JP4875494B2 - 免疫調節物質 - Google Patents
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Description
Xu Q et al.、Arterioscler Thromb 1992; 12: 789-799 George J et al.、Circ. Res. 2000; 86: 1203-1210 Schett G et al.、J Clin. Invest. 1995; 96: 2569-2577) Crisp SJ et al.、J Heart Lung Transplant 1994; 81-91) Mukherjee et al.(Thromb Haemost 1996; 75: 258-60) Wright BH et al.、Heart Vessels 2000; 15: 18-22) Johnson AD et al.、Atherosclerosis 1990; 84: 111-119)
本発明の免疫調節物質は治療に使用することができる。特にかかる化合物は、in vivoでのTリンパ球応答を調節するために使用することができ、且つ/又はin vivoでの免疫応答に関与する他の細胞を調節するために使用することができる。
本明細書では「Th1」という用語は、1型Tヘルパー細胞(Th1)を指す。この用語は、かかる細胞型によって媒介される応答又はかかる細胞型を介した応答を指すのに本明細書では使用することもできる。かかる応答は、インターロイキン−2(IL−2)の分泌、インターフェロン−ガンマ(IFN−γ)の分泌、マクロファージの活性化、細胞傷害性T細胞の活性化又は任意の他のTh1関連事象の1つ若しくは複数を含むことができる。したがって、「Th1」という用語は、Th1細胞及びかかる細胞が生成する免疫応答を含むことができる。
1個又は複数の物質を活性成分として含有するワクチンの調製は当業者に公知である。一般に、かかるワクチンは溶液又は懸濁液として、注射剤として調製される。注射前に溶液又は懸濁液にするのに適切な固体剤形を調製することもできる。調製物は乳化することもでき、リポソームに封入された活性成分とすることもできる。活性成分は、薬剤として許容され該活性成分と適合性である賦形剤と混合されることが多い。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノールなど及びこれらの組合せである。或いは、ワクチンは、例えば、経口摂取されるように、且つ/又は吸入可能なように調製することができる。
一般に、医師は、個々の対象に最も適切であるワクチン、免疫調節物質組成物及び薬剤組成物の実際の投与量を決定する。それは、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じて変わる。以下の投与量は平均的な症例の例示である。高い又は低い投与量範囲が有利である個々の場合があり得るのは言うまでもない。
本明細書では「抗原」は、免疫適格性宿主に導入されたときに、実体と組み合わせることができる特異抗体又は抗体の産生を変える実体並びに/或いはTh2及び/又はTh1などの関連するTh応答を変える実体を意味する。抗原は、(細胞、細胞断片、細胞超音波処理物を含めて)純粋な物質、物質の混合物、可溶性材料又は粒子材料とすることができる。この意味で、この用語は、任意の適切な抗原決定基、交差反応抗原、同種抗原、異種抗原、寛容原、アレルゲン、ハプテン及び免疫原又はそれらの一部並びにそれらの任意の組合せを含み、これらの用語は本明細書を通して区別なく使用される。
本明細書では「アジュバント」という用語は、免疫応答の影響を増大させることができる実体又はそれに関与することができる実体を意味する。アジュバントは、抗原に対する免疫応答を助け、増大させ、下方制御し、改変し、又は多様化する任意の物質又は物質の混合物である。
本発明は、ロドコッカス属、ゴルドニア属、ノカルジア属、ダイエツィア属、ツカムレラ属及びノカルジオイデス属に属する細菌の全細胞の治療有効量を含む薬剤組成物であって、薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を(それらの組合せを含めて)場合によっては含んでいてもよい薬剤組成物にも関する。
本発明の薬剤は、1個又は複数の薬剤的に活性な他の物質と一緒に投与することができる。例として、本発明は、本発明による免疫調節物質組成物及び/又は薬剤組成物並びに1個若しくは複数のステロイド、鎮痛薬、抗ウイルス性、IL−2などのインターロイキン又は薬剤的に活性な他の物質との同時又は連続治療を網羅する。
本明細書では「免疫増強剤」という用語は、対象に投与されたときにその対象の健康を利する単離又は培養された1個又は複数の細菌を意味する。この利点は、対象の細胞免疫応答を改変することによって得られることが好ましい。
別の態様においては、本発明は、細胞免疫応答を調節する(例えば、改変する)ロドコッカス属、ゴルドニア属、ノカルジア属、ダイエツィア属、ツカムレラ属及びノカルジオイデス属に属する細菌の1個又は複数の全細胞を同定する方法であって、(a)第1の試験動物を免疫賦活薬と接触させるステップと、(b)第2の試験動物を、細菌と混合された免疫賦活薬と接触させるステップと、(c)前記試験動物の各々における細胞免疫応答を測定するステップと、(d)前記試験動物の各々における細胞免疫応答を比較するステップとを含み、細菌と混合された免疫賦活薬からの細胞免疫応答が免疫賦活薬単独よりも小さいことによって細菌による細胞免疫応答の改変が示される方法に関する。
方法
ツベルクリン皮膚試験
ツベルクリン皮膚試験は、細胞免疫応答に対する免疫調節物質組成物、すなわち本発明による死滅された細菌細胞全体を含む細菌組成物/懸濁液の効果を評価する適切なモデルアッセイである。
ロドコッカス属、ゴルドニア属、ノカルジア属、ダイエツィア属、ツカムレラ属及びノカルジオイデス属に属する細菌種は、発酵槽中でソートン培地など抗原を含まない培地中で2から28日間増殖させることができる。或いは、目的とする細菌種を固体勾配上で増殖させることができる。代替方法は、当業者に容易に利用可能なはずである。
群1:若年成体メス非近交系マウスは、対照群としてワクチン接種を行わなかった。
群2:若年成体メス非近交系マウスは、0日目に首筋にBCG(かん菌105個)(Evans)を接種された。
群3:若年成体メス非近交系マウスは、加熱滅菌したマイコバクテリアワクチン(M.v.)(かん菌107個)が添加されたBGC(かん菌105個)を0日目に首筋に接種した。
群5:若年成体メス非近交系マウスは、0日目に首筋にBCG(Evans)(かん菌105個)を接種した。
群6:若年成体メス非近交系マウスは、加熱滅菌したマイコバクテリアワクチン(かん菌107個)が添加されたBGC(かん菌105個)を0日目に首筋に接種した。
群7:若年成体メス非近交系マウスは、加熱滅菌したロドコッカス・ルベル(かん菌107個)が添加されたBGC(かん菌105個)を0日目に首筋に接種した。
群8:若年成体メス非近交系マウスは、加熱滅菌したロドコッカス・ルベル(かん菌106個)が添加されたBCG(かん菌105個)を0日目に首筋に接種した。
実施例1の結果を表1に示す。
この実験は、6匹のマウスからなる群にBCG単独又は107M.v.、R.r.、ノカルジア・アステロイド(N.a.)、ゴルドニア・ブロンチアリス(G.b.)若しくはツカムレラ・インコネンシス(T.p.)を添加して接種してから28日後にツベルクリンを用いた足跡試験の効果を比較するように設計した。これらの添加生物の各々に対する免疫応答に対する効果を見るために、動物群は、ツベルクリンを用いて試験した28日後に、それらのワクチン接種(ワクチン、Rubin、Asterin、Bronchialin及びInchonensin)に含まれる生物でできた皮膚試験試薬を用いてもう一方の足跡で試験した。
3匹の動物の左脇腹をせん毛して、108マイコバクテリアワクチンを含む皮内注射0.1mlを動物の頭部末端に、109マイコバクテリアワクチンを含む0.1mlを尾部末端側5cmに投与した。
1日齢、14日齢及び28日齢のときにロドコッカス・ルベルを3回注射した17匹のラットにおいて、皮下投与に対する毒性の証拠は認められなかった。
アジュバント関節炎は、動物において油とマイコバクテリア抽出物の混合物(マイコバクテリア・ブチリカム(Mycobacterium butyricum)を含む調製物が特に有効である)によって誘発される実験上の重篤な関節炎である。この応答を誘導するには強力なTh1アジュバントが必要と考えられる。この関節炎は、Th2を下方制御する機序によって調節される(関節炎はTh1とTh2の両方の機序を必要とする)。
60〜90日齢のラットからなる3群の右後足足跡に、
1.マイコバクテリア・ブチリカムの油懸濁液1mg/0.1mL(n=8)
2.ロドコッカス・ルベルの油懸濁液1mg(n=8)
3.油と食塩水の乳濁液(n=8)
を投与した。
これを試験するために、マイコバクテリア・ブチリカムの油乳濁液を投与する42、28及び14日前にロドコッカス・ルベル107個の緩衝食塩水を15匹のラットの異なる部位に皮下注射した。10匹のラットからなる対照群は、同じスケジュールに従って生理食塩水で前処理され、さらに投与された。
これらの実験は、ロドコッカス・ルベルがTh1アジュバント活性を有するがTh2「調節性」活性を持たないことを明確に示している。アジュバント関節炎における関節損傷は、Th1とTh2の複合作用である。
毒性の代替試験は、ゴルドニア・ブロンチアリス、ロドコッカス・コプロフィラス又はツカムレラ・インコネンシスの皮下注射が誕生日になされ、21日目に離れた部位に再度なされるものである。これらの動物及び食塩水を注射された対照は、3カ月間規則的な間隔で計量された。
9匹の後期妊娠Balb Cマウスを使用する。
新生仔マウスを誕生日に個々に取り出し、同腹仔の首筋に107滅菌懸濁液を注射し、母親に戻す。
同腹仔1=メス2匹+オス3匹(ロドコッカス・コプロフィラス NCIMB 11211)
同腹仔2=メス2匹+オス3匹(ロドコッカス・コプロフィラス NCIMB 11211)
同腹仔3=メス5匹+オス3匹(ゴルドニア・ブロンチアリス NC10667)
同腹仔4=メス3匹+オス4匹(ゴルドニア・ブロンチアリス NC10667)
同腹仔5=メス1匹+オス1匹(ホウ酸塩緩衝食塩水)
同腹仔6=メス3匹+オス1匹(ホウ酸塩緩衝食塩水)
同腹仔7=メス5匹+オス3匹(ツカムレラ・インコネンシス NC13040)
同腹仔8=メス5匹+オス4匹(ツカムレラ・インコネンシス NC13040)
同腹仔9=メス4匹+オス5匹(ホウ酸塩緩衝食塩水)
マウスを離乳させ、性別を見分け、同腹仔をオスとメスの2群に分割する。
免疫調節物質試験モデルは、4週間後に試験したときにBCGワクチン接種によってツベルクリン(Tubercle bacilliの可溶性製剤)皮膚試験に対する応答が誘導されるという原理に基づいて考案されている。局所反応はツベルクリン注射後24時間、48時間及び72時間後に測定する。マウスにおいては、局所反応は通常24時間で最大であり、それがツベルクリン中の抗原に対するTh1応答の指標である。48時間における局所反応は通常それよりも小さく、Th2の寄与を含む。72時間における局所反応は48時間におけるよりもわずかに小さいことが多く、Th2応答である。このBCG後ツベルクリン反応は、前の初回抗原刺激によって調節することができ、その結果、反応のTh1及びTh2成分は初回刺激試薬の性質を反映する。
3カ月齢のときに実施例6に従って初回抗原刺激されたマウスは、各試験の半分及び対照群が106BCG100μlを首筋に注射した。
図3は、ゴルドニア・ブロンチアリスが24時間TH1効果を増大させることを示している。
上記3種は、BCG投与後のツベルクリン検査に対して各々異なる効果をもたらした。
免疫調節物質試験モデルは、4週後に試験されたときにBCGワクチン接種によってツベルクリン(Tubercle bacilliの可溶性製剤)皮膚試験に対する応答が誘導されるという原理に基づいて考案されている。局所反応はツベルクリン注射後24時間、48時間及び72時間後に測定する。局所反応は通常24時間で最大であり、それがツベルクリン中の抗原に対するTh1応答の指標である。48時間における局所反応は通常それよりも小さく、Th2の寄与を含む。72時間における局所反応は48時間におけるよりもわずかに小さいことが多く、Th2応答である。このBCG後ツベルクリン反応は、前の初回抗原刺激によって調節することができ、その結果、反応のTh1及びTh2成分は初回刺激試薬の性質を反映する。
(a)BCG皮内ワクチン10回分のバイアル(Evans Medical)
シリンジ及び針を用いて供給滅菌水1mlで戻して、5分間溶解する。1×107/mlとすべきである。
T1475 1mg/ml。
培養物は、遠心分離によって収集したソートンブロス中で増殖させ、M15ホウ酸塩緩衝食塩水に濃度10mg/mlで再懸濁し、4℃で貯蔵する。
図7は、3種類の細菌によるBCG効果の免疫調節を示すグラフである。ツベルクリン応答は24及び48時間目に測定する。代表的な種は、(Na)ノカルジア・アステロイド、(Gb)ゴルドニア・ブロンチアリス及び(Tp)ツカムレラ・インコネンシスである。
このスクリーニング試験は、試験懸濁液をBCGと混合し、BCG単独と比較することによって、28日後にツベルクリン検査がBCGに対する応答の測定値として調節又は改変されたことを示している。この簡単なモデルにおいては、免疫調節は、24時間と48時間目両方における応答サイズの低下として示される。これは、より長期の実験においてさらに検討することができる。試験懸濁液を用いた初回抗原刺激は、BCG投与とそれに続くツベルクリン検査の数週間前に実施する。
あらかじめ計量された遠心管中の緩衝食塩水(pH8.0)にツカムレラ・インコネンシス100mgを生物10mg湿重量/mlの濃度で懸濁する。全量10mlを超音波処理器で処理して、生物の大多数(70〜80%)を破壊した。
初回抗原刺激なしで、或いはホウ酸塩緩衝剤、ツカムレラ・インコネンシス全細胞又は可溶性抗原(ろ過された超音波処理物)の初回抗原刺激後に投与されたBCGワクチン接種後のマウスにおけるツベルクリン応答。
No. 24時間 48時間 72時間
6 9±4.2 7.7±3.39 3.67±3.5
6 9±5.7 6.3±7.1 3.17±2.93
6 7.3±1.03 6.17±3.87 1.5±2.07
6 6.8±6.8 11.0±8.0 4.6±6.8
このモデルは、バルーン血管形成術後に認められたラットの総頚動脈内膜層の誘導された肥厚減少に基づく。
すべての動物は、0日目に実験を開始する前に7〜10日順応された。すべての動物を0日目に計量し、その後は健康の指標として週間隔で計量した。
ラット体重の結果を下表及び図11に示す。
動物の調製
i)1日齢オス「1」ラットの首筋に107ゴルドニア・ブロンチアリス、ロドコッカス・ルベル、ロドコッカス・コプロフィラス、ツカムレラ・インコネンシス又はマイコバクテリアワクチン0.1mlを皮下注射した。(これは下表に示すように2回の実験で実施された)。
ii)14日後、オス「1」ラットの左側に107の同じ生物0.1mlの第2の皮下注射をした。
iii)動物に、クルーズ・トリパノソーマ(T.cruzi)のツラフエン(Tulahuen)系統の106錐鞭毛体を用いて生きたクルーズ・トリパノソーマを21日目に皮下経路で投与した。感染血液錐鞭毛体は、CBiマウスにおける連続継代によって維持した。
iv)クルーズ・トリパノソーマの血流型は、pi(post-infection)7及び14日においてヘパリン処置尾部静脈血5μlの直接顕微鏡観察によって標準条件下で評価した。データは寄生生物数/50視野として表した。
v)7日後に、107個の同じ生物0.1mlの追加の皮下注射を右側に投与した。
1日齢オス「1」ラットの首筋に107ゴルドニア・ブロンチアリス、ロドコッカス・コプロフィラス又はツカムレラ・インコネンシス0.1mlを皮下注射した。(これは下表に示すように2回の実験で実施された)
アテローム硬化型血管疾患は、世界中で最も一般的な死因及び能力障害原因である。アテローム性動脈硬化症の発症は複雑なプロセスであり、脂質の沈着が動脈の狭窄及び内皮機能不全をもたらす。血管損傷部位における炎症反応がアテローム性動脈硬化症の素因において鍵となる役割を果たす証拠が増加しつつある(Schett G et al.、J Clin. Invest. 1995, 96: 2569-2477)。アテローム硬化型プラークの破裂は、心筋梗塞、発作、末梢動脈閉塞などの急性虚血性症候群をもたらす突然の動脈閉塞の最も一般的な原因である。急性虚血性症状の出現に続いて、ある種のサイトカイン及びCRP(C-reactive protein)を含めていくつかの炎症性マーカーが増加する(George et al.、Circ. Res. 2000; 86: 1203-1210; Hansson et al.、Arteriosclerosis 1989; 9: 567-578; Yokota et al.、J Intern Med. 1995; 238; 479-489; Ikeda J. Mol. Cell. Cardiol. 1992 Jun 24 (6): 579-584; Hojo et al.、Heart 2000 Jul; 84 (1) 83-7。
・基底膜の損失
・中膜から内膜へのVSMCの移行
・VSMC増殖及びより分泌性である線維芽細胞型への表現型の変化
・細胞外基質の産生増加
を含めて、最終的に血管狭窄又は閉塞をもたらす一連の事象が起こりうる。
1.22個の異なるサイトカインのルミネックス(Luminex)評価。
2.血漿コルチゾル、DHEA及び代謝産物。
3.60/65kDa及び70kDa hsp/ストレスタンパク質及びそれらに対する抗体の血清レベル。
4.C反応性タンパク質レベル。
5.賛辞活性化。
6.血管疾患マーカー。
7.定常的血液学など。
8.上記試験の結果が不適当である場合には、細胞内サイトカインのPax−Geneシステム研究を実施する。
1.血液試料1と2で差を示す患者(免疫調節効果)。
2.血液試料2と3で差を示す患者(手術手技の効果)。
3.血液試料1と4で差を示す患者(治療及び処置の長期効果)。
について研究者の各々によって分析される。
Claims (10)
- 自己免疫疾患又は自己免疫異常を治療又は予防するための医薬品の製造における、ツカムレラ属に属する細菌の全細胞を含む免疫調節物質組成物又は薬剤組成物の使用。
- 自己免疫疾患又は自己免疫異常が血管内膜の炎症を含む、請求項1に記載の使用。
- 自己免疫疾患又は自己免疫異常が血管筋層又は心筋の炎症をさらに含む、請求項1又は2に記載の使用。
- 自己免疫疾患又は自己免疫異常が、血管障害が先行するもの又は血管障害に起因するものである、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
- 自己免疫疾患又は自己免疫異常が、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節症、強皮症、甲状腺炎、移植後の内膜増殖、移植片拒絶及び血管障害の1又は2以上から選択され、前記血管障害が自己免疫エレメントを含む血管障害である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
- 血管障害が、レイノー病又はレイノー現象、前部ブドウ膜炎、閉塞性血管障害、アテローム形成、動脈炎、筋内膜増殖、血管の内膜及び/又は筋層の炎症性及び自己免疫性肥厚、炎症性血管病変、アテローム硬化性心疾患、再潅流傷害、心臓伝導障害、心筋炎、心筋梗塞の1又は2以上から選択される、請求項5に記載の使用。
- 移植片拒絶が慢性移植片拒絶である、請求項5に記載の使用。
- 移植片拒絶が免疫抑制薬の非存在下の慢性移植片拒絶である、請求項5に記載の使用。
- 細菌が、ツカムレラ・パウロメタボラ及びツカムレラ・インコネンシスからなる群の1又は2以上から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
- 細菌を死滅させる、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
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