KR20100059897A - 심혈관 및 혈전 위험도를 측정하기 위한 ｃｌｅｃ1ｂ의 용도 - Google Patents
심혈관 및 혈전 위험도를 측정하기 위한 ｃｌｅｃ1ｂ의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20100059897A KR20100059897A KR1020107006318A KR20107006318A KR20100059897A KR 20100059897 A KR20100059897 A KR 20100059897A KR 1020107006318 A KR1020107006318 A KR 1020107006318A KR 20107006318 A KR20107006318 A KR 20107006318A KR 20100059897 A KR20100059897 A KR 20100059897A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- clec1b
- protein
- cardiovascular
- gene
- nucleic acid
- Prior art date
Links
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title claims abstract description 102
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 title description 5
- 101000942284 Homo sapiens C-type lectin domain family 1 member B Proteins 0.000 claims abstract description 300
- 102100032529 C-type lectin domain family 1 member B Human genes 0.000 claims abstract description 298
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 97
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 101100439864 Homo sapiens CLEC1B gene Proteins 0.000 claims abstract description 72
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims abstract description 72
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 110
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 92
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 88
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 71
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 71
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 68
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 63
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 46
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 37
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 37
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 29
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 29
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 27
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 claims description 27
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 27
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 24
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 20
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 20
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 18
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 18
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 14
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 13
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 claims description 10
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 8
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 6
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 claims description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 3
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 claims description 3
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 claims description 3
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 claims description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 3
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 claims description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 102000051238 human CLEC1B Human genes 0.000 claims description 2
- -1 one or more cells Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 50
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 32
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 24
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 24
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 24
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 24
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 9
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 8
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 8
- 102220616963 C-type lectin domain family 1 member B_S24P_mutation Human genes 0.000 description 7
- 101100494473 Rattus norvegicus Cdh20 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 102000054767 gene variant Human genes 0.000 description 7
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 3
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N Ala-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WUHJHHGYVVJMQE-BJDJZHNGSA-N Ala-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WUHJHHGYVVJMQE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- LDLSENBXQNDTPB-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LDLSENBXQNDTPB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N Ala-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- 101710085003 Alpha-tubulin N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710085461 Alpha-tubulin N-acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 description 1
- OTUQSEPIIVBYEM-IHRRRGAJSA-N Arg-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OTUQSEPIIVBYEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZCSHHTFOZULVLN-SZMVWBNQSA-N Arg-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)=CNC2=C1 ZCSHHTFOZULVLN-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GOVUDFOGXOONFT-VEVYYDQMSA-N Asn-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GOVUDFOGXOONFT-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- DMLSCRJBWUEALP-LAEOZQHASA-N Asn-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMLSCRJBWUEALP-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- CASGONAXMZPHCK-FXQIFTODSA-N Asp-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)CN=C(N)N CASGONAXMZPHCK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VMVUDJUXJKDGNR-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VMVUDJUXJKDGNR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- 101710160442 C-type lectin domain family 1 member B Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- PFAQXUDMZVMADG-AVGNSLFASA-N Cys-Gln-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PFAQXUDMZVMADG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BOMGEMDZTNZESV-QWRGUYRKSA-N Cys-Tyr-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BOMGEMDZTNZESV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N Gln-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LJLPOZGRPLORTF-CIUDSAMLSA-N Glu-Asn-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O LJLPOZGRPLORTF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UWQDKRIZSROAKS-FJXKBIBVSA-N Gly-Met-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UWQDKRIZSROAKS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- FJWSJWACLMTDMI-WPRPVWTQSA-N Gly-Met-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FJWSJWACLMTDMI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150009006 HIS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100246753 Halobacterium salinarum (strain ATCC 700922 / JCM 11081 / NRC-1) pyrF gene Proteins 0.000 description 1
- NOQPTNXSGNPJNS-YUMQZZPRSA-N His-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NOQPTNXSGNPJNS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N His-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BXOLYFJYQQRQDJ-MXAVVETBSA-N His-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N BXOLYFJYQQRQDJ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- LYDKQVYYCMYNMC-SRVKXCTJSA-N His-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYDKQVYYCMYNMC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DAKSMIWQZPHRIB-BZSNNMDCSA-N His-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DAKSMIWQZPHRIB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 108700039609 IRW peptide Proteins 0.000 description 1
- YBHKCXNNNVDYEB-SPOWBLRKSA-N Ile-Trp-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N YBHKCXNNNVDYEB-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 1
- YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- WCTCIIAGNMFYAO-DCAQKATOSA-N Leu-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WCTCIIAGNMFYAO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N Leu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SPNKGZFASINBMR-IHRRRGAJSA-N Lys-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N SPNKGZFASINBMR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TVHCDSBMFQYPNA-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TVHCDSBMFQYPNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- BXNZDLVLGYYFIB-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BXNZDLVLGYYFIB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CNUPMMXDISGXMU-CIUDSAMLSA-N Met-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CNUPMMXDISGXMU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HLYIDXAXQIJYIG-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HLYIDXAXQIJYIG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OYQBFWWQSVIHBN-FHWLQOOXSA-N Phe-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O OYQBFWWQSVIHBN-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- OXKJSGGTHFMGDT-UFYCRDLUSA-N Phe-Phe-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OXKJSGGTHFMGDT-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N Pro-Thr-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101100394989 Rhodopseudomonas palustris (strain ATCC BAA-98 / CGA009) hisI gene Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- XQAPEISNMXNKGE-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O XQAPEISNMXNKGE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=CC=C1 VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- XGUAUKUYQHBUNY-SWRJLBSHSA-N Thr-Trp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XGUAUKUYQHBUNY-SWRJLBSHSA-N 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- HQVKQINPFOCIIV-BVSLBCMMSA-N Trp-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HQVKQINPFOCIIV-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- LFGHEUIUSIRJAE-TUSQITKMSA-N Trp-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N LFGHEUIUSIRJAE-TUSQITKMSA-N 0.000 description 1
- QJIOKZXDGFZQJP-OYDLWJJNSA-N Trp-Trp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QJIOKZXDGFZQJP-OYDLWJJNSA-N 0.000 description 1
- UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N Tyr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- BXPOOVDVGWEXDU-WZLNRYEVSA-N Tyr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BXPOOVDVGWEXDU-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- 101710175714 Tyrosine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101150050575 URA3 gene Proteins 0.000 description 1
- VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N Val-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- OFQGGTGZTOTLGH-NHCYSSNCSA-N Val-Met-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N OFQGGTGZTOTLGH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000012801 analytical assay Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 108091005948 blue fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013131 cardiovascular procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 108010021843 fluorescent protein 583 Proteins 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000000503 lectinlike effect Effects 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6897—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids involving reporter genes operably linked to promoters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/7056—Selectin superfamily, e.g. LAM-1, GlyCAM, ELAM-1, PADGEM
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 검사될 개체로부터 채취한 생물학적 샘플에서 심혈관 및/또는 혈전 장애를 확인하거나 심혈관 및/또는 혈전 장애를 일으키는 위험도 증가를 확인하기 위한 CLEC1B 유전자의 단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP)의 용도; 심혈관 및/또는 혈전 장애의 예방 및/또는 치료용 활성 물질을 확인하기 위한 CLEC1B의 용도; 및 이의 측정 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 심혈관 및/또는 혈전 장애의 위험도 증가를 확인하기 위한 단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP) 및 단백질 다형태의 용도; 및 이러한 용도에 적합한 프라이머 및 핵산에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 심혈관 및 혈전 장애의 예방 및 치료용 활성 물질을 탐색하기 위한 CLEC1B(C형 렉틴 도메인 계열 1, 구성원 B, 또는 C형 렉틴 유사 수용체 2/CLEC-2, 이하 CLEC1B로서 언급된다)의 용도에 관한 것이다.
서구 사회에서, 심혈관 및/또는 혈전 장애는 남성 및 여성 모두에서 사망의 주요 원인이다. 심혈관 장애는 심장의 기능에 영향을 미치는 모든 장애, 특히 심장 조직 및 심장 혈관의 장애를 포함한다. 혈전 장애는 혈관 폐색의 결과로서 혈류 감소와 관련되거나 출혈 소인 증가와 관련된 혈류의 병리 상태에 영향을 미치는 모든 장애를 포함한다.
관상동맥 심장 질환, 특히 관상동맥 질환은 심혈관 장애의 주요 원인 중의 하나로서 간주될 수 있다. 앙기나(angina), 소위 협심증은 심근이 충분한 산소를 공급받지 못하는 경우에 발생하는 일시적 흉통 또는 압박감이다. 관상동맥이 협소해지거나 차단되어 심근에 대한 혈류가 산소 요구 증가를 충족시키도록 증가할 수 없는 경우, 허혈증은 이러한 결과로서 발생하여 상기 통증(즉, 협심증)을 일으킬 수도 있다. 통상적으로, 협심증은 관상동맥 질환으로부터 야기되지만, 다른 관상동맥 심장 질환에 의해 발생할 수도 있다. 모든 심근 허혈증이 협심증과 관련된 통증 또는 압박감을 유발하는 것은 아니다. 이러한 종류, 즉 협심증이 없는 심근 허혈증은 무증상 허혈증으로서 언급된다. 무증상 허혈증의 위험은 심근에 대한 위험이 영향을 받은 개체에 의해 주목받지 못한다는 사실에 있다. 그러므로, 환자 또는 담당 의사는 이러한 위험이 궁극적으로 심근 경색증을 유발할 때까지 심장 조직에 대한 잠재 위험을 종종 인식할 수 없다. 이러한 이유 때문에, 가능한 한 조기에 진단, 이에 따라 치료 개입을 가능하게 하는, 혈관 및 심장 악화를 인지하기 위한 진단 방법 및 수단에 대한 요구가 증대하고 있다.
심혈관 및/또는 혈전 장애와 관련된 높은 사회 경제적 및 개인적 부담으로 인하여, 이러한 장애의 조기 진단 및 치료에 대한 요구가 증대하고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 심혈관 및/또는 혈전 장애의 진단 및 치료를 위한 개선 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 목적은 개체로부터 채취한 생물학적 샘플에서 심혈관 및 혈전 장애를 확인하기 위해 CLEC1B 유전자의 단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP) 또는 CLEC1B 단백질의 다형태를 사용함으로써 달성된다.
이는, 예를 들어, 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 핵산 서열의 위치 250[또는 CLEC1B 게놈 서열(예를 들어, 서열번호 NT_009714에 따름)에서 상응하는 위치]에서 단일 뉴클레오타이드 다형태[티미딘(T)→시티딘(C)]의 존재에 대하여 CLEC1B 핵산[즉, RNA 또는 DNA(예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA)]을 분석하고/분석하거나, 기준 서열 NP_057593에 따른 CLEC1B 단백질의 위치 24에서 단백질 다형태[세린(Ser)→프롤린(Pro)]의 존재에 대하여 CLEC1B 단백질을 분석하거나, 채취한 샘플에 존재하는 CLEC1B의 단백질 또는 mRNA의 양 또는 기능적 특성을 분석함으로써 달성될 수 있다.
CLEC1B 핵산 또는 단백질 내의 임의의 관련 위치에서 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 유형은 본원에서 통상의 방법에 기초하여 측정할 수 있다. 특정 위치에서 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 유형을 인식함으로써, 당업자는 생물학적 샘플을 채취한 개체가 속하는 심혈관 및/또는 혈전 위험 그룹을 용이하게 측정할 수 있다.
CLEC1B는 막단백질의 C형 렉틴 상위계열에 속한다[문헌 참조: Kanazawa et al., 2007]. CLEC1B는 NK 유전자 복합체 내의 사람 염색체 12에 대한 2000 및 지도에서 클로닝하였다. CLEC1B는 229개의 아미노산으로 이루어져 있으며, 27kDa의 겉보기 분자 질량을 갖는다[문헌 참조: Colonna et al., 2000; Sobanov et al., 2001]. CLEC1B는 단핵구, 과립구 및 수지상 세포에서 발현된다[문헌 참조: Kanazawa et al., 2007]. 최근, 혈소판 상에서 CLEC1B의 발현은 개시되어 있다[문헌 참조: Suzuki-Inoue et al., 2006]. CLEC1B는 수용체가 뱀독 독소에 의해 혈소판 활성화에 관련됨을 제시하는 로도시틴(rhodocytin)의 신규 결합 단백질로서 확인되었다. 최근 밝혀진 CLEC1B의 결정 구조는 이러한 수용체에 대한 리간드인 로도시틴의 개념을 추가로 지지한다[문헌 참조: Watson et al., 2007]. 또한, 로도시틴 이외에도, CLEC1B에 대한 항체는 혈소판에서 타이로신 키나제의 인산화를 개시할 수 있는데, 이는 수용체가 작용제 진입시에 혈소판 활성화를 매개할 수 있음을 나타낸다[문헌 참조: Suzuki-lnoue et al., 2006; Fuller et al., 2007]. 혈소판에서 CLEC1B의 정확한 기능이 아직 설명되지 않지만, 수용체는 감염 환자들에서 사람 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1)의 전염에 관련되는 것으로 보인다. 이는 혈소판이 부착 인자 CLEC1B 및 렉틴 수지상 세포 특이적인 세포간 유착 분자 3-그래빙 논인테그린(3-grabbing nonintegrin)(DC-SIGN)(이들 둘다는 혈소판 상에서 발현된다)을 통해 HIV-1에 의해 점유되는 것으로 보인다[문헌 참조: Chaipan et al., 2006].
CLEC1B 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있다. CLEC1B 유전자는 염색체 12p13.2 상에 위치하고 있다. 이러한 유전자의 암호화 핵산 서열은 NCBI 데이터베이스에서 수탁번호 NM_016509로 검색할 수 있다. CLEC1B 유전자의 인접 게놈 서열은 NCBI 데이터베이스에서 호모 사피엔스 염색체 12 게놈 컨티그(contig) NT_009714로부터 수득할 수 있다. 유도 단백질 서열은 NCBI 뉴클레오타이드 데이터베이스에서 번호 NP_057593으로 검색할 수 있다. NCBI는 국립 생물정보센터이다(우편 주소: 미국 20894 메릴랜드주, 베데스다, 국립 의학도서관, 국립 생물정보센터; 웹 주소: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/).
본 발명은 본 발명자들이 변이체 캐리어의 임상적 또는 병태생리학적 표현형에 대한 CLEC1B 유전자 및/또는 단백질에서의 당해 변이체의 영향을 평가하기 위해 수행하는, 환자의 임상 코호트에서 염색체 수준의 CLEC1B 유전자 연구에 관한 것이다.
단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP)는 각각의 위치에서 치환체를 함유하는 특정 뉴클레오타이드 서열의 변이체이며, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본원에 사용되는 용어 단백질 다형태는 단백질 일차 구조(즉, 아미노산 서열), 이차 구조(즉, 단백질 접힘) 및/또는 삼차 구조(즉, 다양한 폴리펩타이드 서브유니트로부터 단백질의 조립)의 임의의 변화를 포함하며, 바람직하게는 단백질을 암호화하는 유전자의 하나 이상의 SNP에 의해 발생되는 변화를 포함한다; 그 예는, 예를 들어, 단백질의 아미노산 교환, 아미노산 결손 또는 절단이다.
CLEC1B 유전자의 다양한 단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP)는 당업계에 공지되어 있으며, 엔셈블(Ensembl) 데이터베이스(예를 들어, http://www.ensembl.org/Homo sapiens / genesnpview ? db = core ; gene = ENSG00000165682)에서 공개적으로 접근가능하다. 또한, 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 핵산 서열의 위치 250[또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치(예를 들어, 서열번호 3에 대한 위치 201)]에서 상기 확인된 SNP는 공지되어 있으며(refSNP ID: rs2273986), 수탁번호 rs_2273986으로 NCBI 데이터베이스로부터 검색할 수 있으며, 특히 다음 링크를 사용하여 검색할 수 있다: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/snp ref . cqi ? rs =2273986
상기 링크는 또한 본 발명에 따른 SNP 인접 게놈 서열의 일부를 개시하고 있다(또한, 서열번호 3 참조).
그러나, CLEC1B의 상기 다형태와 심혈관 및/또는 혈전 장애를 갖고 있거나 경험하는 것과의 연관성은 지금까지 공지되거나 기술되어 있지 않으며, 완전히 놀라운 것이다.
본 발명자들의 실험은 CLEC1B 유전자에서의 특정 변이체가 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있는 사람에서 통계학적으로 유의성 있는 빈도로 발생함을 최초로 입증하였다. CLEC1B 유전자 또는 단백질 내의 SNP 또는 이의 변이체와 질환의 발생 및 발달과의 가능한 관계를 평가하기 위해, CLEC1B 단백질의 위치 24에서 유전자 변이체(세린→프롤린)를 상세히 분석하였고, 유전형-표현형 연관을 널리 정의된 환자 코호트에서 수행하였다. 그 결과는 상기 CLEC1B 다형태가 심혈관 및/또는 위험 또는 혈전 장애와 상관한다는 놀라운 발견이다. CLEC1B 유전자의 다형태와 이러한 유형의 질병에 대한 소인과의 상관관계는 이전에 개시되어 있지 않았으며, 지금까지 CLEC1B에 대하여 공개된 데이터의 관점에서 완전히 놀라운 것으로서 간주된다.
본 발명의 다른 양태는 모든 동물 또는 사람에 대하여 적용가능하다. 바람직한 양태는 포유동물 및/또는 사람에 대한 용도에 관한 것이다. 따라서, 용어 CLEC1B(핵산, 단백질, 다형태 등과 관련)는 임의의 동물 종 또는 호모 사피엔스 유래의 CLEC1B를 의미한다. 바람직한 양태는 포유동물 및/또는 호모 사피엔스(hs) CLEC1B 유래의 CLEC1B를 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 개체로부터 채취한 생물학적 샘플에서 심혈관 및/또는 혈전 위험도 또는 장애를 확인하기 위한 CLEC1B 단백질 또는 핵산, 또는 이들의 기능성 단편의 용도에 관한 것이다.
이하에서, CLEC1B 유전자 및/또는 핵산 또는 단백질 내의 소정의 위치에서 가장 높은 빈도로 발생하는 뉴클레오타이드 또는 아미노산은 가장 높은 빈도의 변이체 또는 "야생형"으로서 언급된다.
CLEC1B-T250T는 CLEC1B 유전자의 두개의 대립유전자 상의 기준 서열 NM_016509에 대한 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 티미딘(T)을 갖는 개체의 그룹을 기재하고 있다. 이러한 다형태는 기준 서열 NP_057593에 대한 위치 24에서 아미노산 세린(Ser 또는 S)(Ser24)을 갖는 CLEC1B 단백질을 유도한다. 상기 사람은 상기 CLEC1B 변이체에 대하여 동형접합성이다. 표 2로부터 수득될 수 있는 바와 같이, 뉴클레오타이드 T는 CLEC1B 유전자의 위치 250에서 가장 높은 빈도의 변이체이며, 아미노산 세린은 CLEC1B 단백질의 위치 24에서 가장 높은 빈도의 변이체이다.
CLEC1B-T250C는 CLEC1B 유전자의 하나의 대립유전자 상의 기준 서열 NM_016509에 대한 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 티미딘(T)을 갖고, CLEC1B 유전자의 다른 대립유전자 상의 기준 서열 NM_016509에 대한 위치 250[또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치]에서 시티딘(C)을 갖는 개체의 그룹을 기재하고 있다. 이러한 다형태는 기준 서열 NP_057593에 대한 위치 24에서 아미노산 세린(Ser 또는 S)(Ser24)을 갖는 CLEC1B 단백질을 유도하며, 기준 서열 NP_057593에 대한 위치 24에서 아미노산 프롤린(Pro 또는 P)(Pro24)을 갖는 CLEC1B 단백질을 유도한다. 상기 사람은 상기 CLEC1B 변이체에 대하여 이형접합성이다.
CLEC1B-C250C는 CLEC1B 유전자의 두개의 대립유전자 상의 기준 서열 NM_016509에 대한 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 시티딘(C)을 갖는 개체의 그룹을 기재하고 있다. 이러한 다형태는 기준 서열 NP_057593에 대한 위치 24에서 아미노산 프롤린(Pro 또는 P)(Pro24)을 갖는 CLEC1B 단백질을 유도한다. 상기 사람은 상기 CLEC1B 변이체에 대하여 동형접합성이다.
CLEC1B 유전자에서의 유전자 변이체는, 예를 들어,
(a) 본원에서 특히 CLEC1B 암호화 서열의 기준 서열 NM_016509에 따른 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)의 주변 영역에서 유전자 변이체를 함유할 수 있는 CLEC1B 유전자의 분자생물학적 분석에 의한 염색체 DNA 수준에서 상기 유전자 변이체의 직접 검출에 의해;
(b) CLEC1B mRNA 발현의 측정에 의한 검출에 의해;
(c) 본원에서 특히 기준 서열 NP_057593에 따른 CLEC1B 폴리펩타이드 쇄의 위치 24에서 CLEC1B 단백질 내의 단백질 다형태의 검출에 의해; 및
(d) 단백질 화학 방법에 의해 세포, 조직 또는 체액에 존재하는 CLEC1B 단백질의 양 및/또는 활성의 측정에 의한 간접 검출에 의해 검출할 수 있다.
상기 기준 서열에 대한 상기 위치에서 CLEC1B 유전자의 핵산 수준(여기서, 염색체 DNA)에서의 유전자 변이체 또는 다형태는, 예를 들어,
(1) CLEC1B 유전자의 상기 영역의 핵산 서열의 서열분석에 기초한 방법[예를 들어, 방사능 표지되거나 형광 염료 표지된 뉴클레오타이드를 사용하거나, 상기 핵산 서열의 질량 분석법 분석에 의해 서열분석하는 파이로서열분석(pyrosequencing)];
(2) CLEC1B 유전자의 상기 영역의 핵산 서열의 하이브리드화에 기초한 방법(예를 들어, "DNA 마이크로 어레이"에 의함); 및
(3) CLEC1B 유전자의 상기 영역의 핵산 서열의 증폭 생성물의 분석에 기초한 방법(예를 들어, TaqMan 분석)에 의해 검출할 수 있다.
또한, 상기 기준 서열에 대한 상기 위치에서 CLEC1B 유전자의 핵산 수준(여기서, 염색체 DNA)에서의 유전자 변이체 또는 다형태는, 예를 들어,
(1) CLEC1B 유전자의 핵산 서열의 하이브리드화에 기초한 방법(예를 들어, "DNA 마이크로 어레이", 노던 블롯 분석에 의함); 및
(2) CLEC1B 유전자의 핵산 서열의 증폭 생성물의 분석에 기초한 방법(예를 들어, "TaqMan" 분석, 차등 RNA 디스플레이, 대표적 차이 분석)에 의해 발현된 CLEC1B mRNA를 측정함으로써 검출할 수도 있다.
기준 서열 NP_057593에 따른 단백질 서열에 대한 위치 24의 하나 또는 두개에서 CLEC1B 단백질 내의 단백질 다형태는, 예를 들어, CLEC1B 단백질 내의 위치 24에서 세린 또는 프롤린 사이를 식별할 수 있는 특정 항체에 의해, 또는 기준 서열 NP_057593에 따른 CLEC1B 단백질 서열의 위치 24에서 프롤린 또는 세린을 갖는 CLEC1B 변이체 사이를 식별하기에 적합한 대체 생화학적 또는 분자생물학적 방법에 의해 검출할 수 있다.
추가로, 상기 기준 서열 중의 하나 내의 상기 위치에서의 유전자 변이체 또는 다형태는 CLEC1B 단백질의 양 및/또는 활성을 분석함으로써 검출할 수 있다. CLEC1B 단백질의 양 및/또는 활성은, 예를 들어,
(1) CLEC1B 단백질의 양의 정량적 검출에 기초한 방법(예를 들어, 웨스턴 블롯 분석, ELISA 시험); 또는
(2) 예를 들어, 사람 세포, 동물 세포, 세균 및/또는 효모 세포에서 시험관내 시험 시스템에 의한 CLEC1B 단백질의 활성의 기능성 검출에 기초한 방법에 기초하여 검출할 수 있다.
상기 위치의 하나에서 CLEC1B 유전자의 유전자 변이체 또는 다형태의 검출은, 예를 들어, (a) 심혈관 및/또는 혈전 장애, 예를 들어, 말초혈관 질환, 고혈압, 뇌졸중/PRIND/TIA, 불안정성 협심증, 조기 심근 경색증, 심근 경색증 및/또는 관상동맥 심장 질환의 위험도를 평가하기 위한 유전자 마커; (b) 상응하는 유전자 변이체의 캐리어에서 심혈관 및/또는 혈전 장애, 예를 들어, 말초혈관 질환, 고혈압, 뇌졸중/PRIND/TIA, 불안정성 협심증, 조기 심근 경색증, 심근 경색증 및/또는 관상동맥 심장 질환의 예방 치료를 위한 마커; (c) 심혈관 및/또는 혈전 장애, 예를 들어, 말초혈관 질환, 고혈압, 뇌졸중/PRIND/TIA, 불안정성 협심증, 조기 심근 경색증, 심근 경색증 및/또는 관상동맥 심장 질환용 약제학적 활성 물질의 투여량을 적합화하기 위한 마커; (d) 심혈관 및/또는 혈전 장애, 예를 들어, 말초혈관 질환, 고혈압, 뇌졸중/PRIND/TIA, 불안정성 협심증, 조기 심근 경색증, 심근 경색증 및/또는 관상동맥 심장 질환용 약제학적 활성 물질을 확인하기 위한 고속 처리 검색 전략을 결정하기 위한 마커; (e) 심혈관 및/또는 혈전 장애, 예를 들어, 말초혈관 질환, 고혈압, 뇌졸중/PRIND/TIA, 불안정성 협심증, 조기 심근 경색증, 심근 경색증 및/또는 관상동맥 심장 질환용 약제학적 물질의 적합성, 안전성 및 효능을 시험하기 위해 임상 연구용 관련 개체 또는 환자를 확인하기 위한 마커; 및 (f) DNA, RNA 또는 단백질 수준에서 CLEC1B 유전자의 유전자 돌연변이 분석용 시험 시스템을 개발하기 위한 기초로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 개체로부터 채취한 생물학적 샘플에서 심혈관 및/또는 혈전 장애의 발달에 대한 위험도 증가를 확인하기 위한 CLEC1B 단백질, 핵산 또는 이들의 단편의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 개체로부터 채취한 샘플을 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 유전자의 하나 또는 두개의 대립유전자 상의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에 존재하는 뉴클레오타이드의 유형에 대하여 검사함을 포함하는, 개체에서 심혈관 및/또는 혈전 장애, 또는 심혈관 및/또는 혈전 장애의 발달에 대한 위험도 증가를 확인하는 방법에 관한 것으로서, 상기 위치에 존재하는 뉴클레오타이드의 유형은 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있거나 발달시키는 상기 개체의 위험도를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 또한 개체로부터 채취한 샘플을 CLEC1B 단백질의 폴리펩타이드 쇄의 위치 24에 존재하는 아미노산의 유형에 대하여 검사함을 포함하는, 개체에서 심혈관 및/또는 혈전 장애, 또는 심혈관 및/또는 혈전 장애의 발달에 대한 위험도 증가를 확인하는 방법에 관한 것으로서, 상기 하나 이상의 위치에 존재하는 아미노산의 유형은 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있거나 발달시키는 상기 개체의 위험도를 나타낸다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은 개체로부터 채취한 샘플을 당해 샘플에 존재하는 CLEC1B mRNA 및/또는 단백질의 양 또는 기능성 활성이 하나 이상의 기준 샘플과 상이한지에 대하여 검사함을 포함하는, 개체에서 심혈관 및/또는 혈전 장애, 또는 심혈관 및/또는 혈전 장애의 발달에 대한 위험도 증가를 확인하는 방법에 관한 것이다. 상이한 양의 존재는 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있거나 발달시키는 상기 개체의 위험도를 나타낸다.
CLEC1B의 양에서의 변화, 즉 CLEC1B 수준에서의 변화는 모든 발현 수준(전사, 번역, 스플라이싱), 번역후 수식, 단백질 또는 프로단백질의 운반, 또는 단백질 안전성에 영향을 미칠 뿐만 아니라 CLEC1B 발현시 신호 전달 경로에 의한 영향에 의해 유발될 수 있다.
기준 샘플은, 예를 들어, 다음의 게놈 및/또는 단백질 변이체를 갖는 하나 이상의 개체로부터 채취한 샘플일 수 있다: 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 뉴클레오타이드 서열의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 티미딘 이외의 다른 뉴클레오타이드, 바람직하게는 시티딘.
본 발명의 또 다른 양태는 개체의 분리된 샘플을 전술한 SNP 또는 단백질 다형태의 존재에 대하여 분석하는 단계, 환자의 연령과 CLEC1B 암호화 서열의 위치 250 또는 CLEC1B 단백질의 위치 24에 존재하는 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 유형에 기초한 위험도 추정치를 계산하는 단계를 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪는 위험도를 측정하는 방법에 관한 것이다. 위험도 측정에 대한 근거는 표 3 내지 5에 따른 결과이다.
본 발명의 임의의 다른 양태 및 측면에서, 심혈관 및/또는 혈전 장애는, 예를 들어, 말초혈관 질환, 고혈압, 뇌졸중/PRIND/TIA, 불안정성 협심증, 심근 경색증, 조기 심근 경색증, 관상동맥 질환, 관상동맥 심장 질환, 및 심장동맥 성형술을 필요로 하는 임의의 병리 상태일 수 있다.
본원에 명시한 뉴클레오타이드 위치는 기준 서열 NM_016509에서 뉴클레오타이드의 위치(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)를 의미한다.
CLEC1B 아미노산 서열과 관련하여, 아미노산 위치는 기준 서열 NP_057593을 의미한다.
위치는 뉴클레오타이드 서열의 경우, 달리 언급이 없으면 기준 서열의 첫 번째 아미노산 또는 뉴클레오타이드에 대하여 1로 시작하며, 뉴클레오타이드의 수는 + 또는 - 뒤에 오며, 이 경우에 뉴클레오타이드 위치는 번역 부위와 관련하여 주어진다.
표준 약어는 본원에서 뉴클레오타이드 및 아미노산(즉, 3글자 또는 1글자 암호)에 대하여 동일하게 하기에 사용한다.
핵산은 임의의 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드일 수 있으며, 용어 "올리고뉴클레오타이드"는 2 내지 25개의 뉴클레오타이드의 핵산을 의미하고, 용어 "폴리뉴클레오타이드"는 26개 이상의 뉴클레오타이드의 핵산을 의미한다.
본원에서, 용어 단백질 서열, 아미노산 서열 및 폴리펩타이드 서열은 동일하게 사용할 수 있다.
지금까지, 임상 효과를 사람의 CLEC1B 변이체와 연관시킨 자료는 개시되어 있지 않았다. 놀랍게도, 본 발명자들의 연구는 CLEC1B 단백질의 위치 24에서의 CLEC1B 변이체, 특히 CLEC1B 단백질의 위치 24에서의 변이체(Ser→Pro)의 존재를 심혈관 및/또는 혈전 장애에 대한 소인과 밀접하게 연관시킬 수 있었다.
CLEC1B 유전자의 유전자 다형태, 특히 기준 서열 NM_016509에 따른 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 뉴클레오타이드 교환(T→C)의 검출은, 예를 들어, (a) 심혈관 및/또는 혈전 장애, 예를 들어, 말초혈관 질환, 고혈압, 뇌졸중/PRIND/TIA(PRIND는 지속성 허혈발작을 의미하고; TIA는 일과성 허혈발작을 의미한다), 불안정성 협심증, 심근 경색증, 조기 심근 경색증, 관상동맥 심장 질환, 및 심장동맥 성형술을 필요로 하는 임의의 병리 상태의 발병을 지연시키거나 심지어 예방하거나, 추후 경과 및 병적 후유증의 중증도를 완화하거나 중단시키기 위해, 예방 치료 및 예방 수단(약물치료, 생활방식)을 위한 유전자 마커로서 (b) 약제 투여량을 조정하기 위한 유전자 마커로서, (c) 약제에 대한 스크리닝을 설계하기 위한 유전자 마커로서, 또는 (d) 특정 치료 또는 의학 연구에서 환자를 확인하고, 경우에 따라, 이를 선택하기 위한 유전자 마커로서 작용할 수 있다.
본 발명의 방법은 심혈관 및/또는 혈전 장애에 대한 소인을 조기에 확인함으로써 조직 손상의 결과로서 통증감과 같은 전형적 증상이 발생하기 전에 예방 또는 치료 수단을 조기에 사용할 수 있게 한다: 담당 당업자에 의한 본 발명의 다형태, 변화된 정상 상태 수준, 또는 CLEC1B mRNA 또는 단백질의 기능의 확인은 혈관 또는 심장 조직의 이미 지속하는 손상에 대하여 스크리닝하거나, 상응하는 손상 또는 통증이 발생하기 전에도 생활방식의 변화를 제시하는 치료 또는 검사 의사에게 명확한 지시를 제공한다.
또한, 상기 변이체와 심혈관 및/또는 혈전 장애에 대한 소인 사이의 연관성의 신규한 발견은 특정 약제의 투여량 변화에서, 또는 CLEC1B 암호화 서열 또는 단백질에서 상기 다형태를 갖는 환자의 치료를 변화시킬 필요에서 암시를 제공함으로써 더욱 효과적인 치료를 이용할 수 있게 한다.
따라서, 본 발명은 또한 심혈관 및/또는 혈전 장애의 예방 및/또는 치료용 약제의 투여량을 적합화하기 위한,
(a) CLEC1B 유전자에서 하나 이상의 단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP),
(b) CLEC1B 단백질에서 하나 이상의 단백질 다형태 및/또는
(c) CLEC1B 단백질 또는 핵산, 또는 이들의 기능성 단편의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 개체로부터 채취한 샘플을
(a) 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 유전자의 하나 또는 두개의 대립유전자 상의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에 존재하는 뉴클레오타이드의 유형 및/또는
(b) 기준 서열 NP_057593에 따른 CLEC1B 단백질의 위치 24에 존재하는 아미노산의 유형에 대하여 검사함을 포함하는, 개체에서 심혈관 및/또는 혈전 장애의 예방 및/또는 치료용 약제의 투여량을 적합화하는 방법에 관한 것으로,
당해 투여량은 상기 위치에 존재하는 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 유형에 따라 적합화된다.
하나의 양태는 개체로부터 채취한 샘플을 CLEC1B 유전자의 하나 또는 두개의 대립유전자가 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 암호화 서열의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 티미딘을 포함하는 SNP를 갖는지에 대하여 검사함을 포함하며, 약제의 투여량은 당해 다형태의 존재하에 감소하거나 증가한다.
또 다른 양태는 개체로부터 채취한 샘플을 CLEC1B 유전자의 하나 또는 두개의 대립유전자가 상기 열거된 위치에서 상기 열거된 뉴클레오타이드 이외의 다른 뉴클레오타이드를 갖는지에 대하여 검사함을 포함하며, 약제의 투여량은 또 다른 뉴클레오타이드의 존재하에 감소하거나 증가한다. 기타 뉴클레오타이드는 바람직하게는 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 서열의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서의 시티딘이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 개체의 심혈관 및/또는 혈전 장애의 치료 및/또는 예방용 약제의 투여량을 적합화하는 방법은 개체로부터 채취한 샘플을 당해 샘플에 존재하는 CLEC1B mRNA 및/또는 단백질의 양이 하나 이상의 기준 샘플과 상이한지에 대하여 검사함을 포함한다. 기준 샘플은, 예를 들어, 다음의 게놈 및/또는 단백질 변이체를 하나 이상 갖는 개체로부터 채취한 샘플일 수 있으며, 상기 투여량은 개체로부터 채취한 샘플에서의 단백질 및/또는 mRNA의 양이 하나 이상의 변이체를 갖는 하나 이상의 개체로부터 채취한 기준 샘플(들)과 상이한지에 따라 적합화된다: CLEC1B 유전자의 하나 또는 두개의 대립유전자 상의 CLEC1B 서열 NM_016509의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 티미딘 이외의 다른 뉴클레오타이드, 바람직하게는 시티딘.
CLEC1B 유전자 변이체, 특히 CLEC1B-T250C 변이체 또는 CLEC1B-C250C 변이체의 존재는 지시제 기능을 갖는다. 심혈관 및/또는 혈전 장애의 치료 또는 예방을 위한 다수의 약제는 당업계에 공지되어 있다. 모든 약제가 동일한 질환을 겪고 있는 모든 환자에 대하여 동일한 효과를 갖는 것은 아니기 때문에, 처음으로 심혈관 약제로 치료받는 환자는 통상적으로 나중에 "조정"되어야 한다, 즉 치료 의사는 가능한 한 적은 부작용으로 목적하는 효과를 갖는 약제 투여량이 얼마인지에 대하여 개개의 환자에 대하여 실제로 시험해야한다. 여기서, 단점은 환자의 증상이 (소정의 투여량으로) 투여된 약제에 의해 완화되거나 중단되는지를 사전에 인식하지 못한다는 사실이다. 또한, 상기 환자가 목적하지 않는 부작용을 겪을 것인지를 정확히 평가하는 것은 사전에 불가능하다.
이러한 맥락에서, 환자를, 치료 전에 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있을 특정 확률과 연관된 특정 CLEC1B 유전자 변이체를 갖거나 상당한 양의 CLEC1B 핵산 또는 단백질을 갖는 환자로서 확인하는 것은 특정 약제에 의한 치료의 성공에 대한 예측가능성을 향상시킬 수 있다: CLEC1B 유전자의 특정 변이체와 심혈관 및/또는 혈전 장애의 발생과의 연관성은 이러한 종류의 CLEC1B 변이체가 개체에서의 생리학적 변화와 일치한다는 것을 제시하는데, 이는 궁극적으로 상기 개체가 다른 개체보다 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있을 확률이 더욱 높거나 낮다는 효과를 갖는다. 다양한 개체에서 각각의 약제의 다양한 효능은 개개의 환자의 이러한 배경의 다양한 생리학적 제공에 대하여 관찰되어야 한다. 개체를 특정 생리학적 배경을 갖는 이러한 그룹의 환자로 배정하면, 임상 연구에서 여기에 특별히 활성인 것으로 입증된 특정 약제를 바람직하게 사용할 수 있고, 상기 변이체가 없는 환자와 비교하여 이러한 그룹의 환자에서 활성이 덜하거나 목적하지 않는 부작용과 더욱 관련된 약제를 처음부터 사용하지 않을 수 있다.
통상적으로, 치료 전에 이러한 종류의 각각의 환자의 분류는 불가능하다. 본 발명의 기초가 되는 다형태와 심혈관 및/또는 혈전 장애의 발생 사이의 연관성에 대한 지식만이 이를 가능하게 한다. 따라서, 임상 연구에서 동일한 유전자 변이체를 갖는 환자 그룹의 치료에 우수한 성공을 나타낸 약제는 바람직하게는 CLEC1B 유전자에서 변이체를 갖는 환자에 대하여 사용될 수 있는 반면, 상기 환자 그룹에서 효과가 덜하거나 상이한 유전자 변이체를 갖는 환자 그룹보다 목적하지 않는 부작용의 확률이 높은 약제는 처음부터 사용되지 않는다. 이는 약제에 "조정되는" 환자의 위험도는 감소시키며, 치료의 성공 확률을 증가시킨다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태는 심혈관 및/또는 혈전 장애의 치료 및/또는 예방용 약제에 반응하는 개체를 확인하기 위한
(a) CLEC1B 유전자에서 하나 이상의 단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP),
(b) CLEC1B 단백질에서 하나 이상의 다형태 및/또는
(c) CLEC1B 단백질 또는 핵산, 또는 이들의 단편의 용도에 관한 것이다.
이러한 확인은, 예를 들어, 개체로부터 채취한 샘플을 (a) CLEC1B 유전자의 하나 또는 두개의 대립유전자가 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 유전자의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서의 티미딘을 포함하는 변이체를 갖는지(당해 뉴클레오타이드의 존재는 샘플이 약제에 반응하여 유도되는 개체를 위한 지시제이다); (b) CLEC1B 유전자의 하나 또는 두개의 대립유전자가 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 유전자의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서의 티미딘 이외의 다른 뉴클레오타이드, 바람직하게는 시티딘을 포함하는 변이체를 하나 이상 갖는지(당해 뉴클레오타이드의 존재는 샘플이 약제에 반응하여 유도되는 개체를 위한 지시제이다); (c) 샘플에서 CLEC1B mRNA 및/또는 단백질의 양은, 예를 들어, CLEC1B 유전자에 대하여 공지의 유전적 배경(예를 들어, 상기 (a) 또는 (b)에 따른 다형태)을 갖는 하나 이상의 기준 개체로부터의 하나 이상의 대조/기준 샘플의 양과 상이한지(상이한 양의 존재는 샘플이 약제에 반응하여 유도되는 개체를 위한 지시제이다); 또는 (d) CLEC1B 단백질이 기준 서열 NP_057593에 따른 CLEC1B 단백질의 위치 24에서 다형태(Ser→Pro)를 갖는지에 대하여 검사함으로써 수행되며, 확인을 위한 기타 방법 및 절차도 또한 상정될 수 있다.
본 발명의 다른 양태를 위한 뉴클레오타이드 유형의 측정은 당업계에 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 이는, 예를 들어,
(a) 게놈 DNA를 포함하는 분리된 생물학적 샘플을 제공하거나 분리된 게놈 DNA를 제공하는 단계;
(b) 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 유전자의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)을 포함하는 핵산을 증폭시킬 수 있는 프라이머를 사용하여 PCR 반응을 수행함으로써 핵산을 증폭시키는 단계; 및
(c) 핵산을 서열분석하는 단계에 의해 달성할 수 있다.
뉴클레오타이드의 유형을 측정하는 또 다른 가능성은, 예를 들어,
(a) 게놈 DNA를 포함하는 분리된 생물학적 샘플을 제공하거나 분리된 게놈 DNA를 제공하는 단계;
(b) 게놈 DNA를 적합한 지지체 상에 고정시키는 단계; 및
(c) 상기 고정된 DNA에 표준 조건하에 (게놈) CLEC1B 서열을 갖는 핵산에 특이적으로 결합할 수 있고 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 서열의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 특정 뉴클레오타이드에 대하여 특이성을 갖는 하나 이상의 프로브를 하이브리드화하는 단계에 의해서이다.
또 다른 가능성에 따라, 뉴클레오타이드의 유형은 또한 상기 2가지 방법을 기초로 하여 측정할 수도 있지만, 게놈 DNA 대신에 mRNA로부터 생성된 cDNA를 사용하여 측정할 수도 있다.
mRNA의 양은, 예를 들어,
(a) mRNA를 포함하는 생물학적 샘플을 제공하거나 (a)의 샘플로부터 분리된 mRNA를 제공하는 단계;
(b) CLEC1B mRNA로부터 유도된 핵산을 증폭시키는 능력을 갖는 프라이머를 사용하여 RT-PCR 반응에 의해 핵산을 증폭시키는 단계; 및
(c) 증폭된 핵산의 양을 정량화하고, 이를 하나 이상의 기준 샘플(즉, 양성 및/또는 음성 대조군 샘플)에서 증폭된 핵산의 양과 비교하는 단계에 의해 측정할 수 있다.
임의의 소정의 분석(생물, 생화학 또는 화학) 반응의 결과를 입증하기 위한 양성 또는 음성 대조군의 개념은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이는, 예를 들어, 본래의 분석 실험과 동일한 방법으로 수행된 반응을 포함하지만, 상기 실험의 결과인 특정 신호를 소위 "배경" 신호(소정의 분석 방법에 의해 발생한 인공 신호)(음성 대조군)와 구별하는 하나 이상의 정의된 성분이 결핍된다(예를 들어, CLEC1B 단백질 또는 mRNA가 부족하거나 특이적인 CLEC1B 항체 등이 결핍된다). 이는 또한 본래의 분석 실험과 동일한 방법으로 수행된 반응을 포함하지만, 반응 조건이 통상 작동함을 입증하기 위한 공지의 신호(양성 대조군)를 유발하는 추가의 성분을 사용한다.
mRNA의 양을 측정하는 또 다른 가능성은, 예를 들어,
(a) mRNA를 포함하는 생물학적 샘플을 제공하거나 분리된 mRN를 제공하는 단계;
(b) mRNA를 적합한 지지체에 이동시키는 단계;
(c) 지지체 상의 CLEC1B mRNA를 하나 이상의 적합한 프로브에 의해 검출하고 정량화하는 단계; 및
(d) CLEC1B mRNA의 양을 하나 이상의 기준 샘플(예를 들어, 양성 및/또는 음성 대조군 샘플)의 양과 비교하는 단계에 의해서이다.
또 다른 가능성은
(a) 개체의 조직학적 샘플을 제공하는 단계;
(b) CLEC1B mRNA의 양을 적합한 mRNA 프로브와 하이브리드화 반응에 의해 검출하고, 하이브리드화 프로브를 검출하고, 정량화하는 단계; 및
(c) CLEC1B mRNA의 양을 하나 이상의 기준 샘플(예를 들어, 양성 및/또는 음성 대조군 샘플)의 양과 비교하는 단계를 포함하는 방법이다.
단백질의 양 또는 단백질 다형태의 확인에 대한 측정은, 예를 들어,
(a) 단백질을 포함하는 개체의 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
(b) 바람직하게는 상기 (a)의 샘플로부터 단백질을 분리하는 단계;
(c) 단백질을 적합한 지지체에 이동시키는 단계; 및
(d) 단백질을 하나 이상의 항체 특이적인 CLEC1B 단백질 또는 특정 CLEC1B 단백질 다형태에 특이적인 CLEC1B 단백질에 의해 검출하는 단계;
(e) 신호를 정량화하고, 이를 하나 이상의 기준 샘플(즉, 양성 대조군 및/또는 음성 대조군 샘플)로부터 수득된 신호와 비교는 단계에 의해 달성할 수 있다.
단백질의 양을 측정하거나 특정 단백질 다형태를 확인하는 또 다른 가능성은
(a) 개체의 조직학적 샘플을 제공하는 단계;
(b) CLEC1B 단백질의 양을 적합한 CLEC1B 항체와 결합 반응에 의해 검출하고, 당해 양을 검출하고, 정량화하는 단계; 및
(c) CLEC1B 단백질의 양을 하나 이상의 기준 샘플(예를 들어, 양성 및/또는 음성 대조군 샘플)의 양과 비교하는 단계를 포함하는 방법이다.
특정 단백질 다형태의 측정은, 예를 들어, 또 다른 아미노산, 특히 폴리펩타이드 쇄의 위치 24(기준 서열 NP_057593에 따른 아미노산의 위치)에서 프롤린을 갖는 CLEC1B 단백질에 대한 결합 친화도 보다 폴리펩타이드 쇄의 위치 24에서 세린을 갖는 CLEC1B 단백질에 대한 결합 친화도가 검출가능하게 높은 CLEC1B 단백질에 대한 항체를 사용함으로써 달성할 수 있다.
더욱이, 특정 단백질 다형태의 측정은 폴리펩타이드 쇄의 위치 24에서 세린을 갖는 CLEC1B 단백질 및 또 다른 아미노산, 특히 폴리펩타이드 쇄의 위치 24에서 프롤린을 갖는 CLEC1B 단백질을 별도로 검출하기에 적합한, 질량 분석법과 같은 당업계에 공지된 임의의 적합한 대체 분자 생물학적 또는 생화학적 방법을 사용함으로써 달성할 수 있다.
이와 관련하여, 용어 샘플 또는 채취되거나 분리된 샘플은 환자로부터 채취한 생물학적 물질을 의미한다. 생물학적 물질은 그 중에서도 조직 또는 기관의 세포, 제제 또는 일부 또는 체액(예를 들어, 림프, 타액, 혈액, 피부, 결합조직), 또는 세포, 바람직하게는 제거하기에 용이한 세포, 예를 들어, 점막 세포를 포함할 수 있다. 이러한 종류의 생물학적 물질은 면봉 채취법, 혈액 샘플 채취법, 조직 천공법 또는 수술 기법(예를 들어, 조직 검사)과 같은 통상의 기술에 의해 수득할 수 있다. 당해 샘플은 바람직하게는 조직학적 검체, 세포 제제, 세포, 예를 들어, 점막 세포, 세포 조직, 정제 DNA, mRNA 또는 단백질 또는 체액, 예를 들어, 타액, 림프 또는 혈액, 또는 이들 샘플의 추출물 또는 제제이다. 세포 또는 조직 유래의 천연 분자의 정제와 세포 또는 조직 추출물의 제조는 당업자에게 널리 공지되어 있다(또한, 하기 열거된 표준 문헌의 예 참조). DNA/RNA 또는 단백질 제제는 통상의 기술에 의해 수득할 수 있다.
CLEC1B가 심혈관 및/또는 혈전 장애와 관련된 것으로 최초로 본원에서 확인되기 때문에, 본 발명의 서로 관련된 그룹은 또한 심혈관 및/또는 혈전 장애의 치료 및/또는 예방용 활성 물질을 발견하기 위한 CLEC1B 단백질 또는 핵산, 또는 이들의 기능성 단편의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면의 하나의 양태에 따라, CLEC1B, 유도체 또는 이들의 단편은 분리된 분자로서 사용할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 특히 CLEC1B에 대한 용어 "분리된 분자"는 천연 공급원(즉, 자연 환경으로부터 제거됨) 뿐만 아니라 정제된 재조합 분자(여기서, 용어 "정제된"은 부분 정제 뿐만 아니라 완전 정제를 포함한다)로부터 정제된 CLEC1B 핵산 또는 폴리펩타이드, 또는 이들의 단편을 의미한다. 핵산의 분리는 당업계에 널리 공지되어 있다(또한, 표준 실험실 절차에 대하여 하기 문헌 참조).
본 발명에 따른 용도는 심혈관 및/또는 혈전 장애의 예방 및/또는 치료용 신규 물질의 확인을 고려한다. 본 발명에 따른 용도는 목적하는 특성을 갖는 물질의 확인 뿐만 아니라 심혈관 및/또는 혈전 장애의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 이미 확인된 물질의 추가적인 특징을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 사용되는 물질은 생화학적 또는 분자생물학적 방법에 의해 정제, 부분 정제, 합성 또는 제조된 임의의 생물학적 또는 화학적 물질 또는 천연 제품 추출물일 수 있다.
본 발명의 다른 측면의 의미에서 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 것으로 간주되는 물질은 생물학적 시스템에서 CLEC1B의 기능 중의 하나, 또는 CLEC1B mRNA 또는 단백질의 발현, 양 또는 정상 상태 수준에 영향을 미치는 임의의 물질일 수 있다.
이 때문에, 상기 물질은 CLEC1B의 기능(예를 들어, 상기 또는 하기에서 정의한 것) 중의 하나를 조절할 수 있다. CLEC1B 단백질 활성은, 예를 들어, CLEC1B 폴리펩타이드/단백질 또는 이들의 단편의 기능과 직접 상호작용 및 간섭으로 상기 물질에 의해 조절할 수 있다. 또한, 상기 물질은, 예를 들어, 전사 프로세싱 또는 번역 프로세싱(특히, 프리프로단백질 또는 프로단백질이 활성 형태로 되는 번역후 프로세싱, 이 활성 형태는 또한 프로펩타이드 도메인이 결핍된 전장 단백질의 C 말단 절단을 포함할 수도 있다), 전사 또는 번역 생성물의 안정성 또는 번역의 수준(개시, 신장, 종결) 상에서 CLEC1B의 발현을 조절할 수도 있다. 더욱이, 이는 CLEC1B의 번역후 프로세싱, 수식, 단백질 접힘 등을 조절할 수 있다. 상기 물질은 직접적으로 또는 간접적으로[간접적으로란 CLEC1B 기능/단백질 활성/발현 등에 영향을 미치는 자연 신호 연쇄반응에 (양성적으로 또는 음성적으로) 개입함을 의미한다] 상기 영향을 가할 수 있다. 더욱이, 상기 물질은 또한 CLEC1B 활성을 모방할 수도 있다(즉, 그 기능/역할을 인계한다).
CLEC1B의 단편은 상응하는 야생형, 예를 들어, 호모 사피엔스(hs) CLEC1B 또는 폴리펩티이드보다 더 짧은 임의의 폴리펩타이드 또는 핵산일 수 있다. CLEC1B의 기능성 단편은 CLEC1B의 기능 중의 하나 이상을 나타내는 임의의 단편(폴리펩타이드 또는 핵산)이다.
CLEC1B 또는 CLEC1B 단편의 유도체는 CLEC1B 핵산, 폴리펩타이드 또는 이들의 단편의 임의의 수식일 수 있다. 유도체는, 예를 들어, 폴리펩타이드 또는 핵산(예를 들어, 핵산 골격의 포스포오로티오에이트 수식 또는 다른 종류의 수식 또는 아미노산 사이에서 결합의 교환 등)의 안정화를 유도하거나, 특정 세포에 대한 폴리펩타이드 또는 핵산의 특이적인 표적화를 가능하게 하거나, 세포[예를 들어, 안테타피디아(antennapedia)/페너트라틴(penetratin), TAT 및 신호 펩타이드계 서열에 기초하여 세포 침투 펩타이드 벡터와 오르토 결합하거나; 또는 특정 전달체(transporter) 또는 유입체(importer)에 대한 리간드의 일부와 결합하는 세포 침투 포스포펩타이드]에 이의 도입 또는 당해 세포에 의한 이의 흡수를 용이하게 하는, 예를 들어, 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열의 수식 또는 임의의 다른 종류의 수식, 예를 들어, 화학적 또는 생물학적 수식을 포함한다.
CLEC1B의 용어 "기능성 유도체"는 적어도 CLEC1B의 기능 중의 하나를 갖는, 자연 형태(폴리펩타이드 또는 핵산)에 대한 CLEC1B의 임의의 종류의 수식을 포함한다. 본 발명은 또한 CLEC1B 단편의 기능성 유도체를 포함한다.
CLEC1B 핵산 또는 이의 단편과 관련하여, CLEC1B 기능은, 예를 들어, CLEC1B 단백질 등을 암호화하기 위해, 다른 분자, 예를 들어, 특정 하이브리드화 프라이머 또는 프로브와 상호작용하는 능력, 다운스트림 암호화 서열의 전사를 조절하는 능력을 포함한다. CLEC1B의 기능은 또한 다른 분자[단백질 또는 단백질 단편, 핵산(즉, 다른 핵산과 특이적으로 하이브리드화하는 CLEC1B 핵산), 합성 분자(즉, 합성 약물과 특이적으로 상호작용하는 CLEC1B 단백질 또는 단편)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다]와 상호작용하는 CLEC1B(단백질 또는 핵산) 또는 이의 단편의 능력을 포함한다.
활성 물질의 확인은, 예를 들어, 하기에서 확인된 하나 이상의 방법에 의해서 수행할 수 있다:
(a) CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 시험 물질과 접촉시키는 단계 및
(b) 상기 시험 물질이 CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체의 활성을 조절하는지를 측정하는 단계를 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질을 확인하는 방법; 및
(a) 검출가능한 양 또는 활성의 CLEC1B, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 갖는 세포를 시험 물질과 접촉시키는 단계 및
(b) 상기 시험 물질이 상기 세포에 존재하는 CLEC1B, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체의 양 또는 활성을 조절할 수 있는지를 측정하는 단계를 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질을 확인하는 방법.
본 발명의 다른 측면에 사용되는 물질/시험 물질/활성 물질은 생화학적 또는 분자생물학적 방법에 의해 정제, 부분 정제, 합성 또는 제조된 임의의 생물학적 또는 화학적 물질 또는 천연물 추출물일 수 있다.
CLEC1B의 양 또는 활성을 검출가능하게 조절할 수 있는 물질은 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질로서 간주된다. 검출가능한 양의 CLEC1B는 검출가능한 양의 CLEC1B 핵산(mRNA, cDNA 또는 게놈 DNA) 및/또는 단백질(프리프로/프로/성숙 단백질)을 의미한다. 검출가능한 활성은 CLEC1B DNA/mRNA 또는 단백질의 전사 및/또는 번역 및/또는 단백질 활성을 의미한다.
본 발명의 다른 측면 및 양태 내에서, 용어 조절은 활성화 또는 억제를 의미한다.
또 다른 예는
(a) CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 암호화하는 핵산을 전사적 활성 시스템에서 시험 물질과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 물질의 존재하에 상기 시스템에 존재하는 CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 암호화하는 mRNA의 양을 측정하는 단계;
(c) 상기 물질의 부재하에 상기 시스템에 존재하는 CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 암호화하는 mRNA의 양을 측정하는 단계; 및
(d) 상기 물질이 상기 시스템에 존재하는 CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 암호화하는 mRNA의 양을 조절할 수 있는지를 측정하는 단계를 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질을 확인하는 방법이다.
상기 시스템에 존재하는 CLEC1B mRNA의 양을 조절할 수 있는 물질은 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질로서 간주된다.
전사적 활성 시스템은 적어도 전사 단위의 전사 반응을 수행하는 능력을 갖는 임의의 생화학 또는 세포 시스템이다. 이러한 시스템은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 세포(예를 들어, 통상의 실험실 주 또는 세포주 뿐만 아니라 진핵 또는 원핵 세포의 일차 배양액) 뿐만 아니라 시판중인 시험관내 전사 시스템 또는 키트(예를 들어, 세포 추출물 기반)를 포함한다. 본 발명의 경우, 이는 CLEC1B mRNA를 발현하거나 기능성 CLEC1B 단편을 암호화하는 mRNA를 발현하는 생화학 또는 세포 시스템일 수 있다.
상기 시스템에 존재하는 mRNA의 양의 측정은 당업계에 널리 공지된 기술(예를 들어, 방사능 표지 또는 형광 표지에 의한 생성물의 직접 표지, 또는 특정 프라이머 또는 프로브의 사용에 의한 생성물 검출 등)에 따라 수행할 수 있다.
또 다른 예는
(a) CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 암호화하는 핵산을, 전사적 활성 시스템에서 시험 물질과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 물질의 존재하에 상기 시스템에 존재하는 CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체의 양을 측정하는 단계;
(c) 상기 물질의 부재하에 상기 시스템에 존재하는 CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체의 양을 측정하는 단계; 및
(d) 상기 물질이 상기 시스템에 존재하는 CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체의 양을 조절할 수 있는지를 측정하는 단계를 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질을 확인하는 방법이다.
상기 시스템에 존재하는 CLEC1B 단백질의 양을 조절할 수 있는 물질은 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질로서 간주된다.
전사적 활성 시스템은 적어도 전사의 번역 반응을 수행하는 능력을 갖는 임의의 생화학 또는 세포 시스템이다. 이러한 시스템은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 세포(예를 들어, 통상의 실험실 주 또는 세포주 뿐만 아니라 진핵 또는 원핵 세포의 일차 배양액) 뿐만 아니라 시판중인 시험관내 번역 시스템(이는, 예를 들어, 키트로서 시판중이다)를 포함한다. 핵산의 시험관내 번역의 경우, 핵산이 적합한 벡터에 서브클로닝된 후, 적합한 완충액과 세포 추출물(예를 들어, 망상 적혈구 용해물)에서 폴리펩타이드가 발현된다. 적합한 조건과 벡터, 필요 시약 및 프로토콜은 당업계에 공지되어 있으며, 시판중이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "폴리펩타이드"는 펩타이드 결합에 의해 서로 결합된 아미노산을 포함하는 분자로서, 선형 방식으로 서로 결합된 아미노산을 10개 이상 함유하는 분자를 의미한다. 이러한 종류의 짧은 분자는 펩타이드로서 언급된다. 용어 "단백질"은 하나 이상의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 분자를 의미하지만, 서로 연결되거나 서로 결합된 폴리펩타이드 쇄를 2개 이상 포함하는 분자를 의미할 수도 있다. 따라서, 용어 "단백질"은 용어 "폴리펩타이드"를 포함한다.
상기 시스템에 존재하는 CLEC1B 단백질의 측정은 당업계에 널리 공지된 기술(예를 들어, 번역 생성물의 직접 방사능 표지 또는 형광 표지, 또는 특정 항체, 단백질의 표지 및 표지의 검출의 사용 등)에 따라 수행할 수 있다.
또 다른 예는
(a) 리포터 유전자 또는 이의 기능성 단편에 작동가능하게 결합된 CLEC1B 유전자 또는 이의 기능성 단편의 프로모터를 포함하는 핵산 벡터로 형질감염된 세포를 제공하는 단계;
(b) 기능성 CLEC1B 프로모터에 작동가능하게 결합되지 않은 리포터 유전자 또는 이의 기능성 단편을 포함하는 대조군 벡터로 형질감염된 세포를 제공하는 단계;
(c) 시험 물질의 존재하에 상기 (a) 및 (b)에 따른 세포의 리포터 유전자 활성을 측정하는 단계; 및
(d) 상기 시험 물질의 부재하에 상기 (a) 및 (b)에 따른 세포의 리포터 유전자 활성을 측정하는 단계를 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질을 확인하는 방법에 관한 것이다.
여기서, (b)의 리포터 유전자 활성을 유의성 있게 조절하지 않고 (a)에 따른 리포터 유전자 활성을 유의성 있게 조절(즉, 증가 또는 감소)할 수 있는(즉, CLEC1B 프로모터 활성을 유의성 있게 증가시킬 수 있는) 물질은 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질로서 간주된다.
유의성 있는 조절은 표준 편차 보다 더욱 높은 임의의 조절(즉, 증가 또는 감소)이며, 바람직하게는 이는 표준 편차 보다 2배 이상 더 높다.
본 발명의 상기 측면은 당업계에 흔히 공지된 통상의 리포터 유전자 검정법에 근거한다. 이 때문에, 선택된 프로모터는, 당해 프로모터가 활성인 경우, 리포터 유전자의 발현을 고려하기 위해 이러한 방식으로 선택된 리포터 유전자의 업스트림에서 선택된 숙주의 유형에 적합한 발현 벡터에 삽입된다. 당해 제작물은 후속적으로 선택된 숙주 세포에 도입된다. 형질전환 또는 형질감염 뿐만 아니라 세포 배양 조건 및 리포터 유전자 발현의 검출에 적합한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다[예를 들어, 하기에 열거된 표준 문헌 참조]. 적합한 조건 뿐만 아니라 벡터, 리포터 유전자 및 필요 시약은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 시판중이다.
벡터는 원형 또는 선형 핵산 분자, 예를 들어, DNA 플라스미드, 박테리오파지 또는 코스미드이며, 이의 도움으로 핵산 단편(예를 들어, 다른 벡터로부터 잘라 내거나 PCR로 증폭하고, 클로닝 벡터에 삽입됨)은 적합한 세포 또는 생물에서 특이적으로 증폭될 수 있다. 발현 벡터는 숙주 세포 또는 생물에서 관심 유전자(예를 들어, 리포터 유전자)의 이종 발현을 가능하게 한다. 세포 또는 생물의 유형은 대체로 목적에 의존하며, 선택은 당업자의 인식에 있다. 핵산의 증폭에 적합한 생물은, 예를 들어, 세균 또는 효모와 같은, 일반적으로 증식 속도가 빠른 단세포 생물이다. 또한, 적합한 생물은, 예를 들어, 다양한 생물로부터 생성된 세포주[예를 들어, 스포도프테라 프루지페르다(Spodoptera Frugiperda) 등으로부터 유래된 SF9 세포]와 같은, 다세포 조직으로부터 분리되어 배양된 세포일 수도 있다. 적합한 클로닝 벡터는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), 뉴잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs), 프로메가(Promega), 스트라타젠(Stratagene) 등과 같은 다양한 생물공학 공급자에 의해 시판중이다. 적합한 세포주는, 예를 들어, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)에서 시판중이다.
단백질 또는 폴리펩타이드의 이종 발현의 경우, 세포는 핵산 벡터로 형질감염하고 관심 유전자, 예를 들어, 리포터 유전자를 발현하기에 적합한 임의의 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다. 이의 가능한 예는, 예를 들어, 다세포 생물 또는 조직(예를 들어, Hela, CHO, COS, SF9 또는 3T3)으로부터 최초로 수득되거나, 그 자체가 단세포 생물, 예를 들어, 효모 세포[예를 들어, 시조사카로마이세스 폼베(S. pombe) 또는 사카로마이세스 세레비지애(S. cerevisiae)] 또는 원핵 세포 배양물, 또는 피키아 또는 에세리키아 콜라이(E. coli) 세포인 일차 세포 또는 배양 세포, 바람직하게는 진핵 세포 배양물이며, 조직 유래 샘플은 종래 기술의 공지의 기술(예를 들어, 혈액 샘플 채취법, 조직 천공법 또는 수술 기법)에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 CLEC1B의 용도에 적합한 세포는 생성되는 CLEC1B의 양을 증가시키거나 감소시키는 심혈관 약제의 능력을 직접 측정하기 위해 CLEC1B를 자발적으로 생산하는 분리된 세포이다.
본원의 맥락에서, 용어 "형질감염"은 핵산 벡터를 (원핵 또는 진핵) 숙주 세포에 도입함을 의미하고, 따라서 용어 "형질전환"을 포함한다. 당해 형질감염은 안정하거나 일시적이며, 통상의 방법에 기초하여 수행할 수 있다.
CLEC1B 프로모터 영역은, 관심 유전자의 암호화 서열이 프로모터/인핸서의 기능성 다운스트림에서 적합한 벡터에 클로닝되어 적합한 숙주 세포에 형질감염되는 경우, 관심 유전자 생성물의 전사를 조절할 수 있는 CLEC1B 유전자의 일부이다. CLEC1B 유전자의 업스트림 뉴클레오타이드 서열은 CLEC1B 프로모터 영역으로서 간주될 수 있다. 당해 영역은 서열번호 NC_000012.10의 뉴클레오타이드 번호 10043146의 다운스트림 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
CLEC1B 프로모터의 기능성 단편은 소정의 조건하에 다운스트림 암호화 서열의 전사를 마찬가지로 조절할 수 있는 CLEC1B 프로모터 단편이다. 적합한 단편의 확인은 담당 당업자의 기술에 있다.
리포터 유전자는 당해 유전자 생성물의 정량화를 용이하게 하는 임의의 유전자일 수 있다. 진핵 또는 원핵 숙주에 대한 다양한 리포터 유전자 뿐만 아니라 검출 방법 및 필요 시약은 당업계에 공지되어 있으며 시판중이다. 이들은, 예를 들어, 베타 락타마제 유전자(lacZ), 루시페라제, 그린 또는 블루 형광 단백질(GFP 또는 BFP), DsRed, HIS3, URA3, TRP1 또는 LEU2 또는 베타 갈락토시다제를 포함한다. 이러한 유전자는 가시성(유색 또는 발광) 반응에 의해 용이하게 검출될 수 있는 단백질(예를 들어, lacZ, 루시페라제)을 암호화한다. 이들은 가시성(유색 또는 발광) 반응에 의해 용이하게 검출될 수 있는 유전자 생성물, 또는 발현시에 암피실린 또는 카나마이신과 같은 항생제에 대한 내성을 부여하는 유전자 생성물을 포함한다. 기타 리포터 유전자 생성물은, 예를 들어, 영양 요구성 유전자와 같은 특정 조건하에 발현 세포가 생장할 수 있게 한다.
리포터 유전자의 기능성 단편은 당해 유전자 생성물의 정량화를 용이하게 하는 소정의 리포터 유전자의 임의의 단편이다.
본 발명의 상기 측면의 맥락에서, 대조군 벡터는 리포터 유전자 또는 이의 기능성 단편을 포함하지만, 리포터 유전자 발현이 (기능성) CLEC1B 프로모터에 의해 구동되지 않는 임의의 적합한 벡터일 수 있다. 이는, 예를 들어, 리포터 유전자 또는 이의 기능성 단편이 기능성 CLEC1B 프로모터에 작동가능하게 결합되어 있지 않음(즉, CLEC1B 프로모터가 완전히 전혀 없거나, 비기능성 CLEC1B 프로모터 또는 프로모터 단편을 포함하거나, 프로모터와 리포터 유전자의 결합이 기능적이지 않음)을 의미할 수 있다. 이는 또한 리포터 유전자 또는 이의 기능성 단편이 CLEC1B 프로모터 이외의 또 다른 프로모터(예를 들어, SV40 또는 또 다른 표준 프로모터)와 작동가능하게 결합되어 있음을 의미한다. 기능성 벡터 및 대조군 벡터는 또한 동일한 새포에 형질감염될 수도 있지만, 그 경우에는 리포터 유전자는 상이해야 한다.
본 발명의 또 다른 측면은 활성 물질을 확인하기 위한 상기 신규 방법(이러한 방법은 또한 "검정법"으로도 불린다) 중의 하나에 따른 방법에 기초한 고속 처리 스크리닝에 관한 것이다.
잠재적인 약제학적 화합물의 효능에 대한 파라미터로서 정의된 표적 분자(소위 표적, 주로 단백질 또는 핵산)의 활성 또는 농도를 측정하는데 사용되는 분석 방법 또는 분석 시스템, 소위 검정법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 검정법은, 예를 들어, 잠재적인 약제학적 화합물의 효능이 시험(예를 들어, 상기 방법)될 수 있는 정의된 공간과 시간 내에 반응 혼합물로 합해지는 분리 또는 부분 분리된 성분을 사용하는 생화학적 분석 방법 또는 시스템을 포함한다. 프로테아제 활성 측정의 경우, 이들은, 예를 들어, 표지된 구성원과 비표지된 구성원과의 상호작용(예를 들어, 표지된 기질과 비표지된 기질과의 상호작용, 여기서 기질의 절단시에 표지된 기질의 부분은 자유로워 지고, 따라서 프로테아제 활성은 소정의 시간에 자유로워진 표지된 구성원의 양을 측정하고 정량화함으로써 측정할 수 있다)을 측정하기 위한 방사성 동위원소 또는 형광 검정법을 포함한다. 검정법의 기타 예는 세포 기반 검정법(예를 들어, 상기 리포터 검정법 또는 표현형 검정법, 여기서 물질의 활성은 세포의 표현형 변화에 의해 모니터링할 수 있다)을 포함한다.
다양한 유형의 검정법은 당업계에 흔히 공지되어 있으며, 상업 공급자가 시판중이다.
본 발명의 다른 측면의 추가의 양태에 따라, NM_016509의 위치 250을 포함하는 CLEC1B 핵산이 사용되거나, NP_057593의 위치 24를 포함하는 CLEC1B 폴리펩타이드가 사용된다.
기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B의 위치 250(또는 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서의 CLEC1B 유전자 및 단백질 변이체(T→C), 또는 기준 서열 NP_057593에 따른 CLEC1B 단백질의 위치 24에서의 CLEC1B 유전자 및 단백질 변이체(Ser→Pro)가 심혈관 및/또는 혈전 혈관 장애의 존재와 가장 유의성 있게 연관되기 때문에, 본 발명의 바람직한 양태는, 예를 들어, 본 발명에 따른 하나 이상의 용도를 수행하기 위한, 하나 이상의 상기 다형태를 갖는 CLEC1B 핵산 또는 폴리펩타이드의 용도에 관한 것이다.
통상적으로, 연구 대상 유전자의 야생형 서열에서 개체의 SNP는 표적 유전자("분자 표적")를 사용함으로써 활성 화합물에 대한 스크리닝에서 고려되지 않는다. 본원은 CLEC1B 변이체가 심혈관 및/또는 혈전 장애의 발생과 연관된 것으로 확인하였기 때문에, (특히, 이를 수반하는, 세포의 특정 생리학적 기질의 배경에 대하여) 이러한 종류의 변이체의 용도는 심혈관 및/또는 혈전 혈관 장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 활성 화합물을 발견할 확률을 높일 수 있다. 실제로, 이러한 종류의 유전적 및 생리학적 기질을 갖는 개체는 또한 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪을 것으로 예상된다. 그러므로, 기준 서열 NM_016509에 따른 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 시티딘을 갖는 CLEC1B 뉴클레오타이드 서열의 용도는 이러한 유전자 또는 단백질 변이체를 갖는 특정 환자가 반응하는 활성 화합물을 발견하도록 해야 한다. 기준 서열 NM_016509에 따른 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 티미딘 또는 시티딘을 갖는 CLEC1B 암호화 서열의 용도는 본 발명의 또 다른 양태를 나타낸다.
또한, CLEC1B 유전자에서의 SNP는 CLEC1B 자체 이외의 다른 표적을 사용하는 활성 화합물 스크리닝용으로 적합하다: 심혈관 및/또는 혈전 장애의 치료 및/또는 예방용 활성 화합물을 발견하기 위한 세포 검정법에서 세포를 사용하는 것이 가능하며, 당해 활성 화합물은 CLEC1B 이외의 다른 표적, 구체적으로 게놈이 기준 서열 NM_016509에 따른 뉴클레오타이드 서열의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에 대한 CLEC1B 유전자의 정의된 변이체를 갖는 세포의 기능 및/또는 활성 및/또는 양에 영향을 미치는 능력을 갖는다. 이러한 방식으로, 바람직하게는 치료 대상 질병과 연관된, 유전적 배경에 대하여, 돌연변이 유전자 이외의 다른 유전자의 기능에 개입하는 것이라도, 심혈관 및/또는 혈전 장애의 예방 또는 치료용 활성 화합물을 구체적으로 스크리닝하는 것이 가능하다.
본 발명의 추가의 측면은 개체로부터 채취된 생물학적 샘플을 분석함으로써 심혈관 및/또는 혈전 장애, 또는 심혈관 및/또는 혈전 장애에 대한 소인을 진단하기 위한, CLEC1B의 검출 수단의 용도에 관한 것이다.
이러한 맥락에서, 다음의 변이체의 존재는 바람직하게는 위험도 증가를 나타낸다: 적어도 하나 이상의 대립유전자 상의 기준 서열 NM_016509에 따른 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 시티딘을 함유하는 CLEC1B 암호화 영역.
CLEC1B의 검출 수단은 생물학적 샘플에서 CLEC1B 단백질 또는 핵산의 검출에 적합한 임의의 수단일 수 있다.
상기 검출 수단은, 예를 들어, 상기 샘플에서 CLEC1B mRNA 또는 단백질의 검출에 적합한 수단일 수 있다; 예를 들어, 샘플에서 CLEC1B mRNA 또는 단백질의 양을 정량화할 수 있는 것에 근거한 수단[예를 들어, 적합한 프라이머, 프로브, 항-CLEC1B 항체, 등; 예를 들어, 정량적인 역전사 효소 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)을 위해 설정된 노던 블롯에서 또는 마이크로 어레이 또는 프라이머에서 사용하기 위한, 예를 들어, 표준 조건하에 CLEC1B mRNA 또는 cDNA에 특이적으로 하이브리드화할 수 있는 핵산 프로브]. 또 다른 예는 CLEC1B 유전자의 기준 서열 NM_016509에 따른 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 뉴클레오타이드의 유형을 검출하기 위한 수단, 예를 들어, RCR 서열분석에 사용되는 적합한 PCR 프라이머 세트(예를 들어, 게놈 또는 cDNA 프라이머), 프로브(예를 들어, 서던 블롯 또는 칩 어레이 또는 마이크로 어레이 하이브리드화에 사용됨), 또는, 예를 들어, 당업계에 공지된 면역(조직)화학, 면역형광 또는 면역방사화학 기술에 사용되는 특이적인 항-DNA 항체에 관한 것이다. 또 다른 예는 기준 서열 NP_057593에 따른 CLEC1B 단백질의 위치 24에 존재하는 아미노산의 유형을 검출하기 위한 수단, 예를 들어, 특정 단백질 다형태에 특이적인 항체에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 상기 검출 수단은 CLEC1B 유전자의 기준 서열 NM_016509에 따른 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에서 뉴클레오타이드의 유형을 검출하기 위한 수단, 예를 들어, 서열번호 XXX에 따른 하나 이상의 프라이머이다.
적합한 프라이머의 설계 및 합성은 당업계에 공지되어 있으며, 이러한 프라이머는 또한 시판중이다. 바람직한 양태에 따라, 이들은 서열번호 4 및/또는 5에 따른 프라이머이다. 핵산은 종래의 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems), 바이오-래드(Bio-Rad) 등과 같은 회사에 의해 판매되는 관례적인 실험실 로봇을 사용함으로써 서열분석한다.
적합한 프로브의 설계 및 제조는 마찬가지로 당업계에 공지되어 있다[예를 들어, 하기에 열거된 표준 문헌 참조].
본 발명에 따른 용도 또는 방법 중의 하나의 추가의 바람직한 양태에서, CLEC1B 단백질 내에서 단백질 양의 변화 또는 소정의 단백질 다형태의 측정은 하나 이상의 항체의 도움으로 측정한다. 본원에서 바람직한 검출 방법은 ELISA, 서던 블롯, 단백질 칩 및 분광법이다.
적합한 항체 또는 이의 기능성 단편의 제조는, 예를 들어, 경우에 따라, 적합한 면역보강제[프로인트 면역보강제(Freund's adjuvant) 또는 수산화알루미늄 겔, 예를 들어, 문헌 참조: Diamond, B.A. et al. (1981), The New England Journal of Medicine: 1344-1349]의 존재하에 CLEC1B 단백질 또는 이의 단편을 갖는 포유동물, 예를 들어, 토끼를 면역화함으로써 당업계에 공지되어 있다. 면역 반응의 결과로서 동물에서 생성된 다클론 항체는 후속적으로 공지의 방법, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되어 정제될 수 있다. 다클론 항체는, 예를 들어, 윈터(Winter) 및 밀스테인(Milstein)에 의한 공지의 방법에 따라 수득할 수 있다[문헌 참조: Winter, G. & Milstein, C. (1991), Nature, 349, 293-299]. 단일클론 항체의 제조 및 정제에 적합한 방법은 당업계에 공지되어 있다(표준 문헌 참조). CLEC1B 검출을 위한 공지의 항체의 예는 압노바 코포레이션(Abnova Corporation) 카탈로그 번호: H00051266-A01 또는 노부스 바이올로지컬스(Novus Biologicals) 카탈로그 번호: H00051266-A01로부터의 CLEC1B 항체를 포함한다. CLEC1B 검출을 위한 항체의 용도는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 풀러 등(Fuller et al.) 또는 스즈키 이노우에 등(Suzuki-Inoue et al.)에 개시되어 있다.
본 발명의 관련된 그룹의 맥락에서, 용어 항체 또는 항체 단편은 또한, 경우에 따라, 수식될 수도 있는, 재조합으로 생산된 항체 또는 이의 항원 결합 부위, 예를 들어, 키메라 항체, 사람화 항체, 다기능 항체, 양특이성 항체, 올리고특이성 항체, 또는 F(ab) 또는 F(ab)2 단편을 의미한다.
항체 반응을 검출하기 위한 종래의 면역화학적 또는 면역방사선학적 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 일반적인 방법은, 예를 들어, 확인 대상 항원에 대한 특이적인 일차 항체의 결합, 및 당해 일차 항체 상의 종 특이적인 항원결정기를 일반적으로 인식하는 이차 항체의 결합에 기초한다. 이러한 이차 항체의 결합은 검출가능한 신호(예를 들어, 방사능 표지된 이차 항체가 사용되는 경우의 방사능 신호, 형광 결합된 이차 항체가 사용되는 경우의 형광 신호, 또는, 예를 들어, 효소 결합된 이차 항체가 사용되는 경우 등의 비색계로 측정가능한 신호)를 생성하기 위해 본원에서 사용될 수 있다[표준 방법과 관련하여 하기에 열거된 문헌 참조].
본 발명의 서로 관련된 그룹은 또한 생물학적 샘플에서 CLEC1B를 검출하기 위한 하나 이상의 수단을 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애에 대한 소인을 측정하기 위한 진단 키트에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "키트"(부품 키트)는 추가의 부품을 추가적으로 포함할 수 있는 소정의 임무(여기서, 예를 들어, 심혈관 및/또는 혈전 장애, 또는 이들의 소인을 진단하기 위함)를 수행하기 위해 공간적으로 및 기능적으로 연결된 단위를 제공하도록 조합된, 본원에서 확인된 구성요소의 임의의 조합을 의미한다.
본 발명에 따른 진단 키트는 생물학적 샘플에서 CLEC1B를 검출하기 위한 하나 이상의 수단을 포함한다. 적합하게는, 키트는 또한 적합한 완충액 및/또는 CLEC1B 검출용 및/또는 샘플 제조 또는 방법용 추가 시약, 및 경우에 따라 특정 검출 방법 실행용 설명서를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 용도 또는 방법의 바람직한 양태에 따라, CLEC1B 유전자에서 하나 이상의 변이체의 존재는 PCR에 의해 검출되고, 경우에 따라, 후속적으로 핵산 프로브를 사용하여 서열분석한다. 이러한 프로브는, 예를 들어, 서열번호 3에 따른 인접 뉴클레오타이드를 50개 이상, 100개 이상, 150개 이상, 200개 이상, 250개 이상, 300개 이상, 350개 이상 또는 400개 이상 갖는 핵산 단편, 또는 서열번호 3의 위치 201(본 발명에 따른 SNP가 위치하는 위치)을 포함하는 단편일 수 있다.
PCR에 적합한 프로토콜 및 시약, 또는 적합한 지지체(예를 들어, 막 또는 칩) 상에, 예를 들어, 고정된 게놈 DNA를 결합시키는 적합한 프로브와의 하이브리드화는 당업계에 공지되어 있다.
핵산 분자는, 일본쇄 형태의 두 분자가 새로운 이본쇄의 핵산 분자를 형성하기 위해 적합한 반응 조건(주변 매질의 온도 및 이온 농도) 하에 서로 부착할 수 있는 경우, 다른 핵산 분자와 "하이브리드화할" 수 있다. 하이브리드화하기 위해, 서로 부착하는 핵산 분자는 상보적인 서열을 가져야 한다. 그러나, 선택된 엄격한 조건에 따라, 부착을 중단하지 않는다면, 염기 불일치도 또한 가능하다. 용어 "엄격"이란 2개의 일본쇄의 핵산 분자가 서로 부착할 때 하이브리드화의 특이성에 영향을 미치고, 따라서 부착 동안 2개의 분자 사이에 얼마나 많은 불일치 또는 얼마나 강한 불일치가 허용되는지를 측정하는 반응 조건을 의미한다. 본원에서 엄격, 따라서 반응의 특이성은 또한 그 중에서도 온도 및 완충액 조건에 좌우된다. 2개의 소정의 핵산을 하이브리드화하는 적합한 조건은 핵산의 길이, 핵산 분자의 유형 및 상보성의 정도에 좌우된다. 소정의 분석 방법에 대한 이러한 파라미터 및 적합한 조건의 측정은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 표준 실험실 방법의 문헌에 알려져 있을 수도 있다[문헌 참조: "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6]
본 발명의 서로 관련된 그룹의 바람직한 양태에 따라, 개체는 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있는 환자이다. 심혈관 질환은 바람직하게는 관상동맥 질환(20% 초과의 협착증 및/또는 50% 초과의 협착증), 심근 경색증, 조기 심근 경색증, 급성 관상동맥 증후군 또는 협심증(특히, 불안정성 협심증)이다.
본 발명의 방법, 용도 또는 시험 키트에 사용되는 분리된 샘플은 바람직하게는 사람 샘플이며, 개체는 바람직하게는 사람이다. 이러한 샘플은 특히 조직학적 샘플, 생검 샘플, 세포(예를 들어, 점막 세포), 세포 추출물, 세포 조직, 체액, 바람직하게는 혈액, 타액, 림프 또는 소변일 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 분리된 CLEC1B 핵산, 예를 들어, NM_016509, NT009714 또는 서열번호 3에 따른 서열 또는 서열의 일부를 갖거나 포함하는 핵산 또는 이들의 단편의 용도에 관한 것이다. 당해 핵산 또는 단편은 다음의 SNP를 포함한다:
(a) NM_016509에 따른 CLEC1B 서열의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치, 예를 들어, 서열번호 3의 위치 201)에서의 시티딘 또는
(b) NM_016509에 따른 CLEC1B 서열의 위치 250(또는 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치, 예를 들어, 서열번호 3의 위치 201)에서의 티미딘.
더욱이, 본 발명은 분리된 CLEC1B 단백질 또는 이의 단편에 관한 것이며, 당해 단백질 또는 단편은 다음의 단백질 다형태를 갖는다:
(a) 기준 서열 NP_057593에 따른 CLEC1B 단백질의 폴리펩타이드 쇄의 위치 24에서의 프롤린 또는
(b) 기준 서열 NP_057593에 따른 CLEC1B 단백질의 폴리펩타이드 쇄의 위치 24에서의 세린.
본 발명은 도면 및 표와 함께 실시예를 근거로 하여 하기에 더욱 상세히 설명하며, 이러한 실시예는 제한으로서 간주되지 않는다.
참조 문헌
실험 방법의 표준 문헌
(달리 지시되지 않으면, 본원에 언급된 실험 방법은 하기 열거된 표준 문헌에 따라 수행되거나 수행될 수 있다.)
실시예
실시예 1: 서열분석에 의한 SNP 검출 및 서열분석 결과의 분석
1a) CLEC1B 유전자에서 DNA 영역의 증폭
DNA 증폭을 위한 올리고뉴클레오타이드(프라이머):
기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 유전자의 위치 250(또는 NT009714에 따른 CLEC1B 게놈 서열에서 상응하는 위치)에 존재하는 뉴클레오타이드의 검출을 위해, 다음 프라이머의 하나 또는 둘을 사용한다:
프라이머 1(정방향 프라이머): 5'-TGCCTGCTCCTTGATGTCTTTATT-3'(서열번호 4)
프라이머 2(역방향 프라이머): 5'-TCAGCAGAATCAAAGCCATCACA-3'(서열번호 5)
증폭을 위한 PCR 프로토콜:
사용 시약은 어플라이드 바이오시스템스(미국 포스터시 소재)로부터 구입한다: 게놈 DNA 20ng; TaqGold DNA 폴리머라제 1유닛; 1 x Taq 폴리머라제 완충액; dNTP 500μM; MgCl2 2.5mM; 각각의 증폭 프라이머 쌍 200nM(상기 1a의 서열 참조); H2O를 첨가하여 5㎕가 되게 함.
유전형 분석을 위한 PCR 증폭 프로그램:
95℃, 10분 동안 x 1회;
95℃, 30초 동안
70℃, 30초 동안 x 2회;
95℃, 30초 동안
65℃, 30초 동안 x 2회;
95℃, 30초 동안
60℃, 30초 동안 x 2회;
95℃, 30초 동안
56℃, 30초 동안
72℃, 30초 동안 x 40회;
72℃, 10분 동안
4℃, 30초 동안 x 1회;
1b) SNP의 확인
소형 서열분석 및 SNP 검출을 위한 프로토콜:
사용 시약은 어플라이드 바이오시스템스(미국 포스터시 소재)로부터 구입한다: 정제된 PCR 생성물 2㎕, 빅다이 터미네이터(BigDye Terminator) 키트 1.5㎕; 서열분석 프라이머 200nM(상기 1a의 서열 참조); H2O를 첨가하여 10㎕가 되게 함.
서열분석을 위한 증폭 프로그램:
96℃, 2분 동안 x 1회;
96℃, 10초 동안
55℃, 10초 동안
65℃, 4분 동안 x 30회;
72℃, 7분 동안
4℃, 30초 동안 x 1회;
실시예 2: 확인된 SNP의 통계 분석
기준 뉴클레오타이드 서열 NM_016509, NT009714 및 기준 단백질 서열 NP_057593에서의 분석된 CLEC1B 다형태를 약 1400개의 개체에서 임상 파라미터와 연관성에 대하여 분석하였다. 분석된 코호트의 특성을 표 1에 열거한다. 다양하게 확인된 다형태의 빈도 및 분포를 표 2에 열거한다. 기준 서열 NP_057593의 위치 24에서 CLEC2 다형태(Ser→Pro)와 분석된 환자 그룹의 임상 종점(endpoint)과의 연관성을 표 3, 4 및 5에서 발견할 수 있다. 모든 통계 분석을 SAS 버전 8.2[독일 하이델베르그 소재의 SAS 인스티튜트 게엠베하(SAS Institute GmbH)]로 수행하였다.
p 값은 연관성 관찰치의 통계학적 유의성에 대한 파라미터이다. RR(위험비)는 특정 CLEC1B 다형태를 갖는 환자에서 나타난 임상 종점 발생의 위험도 증가에 대한 파라미터이다. 연령, 성별, 흡연 상태, 혈압 및 당뇨병 상태와 관련하여 환자 그룹을 조정하여 RR을 계산하였다.
표 3에서 나타낸 바와 같이, Pro25Pro에 대하여 동종접합성인 CLEC1B-C250C를 갖는 개체는 20% 초과의 협착증을 갖는 관상동맥 질환(CAD)을 겪을 위험이 CLEC1B-T250T(Ser24Ser)를 갖는 개체보다 더욱 크다. CAD를 갖는 빈도가 개체에서 C 대립유전자의 수와 함께 증가하기 때문에, CAD의 빈도에 따른 CLEC1B 뉴클레오타이드 서열의 위치 250에서 C(시티딘)의 존재에 대한 의존성을 관찰할 수 있다. 즉, CLEC1B 뉴클레오타이드 서열의 위치 250에서 C 대립유전자가 없는 개체에 대한 CAD 빈도는 76.89%이고, 하나의 C 대립유전자를 갖는 개체에 대한 CAD 빈도는 84.24%이고, 두개의 C 대립유전자를 갖는 개체에 대한 CAD 빈도는 88.89%이다. 더욱이, Pro25Pro에 대하여 동종접합성인 CLEC1B-C250C를 갖는 개체는 50% 초과의 협착증을 갖는 관상동맥 질환(CAD)을 겪을 위험이 CLEC1B-T250T(Ser24Ser)를 갖는 개체보다 더욱 크다. CAD를 갖는 빈도가 개체에서 C 대립유전자의 수와 함께 증가하기 때문에, CAD의 빈도에 따른 CLEC1B 뉴클레오타이드 서열의 위치 250에서 C(시티딘)의 존재에 대한 의존성을 관찰할 수 있다. 즉, CLEC1B 뉴클레오타이드 서열의 위치 250에서 C 대립유전자가 없는 개체에 대한 CAD 빈도는 66.35%이고, 하나의 C 대립유전자를 갖는 개체에 대한 CAD 빈도는 74.50%이고, 두개의 C 대립유전자를 갖는 개체에 대한 CAD 빈도는 83.33%이다.
표 4 및 5에서 요약한 바와 같이, 단백질의 위치 24(또는 뉴클레오타이드 서열의 위치 250)에서의 CLEC1B 다형태와 관상동맥 질환과의 연관성에 대한 통계학적으로 유의성 있는 결과는 성별, 당뇨병 및 흡연 상태 또는 고혈압과 같은 교란 인자와 관계없다. CLEC1B-C250C(Pro24Pro)를 갖는 개체는 20% 초과의 협착증 및 50% 초과의 협착증을 각각 갖는 관상동맥 질환을 겪을 위험이 1.610배(p 값 = 0.0026) 및 1.499배(p 값 = 0.0021) 증가하였다.
상기 연구의 한 결과로서, 다음을 일반적으로 기술할 수 있다:
하나 또는 두개의 대립유전자 상의 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 암호화 영역의 위치 250에서의 시티딘은 특히 기준 서열 NM_016509에 따른 CLEC1B 뉴클레오타이드 서열의 위치 250에서 티미딘을 갖지 않는 개체에서 치료적 개입을 잠재적으로 필요로 하는 심혈관 및/또는 혈전 장애, 특히 관상동맥 질환을 경험하거나 발달시키는 위험을 유의성 있게 증가시킨다.
임상 종점과 CLEC1B 유전자 및/또는 단백질의 유전자 돌연변이 사이의 연관성은 혈관 내강의 20% 초과의 협착증 및 50% 초과의 협착증을 갖는 관상동맥 질환과 같은 심혈관 및/또는 혈전 장애의 발달에 대한 CLEC1B 단백질의 위치 24에서 유전자 변이체(Ser→Pro)의 영향에 대한 명확한 암시이다. 따라서, 본원에서 최초로 입증된 CLEC1B의 변이체와 상기 임상 종점 사이의 통계학적으로 유의성 있는 상관관계는 본 발명에 의미 있는 근거를 제공한다.
도면 및 표에 대한 설명
도 1은 NCBI 기준 번호 NM_016509를 갖는 CLEC1B 암호화 서열을 도시한 것이다(서열번호 1). 위치 250에서의 다형태는 밑줄을 긋고 굵은 글씨로 표시한다.
도 2는 NCBI 기준 번호 NP_057593을 갖는 CLEC1B 단백질 서열을 도시한 것이다(서열번호 2). 위치 24에서의 다형태는 굵은 글씨로 표시한다.
도 3은 본 발명에 따른 SNP를 함유하는, NCBI 데이터베이스에서 수탁번호 rs_2273986으로 개시된 바와 같은 CLEC1B 게놈 DNA의 핵산 단편을 도시한 것이다(서열번호 3). PCR 프라이머 및 다형태의 위치를 굵은 글씨로 표시한다. "Y"는 C 또는 T를 의미한다.
도 4는 기준 서열 NM_016509에 대한 위치 250 또는 게놈 서열의 각각의 위치에 존재하는 뉴클레오타이드의 유형을 분석하기 위한 PCR 프라이머를 도시한 것이다(서열번호 4 및 5).
표
약어
Ser: 세린
Pro: 프롤린
CAD: 관상동맥 질환
CAD20: 20% 이상의 가시적 협착증
CAD50: 50% 이상의 가시적 협착증
표 1: 환자 코호트의 기본 특징
표 2: LURIC 코호트에서 CLEC1B 다형태 Ser24Pro의 분포
표 3: LURIC 코호트에서 CLEC1B 다형태 Ser24Pro와 관상동맥 질환과의 연관성
표 4: 교란 인자를 포함하는 LURIC 코호트에서 20% 이상의 협착증을 갖는 관상동맥 질환에 대한 CLEC1B 단백질의 위치 24에서 다형태(Ser→Pro)의 영향 분석(로지스틱 회귀분석). CAD20: 20% 이상의 가시적 협착증, CAD50: 50% 이상의 가시적 협착증
표 5: 교란 인자를 포함하는 LURIC 코호트에서 50% 이상의 협착증을 갖는 관상동맥 질환에 대한 CLEC1B 단백질의 위치 24에서 다형태(Ser→Pro)의 영향 분석(로지스틱 회귀분석). CAD20: 20% 이상의 가시적 협착증, CAD50: 50% 이상의 가시적 협착증
표
약어
Ser: 세린
Pro: 프롤린
CAD: 관상동맥 질환
CAD20: 20% 이상의 가시적 협착증
CAD50: 50% 이상의 가시적 협착증
| 연령(세) | 61.79±10.57 |
| BMI[kg] | 27.97±4.41 |
| 성별 남성 여성 |
1016(70.75%) 420(29.25%) |
| 당뇨병(있음)(*) | 595(31.27%) |
| 고혈압(있음)(**) | 1123(58.34%) |
| 흡연(있음) | 1277(66.34%) |
| CAD(있음) | 1367(78.65%) |
| 심근 경색증(있음) | 802(42.14%) |
| (*) ADA 기준에 따른 모든 당뇨병 (**) 동맥 고혈압 |
|
| n | % | |
| Ser24Ser | 1061 | 73.89 |
| Ser24Pro | 357 | 24.86 |
| Pro24Pro | 18 | 1.25 |
| Ser24Ser | Ser24Pro | Pro24Pro | p 값 |
||
| n(%) | n(%) | n(%) | |||
| CAD20 | 있음 | 802(76.89) | 294(84.24) | 16(88.89) | 0.0084 |
| 없음 | 259(23.11) | 63(15.76) | 2(11.11) | ||
| CAD50 | 있음 | 692(66.35) | 260(74.50) | 15(83.33) | 0.0071 |
| 없음 | 369(33.65) | 97(25.50) | 3(16.67) |
| CLEC1B Ser→Pro 다형태 | 0.0026 | 1.610(1.181 내지 2.198) |
| 성별 | 0.0001 미만 | 2.584(1.908 내지 3.497) |
| II형 당뇨병(*) | 0.0001 미만 | 2.198(1.577 내지 3.058) |
| 흡연 상태 | 0.0005 | 1.695(1.258 내지 2.283) |
| 고혈압(**) | 0.0001 미만 | 2.273(1.721 내지 2.994) |
| CLEC1B Ser→Pro 다형태 | 0.0021 | 1.499(1.152 내지 1.942) |
| 성별 | 0.0001 미만 | 2.639(2.012 내지 3.448) |
| II형 당뇨병(*) | 0.0001 미만 | 1.812(1.379 내지 2.381) |
| 흡연 상태 | 0.0001 미만 | 1.764(1.355 내지 2.294) |
| 고혈압(**) | 0.0001 미만 | 1.603(1.256 내지 2.041) |
<110> Sanofi-Aventis
<120> Use of CLEC1B for the determination of cardiovascular and
thrombotic risk
<130> DE2007/042
<150> EP 07291134.0
<151> 2007-09-24
<160> 5
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 963
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
ctatgaagaa gcttcctgga aaacaataag caaaggaaaa caaatgtgtc ccatctcaca 60
tggttctacc ctactaaaga caggaagatc ataaactgac agatactgaa attgtaagag 120
ttggaaacta cattttgcaa agtcattgaa ctctgagctc agttgcagta ctcgggaagc 180
catgcaggat gaagatggat acatcacctt aaatattaaa actcggaaac cagctctcgt 240
ctccgttggc cctgcatcct cctcctggtg gcgtgtgatg gctttgattc tgctgatcct 300
gtgcgtgggg atggttgtcg ggctggtggc tctggggatt tggtctgtca tgcagcgcaa 360
ttacctacaa gatgagaatg aaaatcgcac aggaactctg caacaattag caaagcgctt 420
ctgtcaatat gtggtaaaac aatcagaact aaagggcact ttcaaaggtc ataaatgcag 480
cccctgtgac acaaactgga gatattatgg agatagctgc tatgggttct tcaggcacaa 540
cttaacatgg gaagagagta agcagtactg cactgacatg aatgctactc tcctgaagat 600
tgacaaccgg aacattgtgg agtacatcaa agccaggact catttaattc gttgggtcgg 660
attatctcgc cagaagtcga atgaggtctg gaagtgggag gatggctcgg ttatctcaga 720
aaatatgttt gagtttttgg aagatggaaa aggaaatatg aattgtgctt attttcataa 780
tgggaaaatg caccctacct tctgtgagaa caaacattat ttaatgtgtg agaggaaggc 840
tggcatgacc aaggtggacc aactacctta atgcaaagag gtggacagga taacacagat 900
aagggcttta ttgtacaata aaagatatgt atgaatgcat cagtagctga aaaaaaaaaa 960
aaa 963
<210> 2
<211> 229
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Gln Asp Glu Asp Gly Tyr Ile Thr Leu Asn Ile Lys Thr Arg Lys
1 5 10 15
Pro Ala Leu Val Ser Val Gly Pro Ala Ser Ser Ser Trp Trp Arg Val
20 25 30
Met Ala Leu Ile Leu Leu Ile Leu Cys Val Gly Met Val Val Gly Leu
35 40 45
Val Ala Leu Gly Ile Trp Ser Val Met Gln Arg Asn Tyr Leu Gln Asp
50 55 60
Glu Asn Glu Asn Arg Thr Gly Thr Leu Gln Gln Leu Ala Lys Arg Phe
65 70 75 80
Cys Gln Tyr Val Val Lys Gln Ser Glu Leu Lys Gly Thr Phe Lys Gly
85 90 95
His Lys Cys Ser Pro Cys Asp Thr Asn Trp Arg Tyr Tyr Gly Asp Ser
100 105 110
Cys Tyr Gly Phe Phe Arg His Asn Leu Thr Trp Glu Glu Ser Lys Gln
115 120 125
Tyr Cys Thr Asp Met Asn Ala Thr Leu Leu Lys Ile Asp Asn Arg Asn
130 135 140
Ile Val Glu Tyr Ile Lys Ala Arg Thr His Leu Ile Arg Trp Val Gly
145 150 155 160
Leu Ser Arg Gln Lys Ser Asn Glu Val Trp Lys Trp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Val Ile Ser Glu Asn Met Phe Glu Phe Leu Glu Asp Gly Lys Gly Asn
180 185 190
Met Asn Cys Ala Tyr Phe His Asn Gly Lys Met His Pro Thr Phe Cys
195 200 205
Glu Asn Lys His Tyr Leu Met Cys Glu Arg Lys Ala Gly Met Thr Lys
210 215 220
Val Asp Gln Leu Pro
225
<210> 3
<211> 401
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
agaatggatg tatggtatag gggtgggcca tgcctattgt tgatgatcat gaggagaaca 60
caggtgagat ctgccagcaa agctctttct attacttgga ggaccctgag aaggcagggg 120
caggggcagg ggtgagcctt ccccatagct aacccatact gcctgctcct tgatgtcttt 180
attatatgcc tacagttggc yctgcatcct cctcctggtg gcgtgtgatg gctttgattc 240
tgctgatcct gtgcgtgggg atggttgtcg ggctggtggc tctggggatt tggtgtaagt 300
gttgactctg ccagaaattt gactggagga aggtaatact gaagggtcat ggcatatccc 360
actaagcttc tcaatggtcg ctatttgtct gtttatcact t 401
<210> 4
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Forward Primer
<400> 4
tgcctgctcc ttgatgtctt tatt 24
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Reverse Primer
<400> 5
tcagcagaat caaagccatc aca 23
Claims (50)
- 검사될 개체로부터 채취한 생물학적 샘플에서 심혈관 및/또는 혈전 장애, 또는 심혈관 및/또는 혈전 장애를 발달시키는 위험도 증가를 확인하기 위한 하나 이상의 CLEC1B 단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP) 또는 단백질 다형태의 용도.
- 검사될 개체로부터 채취한 생물학적 샘플에서 심혈관 및/또는 혈전 장애, 또는 심혈관 및/또는 혈전 장애를 발달시키는 위험도 증가를 확인하기 위한 CLEC1B 단백질 또는 핵산, 또는 이들의 기능성 단편의 용도.
- (a) CLEC1B 유전자(NM_016509에 따름)의 하나 또는 두개의 대립유전자 상의 위치 250에 존재하는 뉴클레오타이드의 유형(여기서, 당해 위치에 존재하는 뉴클레오타이드의 유형은 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있거나 발달시키는 개체의 위험도를 나타낸다); 또는
(b) CLEC1B 단백질(NP_057593에 따름)의 폴리펩타이드 쇄의 위치 24에 존재하는 아미노산의 유형(여기서, 당해 위치에 존재하는 아미노산의 유형은 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있거나 발달시키는 개체의 위험도를 나타낸다); 또는
(c) 개체로부터 채취한 샘플에 존재하는 CLEC1B mRNA 및/또는 단백질의 양이 하나 이상의 기준 샘플의 양과 상이한지(여기서, 상이한 양의 존재는 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있거나 발달시키는 위험도 증가를 나타낸다)에 대하여,
상기 채취한 샘플을 검사함을 포함하는, 개체에서 심혈관 및/또는 혈전 장애, 또는 심혈관 및/또는 혈전 장애를 발달시키는 위험도 증가를 확인하는 방법. - 개체의 분리된 샘플을 하나 이상의 상기 SNP 또는 단백질 다형태의 존재에 대하여 분석하는 단계; 및 개체의 연령과 CLEC1B 유전자의 위치 250 또는 CLEC1B 단백질의 위치 24에 존재하는 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 유형에 기초하여 위험도 추정치를 계산하는 단계를 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪는 위험도를 측정하는 방법.
- 심혈관 및/또는 혈전 장애의 예방 및/또는 치료용 약제의 투여량을 적합화하기 위한 CLEC1B 단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP) 또는 단백질 다형태의 용도.
- 심혈관 및/또는 혈전 장애의 예방 및/또는 치료용 약제의 투여량을 적합화하기 위한 CLEC1B 단백질 또는 핵산, 또는 이들의 기능성 단편의 용도.
- (a) CLEC1B 유전자의 하나 또는 두개의 대립유전자 상의 위치 250에 존재하는 뉴클레오타이드의 유형(여기서, 약제의 투여량은 당해 위치의 하나 이상에 존재하는 뉴클레오타이드의 유형에 따라 적합화된다); 또는
(b) CLEC1B 단백질의 위치 24에 존재하는 아미노산의 유형(여기서, 약제의 투여량은 당해 위치의 하나 또는 두개에 존재하는 아미노산의 유형에 따라 적합화된다); 또는
(c) 개체로부터 채취한 샘플에 존재하는 CLEC1B mRNA 및/또는 단백질의 양이 하나 이상의 채취된 기준 샘플의 양과 상이한지(여기서, 약제의 투여량은 개체로부터 채취된 샘플의 단백질 및/또는 mRNA의 양이 기준 샘플(들)의 양과 상이한지에 따라 적합화된다)에 대하여,
상기 채취한 샘플을 검사함을 포함하는, 개체에서 심혈관 및/또는 혈전 장애의 예방 및/또는 치료용 약제의 투여량을 적합화하는 방법. - 심혈관 및/또는 혈전 장애의 치료 및/또는 예방용 약제에 반응하는 개체를 확인하기 위한 하나 이상의 CLEC1B 단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP) 또는 단백질 다형태의 용도.
- 심혈관 및/또는 혈전 장애의 치료 및/또는 예방용 약제에 반응하는 개체를 확인하기 위한 CLEC1B 단백질 또는 핵산, 또는 이들의 단편의 용도.
- 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 및/또는 치료하는데 활성인 물질을 확인하기 위한 CLEC1B 단백질 또는 핵산, 또는 이들의 기능성 단편 또는 유도체의 용도.
- 검사될 개체의 신체로부터 채취한 생물학적 샘플을 분석함으로써 심혈관 및/또는 혈전 장애, 또는 심혈관 및/또는 혈전 장애에 대한 소인을 진단하기 위한 CLEC1B 검출 수단의 용도.
- (a) CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 시험 물질과 접촉시키는 단계; 및
(b) 상기 시험 물질이 CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체의 활성을 조절하는지를 측정하는 단계를 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질을 확인하는 방법. - (a) 검출가능한 양 또는 활성의 CLEC1B, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 갖는 세포를 시험 물질과 접촉시키는 단계; 및
(b) 상기 시험 물질이 상기 세포에 존재하는 CLEC1B, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체의 양 또는 활성을 조절할 수 있는지를 측정하는 단계를 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질을 확인하는 방법. - (a) CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 암호화하는 핵산을 전사적 활성 시스템에서 시험 물질과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 물질의 존재하에 상기 시스템에 존재하는 CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 암호화하는 mRNA의 양을 측정하는 단계;
(c) 상기 물질의 부재하에 상기 시스템에 존재하는 CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 암호화하는 mRNA의 양을 측정하는 단계; 및
(d) 상기 물질이 상기 시스템에 존재하는 CLEC1B 단백질, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체를 암호화하는 mRNA의 양을 조절할 수 있는지를 측정하는 단계를 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질을 확인하는 방법. - (a) 리포터 유전자 또는 이의 기능성 단편에 작동가능하게 결합된 CLEC1B 유전자 또는 이의 기능성 단편의 프로모터를 포함하는 핵산 벡터로 형질감염된 세포를 제공하는 단계;
(b) 기능성 CLEC1B 프로모터에 작동가능하게 결합되지 않은 리포터 유전자 또는 이의 기능성 단편을 포함하는 대조군 벡터로 형질감염된 세포를 제공하는 단계;
(c) 시험 물질의 존재하에 상기 (a) 및 (b)에 따른 세포의 리포터 유전자 활성을 측정하는 단계; 및
(d) 상기 시험 물질의 부재하에 상기 (a) 및 (b)에 따른 세포의 리포터 유전자 활성을 측정하는 단계를 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애를 예방 또는 치료하는데 활성인 물질을 확인하는 방법. - 생물학적 샘플에서 CLEC1B를 검출하기 위한 수단을 하나 이상 포함하는, 심혈관 및/또는 혈전 장애, 또는 심혈관 및/또는 혈전 장애에 대한 소인을 진단하기 위한 시험 키트.
- 제3항 또는 제7항에 있어서, 상기 채취한 샘플을 상기 CLEC1B 유전자의 하나 또는 두개의 대립유전자가 당해 CLEC1B 유전자 서열의 위치 250에서 시티딘을 포함하는 게놈 변이체를 갖는지에 대하여 검사함을 포함하며, 당해 게놈 변이체의 하나 이상의 존재가 제3항에 따른 방법에서 위험도 증가를 나타내고, 약제의 투여량이 제7항에 따른 방법에서 당해 게놈 변이체의 하나 이상의 존재하에 적합화되는 방법.
- 제3항 또는 제7항에 있어서, 상기 채취한 샘플을 상기 CLEC1B 단백질이 당해 CLEC1B 단백질의 위치 24에서 프롤린을 포함하는 단백질 변이체를 갖는지에 대하여 검사함을 포함하며, 당해 단백질 변이체의 존재가 제3항에 따른 방법에서 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있거나 발달시키는 개체의 위험도 증가를 나타내고, 약제의 투여량이 제7항에 따른 방법에서 당해 단백질 변이체의 하나 이상의 존재하에 적합화되는 방법.
- 제3항 또는 제7항에 있어서, 상기 채취한 샘플을 상기 CLEC1B 유전자의 하나 또는 두개의 대립유전자가 당해 CLEC1B 유전자의 하나 또는 두개의 대립유전자 상의 당해 CLEC1B 서열(NM_016509에 따름)의 위치 250에서 시티딘 이외의 다른 뉴클레오타이드, 바람직하게는 티미딘을 포함하는 게놈 변이체를 갖는지에 대하여 검사함을 포함하며, 당해 게놈 변이체의 존재가 제3항에 따른 방법에서 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있거나 발달시키는 개체의 위험도 감소를 나타내고, 약제의 투여량이 제7항에 따른 방법에서 당해 게놈 변이체의 하나 이상의 존재하에 적합화되는 방법.
- 제3항 또는 제7항에 있어서, 상기 채취한 샘플을 상기 CLEC1B 단백질이 당해 CLEC1B 단백질(NP_057593에 따름)의 위치 24에서 프롤린 이외의 다른 아미노산, 바람직하게는 세린을 포함하는 하나 또는 두개의 단백질 변이체를 갖는지에 대하여 검사함을 포함하며, 당해 단백질 변이체의 하나 또는 두개의 존재가 제3항에 따른 방법에서 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있거나 발달시키는 개체의 위험도 감소를 나타내고, 약제의 투여량이 제7항에 따른 방법에서 당해 단백질 변이체의 하나 이상의 존재하에 적합화되는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CLEC1B가 포유동물, 바람직하게는 사람 CLEC1B인 용도, 방법 또는 시험 키트.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 심혈관 및/또는 혈전 장애가 협심증, 불안정성 협심증, 심근 경색증, 조기 심근 경색증, 말초혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 뇌졸중, PRIND, TIA, 또는 관상동맥 성형술을 필요로 하는 장애인 용도, 방법 또는 시험 키트.
- 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코스 대사 장애, 바람직하게는 당뇨병, 특히 바람직하게는 I형 당뇨병을 겪고 있는 개체로부터 채취한 샘플을 분석함을 포함하는 용도, 방법 또는 시험 키트.
- 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 채취한 샘플의 개체가 심혈관 및/또는 혈전 장애를 겪고 있는 용도, 방법 또는 시험 키트.
- 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 채취한 샘플이 포유동물, 바람직하게는 사람 샘플인 용도, 방법 또는 시험 키트.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 채취한 샘플이 조직학적 샘플, 생검 샘플, 세포 추출물, 하나 이상의 세포 또는 채취된 체액인 용도, 방법 또는 시험 키트.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CLEC1B가 분리된 분자로서 사용되는 용도 또는 방법.
- 제1항, 제2항, 제5항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CLEC1B 유전자(NM_016509에 따름)의 위치 250에서 하나 이상의 SNP가 분석되는 용도.
- 제6항, 제9항 및 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산이 상기 CLEC1B 유전자(NM_016509에 따름)의 위치 250에서 SNP를 포함하는 용도.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 SNP가 상기 CLEC1B 유전자(NM_016509에 따름)의 하나 또는 두개의 대립유전자 상의 CLEC1B 서열의 위치 250에서 시티딘인 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CLEC1B 단백질(NP_057593에 따름)의 위치 24에서 프롤린을 포함하는 하나 또는 두개의 단백질 다형태의 확인이 질병 또는 위험도 증가를 나타내는 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제6항 내지 제11항, 제14항 및 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CLEC1B 유전자(NM_016509에 따름)의 위치 250에서 뉴클레오타이드의 유형이 하나 이상의 적합한 프라이머 또는 프로브에 의해 측정되는 용도 또는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 뉴클레오타이드의 유형이 PCR, 서던 블롯, 어레이 하이브리드화 또는 칩 하이브리드화에 의해 확인되는 용도 또는 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 검출 수단이 CLEC1B DNA 검출 수단인 용도 또는 시험 키트.
- 제30항에 있어서, 상기 검출 수단이 프라이머 또는 프라이머 세트, 적합한 프로브 또는 서열 특이적인 항-DNA 항체인 용도 또는 시험 키트.
- 제2항, 제3항 및 제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, mRNA의 양에서의 변화가 바람직하게는 표준 조건에서 CLEC1B cDNA의 증폭에 적합한 하나 이상의 프라이머 또는 CLEC1B cDNA 또는 mRNA와의 하이브리드화에 적합한 하나 이상의 프로브를 사용하여 분석되는 용도 또는 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 mRNA의 양이 PCR, 노던 블롯, 어레이 하이브리드화 또는 칩 하이브리드화에 의해 분석되는 용도 또는 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 검출 수단이 생물학적 샘플에 존재하는 CLEC1B mRNA 및/또는 단백질의 검출 수단인 용도 또는 시험 키트.
- 제35항에 있어서, 상기 CLEC1B 단백질의 검출 수단이 항체인 용도 또는 시험 키트.
- 제2항, 제3항 및 제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CLEC1B 단백질의 양에서의 변화가 측정되는 용도 또는 방법.
- 제1항, 제6항 및 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질이 하나 이상의 항체의 도움으로 검출되는 용도 또는 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 검출이 ELISA, 웨스턴 블롯 또는 단백질 칩에 의해 수행되는 용도, 방법 또는 시험 키트.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 검출이 면역조직화학 또는 면역방사화학 검출 방법에 의해 수행되는 용도, 방법 또는 시험 키트.
- 제1항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 게놈 CLEC1B 핵산 서열이 임의로 상기 CLEC1B 유전자 서열(NM_016509에 따름)의 위치 250에서의 뉴클레오타이드에 대하여 편차를 갖는, 서열번호 1 또는 16에 정의한 바와 같은 서열인 용도, 방법 또는 시험 키트.
- 제41항에 있어서, 상기 서열이 상기 CLEC1B 유전자 서열의 위치 250에서 시티딘을 포함하는 SNP를 하나 이상 갖는 용도, 방법 또는 시험 키트.
- 제29항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 서열번호 4 및 5에서 정의한 바와 같은 서열의 프라이머를 하나 또는 두개 포함하는 프라이머 세트 또는 서열번호 3에서 정의한 바와 같은 프로브를 특징으로 하는 용도, 방법 또는 시험 키트.
- 제10항에 있어서, 상기 CLEC1B 핵산 또는 이의 단편이 상기 위치 250을 포함하고, 또한 바람직하게는 상기 CLEC1B 유전자 서열(NM_016509에 따름)의 위치 250에서 시티딘을 포함하는 SNP를 하나 이상 포함하는 용도.
- 제10항에 있어서, 상기 아미노산 위치 25를 포함하고 상기 CLEC1B 단백질의 위치 25에서 프롤린을 포함하는 단백질 다형태를 포함하는 CLEC1B 단백질 또는 이의 단편이 사용되는 용도.
- 서열번호 4 또는 5에 따른 핵산 서열을 갖는 핵산 프라이머.
- 서열번호 3에 따른 핵산 서열을 갖는 핵산 프로브.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07291134.0 | 2007-09-24 | ||
| EP07291134A EP2048243A1 (en) | 2007-09-24 | 2007-09-24 | Use of clec1B for the determination of cardiovascular and thrombotic risk |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100059897A true KR20100059897A (ko) | 2010-06-04 |
Family
ID=38765869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107006318A KR20100059897A (ko) | 2007-09-24 | 2008-09-13 | 심혈관 및 혈전 위험도를 측정하기 위한 ｃｌｅｃ1ｂ의 용도 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100311053A1 (ko) |
| EP (3) | EP2048243A1 (ko) |
| JP (1) | JP2010539891A (ko) |
| KR (1) | KR20100059897A (ko) |
| CN (1) | CN101809168A (ko) |
| AR (1) | AR068529A1 (ko) |
| AT (1) | ATE547706T1 (ko) |
| AU (1) | AU2008303866A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0817944A2 (ko) |
| CA (1) | CA2700219A1 (ko) |
| IL (1) | IL204557A0 (ko) |
| MX (1) | MX2010002993A (ko) |
| SG (1) | SG184704A1 (ko) |
| TW (1) | TW200934877A (ko) |
| WO (1) | WO2009040002A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2269597A1 (en) * | 2009-06-22 | 2011-01-05 | CSL Behring GmbH | CLEC-2 is an essential platelet activating receptor in hemostasis and thrombosis |
| US20140179766A1 (en) * | 2011-05-14 | 2014-06-26 | Royal College Of Surgeons In Ireland | Identification of thrombosis or bleeding risk in an individual with and without anti-platelet therapy |
| EP2592422A1 (en) * | 2011-11-08 | 2013-05-15 | Zora Biosciences OY | Lipidomic biomarkers for the prediction of cardiovascular outcomes in coronary artery disease patients undergoing statin treatment |
| EP2592423A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-15 | Zora Biosciences OY | Lipidomic biomarkers for the prediction of cardiovascular outcomes in coronary artery disease patients not undergoing statin treatment |
| CN105112554B (zh) * | 2015-09-28 | 2019-03-01 | 北京泱深生物信息技术有限公司 | Clec1b基因在胆管癌诊断和治疗中的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030092019A1 (en) * | 2001-01-09 | 2003-05-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating neuropsychiatric disorders such as schizophrenia |
| US20090297508A1 (en) * | 2005-04-25 | 2009-12-03 | University Of Yamanashi | Compositions and methods for treating hemostasis disorders associated with clec-2 signal transduction |
| JP2007070359A (ja) * | 2005-09-06 | 2007-03-22 | Univ Of Yamanashi | 止血疾患治療用の医薬組成物 |
-
2007
- 2007-09-24 EP EP07291134A patent/EP2048243A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-09-13 SG SG2012063285A patent/SG184704A1/en unknown
- 2008-09-13 CA CA2700219A patent/CA2700219A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-13 US US12/679,547 patent/US20100311053A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-13 EP EP10163295A patent/EP2233584A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-13 MX MX2010002993A patent/MX2010002993A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-13 EP EP08802144A patent/EP2195455B1/en active Active
- 2008-09-13 KR KR1020107006318A patent/KR20100059897A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-13 CN CN200880108448A patent/CN101809168A/zh active Pending
- 2008-09-13 BR BRPI0817944 patent/BRPI0817944A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-13 AT AT08802144T patent/ATE547706T1/de active
- 2008-09-13 AU AU2008303866A patent/AU2008303866A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-13 JP JP2010525238A patent/JP2010539891A/ja not_active Abandoned
- 2008-09-13 WO PCT/EP2008/007593 patent/WO2009040002A1/en active Application Filing
- 2008-09-22 TW TW097136244A patent/TW200934877A/zh unknown
- 2008-09-22 AR ARP080104114A patent/AR068529A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-03-16 IL IL204557A patent/IL204557A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL204557A0 (en) | 2010-11-30 |
| CA2700219A1 (en) | 2009-04-02 |
| EP2233584A1 (en) | 2010-09-29 |
| CN101809168A (zh) | 2010-08-18 |
| JP2010539891A (ja) | 2010-12-24 |
| EP2048243A1 (en) | 2009-04-15 |
| AU2008303866A1 (en) | 2009-04-02 |
| EP2195455A1 (en) | 2010-06-16 |
| TW200934877A (en) | 2009-08-16 |
| AR068529A1 (es) | 2009-11-18 |
| US20100311053A1 (en) | 2010-12-09 |
| ATE547706T1 (de) | 2012-03-15 |
| EP2195455B1 (en) | 2012-02-29 |
| WO2009040002A1 (en) | 2009-04-02 |
| SG184704A1 (en) | 2012-10-30 |
| MX2010002993A (es) | 2010-04-01 |
| BRPI0817944A2 (pt) | 2015-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2414543T3 (en) | Genetic markers for risk management of atrial fibrillation and stroke | |
| US8114592B2 (en) | Genetic markers associated with age-related macular degeneration, methods of detection and uses thereof | |
| EP2195455B1 (en) | Use of clec1b for the determination of cardiovascular and thrombotic risk | |
| US20070249518A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Mental Disorders | |
| JP2008525000A (ja) | 統合失調症及び関連障害を治療するための組成物及び方法 | |
| US8084198B2 (en) | Use of a GIP promoter polymorphism | |
| US20100062431A1 (en) | Use of adamts4 gene and protein polymorphisms | |
| US6544743B1 (en) | Peroxisome proliferator-activated receptor alpha and disorders of lipid metabolism | |
| JP2005000056A (ja) | ホルモン依存性癌疾患マーカー及びその利用 | |
| US20080167326A1 (en) | Method For Assessing the Predisposition and/or Susceptibility to Copd by Analysing Fgf-Bp1 | |
| KR101046344B1 (ko) | Ｓｎｔｇ２의 다형성 및 이의 일배체를 바이오마커로 이용한 뇌졸중 진단방법 | |
| KR20070004804A (ko) | 혈전 질환을 발병시키는 소인의 진단 방법 및 이의 용도 | |
| JP2017006074A (ja) | 末梢動脈疾患検査方法及び検査用試薬 | |
| JP4649163B2 (ja) | 気管支喘息の遺伝的素因検査方法 | |
| TW201435088A (zh) | 預測鋰鹽在雙極性情感疾病的預防療效之生物標記 | |
| JP5111763B2 (ja) | 気管支喘息の遺伝的素因検査方法 | |
| WO2006127609A2 (en) | Polymorphism in the macrophage migration inhibitory factor (mif) gene as marker for prostate cancer | |
| JP2007503806A (ja) | ヒト肥満感受性遺伝子およびその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |