溶剤、酸化防止剤、抗新生物薬、内皮細胞の修復を促進する薬剤、抗アレルギー薬、放射線不透過性物質、ウイルスベクター、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透エンハンサー、血管形成剤、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、ヘパリン、エストラジオール、デキサメタゾン、これらの類似体、ラパマイシンの類似体である３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−ｙｌ］シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オクサアガシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン、およびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載のインターベンショナルデバイス。
12. 表面の少なくとも一部分の上に塗布されたオーバーコートをさらに含む、請求項１に記載のインターベンショナルデバイス。
13. 有益な薬剤が、各々制御された軌道を有する離散した液滴として有益な薬剤を分与することのできる分与要素を有する流体噴射ディスペンサを用いて、プロテーゼに塗布される、請求項１に記載のインターベンショナルデバイス。

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