JP4873860B2 - 改変トランスフェリン融合タンパク質 - Google Patents
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Description
[0019] 本発明は、トランスフェリン、改変されたトランスフェリン、または、治療タンパク質の血清中の半減期を延ばすために十分なトランスフェリンもしくは改変されたトランスフェリンの一部に治療タンパク質を遺伝子融合することによって、治療タンパク質が安定化されて、そのインビボでの血清半減期および/または活性を延ばすことができるという本発明者らによる発見に部分的に基づいている。改変トランスフェリン融合タンパク質は、治療タンパク質または治療ペプチドに共有結合的に連結されたトランスフェリンタンパク質またはそのドメインを含み、この場合、トランスフェリン部分は、野生型トランスフェリン配列と比較したとき、1個以上のアミノ酸の置換、挿入または欠失を含有するように改変されている。一実施形態において、Tf融合タンパク質は、Tf内またはTfドメイン内のグリコシル化を低下させるか、または妨げるために操作される。他の実施形態において、Tfタンパク質またはTfドメインは、鉄イオンまたは炭酸イオンへの低下した結合を示すか、あるいは鉄イオンまたは炭酸イオンへの結合を示さないように、あるいはTf受容体(TfR)に対する低下した親和性を有するか、またはTf受容体(TfR)に結合しないように改変される。
[0025] 本明細書中で使用される場合、トランスフェリン配列に「対応するアミノ酸」またはトランスフェリン配列における「等価なアミノ酸」は、第1のトランスフェリン配列と少なくとも第2のトランスフェリン配列との間における同一性または類似性を最大にするためのアラインメントによって同定される。第2のトランスフェリン配列における等価なアミノ酸を同定するために使用される数は、第1のトランスフェリン配列における対応するアミノ酸を同定するために使用される数に基づく。場合により、これらの表現は、ウサギの血清トランスフェリンにおける特定の残基と比較して、ヒトのトランスフェリンにおけるアミノ酸残基を記載するために使用されることがある。
[0064] 本発明は、治療タンパク質または可溶性毒素受容体フラグメントと、トランスフェリンまたは改変されたトランスフェリンとを含む融合タンパク質を提供する。好ましくは、本発明によって提供される治療タンパク質には、β−IFN、GLP−1、EMP1およびT−20が含まれる。好ましくは、可溶性毒素受容体フラグメントはシナプトタグミン1のアミノ酸1〜53(配列番号4)である。任意のトランスフェリンを、本発明の改変Tf融合タンパク質を作製するために使用することができる。
[00108] 本発明のタンパク質の融合は、Tfタンパク質のN末端および/またはC末端に結合した1コピー以上の治療タンパク質または治療ポリペプチドまたは可溶性毒素受容体を含有することができる。いくつかの実施形態において、治療タンパク質または治療ポリペプチドまたは可溶性毒素受容体はTfタンパク質のN末端およびC末端の両方に結合させられ、融合タンパク質は治療タンパク質または治療ポリペプチドの1つ以上の等価体をTfのいずれかの末端または両末端に含有することができる。他の実施形態において、治療タンパク質または治療ポリペプチドは、Tfタンパク質の既知のドメインの中に、例えば、Tfのループの1つ以上の中に挿入される(Aliら(1999)、J.Biol.Chem.274(34):24066〜24073を参照されたい)。実際、治療タンパク質または治療ポリペプチドは、治療タンパク質が結合する抗原または受容体または標的化分子に対する増大した結合力を有する五価分子を作製するために、トランスフェリンの5つのループのすべてに挿入することができる。他の実施形態において、治療タンパク質または治療ポリペプチドはTfのNドメインとCドメインとの間に挿入される。あるいは、治療タンパク質または治療ポリペプチドは、トランスフェリン分子のどこにでも挿入される。
[00118] 任意の治療分子を、本発明の方法および組成物にしたがってTfに対する融合パートナーとして使用することができる。本発明において使用されるように、治療分子は、典型的には、有益な生物学的効果をインビトロまたはインビボで発揮することができるタンパク質またはペプチドであり、これには、正常な恒常性、生理学または疾患状態に関連する有益な作用を発揮するタンパク質またはペプチドが含まれる。治療分子には、マーカーまたはタンパク質精製補助剤(例えば、細菌のガラクトシダーゼなど)として一般に使用されている融合パートナーは含まれない(例えば、米国特許第5,986,067号;Aldredら(1984)、Biochem.Biophys.Res.Commun.、122:960〜965を参照されたい)。例えば、疾患状態に関係づけられるような有益な作用には、治療を受ける被験者にとって好都合である任意の作用が含まれ、これには、疾患の予防、疾患の安定化、疾患症状の軽減または緩和、あるいは、治療された被験者にとって有益な作用をもたらすための、根底にある欠陥の調節、緩和または治療が含まれる。
[00146] β−IFNを含めて、ほとんどのサイトカインは、局所的かつ一時的に作用するためにインビボで産生されるので、比較的短い循環半減期を有する。β−IFNを効果的な全身性の治療剤として使用するためには、比較的大きい用量を頻繁に投与する必要がある。頻繁な非経口投与は不便であり、かつ苦痛である。更に、様々な毒性副作用がβ−IFNの投与には伴っており、これらは非常に重篤であるので、一部の多発性硬化症患者はその治療に耐えることができない。これらの副作用は、恐らくは、高用量の投与に関連している。
[00175] グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)は、いわゆるエンテロインスラーアクシス(enteroinsular axis)に属する、インスリン分泌を調節する胃腸ホルモンである。エンテロインスラーアクシスは、腸における栄養分の存在および吸収に応答して胃腸粘膜から放出される一群のホルモンを示し、これらのホルモンにより、インスリンの初期放出および増強された放出が促進される。インスリン分泌に対する増強作用であるインクレチン作用は、恐らくは、正常なグルコース耐性のためには不可欠である。GLP−1は、インクレチン作用を担っているので、生理学的に重要なインスリン分泌性ホルモンである。
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−X
(ここで、XはGLP−1(7〜36アミド)の場合にはNH2であり、XはGLP−1(7〜37)の場合にはGlyである)。
[00208] 先に論じたように、GLP−1は体内の重要な内分泌ホルモン系を活性化および調節し、グルコース代謝において極めて重要な管理的役割を果たしている。市場にあるすべての他の糖尿病治療とは異なり、GLP−1は、B細胞に対する増殖因子として作用することによって、したがって、インスリンを分泌する膵臓の能力を改善することによって回復させる潜在的能力を有しており、そしてまた、感受性を改善し、かつ、グルコースレベルをより良好に安定化することによって、存在するインスリンのレベルをより効率的に作用させる潜在的能力を有している。このことは、グルコースレベルを毎日モニターすることに対する負担を軽減させ、また、糖尿病による血中グルコースの変動により引き起こされる重大な長期間にわたる副作用の遅れを潜在的にはもたらす。更に、GLP−1は食欲を低下させ、体重を減少させることができる。肥満は、グルコース代謝の制御が悪いことの本来的な結果であり、これは、糖尿病状態を悪化させるために作用するだけである。
[00210] ヒトインスリンは、A鎖およびB鎖として知られている2つのペプチド鎖を含有し、それらは、長さがそれぞれ21アミノ酸および30アミノ酸であり、2つのシスチンジスルフィド架橋により連結されている。このペプチドは分子量が約6kDaである。インスリンの直前の前駆体は、Cペプチドとして知られている約31アミノ酸の接続ペプチドに塩基性残基の隣接対により連結されたB鎖およびA鎖から構成される単一鎖ペプチドであるプロインスリンである。プロインスリン分子におけるこれら3つのペプチドの構成は、アミノ末端から始めると、下記の通りである:B鎖−Arg−Arg−Cペプチド−Lys−Arg−A鎖。しかしながら、mRNAに翻訳されるとき、プレプロインスリンが産生され、これは、長さが24アミノ酸の非常に疎水性のシグナルペプチドにそのアミノ末端において繋がったプロインスリンを含有する。
[00218] エリスロポエチン(EPO)は、赤血球前駆体細胞の有糸分裂的細胞分裂および分化を刺激するために哺乳動物の腎臓において合成される糖タンパク質ホルモンである。したがって、EPOは、赤血球の産生を刺激および調節するように作用する。赤血球形成におけるその役割のために、EPOは、低い赤血球産生または不完全な赤血球産生によって特徴づけられる血液障害の診断および治療の両方において有用である。
[00227] 好ましい実施形態において、本発明は、EPOに関連する障害を治療するための方法を提供する。この方法は、障害の症状を緩和するために十分な期間および条件のもとで、すなわち、EPO受容体の二量体化または生物学的活性化を達成するために十分な期間および条件のもとで、本明細書で提供されるEMP1/トランスフェリン融合タンパク質を投与するステップを含む。EPOの場合、このような方法論は、末期の腎不全/透析;貧血、特に、AIDSまたは慢性的な炎症性疾患(例えば、慢性関節リウマチおよび慢的な腸炎症など)に関連する貧血;自己免疫疾患の治療において有用であり、また、必要な時には、例えば、手術前に、または輸血に対する前処置として、患者の赤血球カウントを上昇させるために有用である。EPOアゴニストとして挙動する本発明のEMP1/トランスフェリン融合タンパク質は、巨核球を活性化するために使用することができる。
[00236] HIVの感染は世界的に流行しており、HIV関連疾患が主要な世界的健康問題となっている。効果的な治療の設計の完成に相当の努力が注がれているが、現在、AIDSに対する治療的な抗レトロウイルス薬は存在していない。このような薬物を開発する様々な試みにおいて、HIVの生活環のいくつかの段階が治療的介入のための標的として検討されている(Mitsuya,H.他、1991、FASEB J.、5:2369〜2381)。例えば、ウイルスによりコードされる逆転写酵素が薬物開発の1つの焦点となっている。2’,3’−ジデオキシヌクレオシドアナログ(例えば、AZT、ddI、ddcおよびd4Tなど)を含む多数の逆転写酵素標的薬物が開発され、これらは、HIVに対して活性であることが示されている(Mitsuya,H.他、1991、Science、249:1533〜1544)。有益である一方で、これらのヌクレオシドアナログは、恐らくは薬物耐性HIV変異株がすぐに出現するために、治療的ではない(Lander,B.他、1989、Science、243:1731〜1734)。また、これらの薬物は、多くの場合、骨髄抑制、嘔吐および肝機能異常などの毒性副作用を示す。
[00250] 本発明は、可溶性毒素受容体およびトランスフェリンまたは改変トランスフェリンを含む融合タンパク質を提供する。本明細書中で使用される用語「毒素」は、生物学的起源の毒性物質を示す。可溶性毒素受容体を含む融合タンパク質は、毒素に関連する疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。このような融合タンパク質はまた、診断目的のために使用することができる。
[00256] 炭疽毒素は、炭疽菌に由来する生物兵器のよく知られている作用因である。炭疽菌は、適切に組み合わせられたときに2つの強力な毒素(まとめて炭疽毒素と呼ばれる)を形成する3つのタンパク質を産生する。保護抗原(PA、82,684Da(ダルトン))および浮腫因子(EF、89,840Da)が一緒になって浮腫毒素(ET)を形成し、一方で、PAおよび致死因子(LF、90,237Da)が一緒になって致死毒素(LT)を形成する(Leppla,S.H.、Alouf,J.E.およびFreer,J.H.編、Academic Press、London、277〜302、1991)。ETおよびLTはそれぞれがAB毒素モデルと一致しており、この場合、PAが標的細胞結合(B)機能を提供し、EFまたはLFがエフェクター成分または触媒作用成分(A)として作用する。これらの毒素の特異な特徴は、LFおよびEFは、明らかに真核生物細胞の細胞質ゾルに進入することができないので、PAの非存在下では毒性を有しないということである。
[00262] クロストリジウムの神経毒は最も有毒な物質である。ヒトは、創傷の結果として、破傷風菌(Clostridium tetani)により産生される神経毒(破傷風毒素)にさらされる。破傷風毒素は、世界中の開発途上国では、依然として重大な公衆健康問題の1つであるが、西洋社会では、ほぼ全員が、小児期の免疫化の結果として、破傷風毒素から保護されている。ヒトは、通常、食中毒によって、ボツリヌス菌により産生される神経毒(ボツリヌス毒素)と接触する。しかしながら、創傷ボツリヌス中毒の発生、および幼児ボツリヌス症として知られる新生児の定着性感染の発生は希である。ボツリヌス中毒は希であるので、一般住民の免疫化は、費用、およびワクチンに対する有害反応の予想率に基づいて認可されていない。したがって、ヒトはボツリヌス毒素から保護されてない。また、これらの毒素は比較的、製造が容易である。その結果、ボツリヌス毒素は格好の生物兵器作用因である。
[00274] ジフテリアは、典型的には粘膜を冒す細菌であるジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)によって引き起こされる:鼻および喉が、感染が生じる格好な場所であるが、眼または生殖器の粘膜にもまた感染し得る。この細菌は、最初の感染があった部位において、また、毒素が血流を介して広がると、身体の他の部分において組織に対する損傷を生じさせる毒素を産生する。ジフテリア毒素の最も重大な作用は、心臓に対する作用(ポンプ能力の喪失をもたらす筋肉損傷)、腎臓に対する作用、および神経系に対する作用である。
[00282] 細菌バチルス・チューリンギエンシス(Bacillus thuringiensis、BT)は、限られた範囲の昆虫(大部分が鱗翅目、鞘翅目および双翅目である)に対して毒性である殺菌性タンパク質を産生する。Bt毒素は、バチルス・チューリンギエンシスを植物に付けることによって、または、植物自体を形質転換し、その結果、植物がその遺伝子組換え形質により毒素を産生することによって、害虫を駆除するために使用されている。毒素そのものは、Hofte,H.ら(Microbiol Rev(1989)、53:242)によって記載されるように、cry遺伝子の糖タンパク質産物である。米国特許第5,693,491号には、バチルス・チューリンギエンシス毒素と結合するタバコスズメガ幼虫由来の糖タンパク質受容体をコードするcDNAが開示される。このcDNAが利用できることにより、相同的な受容体をコードするDNAを他の昆虫および生物から見つけ出すことが可能であり、そして同様に、潜在的な殺虫剤の細胞毒性および結合親和性についてのアッセイの設計、ならびに、天然の相同的な受容体および/または導入された相同的な受容体を操作するための方法、したがって、標的の細胞、組織および/または生物を殺すための方法の開発が可能である。
[00286] 一実施形態において、本発明の抗毒素融合タンパク質は、2つの連続したチャンバーを備える単ピストンシリンジにパッケージングされる。第1のチャンバーは希釈剤を含有し、第2のチャンバーは、凍結乾燥された抗毒素融合タンパク質を含有する。プランジャーが押し下げられると、希釈剤が隣のチャンバーに送り出され、抗毒素融合タンパク質を溶解し、抗毒素融合タンパク質が直接的な筋肉内送達のためのニードルを通って押し出される。希釈剤は、凍結条件において作用するために、グリセロールなどの凍結防止剤を含有することができる。凍結乾燥された製造物は熱帯の状態でも安定なままである。
[00288] 本発明はまた、治療タンパク質(好ましくは、治療タンパク質)に共有結合的に連結または結合されたトランスフェリンタンパク質またはトランスフェリンタンパク質の一部を含むトランスフェリン融合タンパク質をコードする核酸分子を提供する。以下で詳細に論じるように、任意の治療タンパク質を使用することができる。融合タンパク質は、リンカー領域、例えば、約50アミノ酸残基未満、40アミノ酸残基未満、30アミノ酸残基未満、20アミノ酸残基未満または10アミノ酸残基未満のリンカーを更に含むことができる。リンカーは、トランスフェリンタンパク質またはその一部および治療タンパク質(好ましくは、治療タンパク質)に対して、また、トランスフェリンタンパク質またはその一部および治療タンパク質(好ましくは、治療タンパク質)の間で共有結合的に連結することができる。本発明の核酸分子は精製されてもよく、または未精製であってもよい。
[00294] 遺伝暗号の縮重性は、トランスフェリンタンパク質および/または目的とする治療タンパク質のヌクレオチド配列の様々な変化を可能にし、その一方で、生来的なDNA配列によりコードされるポリペプチドと同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを依然としてもたらす。「コドンの最適化」として知られる手法(これは米国特許第5,547,871号(これをその全体を参照として本明細書中に組み入れる)に記載される)により、このような変化したDNA配列を設計する手段が提供される。コドンが最適化された遺伝子の設計では、生物におけるコドン使用の頻度、隣接頻度、RNA安定性、二次構造形成に対する可能性、合成経路、およびその遺伝子の意図された将来のDNA操作を含む様々な要因を考慮に入れなければならない。具体的には、利用可能な方法を使用して、酵母発現システムが使用されるときの酵母によって最も容易に認識されるコドンを用いて、所与の融合タンパク質をコードするコドンを変化させることができる。
[00297] 本発明において使用される発現ユニットは、一般に、下記のエレメントを5’から3’の向きで機能的に連結されて含む:転写プロモーター、分泌シグナル配列、目的とする治療タンパク質または治療ペプチドをコードするDNA配列に結合された、トランスフェリンタンパク質またはトランスフェリンタンパク質の一部を含む改変Tf融合タンパク質をコードするDNA配列、および転写ターミネーター。先に論じたように、Tfタンパク質もしくはTfタンパク質内に融合された治療タンパク質または治療ペプチドの任意の配置を本発明のベクターにおいて使用することができる。適切なプロモーター、シグナル配列およびターミネーターの選択は、選択された宿主細胞によって決定され、当業者には明かであり、そして、より具体的には以下に論じる。
[00303] 菌類を形質転換するための様々な技術が文献では広く知られており、例えば、Beggs(同上)、Hinnenら(Proc.Natl.Acad.Sci.USA、75:1929〜1933、1978)、Yeltonら(Proc.Natl.Acad.Sci.USA、81:1740〜1747、1984)、およびRussell(Nature、301:167〜169、1983)に記載される。クローン化されたDNA配列を菌類細胞に導入するための他の技術、例えば、エレクトポレーション(BeckerおよびGuarente、Methods in Enzymol.、194:182〜187、1991)などを使用することができる。宿主細胞の遺伝子型は、一般には、発現ベクターに存在する選択マーカーによって補完される遺伝的欠陥を含有する。特定の宿主および選択マーカーの選択は十分に当分野における通常の技術レベルの範囲内である。
[00305] 本発明はまた、本発明の改変トランスフェリン融合タンパク質を発現させるために形質転換されている細胞、好ましくは酵母細胞を含む。形質転換された宿主細胞そのものに加えて、本発明はまた、栄養培地におけるこのような細胞の培養物、好ましくは、モノクローナル(クローン的に均一な)培養物、またはモノクローナル培養物に由来する培養物を含む。ポリペプチドが分泌される場合、培地は、ポリペプチドを細胞とともに、または、細胞がろ過もしくは遠心分離によって除かれた場合には細胞を伴うことなく含有する。
[00315] 用語「分泌シグナル配列」または用語「シグナル配列」または用語「分泌リーダー配列」は交換可能に使用され、例えば、米国特許第6,291,212号および米国特許第5,547,871号(これらをともにその全体を参照として本明細書中に組み入れる)に記載されている。分泌シグナル配列またはシグナル配列または分泌リーダー配列により、分泌ペプチドがコードされる。分泌ペプチドは、成熟ポリペプチドまたは成熟タンパク質の細胞からの分泌を行わせるために作用するアミノ酸配列である。分泌ペプチドは、疎水性アミノ酸のコアによって一般には特徴づけられ、典型的には(しかし、絶対的ではないが)、新しく合成されたタンパク質のアミノ末端に見出される。非常に多くの場合、分泌ペプチドは分泌途中で成熟タンパク質から切断される。分泌ペプチドは、分泌経路を通過しているときに成熟タンパク質からのシグナルペプチドの切断を可能にするプロセシング部位を含有する場合がある。プロセシング部位はシグナルペプチド内にコードされ得るか、または、例えば、インビトロ変異誘発法によってシグナルペプチドに付加され得る。
[00317] 本発明の改変トランスフェリン融合タンパク質のTf成分および治療タンパク質は直接的に融合させることができ、または、より大きい物理的分離を融合されたタンパク質の間にもたらし、かつより大きな空間移動性を融合されたタンパク質の間で可能にし、したがって、例えば、その同系受容体に対する結合のために治療タンパク質の接近性を最大にするために、様々な長さのリンカーペプチドを使用して融合させることができる。リンカーペプチドは、柔軟であるアミノ酸、または、より剛直であるアミノ酸から構成され得る。例えば、ポリグリシンストレッチ(これに限定されない)などのリンカーである。リンカーは、約50アミノ酸残基未満、40アミノ酸残基未満、30アミノ酸残基未満、20アミノ酸残基未満または10アミノ酸残基未満であり得る。リンカーは、トランスフェリンタンパク質またはその一部および治療タンパク質に対して、また、トランスフェリンタンパク質またはその一部と治療タンパク質との間に共有結合的に連結することができる。
[00318] 生物学的に活性な改変トランスフェリン融合タンパク質を検出するためのアッセイには、ウエスタントランスファーフィルター、タンパク質ブロットフィルターまたはコロニーフィルター、ならびに、トランスフェリンおよび治療タンパク質を含む融合タンパク質を検出する活性に基づくアッセイを挙げることができる。ウエスタントランスファーフィルターは、Towbinら(Proc.Natl.Acad.Sci.USA、76:4350〜4354、1979)によって記載される方法を使用して調製することができる。簡単に記載すると、サンプルがドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲルにおいて電気泳動される。ゲル中のタンパク質がニトロセルロースペーパーに電気泳動的に転写される。タンパク質ブロットフィルターは、例えば、マニホールド(Schleicher&Schuell、Keene、N.H.)を使用してニトロセルロースフィルターで上清サンプルまたは濃縮物をろ過することによって調製することができる。コロニーフィルターは、適切な増殖培地を覆って置かれているニトロセルロースフィルターの上でコロニーを増殖させることによって調製することができる。この方法では、固体培地が好ましい。細胞は、少なくとも12時間、フィルター上で増殖させられる。細胞が、フィルターに結合したタンパク質を除かない適切な緩衝液で洗浄することによってフィルターから除かれる。好ましい緩衝液は、25mM Tris塩基、19mMグリシン(pH8.3)、20%メタノールを含む。
[00325] 本発明は更に、本明細書中に記載される核酸分子を使用して本発明の改変融合タンパク質を製造するための方法を提供する。一般的に言えば、タンパク質の組換え形態の製造は、典型的には下記の工程を伴う:
[00329] 分泌された生物学的に活性な改変トランスフェリン融合タンパク質を、生物学的に活性な融合タンパク質の分泌を可能にする条件のもとで増殖させた宿主細胞の培地から単離することができる。細胞物質が培養培地から除かれ、生物学的に活性な融合タンパク質が、当分野で既知の様々な単離技術を使用して単離される。適切な単離技術には、沈殿化、ならびに、ゲルろ過、イオン交換クロマトグラフィーおよびアフェニティークロマトグラフィーを含む様々なクロマトグラフィー的方法による分画化が含まれる。
[00331] 本発明の範囲内において、改変トランスフェリン融合タンパク質は、トランスフェリンの三価鉄イオンに対して複合体化された分子または小分子治療剤を細胞の内部に送達するためのキャリアとして、または、Tf受容体を生来的に発現するか、もしくはTf受容体を発現させるために操作されている任意の細胞タイプの細胞膜を越えることを含めて、血液脳関門もしくは他のバリアを越えてこのような分子または小分子治療剤を送達するためのキャリアとして使用することができる。これらの実施形態において、Tf融合タンパク質は、典型的には、融合タンパク質部分および/または治療タンパク質部分の血清半減期を延ばすためにグリコシル化を阻害または防止または除去するために操作または改変される。標的化ペプチドの付加は、Tf融合タンパク質を特定の細胞タイプ(例えば、ガン細胞)に対して更に標的化するために特に意図される。
[00334] 本発明の改変されたトランスフェリンを含む改変融合タンパク質は、標準的な投与プロトコルを使用してその必要性のある患者に投与することができる。例えば、本発明の改変Tf融合タンパク質は、単独で、または組合せで、または、特定の病理学的プロセスを調節する他の薬剤との連続した組合せで与えることができる。本明細書中で使用されるように、2種の薬剤が同時に投与されるとき、または、2種の薬剤が同時もしくはほぼ同時に作用するような様式で独立して投与されるとき、2種の薬剤は組合せで投与されると言われる。
[00342] 本発明において、Tf融合タンパク質は、改変Tf融合タンパク質(これに限定されない)を含めて、経口送達のために製剤化され得る。特に、いくつかのクラスの疾患または医学的状態を治療するために使用される本発明のいくつかの融合タンパク質は、経口製剤または経口送達が特に容易であり得る。このようなクラスの疾患または状態には、急性、慢性および再発性の疾患が含まれるが、これらに限定されない。慢性または再発性の疾患には、ウイルス性疾患、ウイルス感染症、ガン、代謝性疾患、肥満、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー、移植片対宿主病、全身的な細菌感染、貧血、心血管疾患、精神病、遺伝病、神経変性疾患、造血細胞の障害、内分泌系疾患、生殖系疾患、消化管疾患が含まれるが、これらに限定されない。これらのクラスの疾患の例には、糖尿病、多発性硬化症、喘息、HCV感染症、HIV感染症、高血圧、高コレステロール血症、動脈硬化、関節炎およびアルツハイマー病が含まれる。多くの慢性疾患において、本発明のTf融合タンパク質の経口製剤およびその投与方法は、長期間にわたる患者の介護および治療を、注射剤の治療プロトコルまたは薬物プロトコルに頼ることなく、自宅での経口投与によって可能にするので、特に有用である。
[00392] 増大した血清半減期、増大した血清安定性、または増大したバイオアベイラビリティを有する本発明の改変トランスフェリン融合構築物を含有する遺伝子組換え非ヒト動物の作製が本発明の一実施形態において意図される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンが融合タンパク質のTf部分として使用され、その結果、融合タンパク質が乳汁中に産生および分泌される。
[00400] 改変されたトランスフェリンタンパク質またはトランスフェリンドメインが治療タンパク質または治療ペプチドに連結されている遺伝子治療用の改変トランスフェリン融合構築物の使用が、本発明の一実施形態において意図される。増大した血清半減期または血清安定性を有する本発明の改変トランスフェリン融合構築物は、遺伝子治療による治療に理想的に適している。
[00406] 更なる実施形態において、本発明は、例えば、治療用途または非治療用途のために使用され得る、トランスフェリン融合タンパク質を含有するキットを提供する。キットは、ラベル付きの容器を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアルおよび試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、上述した用途などの治療用途または非治療用途のために有効なトランスフェリン融合タンパク質を含む組成物を収容する。組成物における活性な薬剤は治療タンパク質である。容器上のラベルにより、組成物が特定の治療用途または非治療用途のために使用されることが示され、また、上述した指示などの、インビボまたはインビトのいずれかでの使用についての指示が示されることがある。
[00409] T−20は、以下のアミノ酸配列を有するHIV融合阻害剤ペプチドである:YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF(配列番号17)。本発明は、T−20ペプチドと、増大した半減期を有する改変されたトランスフェリン(mTf)とを含む融合タンパク質、ならびに、ウイルスの伝播に関連する疾患を治療するためのこのような融合タンパク質の医薬組成物を提供する。下記の実施例はまた、T−20ペプチドのアナログとのトランスフェリン融合タンパク質を作製するために使用することができる。
[00411] 一例として、T−20が、適切なベクターへの連結のための制限部位突出部、例えば、XbaI部位およびKpnI部位などを両端に有する重なるプライマーを使用して、mTfの5’末端に融合される。あるいは、他の制限部位突出部を有する重なるプライマーを作製することができ、または、このようなプライマーは、特別に設計されたベクターへの連結のための適切な制限部位突出部を有するアダプターにアニーリングすることができる。
P0038:
CTAGAGAAAAGGTACACTAGCTTAATACAC(配列番号18)
P0039:
TGCGATTCTTCAATTAAGGAGTGTATTAAGCTAGTGTACCTTTTCT(配列番号19)
P0040:
TCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATG(配列番号20)
P0041:
TAATTCCAATAATTCTTGTTCATTCTTTTCTTGCTGGTTT(配列番号21)
P0042:
AACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTGTAC(配列番号22)
P0043:
AAACCAATTCCACAAACTTGCCCATTTATC(配列番号23)
[00415] 同じ様式で、T−20融合体が、SalIおよびHindIIIまたは他の適切な制限酵素などの制限部位突出部を両端に有する重なるプライマーを使用してT−20の3’末端に融合される。アニーリングされると、このフラグメントは、SalI部位およびHindIII部位などの制限部位を使用して、特別に設計されたベクターpREX0001にクローン化される。配列決定によって正しいクローンであることが確認された後、プラスミドはSalIおよびHindIIIで切断され、フラグメントが、mTfのC末端への治療タンパク質の融合を可能にするためにSalI部位およびHindIII部位をそれぞれ1つだけ伴って特別に設計されているpREX0004にサブクローン化される。得られるプラスミドがpREX0017である。pREX0017は、その後、PsiIおよびAgeIなどの適切な酵素で切断されて、T−20/mTfカセットがベクターから取り出される。T−20/m−Tfカセットが、酵母における発現のために、pSAC3などの酵母ベクターにサブクローン化される。
P0044:
TCGACCTTACACTAGCTTAATACAC(配列番号24)
P0045:
TGCGATTCTTCAATTAAGGAGTGTATTAAGCTAGTGTAAGG(配列番号25)
P0040:
TCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATG(配列番号26)
P0041:
TAATTCCAATAATTCTTGTTCATTCTTTTCTTGCTGGTTT(配列番号27)
P0046:
AACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTTAATA(配列番号28)
P0047:
AGCTTATTAAAACCAATTCCACAAACTTGCCCATTTATC(配列番号29)
[00418] 融合体の発現レベルの増大、T−20融合体の活性の増大、および/またはmTfのC末端におけるペプチドの可動性の改善をもたらすかどうかを決定するために、様々な改変がmTfの3’末端において行われる。
[00419] 最初の工程において、mTfの3’末端におけるプロリンが除去される。プロリンに加えて、潜在的なKex2プロテアーゼ切断部位を提示し得るので、隣接する2つのアルギニン残基が除去される。欠失された配列が、改変されていない3’T−20mTf融合インサート(pREX0017、配列番号31)と、RRPの欠失を伴う3’T−20mTf融合インサート(pREX0032、配列番号30)との下記のアラインメントにおいて示される:
P0060:
TCATCACTCCTGGAAGCCTGCACTTTCTACACTAGCTTAATACACTCCTT(配列番号32)
P0061:
AAGGAGTGTATTAAGCTAGTGTAGAAAGTGCAGGCTTCCAGGAGTGATGA(配列番号33)
[00423] 次の工程において、mTf分子においてCys402とCys674との間にまたがるジスルフィド結合が除去される。これは、両方のシステイン残基をグリシン残基に変異させることによって達成される。最初に、変異誘発プライマーを使用して、Cys402がGylに変異させられる。変異誘発プライマーは以下の通りである:
P0064:
TTGTCTACATAGCGGGCAAGGGTGGTCTGGTGCCTGTCTTG(配列番号34)
P0065:
CAAGACAGGCACCAGACCACCCTTGCCCGCTATGTAGACAA(配列番号35)
P0068:
TCCACCTCATCACTCCTGGAAGCCGGTACTTTCCGTCGACCTTAA(配列番号36)
P0069:
CTTATTAAGGTCGACGGAAAGTACCGGCTTCCAGGAGTGATGAGGTGG(配列番号37)
[00426] 3番目の工程において、RRP欠失およびC402−C674ジスルフィド欠失が組み合わせられる。はじめに、中間プラスミドpREX0041が、Cys674変異がプライマーに存在したことを除いて、pREX0032のような様式で作製される。下記のプライマーが使用される:
P0066:
TCCACCTCATCACTCCTGGAAGCCGGCACTTTCTACACTAGCTTAATA(配列番号42)
P0067:
GTGTATTAAGCTAGTGTAGAAAGTACCGGCTTCCAGGAGTGATGAGGT(配列番号43)
[00428] T20が、mTf−T−20融合タンパク質を作製するために、上記方法によってmTfのC末端に融合された。50μgのmTf−T20融合タンパク質を示した時間(図4参照)でニュージーランドホワイトラビットに静脈内注射し、3mlの血液を取り出し、血漿を分離され、凍結した。血漿サンプルを、その後、ヒトトランスフェリンについて特異的な、内因性のウサギトランスフェリンとは交差反応しないELISAアッセイで分析した。注射後2時間で測定されたmTf−T20の濃度が、通常、最も高く、100%とされた。他の濃度はすべて、2時間目のサンプルの濃度と比較された。排除半減期が、44±2時間であると計算された。図4に、2羽のウサギにおけるmTf−T20の薬物動態学を示す。
[00430] EMP1(配列番号11)は、EPO受容体の二量体化を生じさせることによってEPO活性を模倣することが示されている。このペプチドは環状であり、EPOに対する相同性を有していない。活性になるためには、このペプチドは、2コピーの受容体が十分に近くに接近して活性な複合体を形成するように、もう一つのペプチドと協調して、すなわち、二量体として作用しなければならない。多くのペプチドの場合のように、このペプチド二量体は、半減期が短いという難点を有しており、トランスフェリンに対する融合がもたらす長寿命から利益を受ける。本発明は、EPOミメティック活性を有する融合タンパク質を提供する。一例として、本発明の融合タンパク質は、EMP1ペプチド(配列番号11)と、増大した半減期を有する改変されたトランスフェリン(mTf)とを含む。本発明はまた、低い赤血球産生または不完全な赤血球産生に関連する疾患を治療するための、このような融合タンパク質の医薬組成物を提供する。
[00431] mTfに対する最初の融合体は、mTfのN末端に対する融合、mTfのC末端に対する融合、ならびに、mTfのN末端およびC末端に対する融合を含む。個々の融合体は受容体と結合するが、受容体の活性化を生じさせない。二重の融合は、その一方が、再組換えを防止するためにもう一方とは異なるコドン組成でなければならないが、受容体に結合することを可能し、活性化を生じさせる。
[00435] 本実施例では、2つのEMP1ペプチド(配列番号11)が、EMP1ペプチドおよびmTfのコード核酸を使用して操作され、トランスフェリンの骨格の中に入れられる。
[00440] GLP−1は、インスリン分泌を調節するペプチドである。GLP−1は、糖尿病(特にII型糖尿病)に罹患しているヒトにおいて抗糖尿病活性を有する。他のペプチドと同様に、GLP−1はヒトにおいて血清半減期が短い。本発明は、増大した半減期を有するmTfに融合されたGLP−1との融合タンパク質、および、異常なグルコースレベルに関連する疾患を治療するための、このような融合タンパク質を含む医薬組成物で、経口投与することができる医薬組成物を提供する。
haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgr(配列番号48)
haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrg(配列番号64)
[00448] β−IFNは、多発性硬化症、脳腫瘍、皮膚ガン、B型肝炎およびC型肝炎(これらに限定されない)などの様々な疾患の治療に有効である。ほとんどのサイトカインのように、β−IFNは循環半減期が短い。本発明は、患者における増大した半減期および効力を有する、mTfに融合されたβ−IFNを含む融合タンパク質を提供する。本実施例では、経口投与することができるβ−IFN/mTf融合タンパク質を作製する際の工程が記載される。
P0070 GCTATGACCAACAAGTGTCTC(配列番号53)
P0071 CGCACCTGTGGCGCCGGTGATG(配列番号54)
[00450] DNA配列が確認されると、プライマーが、INFβ−1をmTfに融合させるために設計された。N末端融合は2段階プロセスであった。XbaI部位およびKpnI部位を有するプライマーを使用する直接的な融合では、KpnI部位が破壊され、mTfの開始部が削られる。リンカー、つまり、プライマーP0082(配列番号55のヌクレオチド18〜48)およびP0083(配列番号56のヌクレオチド17〜39)が、T〜G(太字)へのbp486の単一サイレント変異によって、また、5’のXbaI突出端と、KpnI部位とアニーリングする3’のGATCとを伴って、内部のKpnI部位をINFβ−1の3’末端に作製するために設計された。突出端は、pREX0052内の存在するKpnI部位を破壊した。リンカーをアニーリングして、XbaI/KpnIで切断されたpREX0054に連結して、操作されていないmTfと、INFβ−1遺伝子をmTfのN末端で融合させるために使用され得るKpnI部位とを有する中間ベクターを作製した。
[00453] 特別に設計されたプライマーのP0086(配列番号62)およびP0087(配列番号63)を使用して、元のクローンをPCR増幅し、かつ、更には、SalI部位およびHindIII部位を5’末端および3’末端にそれぞれ有するようにINFβ−1の両端を調整した。新しく調整された生成物をSalI/HindIIIで切断されたpREX0052に連結して、pREX0049を作製した。
[00457] インスリンは、膵臓のランゲルハンス島によって分泌され、かつ、炭水化物および脂肪の代謝(特に、グルコースのグリコーゲンへの変換)を調節するペプチドホルモンである。インスリンは、I型糖尿病およびII型糖尿病に罹患しているヒト、ならびに糖尿病動物に対して投与される。現在、インスリンは、皮下注射によって投与されなければならず、ヒトにおける血漿半減期が短い。本発明は、増大した半減期を有する、mTfに融合されたインスリンの融合タンパク質、および、異常なグルコースレベルに関連する疾患を治療するための、このような融合タンパク質の医薬組成物で、経口投与することができる医薬組成物を提供する。
5’プライマー 5'-tttgtgaaccaacacctgtgcggc-3'(配列番号73)
3’プライマー 3'-gacgagggagatggtcgacctcttgatgacgttg-5'(配列番号74)
[00467] インスリン/mTf融合タンパク質のインスリン活性を試験するために、糖尿病ラットが最初に準備される。メスのSprague−Dawleyラットを24時間絶食させ、その血中グルコースレベルが、ベースラインを明らかにするために測定される。その後、ラットには、ストレプトゾトシン(STZ)の溶液(60mg/ml)が60mg/kgの投薬量で腹腔内注射される。STZのi.p.注射は更に4日間続けられ、絶食時の血中グルコースレベルが300mg/dlを越えるラットが糖尿病ラットとして選択される。
[00471] 増大した鉄親和性を有する治療用mTf融合タンパク質を調製することができる。増大した鉄結合の結合力を有する改変トランスフェリン融合タンパク質を調製するための一例として、上記の実施例5における手順を下記の改変とともに行うことができる。これらの融合タンパク質は、消化管上皮を越える融合タンパク質の取り込みおよび移動を容易にするために使用することができる。
[00474] クロストリジウム神経毒は有毒物質である。シナプトタグミン1はボツリヌス菌神経毒の様々な血清型の広範囲作用受容体である。シナプトタグミン1のアミノ酸1〜53(配列番号4)は、様々な神経毒血清型に対する結合を担っている。他のペプチドのように、可溶性の毒素受容体(例えば、アミノ酸1〜53など)は半減期が短い。本発明は、配列番号1〜53を有する可溶性の毒素受容体と比較して、増大した半減期を有する、mTfと融合されたアミノ酸1〜53を含む融合タンパク質を提供する。
Claims (62)
- グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)に融合されたトランスフェリン(Tf)タンパク質を含む融合タンパク質であって、ここでTfタンパク質は配列番号3のヒトトランスフェリンであるが、ただしここでN413及びN611における配列N−X−S/Tを含むN結合型グリコシル化部位のそれぞれに変異を含むものであって、完全にグリコシル化されたTfタンパク質に比べて低下したグリコシル化を示し、GLP−1の血清半減期が非融合状態のGLP−1の血清半減期よりも増大している、融合タンパク質。
- N、X、SまたはTがプロリンに変化している、請求項 1に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質がグリコシル化を示さないように改変されている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質がN結合型グリコシル化を欠いている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質が野生型のTfタンパク質に比べてトランスフェリン受容体(TfR)に対する低下した親和性を有するようにさらに改変されている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質がTfRに対する結合を有しないように改変されている、請求項5に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質が野生型のTfタンパク質に比べて鉄に対する低下した親和性を有するようにさらに改変されている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質が鉄に対する親和性を有しないように改変されている、請求項7に記載の融合タンパク質。
- 融合タンパク質がさらにリンカーを含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- リンカーがGLP−1をTfタンパク質に連結する、請求項9に記載の融合タンパク質。
- 融合タンパク質がツニカマイシンの存在下で発現される、請求項1に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質がTfタンパク質のNドメインの一部、架橋ペプチド、およびTfタンパク質のCドメインの一部を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1がTfタンパク質のN末端またはC末端に融合される、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1がTfタンパク質のN末端およびC末端に融合される、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1がTfタンパク質の1以上のループの中に挿入される、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1がTfタンパク質のNドメインとCドメインとの間に挿入される、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1によりTfの少なくとも1つのループが置き換えられる、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1が、Asp33、Asn55、Asn75、Asp90、Gly257、Lys280、His289、Ser298、Ser105、Glu141、Asp166、Gln184、Asp197、Lys217、Thr231およびCys241からなる群から選択される配列番号3内の1以上の部位において、トランスフェリンタンパク質のNドメインの中に挿入される、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1が、Asp33、Asn55、Asn75、Asp90、Gly257、Lys280、His289、Ser298、Ser105、Glu141、Asp166、Gln184、Asp197、Lys217、Thr231およびCys241からなる群から選択される配列番号3内の1以上の部位において、トランスフェリンタンパク質のCドメインの中に挿入される、請求項1に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質が少なくとも1つのアミノ酸の置換、欠失または付加をヒンジ領域に含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- ヒンジ領域が、配列番号3の94残基目〜96残基目、配列番号3の245残基目〜247残基目、配列番号3の316残基目〜318残基目、配列番号3の425残基目〜427残基目、配列番号3の581残基目〜582残基目、および配列番号3の652残基目〜658残基目からなる群から選択される、請求項20に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質が、Asp63、Gly65、Tyr95、Tyr188、Lys206、His207、His249、Asp392、Tyr426、Tyr514、Tyr517、His585、Thr120、Arg124、Ala126、Gly127、Thr452、Arg456、Ala458およびGly459からなる群から選択される配列番号3内の位置における、少なくとも1つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有する、請求項1に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質が、Asp63、Gly65、Tyr95、Tyr188、Lys206、His207、His249、Asp392、Tyr426、Tyr514、Tyr517、His585、Thr120、Arg124、Ala126、Gly127、Thr452、Arg456、Ala458およびGly459からなる群から選択される配列番号3内のアミノ酸に対応するアミノ酸残基において、少なくとも1つのアミノ酸の置換、欠失または付加を含む、請求項5または6に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質がプロリン残基の欠失によってC末端において改変されている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質がプロリン残基に隣接するアルギニン−アルギニン残基の欠失によってさらに改変されている、請求項24に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質がシステインループ構造の欠失によってC末端において改変されている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質が配列番号3のアミノ酸Cys402とCys674との間のジスルフィド結合を除くように改変されている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- ジスルフィド結合が配列番号3のCys402およびCys674をGly残基に変異させることによって除かれる、請求項27に記載の融合タンパク質。
- Tfタンパク質が配列番号3のCys402およびCys674をGly残基に変異させることによってさらに改変されている、請求項27に記載の融合タンパク質。
- GLP−1が、N1(286〜292)、N2(162〜170)、C1(489〜495)およびC2(623〜628)からなる群から選択される配列番号3内の1以上のループに挿入される、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1がGLP−1(7−36)またはGLP−1(7−37)である、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1が、配列番号6からなるGLP−1(7−37)または配列番号6のアミノ酸残基1−30からなるGLP−1(7−36)である、請求項31に記載の融合タンパク質。
- GLP−1が配列:
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−Gly
からなる、請求項1に記載の融合タンパク質。 - GLP−1がAla8(配列番号6の2残基目のAla)を変異させることによって改変されている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- Ala8(配列番号6の2残基目のAla)がGly、SerまたはValに変異している、請求項34に記載の融合タンパク質。
- GLP−1がLys34(配列番号6の28残基目のLys)を変異させることによって改変されている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- Lys34(配列番号6の28残基目のLys)がAla、AsnまたはGlnに変異している、請求項36に記載の融合タンパク質。
- GLP−1がAla8(配列番号6の2残基目のAla)をGlyに、Lys34(配列番号6の28残基目のLys)をAlaに変異させることによって改変されている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1が、ジペプチジルペプチダーゼ切断を妨げるように改変されている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1がN末端で改変されている、請求項39に記載の融合タンパク質。
- GLP−1がN末端で化学修飾されている、請求項40に記載の融合タンパク質。
- GLP−1のN末端のHisが化学修飾されている、請求項41に記載の融合タンパク質。
- GLP−1がTfタンパク質のN末端に融合している、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 請求項1−43いずれか一項に記載の融合タンパク質および担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の融合タンパク質を含む、疾病の治療剤であって、疾病が代謝性疾患である、治療剤。
- 代謝性疾患が糖尿病または肥満である、請求項45に記載の治療剤。
- 代謝性疾患がII型糖尿病である、請求項46に記載の治療剤。
- Tfタンパク質がN末端ドメインをタンパク質の末端に有する、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GLP−1が、Tfタンパク質のN末端ドメインに融合されている、請求項48に記載の融合タンパク質。
- 請求項1に記載の融合タンパク質をコードする核酸分子。
- 請求項50に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項51に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項50に記載の核酸分子を含む宿主細胞。
- 融合タンパク質を発現させる条件のもとで、請求項52または53に記載の宿主細胞を培養することを含む、Tf融合タンパク質を発現させる方法。
- 原核生物または真核生物である、請求項52または53に記載の宿主細胞。
- 細胞が酵母細胞である、請求項55に記載の宿主細胞。
- 請求項50に記載の核酸分子を含む非ヒト遺伝子組換え動物。
- 請求項57に記載の非ヒト遺伝子組換え動物から融合タンパク質を単離することを含む、Tf融合タンパク質を製造する方法。
- 融合タンパク質が非ヒト遺伝子組換え動物から得られる生物学的液体から単離される、請求項58に記載の方法。
- 液体が血清または乳汁である、請求項59に記載の方法。
- 請求項1に記載の融合タンパク質を含む、疾病の治療剤。
- 請求項1に記載の融合タンパク質および担体を含む医薬組成物。
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