JP4808403B2 - リン脂質誘導体 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、リン脂質であって、
(A)下記式(1)で表される構成単位A、
(B)下記式(2A)及び/又は下記式(2B)で表される構成単位B、並びに
(C)下記式(3)で表される構成単位C:
上記の脂質類と医薬との混合乾燥物に水系溶媒を添加し、さらにホモジナイザー等の乳化機、超音波乳化機、高圧噴射乳化機等による乳化を行う方法である。大きさ(粒子径)を制御したい場合には、さらに孔径のそろったメンブランフィルターを用いて、高圧力下でイクストルージョン(押し出し慮過)を行えばよい。この方法の場合には、まず脂質類と医薬との混合乾燥物を作るために、医薬を有機溶媒に溶解する必要があるが、医薬と脂質膜構造体との相互作用を最大限に利用できるメリットがある。すなわち、脂質膜構造体が層状構造を有する場合にも、医薬は多重層の内部にまで入り込むことが可能であり、一般的にこの製造方法を用いると医薬の脂質膜構造体への保持率を高くすることができる。
脂質類成分を有機溶媒でいったん溶解後、有機溶媒を留去した乾燥物に、さらに医薬を含む水系溶媒を添加して乳化する方法である。大きさ(粒子径)を制御したい場合には、さらに孔径のそろったメンブランフィルターを用いて、高圧力下でイクストルージョン(押し出し慮過)を行えばよい。有機溶媒には溶解しにくいが、水系溶媒には溶解する医薬に適用できる。脂質膜構造体がリポソームの場合、内水相部分にも医薬を保持できる長所がある。
水系溶媒に既に分散したリポソーム、エマルション、ミセル、又は層状構造物などの脂質膜構造体に、さらに医薬を含む水系溶媒を添加する方法である。この方法の適用は水溶性の医薬に限定される。既にできあがっている脂質膜構造体に外部から医薬を添加する方法であるため、医薬が高分子の場合には、医薬は脂質膜構造体内部には入り込めず、脂質膜構造体の表面に結合した存在様式をとる場合がある。脂質膜構造体としてリポソームを用いた場合、この製造方法3を用いると、医薬がリポソーム粒子同士の間に挟まったサンドイッチ構造(一般的には複合体あるいはコンプレックスと呼ばれている。)をとることが知られている。この製造方法では、脂質膜構造体単独の水分散液をあらかじめ製造するため、乳化時の医薬の分解を考慮する必要がなく、大きさ(粒子径)の制御もたやすいので、製造方法1や製造方法2に比べて比較的製造が容易である。
水系溶媒に分散した脂質膜構造体をいったん製造した上でさらに乾燥させた乾燥物に、さらに医薬を含む水系溶媒を添加する方法である。この場合も製造方法3と同様に医薬は水溶性のものに限定される。製造方法3と大きく違う点は、脂質膜構造体と医薬との存在様式にある。すなわち、この製造方法4では、水系溶媒に分散した脂質膜構造体をいったん製造した上でさらに乾燥させた乾燥物を製造するために、この段階で脂質膜構造体は脂質膜の断片として固体状態で存在する。この脂質膜の断片を固体状態に存在させるために、前記したように水系溶媒として糖水溶液、好ましくはショ糖水溶液や乳糖水溶液を用いるのが好ましい。ここで、医薬を含む水系溶媒を添加すると、固体状態で存在していた脂質膜の断片は水の侵入とともに水和を速やかに始め、脂質膜構造体を再構成することができる。この時に、医薬が脂質膜構造体内部に保持された形態の構造体が製造できる。
下記の化合物を攪拌装置と冷却管を備えた2Lフラスコ中で1Lのトルエンに溶解し、窒素雰囲気下に80±2℃で7時間加熱し重合反応を行った。
CH2=CHCH2O(C2H4O)11CH3 556g(1.0モル)
無水マレイン酸 103g(1.05モル)
tert−ブチルペルオキシ−2−エチルヘキサノエート 4.3g(0.02モル)
次いで、トルエン及び未反応の無水マレイン酸を1.3〜4.0KPaの減圧下に100±10℃で留去し、528gの共重合体No.1を得た。得られた共重合体No.1は茶色で透明な液体であり、動粘度は100℃で206cSt、鹸化価は182KOHmg/gであった。
下記の化合物を攪拌装置と冷却管を備えた5Lフラスコ中で2Lのトルエンに溶解し、窒素雰囲気下に80±2℃で9時間加熱して重合を行った。
CH2=CHCH2O(C2H4O)33CH3 1524g(1.0モル)
無水マレイン酸 103g(1.05モル)
tert−ブチルペルオキシ−2−エチルヘキサノエート 10.8g(0.05モル)
次いで、トルエン及び未反応の無水マレイン酸を1.3〜4.0KPaの減圧下に110±10℃で留去し、1518gの共重合体No.2を得た。得られた共重合体No.2は25℃において茶色の固体であり、鹸化価は49.2KOHmg/gであった。
表1に示された式(1)で示される化合物ならびに表2に示された無水マレイン酸及び触媒を表1及び表2で示されたモル比とした以外は製造例2と同様にして共重合体No.3〜No.8を調製した。共重合体No.3〜No.8の質量平均分子量、鹸化価、形状及び有機溶剤に対する溶解性などの特性を表3に示す。
共重合体No.1−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(1mol)付加体の合成
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン748mg(1mmol)を、攪拌装置を備えた100mLのフラスコ中で、トルエン50mLを加えて40℃で攪拌し、さらに酢酸ナトリウム82mg(1mmol)を添加し、共重合体No.1を21.9g(0.98mmol)加えて40℃で5時間反応を行った。反応終了の確認はTLCにより行い、ニンヒドリン発色にてジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが検出されなくなる点とした。冷却後、ろ過して未反応のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンと酢酸ナトリウムとを除去し、トルエンを減圧留去することにより共重合体No.1−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン19.8gを得た。
共重合体No.1−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(2mol)付加体の合成
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン748mg(1mmol)を、攪拌装置を備えた100mLのフラスコ中で、トルエン50mLを加えて40℃で攪拌し、さらに酢酸ナトリウム82mg(1mmol)を添加し、共重合体No.1を11.0g(0.5mmol)加えて40℃で5時間反応を行った。反応終了の確認は下記のTLCにより行い、ニンヒドリン発色にてジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが検出されなくなる点とした。冷却後、ろ過して未反応のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンと酢酸ナトリウムを除去し、トルエンを減圧留去することにより共重合体No.1−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン10.4gを得た。
共重合体No.2−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(1mol)付加体の合成
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン748mg(1mmol)を、攪拌装置を備えた100mLのフラスコ中で、トルエン50mLを加えて40℃で攪拌し、さらに酢酸ナトリウム82mg(1mmol)を添加し、共重合体No.2を20.9g(0.99mmol)加えて40℃で5時間反応を行った。反応終了の確認は下記のTLCにより行い、ニンヒドリン発色にてジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが検出されなくなる点とした。冷却後、ろ過して未反応のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンと酢酸ナトリウムを除去し、トルエンを減圧留去したのち、トルエン20mLを加え溶解し、ヘキサン100mLに滴下し、共重合体No.2−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンの結晶を得た。結晶はろ過し真空乾燥することにより19.3gの目的物の乾燥結晶を得た。
共重合体No.2−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(2mol)付加体の合成
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン748mg(1mmol)を、攪拌装置を備えた100mLのフラスコ中で、トルエン50mLを加えて40℃で攪拌し、さらに酢酸ナトリウム82mg(1mmol)を添加し、共重合体No.2を10.5g(0.5mmol)加えて40℃で5時間反応を行った。反応終了の確認は下記のTLCにより行い、ニンヒドリン発色にてジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが検出されなくなる点とした。冷却後、ろ過して未反応のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンと酢酸ナトリウムを除去し、トルエンを減圧留去したのち、トルエン20mLを加え溶解し、ヘキサン100mLに滴下し、共重合体No.2−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンの結晶を得た。結晶はろ過し真空乾燥することにより10.0gの目的物の乾燥結晶を得た。
共重合体No.5−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(2mol)付加体の合成
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン748mg(1mmol)を、攪拌装置を備えた100mLのフラスコ中で、トルエン50mLを加えて40℃で攪拌し、さらに酢酸ナトリウム82mg(1mmol)を添加し、共重合体No.5を10.4g(0.49mmol)加えて40℃で5時間反応を行った。反応終了の確認は下記のTLCにより行い、ニンヒドリン発色にてジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが検出されなくなる点とした。冷却後、ろ過して未反応のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンと酢酸ナトリウムを除去し、トルエンを減圧留去することにより共重合体No.5−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン10.1gを得た。
共重合体No.5−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(1mol)付加体の合成
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン748mg(1mmol)を、攪拌装置を備えた100mLのフラスコ中で、トルエン50mLを加えて40℃で攪拌し、さらに酢酸ナトリウム82mg(1mmol)を添加し、共重合体No.4を90.9g(0.99mmol)加えて40℃で8時間反応を行った。反応終了の確認は下記のTLCにより行い、ニンヒドリン発色にてジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが検出されなくなる点とした。冷却後、ろ過して未反応のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンと酢酸ナトリウムを除去し、トルエンを減圧留去することにより共重合体No.4−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン85.4gを得た。
合成例6の共重合体No.5−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(1mol)付加物を使用して化粧水を作成した。表4の組成からなる基材のうち精製水にグリセリン、プロピレングリコールを加え均一に溶解した。その他の基材をエタノールに加え均一にした後、前述の精製水相部に攪拌しながら添加し可溶化し化粧水を得た。
リポソーム調製法
大豆水添ホスファチジルコリン645mg、コレステロール299mg及びミリスチン酸23mg(モル比1:1:0.1)及び共重合体No.2−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(1mol)付加物を混合脂質濃度5mol%となるように加えて、予め60℃に加温した生理食塩水10〜11mLを混合脂質濃度10質量%となるように加えて攪拌し、さらに60℃の水浴中でホモゲナイザーにて10分間混合しリポソーム溶液を得た。そのリポソーム溶液を用いて表5の組成からなる基材のうち乳化剤を含む油相部を60℃に加温し均一に溶解した後、攪拌しながら水相部を同温度で添加しリポソーム乳液を得た。
(1)リポソームの調製
表6に示した膜組成比率(処方例1〜6、対照例1〜2)の脂質を各々秤取し、クロロホルム・メタノール混液(2:1)に溶解させた後、エバポレーターにより有機溶媒を留去し、さらに1時間減圧乾固させた。次に、この脂質乾燥物(リピドフィルム)に、予め65℃に加温しておいた155mM硫酸アンモニウム水溶液(pH5.5)10mLを加え、湯浴につけながらボルテックスミキサーにて軽く撹拌した(ナスフラスコから脂質が剥がれる程度まで)。この脂質分散液をホモジナイザーに移して、10strokeホモジナイズした後、種々孔径のポリカーボネートメンブレンフィルターを用いてサイジング(0.2μm×3回、0.1μm×3回、0.05μm×3回及び0.03μm×3回)を行い、粒子径100nm前後の空リポソーム分散液を調製した。
ドキソルビシンのリポソームへの保持率は、上記リポソーム分散液の一部を取ってゲル濾過(セファデックスG−50;移動相は生理食塩水)を行い、ボイドボリュームに溶出したリポソーム分画中のドキソルビシンを液体クロマトグラフィーにて定量することにより求めた。また粒子径は、上記リポソーム分散液の一部を取って準弾性光散乱(QELS)法にて測定した。その結果、表6に示すように、処方例4及び5以外のリポソームでは、主薬ドキソルビシンの保持率がほぼ100%であったため、元のリポソーム分散液をそのまま用い、以下に示すラットでの血中滞留性実験用に生理食塩水にて4/3倍希釈した(最終医薬濃度は1.5mg/mL、最終脂質濃度は15mM)。また、処方例4及び5のリポソームは、超遠心分離(65,000rpm、1時間)操作を行い、上清の未封入薬物を除去した後、生理食塩水にて最終薬物濃度が1.5mg/mLとなるように調製した(最終脂質濃度は処方例4が約17.2mM、処方例5が約17.9mM)。なお、いずれのリポソームもその粒子径は50〜100nmであった。
上記処方例1〜6、対照例1〜2を用いて、SD系雄性ラット(6週令)における血中滞留性実験を行った。エーテル麻酔下でラット頸静脈より各リポソーム分散液を投与し(1群5匹;投与量は7.5mgドキソルビシン/5mL/kg)、その後、各採血時点(2、4、8、24、48、72、120、168時間)でエーテル麻酔下、頸静脈よりヘパリン採血(0.5〜1mL)を行い、血漿分離を行った。その後、常法に従い、前処理してHPLC法にて血漿中医薬濃度を測定した。各リポソーム分散液処方の血漿中医薬濃度から台形法にてAUC(0〜∞)を算出した。表6に示すように、対照例1の本発明の脂質誘導体を含まないリポソーム、あるいは対照例2の本発明の脂質誘導体のリン脂質部分(DSPE;ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン)のみを添加したリポソームのAUCに比して、本発明のリン脂質誘導体を含むリポソーム処方(処方例1〜6)では1オーダー以上大きなAUCが得られ、明らかに高い血中滞留性が認められた。
Claims (10)
- リン脂質であって、
(A)下記式(1)で表される構成単位A、
(B)下記式(2A)及び/又は下記式(2B)で表される構成単位B、並びに
(C)下記式(3)で表される構成単位C:
- 共重合体中に含まれる構成単位A、構成単位B、及び構成単位Cの総数が5以上で、かつ50以下である請求項1に記載のリン脂質誘導体。
- R1が水素原子であり、R2が水素原子又はメチル基であり、R3がメチレン基である請求項1又は2に記載のリン脂質誘導体。
- R7がエチレン基である請求項1ないし3のいずれか1項に記載のリン脂質誘導体。
- 請求項1ないし4のいずれか1項に記載のリン脂質誘導体を含む界面活性剤。
- 脂質膜構造体の脂質膜成分として用いるための請求項1ないし4のいずれか1項に記載のリン脂質誘導体。
- 脂質膜構造体がリポソームである請求項6に記載のリン脂質誘導体。
- 脂質膜構造体が医薬を保持した脂質構造体である請求項6又は7に記載のリン脂質誘導体。
- 医薬が抗腫瘍剤である請求項8に記載のリン脂質誘導体。
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