JP4820092B2 - 転移のための新規な因子及びその使用 - Google Patents
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Description
a)候補化合物を提供し、
b)本発明に従う因子のための発現システム及び/又は本発明に従う因子の活性を検出するシステム、好ましくは活性システム(activity system)を提供し、
c)候補化合物を本発明に従う因子のための発現システム及び/又は本発明に従う因子の活性を検出するシステム、好ましくは活性システムと接触させ、
d)本発明に従う因子の発現及び/又は活性が候補化合物の影響下で変化するかどうかを決定する段階を含む、
方法により解決される。
抑制のために必須である。Nat Genet 19, 348-355.Klippel, A., Escobedo, M.A., Wachowicz, M.S., Apell, G., Brown, T.W., Giedlin, M.A., Kavanaugh, W.M.and Williams, L.T.(1998)。ホスファチジルイノシトール3−キナーゼの活性化は細胞サイクルエントリーのために十分でありそして癌性形質転換(oncogenic transformation)の細胞変化特徴を促進する。Mol Cell Biol 18, 5699-5711.Kobayashi, M., Nagata, S., Iwasaki, T., Yanagihara, K., Saitoh, I., Karouji, Y., Ihara, S.and fukui, Y.(1999)。Dedifferentiation of adenocarcinomas by activation of phosphatidylinositol 3-kinase。Proc.Natl.Acad、Sci. USA96, 4874-4879)。
を発生させるプロセスにおいて、D−核酸の不均一な集団を創生し、そしてこの集団を標的分子の光学的対掌体、この場合には例えばPRF1の天然に存在するL−エナンチオマーと接触させる。次いで、標的分子の光学的対掌体と相互作用しないこれらのD−核酸を分離する。しかし標的分子の光学的対掌体と相互作用するこれらのD−核酸を分離し、場合により決定及び/又は配列決定し、次いで対応するL−核酸をD−核酸から得られた核酸配列情報に基づいて合成する。標的分子の光学的対掌体と相互作用する上記したD−核酸と配列の点で同じであるこれらのL−核酸は、天然に存在する標的分子の光学的対掌体とよりはむしろ天然に存在する標的分子と特異的に相互作用するであろう。アプタマーの発生のための方法と同様に、種々の段階をいくつかの回数繰り返し、かくして標的分子の光学的対掌体と特異的に相互作用するこれらの核酸を濃縮する(enrich)ことが可能である。
本明細書では第2世代のアンチセンスオリゴヌクレオチドとも呼ばれる第1のクラスのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’→3’方向に7個の2’−O−メチルリボヌクレオチドのストレッチ、9個の2’−デオキシリボヌクレオチドのストレッチ、6個の2’−O−メチルリボヌクレオチドのストレッチ及び3’末端2’−デオキシリボヌクレオチドを含む総計23個のヌクレオチドを含む。第1群の7個の2’−O−メチルリボヌクレオチドから、最初の4個はホスホロチオエート連結されており、これに対して次の4個の2’−O−メチルリボヌクレオチドはホスホジエステル連結されている。また、最後、即ち、最も3’末端の2’−O−メチルリボヌクレオチドと9個の2’−デオキシリボヌクレオチドからなるストレッチの最初のヌクレオチドとの間にホスホジエステル連結がある。2’−デオキシリボヌクレオチドのすべてはホスホロチオエート連結されている。最後の、即ち、最も3’末端の2’−デオキシリボヌクレオチドと6個の2’−O−メチルリボヌクレオチドからなる次のストレッチの最初の2’−O−メチルリボヌクレオチドとの間にもホスホロチオエート連結が存在する。この群の6個の2’−O−メチルリボヌクレオチドのうち、やはり5’→3’方向にそれらの最初の4個はホスホジエステル連結されており、これに対して位置20〜22に相当するそれらの最後の3個はホスホロチオエート連結されている。最後の、即ち、末端の3’末端2’−デオキシヌクレオチドは、最後の、即ち、最も3’末端の2’−O−メチルリボヌクレオチドにホスホロチオエート連結を介して連結されている。
を参照して説明することもできる。ここで、Rはホスホロチオエート連結された2’−O−メチルリボヌクレオチド(A,G,U,C)を示し;nは2’−O−メチルリボヌクレオチド(A,G,U,C)を示し;Nはホスホロチオエート連結されたデオキシリボヌクレオチド(A,G,T,C)を表す。
cap−(np)x(Ns)y(np)z−cap又は
ここで、capは両端における逆方向デオキシabasic又は同様な修飾を表し;nは2’−O−メチルリボヌクレオチド(A,G,U,C)を示し;Nはホスホロチオエート連結されたデオキシリボヌクレオチド(A,G,T,C)を表し、xは5〜7の整数を表し;yは7〜9の整数を表し;そしてzは5〜7の整数を表す。
実施例1: 材料及び方法
細胞培養
American Type Culture Collection(ATCC) からヒト前立腺癌PC−3細胞を得た。細胞を、10%ウシ胎仔血清(CS)、ゲンタマイシン(50μg/ml)及びアンホテリシン(50ng/ml)を含有するF12K栄養混合物(F12K Nutrient Mixture)(Kaighnの改変(Kaighn's modification))中で培養した。製造者の教示に従って種々のカチオン脂質、例えばオリゴフェクタミン、リポフェクタミン(Life Technologies)、NC388(Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Co)又はFuGene6(Roche)を使用することにより96ウエル又は10cmプレートにおいて(30%〜50%集密度(confluency)で)トランスフェクションを行った。血清を含まない培地中のGeneBlocと脂質の予め形成した5倍濃縮した複合体を完全培地中の細胞に加えることによりGeneBlocsをトランスフェクションした。総トランスフェクション容積は96ウエル内でプレート培養された細胞では100μlでありそして10cmプレート中の細胞では10mlであった。最終脂質濃度は細胞密度に依存して0.8〜1.2μg/mlであり、GeneBloc濃度は各実験で指示される。
96ウエル中でトランスフェクションされた細胞のRNAを単離しそしてInvisorb RNA HTS96キット(InVitek GmbH, Berlin)を使用して精製した。300nMPRF1 5’プライマー、300nMPRF1 3’プライマー及び100nMの標識されたPRF1taqmanプローブFam−Tamuraを使用してリアルタイムRT−PCR(Taqman)分析によりPRF1mRNA発現の抑制を検出した。反応を、下記の条件:48℃30分、95℃10分、続いて95℃で15秒及び60℃で1分の40サイクル、の下で製造者の教示に従って50μlで行いそしてABI PRISM 7700配列検出器(Applied Biosystems)でアッセイした。
PC3細胞をマトリゲルに播種されるとき10μMのLY294002又はDMSOで処理した。細胞が播種の前にトランスフェクションされる場合には、細胞をGeneBlocでトランスフェクションしそしてトランスフェクションの48時間後トリプシン処理した。細胞を、培地中で洗浄しそして250μlのマトリゲル基底膜マトリックス(Becton Dickman)でプレコートされた対をなす24ウエル(duplicate 24-wells)(ウエル当り1000.000個の細胞)中に播種した。24〜72時間のインキュベーションの後、Axiovert S100顕微鏡(Zeiss)に取り付けられたAxiconカメラで5倍の倍率で写真を撮った。
マトリゲルで増殖させた細胞からのトータルRNAを、製造者のプロトコルに従ってトータリーRNAキット(Totally RNA kit)(AMBION)を使用して調製した。最後の段階で、沈殿したトータルRNAをInvisorb溶解緩衝液中に再懸濁させそしてInvisorbスピン細胞RNAキット(INVITEK)を使用して精製した。Affymetrixプロトコルに従ってビオチン標識されたcRNAを調製しそして15μgのcRNAをAffymetrix Gene ChipセットHG−U95にハイブリダイゼーションさせた。
Affymetrix GeneChip software Microarray
Suite v4.0を使用して生のデータを分析した。各プローブ組の強度は、1転写物に相当する16〜20プローブ対の組にわたって平均したミスマッチオリゴヌクレオチドに対する完全マッチオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションシグナルの差として計算された。プローブ組の平均差は転写物の存在量(abundance)に比例している。種々のアレーのトータルシグナル強度を比較の前に同じ値にスケール化した。実験及びベースラインアレーからの対応するプローブ対の強度の対方式の比較(pairwise comparison)によりAffymetrixソフトウエアを使用して、倍比変化(fold change)を計算した。Affymetrixにより記載された決定マトリックスを使用して、ソフトウエアはアブソリュートコール(absolute calls)(実験において、転写物は、存在しない、わずかに存在する又は存在する)及びディファレンスコール(difference calls)(他の実験に比べて1つの実験における転写物の存在量:増加、わずかに増加、変化なし、わずかに減少、減少)も発生する。結果を、Microsoft Excelにエキスポートし(アブソリュートコール、ディファレンスコール、倍比変化)そしてフィルターする。不存在コール又は変化なしコールを有するすべてのプローブ組は捨てられそして表は倍比変化により選別された。
食品医薬品協会(Food and Drug Administration)のGood Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies(GLP Regulations)に一致しそして法律的な基礎としてドイツ動物保護法に従ってin vivo実験を行った。
実際の投与量レベルを受け入れるために、処理日に体重を記録した。同時に、それは全体の生物に対する処理の様式(modalities)の影響を認識するために体重の発育から誘導されうる。
参照によりここに組み込まれるこの明細書の序言の部で略述したとおり、シグナリング経路に下流で連結されている標的は医薬又は薬物及び診断剤の両方のデザイン又は開発のために価値がある。もし特定の標的が異なる他の経路に連結されているか又はシグナリング経路内のその位置により、多数の生物学的現象、例えば、PI3−キナーゼ経路の場合における如く転移及び遊走、増殖翻訳、アポトーシス、細胞サイクル、DNA修復等に連結されているならば、この標的に働きかけるいかなる化合物も多数の副作用を持ちそうであり、これらの副作用は、システムに有害であり得そして医学的観点からは望まれないことがあり得るか又は間違ったもしくは非特異的分析結果を引き起こすことがあり得ることは明らかである。従って、下流の標的が最初に選ばれるべきである。
基本的実験アプローチは図3に示される。マトリゲル上で増殖させたPC3細胞をDMSO又はPI3−K抑制剤LY294002で処理し、そしてトータルRNAを各サンプルから単離した。ディファレンシャルAffymetrix遺伝子発現プロフィル化を行いそして発現をリアルタイムRT−PCRTaqmanアッセイにより確かめた。p110αを非ディファレンシャル標準として使用した。
PRF1に向けられた最適アンチセンスオリゴヌクレオチドのためのスクリーニング
PRF1に向けられた最適アンチセンスオリゴヌクレオチドをスクリーニングするために、8種のGeneBlocsをPRF1のトータルmRNA配列に対して選んだ。
PRF1の選択的ノックダウン
PRF1がPI3−キナーゼ経路の適当な下流薬物標的であることを証明するために、実施例4から得られた2つの特に有利なGeneBlocs、即ち、70044及び70043をマトリゲルをベースとする増殖実験において使用した。マトリゲル増殖実験は、それぞれの細胞の転移及び遊走挙動を示す代用モデルとして選ばれる。細胞のより集密した増殖は、それらの転移及び遊走挙動が増加し、それにより細胞がマトリゲルにより与えられた三次元構造にわたって広がることを可能とすることを指示するものとして理解される。この実施例の結果は図5に示される。
標準技術を使用してPRF1に対するポリクローナル抗体を発生させた。このようにして得られたポリクローナル抗体をPRF1に対するその特異性について試験した。その目的で、PRF1特異的アンチセンス分子、更に特定的には遺伝子ブロックで処理されたPC3細胞からの細胞溶解物又は組換えHAタグ付きPRF1のための発現プラスミドでトランスフェクションされた細胞からの細胞溶解物を調製した。溶解物をポリクローナル抗体を使用してウエスタンブロット分析により分析しそして結果を図8Aに示す。
ヒト前立腺腫瘍組織を染色するためにその発生及びその特徴が実施例6に記載されている抗体を使用した。1:1000希釈率のポリクローナル血清を使用して、タンパク質レベルでのPRF1の発現を図8Bに示されたように明白に可視化することができ、その際左の写真は実施例6に記載のポリクローナル抗体を使用する染色を示し、これに対して右の写真は免疫前の血清(preimmune serum)を使用した前立腺腫瘍染色のスライスを示す。
PRF1がPI3−キナーゼ経路及びHIF1経路の下流の標的であることを証明するために、種々の実験を行い、その際それぞれの経路の様々なエレメントに特異的であることが知られている化合物を使用しそしてPRF1タンパク質レベルに対するこのような化合物の影響を調べた。
PI3−キナーゼ活性がPRF1タンパク質発現に対す影響を有するかどうかを調べるために、PC3細胞をLY294002又はコントロールとしてのDMSOで処理した。PRF1タンパク質の検出手段としてポリクローナル抗体を使用するウエスタンブロット分析により分析を行った。PRF1タンパク質のほかに、Akt及びリン酸化されたAkt(P*Akt)の発現もそれぞれの特異的抗体を使用して監視した。更に、p110α及びp85の発現を監視した。
タンパク質レベルでのPRF1の発現がAkt(PKB)活性及びHIF1α活性にも依存しているかどうかを調べるために、PC3細胞をAkt特異的アンチセンス分子で処理した。更に特定的には、Akt1−GB及びAkt2分子と名付けられた2つのアンチセンス分子を使用し、読み取りは図9に関して説明したのと同じであり、その際更に商業的に入手可能なタンパク質Gで精製したポリクローナル抗体(R&DSSystem, Lot Number. IUGO13071)を使用してHIF1αタンパク質発現を監視した。結果を図10に示す。図10Aから分かりうるとおり、アンチセンス分子による72時間の処理の後、Akt2GeneBlocで処理された細胞及びAkt2GeneBlocと共にAkt1GeneBlocで処理されたこれらの細胞はPRF1タンパク質レベルの減少を示し、これはそれぞれAkt1及びAkt2がPRF1タンパク質発現のレベルに対するある抑制効果を有することを示す。
この実施例の基礎を成す実験の目的は、タンパク質レベルで、それぞれHIF1α及びPRF1の発現の抑制を示す細胞の表現型の変化を調べることであった。
この実験は、下流薬物標的PRF1が特異的に働きかけられることを可能とする低分子干渉性RNA(siRNA)の都合のよいデザインの例である。siRNA分子は、標的特異的配列のプロモーター(u6+2)駆動発現により発生させた。
polIIIプロモーターカセットU6+2を、合成オリゴヌクレオチドを使用してPCR発生させそしてpUC誘導ベクターのEcoRI/XhoI制限部位にクローニングした。非パリンドローム制限酵素(5’突き出し部TTTT、3’突き出し部GGCAを有するBsmBI)を使用して特異的siRNAインサートをクローニングした。5’CCGT及び3’AAAA突き出し部を有する2つの合成オリゴヌクレオチドをアニーリングさせることによりインサートを発生させた。プロモーター、発現されるべきsiRNA及びターミネーター配列を含む発現カセットは、PRF1特異的siRNAの場合には下記の如く読まれる:
肉太の部分におけるU6+2合成プロモーター及びPRF1特異的siRNA(EcoRI;XhoI)
この発現カセットは一般にいかなる発現ベクターにもクローニングすることができる。
Claims (30)
- ポリペプチド因子又はそのフラグメントであって、前記フラグメントは、創傷治癒、腫瘍増殖、腫瘍形成、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖に関して該ポリペプチド因子の効果を有し、前記因子が、
a) 配列番号1のアミノ酸配列を含み;又は
b) 核酸によりコードされ、
ba) 前記核酸が、
配列番号2若しくは配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含む核酸;
bb) 前記核酸が、a)のとおりの因子をコードし、該核酸が遺伝子コードの縮重がなければ、ba)記載の核酸にハイブリダイゼーションする核酸;または
bc) 前記核酸が、a)のとおりの因子をコードし、前記核酸が、ストリンジェントな条件下で、ba)記載の核酸と相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸である、
ポリペプチド因子、またはそのフラグメントの、PI3−キナーゼ経路の下流標的または下流マーカーとしての、又はPI3−キナーゼ経路の下流薬物標的としての、創傷治癒、および、腫瘍増殖、腫瘍形成、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖の阻害に有用である、医薬のスクリーニング、医薬デザインおよび医薬開発における、インビトロ使用。 - ポリペプチド因子が、
a) 配列番号1のアミノ酸配列を含み;又は
b) 核酸によりコードされ、
ba) 前記核酸が、
配列番号2若しくは配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含む核酸、
bb) 前記核酸が、a)のとおりの因子をコードし、前記核酸が遺伝子コードの縮重がなければ、ba)記載の核酸にハイブリダイゼーションする核酸;または
bc) 前記核酸は、a)のとおりの因子をコードし、前記核酸が、ストリンジェントな条件下で、ba)記載の核酸と相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸;
である、前記ポリペプチド因子の、プロセスのマーカーとしてのインビトロ使用であって、前記プロセスが、PI3−キナーゼ経路で調節されるプロセスであり、前記プロセスが、創傷治癒、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖からなる群より選択される、前記ポリペプチド因子のインビトロ使用。 - 前記因子が、形質転換細胞、又は浸潤性細胞のマーカーである、請求項2記載の使用。
- ポリペプチド因子又はそのフラグメントであって、そのフラグメントは、創傷治癒、腫瘍増殖、腫瘍形成、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖に関して該ポリペプチド因子の効果を有し、前記因子が、
a) 配列番号1のアミノ酸配列を含み;又は
b) 核酸によりコードされ、ここで
ba) 前記核酸が、
配列番号2または配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含む核酸、
bb) 前記核酸がa)のとおりの因子をコードし、前記核酸が遺伝子コードの縮重がなければ、ba)記載の核酸にハイブリダイゼーションする核酸;または
bc) 前記核酸がa)のとおりの因子をコードし、前記核酸が、ストリンジェントな条件下で、ba)記載の核酸と相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸;
である、前記ポリペプチド因子またはそのフラグメントの、疾患の治療用および/または予防用医薬の製造のための使用であって、
前記疾患が、後期腫瘍、転移性癌、およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択され、
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択されるか;あるいは
医薬が創傷治癒用である、前記ポリペプチド因子の使用。 - ポリペプチド因子又はそのフラグメントであって、前記フラグメントは、創傷治癒、腫瘍増殖、腫瘍形成、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖に関して該ポリペプチド因子の効果を有し、前記因子が、
a) 配列番号1のアミノ酸配列を含み;または
b) 核酸によりコードされ、ここで
ba) 前記核酸が、
配列番号2または配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含む核酸、
bb) 前記核酸がa)のとおりの因子をコードし、前記核酸が遺伝子コードの縮重がなければ、ba)記載の核酸にハイブリダイゼーションする核酸;または
bc) 前記核酸がa)のとおりの因子をコードし、前記核酸が、ストリンジェントな条件下で、ba)記載の核酸と相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸;
である、前記ポリペプチド因子またはそのフラグメントの、疾患の診断用診断剤の製造のための使用であって、
前記疾患が、後期腫瘍、転移性癌およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択され、
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択されるか;あるいは
診断剤が創傷治癒用である、前記ポリペプチド因子又はそのフラグメントの使用。 - 核酸が、
a) 因子又はそのフラグメントをコードする核酸であって、前記因子が
配列番号1のアミノ酸を含むポリペプチドである核酸;
b) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、前記核酸が
配列番号2若しくは配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含む核酸;
c) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、前記核酸が、遺伝子コードの縮重がなければ、b)記載の核酸にハイブリダイゼーションする核酸;または
d) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、前記核酸が、ストリンジェントな条件下で、b)記載の核酸に相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸;
である、核酸またはそのフラグメントの、疾患の治療および/または予防のための医薬品の製造のための使用であって、前記フラグメントは、創傷治癒、腫瘍増殖、腫瘍形成、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖に関して該ポリペプチド因子の効果を有し、
前記疾患が、後期腫瘍、転移性癌およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択され、
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択されるか;あるいは
医薬が創傷治癒用である、前記核酸の使用。 - 核酸が、
a) 因子又はそのフラグメントをコードする核酸であって、前記因子が
i) 配列番号1のアミノ酸を含むポリペプチド;
b) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、前記核酸が
配列番号2若しくは配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含む核酸;
c) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、遺伝子コードの縮重がなければ、b)記載の核酸にハイブリダイゼーションする核酸;あるいは
d) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、前記核酸が、ストリンジェントな条件下で、b)の核酸に相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸;
である、前記核酸またはそのフラグメントの、疾患の診断用診断剤の製造のための使用であって、前記フラグメントは、創傷治癒、腫瘍増殖、腫瘍形成、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖に関して該ポリペプチド因子の効果を有し、
前記疾患が、後期腫瘍、転移性癌およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択され、
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択されるか;あるいは
診断剤が創傷治癒用である、前記使用。 - 前記疾患が、該疾患に関与する細胞がPTEN活性に欠けること、またはPI3−キナーゼ経路の過剰活性化を示すこと、または攻撃的な挙動の増大を示すこと、または腫瘍細胞または後期腫瘍の細胞であることを特徴とする、請求項1および3〜7のいずれか一項記載の使用。
- ポリペプチド因子が、
a) 配列番号1のアミノ酸配列を含み;又は
b) 核酸によりコードされ、ここで
ba) 前記核酸が、
配列番号2若しくは配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含む核酸;
bb) 前記核酸がa)のとおりの因子をコードし、前記核酸が遺伝子コードの縮重がなければ、ba)記載の核酸にハイブリダイゼーションする核酸;あるいは
bc) 前記核酸がa)のとおりの因子をコードし、前記核酸が、ストリンジェントな条件下で、ba)記載の核酸に相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸;
である、ポリペプチド因子またはそのフラグメントの、疾患の治療用および/または予防用医薬の開発のための標的分子としてのインビトロ使用であって、前記フラグメントは、、創傷治癒、腫瘍増殖、腫瘍形成、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖に関して該ポリペプチド因子の効果を有し、
前記疾患が、後期腫瘍、転移性癌およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択され
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択されるか;あるいは
前記医薬が創傷治癒用である、前記インビトロ使用。 - ポリペプチド因子が、
a) 配列番号1のアミノ酸配列を含み;又は
b) 核酸によりコードされ、ここで
ba) 該核酸が、
配列番号2若しくは配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含む核酸;
bb) 前記核酸がa)のとおりの因子をコードし、前記核酸が遺伝子コードの縮重がなければ、ba)記載の核酸にハイブリダイゼーションする核酸;または
bc) 前記核酸がa)のとおりの因子をコードし、前記核酸が、ストリンジェントな条件下で、ba)記載の核酸に相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸;
である、ポリペプチド因子またはそのフラグメントの、疾患の診断用診断剤の開発のための標的分子としてのインビトロ使用であって、前記フラグメントは、創傷治癒、腫瘍増殖、腫瘍形成、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖に関して該ポリペプチド因子の効果を有し、
前記疾患が、後期腫瘍、転移性癌、およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択され、
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択されるか;あるいは
前記診断剤が創傷治癒用である、前記インビトロ使用。 - 核酸が、
a) 因子又はそのフラグメントをコードする核酸であって、前記因子が
配列番号1のアミノ酸を含むポリペプチド;
である核酸;
b) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、前記核酸が
配列番号2若しくは配列番号3の塩基配列からなる核酸を含む核酸;
c) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、前記核酸が、遺伝子コードの縮重がなければ、b)記載の核酸にハイブリダイゼーションする核酸;または
d) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、前記核酸が、ストリンジェントな条件下で、b)記載の核酸に相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸;
である、核酸の、疾患の治療用および/または予防用医薬の開発のための標的分子としてのインビトロ使用であって、前記フラグメントは、創傷治癒、腫瘍増殖、腫瘍形成、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖に関して該ポリペプチド因子の効果を有し、
前記疾患が、後期腫瘍、転移性癌、およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択され、
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択されるか;あるいは
医薬が創傷治癒用である、前記インビトロ使用。 - 核酸が、
a) 因子またはそのフラグメントをコードする核酸であって、前記因子が
配列番号1のアミノ酸を含むポリペプチド;
である核酸、
b) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、前記核酸が
配列番号2若しくは配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含む核酸;
c) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、遺伝子コードの縮重がなければ、b)記載の核酸にハイブリダイゼーションする核酸;あるいは
d) a)のとおりの因子をコードする核酸であって、前記核酸が、ストリンジェントな条件下で、b)記載の核酸に相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸;
である、核酸の、疾患の診断用診断剤の開発のための標的分子としてのインビトロ使用であって、前記フラグメントは、創傷治癒、腫瘍増殖、腫瘍形成、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖に関して該ポリペプチド因子の効果を有し、
前記疾患が、後期腫瘍、転移性癌、およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択され、
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択されるか;あるいは
診断剤が創傷治癒用である、前記インビトロ使用。 - 医薬および/または診断剤が、抗体、ペプチド、アンチカリン、小分子、アンチセンス分子、アプタマー、スピーゲルマーおよびRNAi分子からなる群より選択される作用物質を含むことを特徴とする、請求項9〜12のいずれか一項記載の使用。
- 前記作用物質が、配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチド因子またはそのフラグメントと相互作用することを特徴とする、請求項13記載の使用。
- 前記作用物質が、配列番号2又は配列番号3の塩基配列からなる核酸を含む核酸と相互作用することを特徴とする、請求項13記載の使用。
- 前記作用物質が、配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチド因子のmRNA、ゲノム核酸またはcDNAと相互作用することを特徴とする、請求項13記載の使用。
- 配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチド因子またはそのフラグメントと結合する抗体又はその一部の、疾患の治療用および/または予防用医薬の開発若しくは製造のための、および/または疾患の診断用診断剤の製造のための使用であって、
前記疾患が、後期腫瘍、転移性癌、およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択され、
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択されるか;あるいは
医薬および/または診断剤が創傷治癒用である、
前記使用。 - 配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチド因子またはそのフラグメントをコードする核酸と結合する核酸の、疾患の治療用および/または予防用医薬の開発若しくは製造のための、および/または疾患の診断用診断剤の製造のための使用であって、
前記疾患が、後期腫瘍、転移性癌、およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択され、
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択されるか;あるいは
医薬および/または診断剤が創傷治癒用であり、
前記相互作用する核酸が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび/またはsiRNAである、前記使用。 - 前記ポリペプチド因子またはその一部をコードする核酸が、cDNA、mRNAまたはhnRNAであることを特徴とする、請求項18記載の使用。
- 後期腫瘍、転移性癌、およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択される疾患または状態を特徴付けするためのキットのインビトロ使用であって、
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患、および創傷治癒からなる群より選択され、
前記キットが、下記:
a) 配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチド因子またはそのフラグメント、
b) a)のとおりのポリペプチド因子またはそのフラグメントに特異的な抗体またはその一部、
c) 因子をコードする核酸であって、前記因子が、
配列番号1のアミノ酸を含むポリペプチド;
である核酸;
d) a)のとおりの因子またはそのフラグメントをコードする核酸であって、前記核酸が、
配列番号2若しくは配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含む核酸;
e) a)のとおりの因子またはそのフラグメントをコードする核酸であって、遺伝子コードの縮重がなければ、d)記載の核酸とハイブリダイゼーションする核酸;または
f) a)のとおりの因子またはそのフラグメントをコードする核酸であって、ストリンジェントな条件下で、d)記載の核酸に相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸;
ならびに
h) 下記:
ha) 因子をコードする核酸であって、前記因子が、
配列番号1のアミノ酸を含むポリペプチド;
である核酸;
hb) 因子をコードする核酸であって、前記核酸が、
配列番号2または配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含む核酸;
hc) a)のとおりの因子またはそのフラグメントをコードする核酸であって、遺伝子コードの縮重がなければ、d)記載の核酸若しくはその一部とハイブリダイゼーションする核酸;または
hd) a)のとおりの因子またはそのフラグメントをコードする核酸であって、核酸がストリンジェントな条件下で、d)記載の核酸に相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸
からなる群より選択される少なくとも一つの作用物質、および場合により少なくとも一つの他の化合物を含むキットである、前記使用。 - 前記ポリペプチド因子が、生物学的プロセスに関与し、前記プロセスが、PI3−キナーゼ経路で調節されているプロセスである、請求項1〜20のいずれか一項記載の使用。
- 前記プロセスが、創傷治癒、転移、腫瘍形成、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖をからなる群から選択されるプロセスである、請求項21記載の使用。
- 疾患の治療用および/または予防用医薬の製造のため、および/または疾患の診断用診断剤の製造のための作用物質のスクリーニング方法であって、
前記疾患が、後期腫瘍、転移性癌、およびPI3−キナーゼ経路が関与する任意の病理学的状態からなる群より選択され、
前記状態が、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択されるか;または
医薬および/または診断剤が創傷治癒用であり;
該方法が、下記工程:
a) 候補化合物を提供する工程、
b) ポリペプチド因子またはそのフラグメントのための発現システム、および/または該ポリペプチド因子の活性を検出するシステムまたは活性システムを提供するステップであって、前記フラグメントは、創傷治癒、腫瘍増殖、腫瘍形成、転位、細胞遊走、細胞外マトリックスにおける細胞運動性および細胞外マトリックスにおける細胞増殖に関して該ポリペプチド因子の効果を有し、前記因子が
ba) 配列番号1のアミノ酸配列を含み;
bb) 核酸によりコードされ、ここで、
bba) 前記核酸が、
配列番号2若しくは配列番号3の塩基配列からなる核酸;
を含み;
bbb) 前記核酸がb)又はba)のとおりの因子またはそのフラグメントをコードし、前記核酸が、遺伝子コードの縮重がなければ、bba)記載の核酸とハイブリダイズし;または
bbc) 核酸がb)又はba)のとおりの因子またはそのフラグメントをコードし、前記核酸が、ストリンジェントな条件下で、bba)記載の核酸に相補的な核酸にハイブリダイゼーションする核酸であり、
c) 候補化合物を、該ポリペプチド因子のための発現システム、および/または該ポリペプチド因子の活性を検出するシステム、または活性システムと接触させるステップ;
d) 該ポリペプチド因子の発現および/または活性が、候補化合物の影響下で、変化したかどうかを決定するステップを含む、スクリーニング方法。 - 前記候補化合物が、化合物ライブラリーに含まれていることを特徴とする、請求項23記載の方法。
- 前記候補化合物が、ペプチド、タンパク質、抗体、アンチカリン、機能的核酸、天然の化合物および小分子からなる化合物クラスの群から選択されることを特徴とする、請求項23または24記載の方法。
- 機能的核酸が、アプタマー、アプタザイム、リボザイム、スピーゲルマー、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびsiRNAを含む群より選択されることを特徴とする、請求項25記載の方法。
- PI3−キナーゼ活性のマーカーとしての請求項1記載のポリペプチド因子またはそのフラグメントのインビトロ使用。
- PI3−キナーゼ活性のマーカーとしての請求項6記載の核酸のインビトロ使用。
- 疾患の処置のための医薬の製造のためのインターフェアリングRNAの使用であって、該疾患が、がんであり、該インターフェアリングRNAが、配列番号2又は配列番号3の塩基配列からなる核酸を含む核酸、又は配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチド因子をコードする核酸に対するものである、使用。
- 該がんが、結腸直腸癌、グリオーマ、子宮内膜癌、アデノカルシノーマ、子宮内膜過形成、コーデン症候群、乳−卵巣癌、前立腺癌、バナヤン−ゾナナ症候群、LDD(ラーミット−ダクロス症候群)、コーデン病(CD)およびバナヤン−ルバルカバ−リリィ症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭症、毛根鞘、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、胸部繊維嚢疾患、小脳形成異常神経節細胞腫および胸部および甲状腺悪性疾患からなる群より選択される、請求項29記載の使用。
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