JP4801596B2 - 炎症性疾患の検査方法及び炎症性疾患治療薬のスクリーニング方法 - Google Patents
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Description
(1)レプチン受容体遺伝子上に存在する一塩基多型を分析し、該分析結果に基づいて炎症性疾患を検査する方法。
(2)レプチン受容体遺伝子上に存在する一塩基多型が配列番号1の164番目の塩基に相当する塩基の多型である、(1)の方法。
(3) さらにガレクチン−2遺伝子上に存在する一塩基多型を分析し、該分析結果を合わせて検査する、(1)の方法。
(4)ガレクチン−2遺伝子上に存在する一塩基多型が配列番号2の377番目の塩基の多型である、(3)の方法。
(5) 炎症性疾患が心筋梗塞である(1)〜(4)のいずれかの方法。
(6) 配列番号1の塩基配列の164番目の塩基を含む10塩基以上の配列、又はその相補配列を有する炎症性疾患検査用プローブ。
(7) 配列番号1の塩基配列の164番目の塩基を含む配列を有するDNAを増幅することのできる炎症性疾患検査用プライマー。
(8) レプチン受容体およびガレクチン−2を含むスクリーニング系に医薬候補物質を添加する工程、レプチン受容体とガレクチン−2との相互作用を測定する工程、及び前記相互作用を変化させる物質を選択する工程を含む、炎症性疾患治療薬のスクリーニング方法。
本発明の検査方法は、レプチン受容体遺伝子上に存在する炎症性疾患に関連する一塩基多型を分析し、該分析に基づいて炎症性疾患を検査する方法である。炎症性疾患としては、炎症との相関が知られている細胞接着因子やサイトカインの誘導が認められる疾患であれば特に限定されないが、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリマトーデス、炎症性腸炎、種々のアレルギー疾患、細菌性ショック、または心筋梗塞や脳卒中などの冠動脈疾患などが挙げられ、特には心筋梗塞が挙げられる。なお、本発明において、「検査」とは炎症性疾患の発症リスクの検査や発症の有無の検査を含む。
ヒト染色体上のレプチン受容体遺伝子においては、この塩基がA(アデニン)又はG(グアニン)となる多型が存在する。このような塩基の多型を解析することにより、炎症性疾患を検査することができる。
ここで、「相当する」とは、ヒトレプチン受容体遺伝子上の上記配列を有する領域中の該当塩基を意味し、仮に、人種の違いなどによって上記配列がSNP以外の位置で若干変化したとしても、その中の該当塩基を解析することも含む。また、レプチン受容体遺伝子近傍あるいは該遺伝子内の、上記多型と連鎖不平衡の関係にある塩基多型を解析することも含む。
なお、レプチン受容体遺伝子の配列はセンス鎖を解析してもよいし、アンチセンス鎖を解析してもよい。
解析し、それらの遺伝子の多型の組合わせに基いて炎症性疾患の判定を行ってもよい。他の遺伝子としては、ガレクチン−2遺伝子が挙げられる。ガレクチン−2遺伝子の配列としては、NCBIにNT_011520に登録されている配列を挙げることができ、ガレクチン−2遺伝子の多型としては、イントロン1の3279番目の塩基の多型を挙げることができる。この塩基は、配列番号2の377番目の塩基に相当する。ヒトガレクチン−2遺伝子では該塩基がC/Tとなる多型が存在する。そして、この位置の遺伝子型がTTの場合に比べて、CCの場合に炎症性疾患のリスクが高い。したがって、例えば、レプチン受容体遺伝子の−978位の多型がAAであり、ガレクチン−2遺伝子の多型がCCの場合に特に炎症性疾患の発症リスクが高い、炎症性疾患に罹患している可能性が高いなどと判定することができる。
さらに、本発明の検査方法においては心筋梗塞との関連が知られているリンホトキシンα遺伝子の多型(Nat Genet. 2002 Dec;32 (4):650-4. 2002:WO2004/015100)を組合わせて検査することもできる。
本発明はまた、炎症性疾患を検査するためのプライマーやプローブなどの検査試薬を提供する。このようなプローブとしては、配列番号1の塩基配列の164番目の塩基を含む配列、又はその相補配列を有するプローブが挙げられる。また、プライマーとしては、配列番号1の塩基配列の164番目の塩基の多型を判別することのできるプライマー、例えば、配列番号1の塩基配列の164番目の塩基を含む配列を有するDNAを増幅することのできるプライマーが挙げられる。このようなプライマーやプローブの長さは特に制限されないが、例えば、10〜100塩基のオリゴヌクレオチドが好ましく、15〜50塩基のオリゴヌクレオチドがより好ましい。
上記多型部位をシークエンシングするためのプライマーとしては、上記塩基の5’側領域、好ましくは30〜100塩基上流の配列を有するプライマーや、上記塩基の3’側領域、好ましくは30〜100塩基下流の領域に相補的な配列を有するプライマーが例示される。PCRによる増幅の有無で多型を判定するために用いるプライマーとしては、上記塩基を含む配列を有し、上記塩基を3’側に含むプライマーや、上記塩基を含む配列の相補配列を有し、上記塩基の相補塩基を3’側に含むプライマーなどが例示される。
なお、本発明の検査用試薬はこれらのプライマーやプローブに加えて、PCR用のポリメラーゼやバッファーを含むものであってもよい。
本発明のスクリーニング方法は、レプチン受容体およびガレクチン−2を含むスクリーニング系に医薬候補物質を添加する工程、レプチン受容体とガレクチン−2との相互作用を測定する工程、及び前記相互作用を変化させる物質を選択する工程を含む、炎症性疾患治療薬のスクリーニング方法である。
さらに、その他のスクリーニング系として、蛍光によって検出する系を用いることもできる(Fluorescence Resonance Energy Transfer(FRET))。
動物細胞内で蛋白質を外来的に発現させる場合、例えば、上述したようなレプチン受容体および/またはガレクチン−2をコードする遺伝子を、pSV2neo(Clontech),pcDNA I(Invitrogen)などの外来遺伝子発現用のベクターに挿入することで当該遺伝子を発現させることができる。なお、これらのタンパク質はMycタグやFlagタグなどのペプチドタグとの融合タンパク質として発現させてもよい。
酵母2−ハイブリッド法においては、レプチン受容体またはガレクチン−2のどちらか一方のタンパク質またはその部分ペプチドを、GAL4 DNA結合領域等と融合させた融合タンパク質を発現するベクター、そして他方のタンパク質またはその部分ペプチドをVP16またはGAL4等の転写活性化領域と融合させた融合タンパク質を発現するベクターを構築し、これらを、レポーター遺伝子をコードするベクターと共に酵母細胞に導入して、被検物質を含む試料の存在下でレポーター活性を指標に化合物のアッセイを行う。レプチン受容体タンパク質とガレクチン−2タンパク質との相互作用によりレポーター遺伝子の発現が誘導されるが、被検化合物により両者のタンパク質の相互作用が阻害されると、レポーター遺伝子の発現が抑制される。レポーター遺伝子としては、例えば、HIS3遺伝子の他、Ade2遺伝子、LacZ遺伝子、CAT遺伝子、ルシフェラーゼ遺伝子、GFP遺伝子等が挙げられるが、これらに制限されない。2ハイブリッド法によるスクリーニングは、酵母の他、哺乳動物細胞などを使って行うこともできる。
2ハイブリッド法によるスクリーニングは例えば、「MATCHMARKER Two−Hybrid System」,「Mammalian MATCHMAKER Two−Hybrid Assay Kit」,「MATCHMAKER One−Hybrid System」(いずれもクロンテック社製)、「HybriZAP Two−Hybrid Vector System」(ストラタジーン社製))などを使用して行うことができる。
心筋梗塞患者及び非心筋梗塞患者(コントロール)それぞれについて、レプチン受容体遺伝子の一塩基多型を解析した。具体的には、被検者の血液から単離した染色体DNAを鋳型に、配列番号7および8のプライマーを使用してPCRを行い、得られた増幅産物について配列番号9のプライマーを用いて多型部位のシークエンス解析を行った。シークエンス解析には、Applied Biosystems社のABI3700キャピラリーシークエンサーを用いた。なお、解析された心筋梗塞患者は、(i)30分以上の胸部圧迫感、痛み、胸苦しさなどの病歴を持つ、(ii)少なくとも1の標準誘導又は2の胸部誘導において0.1mVより大きいSTセグメントの上昇を示す、(iii)血清クレアチンキナーゼ濃度が標準値の2倍以上に上昇する、の3つの条件(Nat Genet. 2002 Dec;32 (4):650-4. 2002)のうち2つ以上を満たすことによって心筋梗塞であると診断された平均年齢63歳の2638人であり、非心筋梗塞患者は心筋梗塞と診断されなかった平均年齢51歳の2499人であった。解析結果を表1に示す。
この表に基いて、ガレクチン−2遺伝子の多型とレプチン受容体遺伝子の多型を組合わせて心筋梗塞との相関を算出した。その結果、ガレクチン−2遺伝子の遺伝子型がTTであり、レプチン受容体遺伝子の遺伝子型がAGまたはGGである場合に、それ以外の場合に比べて有意に心筋梗塞患者が少ないことがわかった(Odds ratio=1.89 (95% c. i.=1.38-2.60), p=0.000069)。
2−1.Myc-His-TEV-TAP発現ベクターの構築
(i)pET40b vector (Novagen)へのTEV プロテアーゼ切断部位の挿入
TEV プロテアーゼ切断部位をコードする塩基配列およびMluI, ScaIの制限酵素切断配列を有するオリゴヌクレオチド(センス鎖:配列番号13,アンチセンス鎖:配列番号14)を合成し,アニーリングさせた。次に、pET40b vectorをMluI, ScaI制限酵素(タカラバイオ)にて処理し,アガロースゲルにて精製し,上記でアニーリングさせた2本鎖DNAを連結した。この操作によってHis tag-TEV site-S tag が連結された。
上記操作により組み込まれたpET40b内のHis tag-TEV site-S tag配列を、制限酵素SalI, KpnI配列を付加したPCR primer(配列番号15及び16)によりPCR増幅した。増幅されたフラグメントをSalI, KpnI処理した後,同様にSalI, KpnI処理したpCMV-Myc vectorに連結することによりMyc-His-TEV-TAP発現ベクターを構築した。
それぞれSfiI, SalI siteが付加されたガレクチン−2増幅用primer(配列番号17または18)を用い,ヒト肺cDNA (Clontech)をテンプレートとして,ガレクチン-2をPCR増幅した。増幅されたフラグメントをSfiI, SalI処理し、同様にSfiI, SalI処理したMyc-His-TEV-TAP発現ベクターに挿入することにより、Myc tag-galectin-2-His tag-TEVsite-S tag発現ベクターを構築した(以下、galectin−TAPベクターとも呼ぶ)。
このgalectin−TAPベクターまたはTAPのみ(ネガティブコントロール)を、Fugene試薬(ロシュ)を用いて、150mmディッシュ中のHeLa細胞に一過的にトランスフェクションした。その後、complete protease inhibitor tablet(ロシュ)(1個/20mL)及び5μg/mLのMG−132(Calbiochem)を含み、S-protein bind/wash buffer(Novagen)で10倍に希釈したprotein extraction reagent(Clontech)を用いて、細胞を氷上で溶解した。抽出物を4℃で12−18時間、S-protein agarose(Novagen)とともにインキュベートしてS-tag結合タンパク質の精製を行った。
次に、agaroseをS-protein bind/wash bufferで3回、TEV protease cleavage buffer(10mM Tris-HCl pH8.0, 150mM NaCl, 0.1% Nonidet P-40, 0.5mM EDTA, 1mM DTT)で1回洗浄した。その後、100UのTEVプロテアーゼ(Invitrogen)と17℃で時間インキュベートすることにより、TAP−融合タンパク質(ガレクチン−2)を切断した。タンパク質はPBSで透析し、TALON affinity purification system(Clontech)を用いてさらに精製を行った。得られたタンパク質複合体についてSDS−PAGEを行い、simply blue(Invitrogen)で染色した。タンパク質のバンドについて、MALDI/TOF mass spectrometryによってアミノ酸配列を決定した(APRO Life Science)。
3−1.FLAGタグ融合レプチン受容体細胞内ドメイン(LRID−FLAG)の構築
SalI, KpnI site 配列がそれぞれ付加されたレプチンレセプター細胞内ドメイン (LRID)に特異的なprimer(配列番号19および20)を用い、ヒト肝臓cDNA (Clontech)をテンプレートとして、PCRを行った。増幅されたフラグメントをSalI, KpnI 処理し,同様にSalI, KpnI処理したpFLAG-CMV5a vector (SIGMA)に連結して、FLAGタグ融合レプチン受容体細胞内ドメイン発現ベクターを得た。
EcoRI, XhoI siteがそれぞれ付加されたgalectin-2に特異的なprimer (配列番号21及び22)を用い、ヒト肝臓cDNA (Clontech)をテンプレートとし,PCRを行った。増幅されたフラグメントをEcoRI, XhoI処理し,同様にEcoRI, XhoI処理したpCMV-Myc vector (Clontech)に連結して、Mycタグ融合ガレクチン−2発現ベクターを得た。
Claims (4)
- 配列番号1の164番目の塩基の多型である、レプチン受容体遺伝子上に存在する一塩基多型を分析し、該分析結果に基づいて心筋梗塞を検査する方法。
- さらに、配列番号2の377番目の塩基の多型である、ガレクチン−2遺伝子上に存在する一塩基多型を分析し、該分析結果を合わせて検査する、請求項1に記載の方法。
- 配列番号1の塩基配列の164番目の塩基を含む15塩基以上の配列、又はその相補配列を有する心筋梗塞検査用プローブ。
- 配列番号1の塩基配列の164番目の塩基を含む配列を有するDNAを増幅することのできるプライマーであって、該塩基の30〜100塩基上流の15塩基以上の配列、又は該塩基の30〜100塩基下流の領域に相補的な15塩基以上の配列を有する心筋梗塞検査用プライマー。
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