JP4788854B2 - トランス−１，２−ジアリールエタンジアミンおよびその誘導体の製造方法、ならびにトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体 - Google Patents
トランス−１，２−ジアリールエタンジアミンおよびその誘導体の製造方法、ならびにトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、種々の不斉合成反応における不斉補助剤および光学分割試剤の中間体として重要なトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンおよびその誘導体の製造方法、ならびにトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
トランス−１，２−ジアリールエタンジアミン、特に、光学活性なトランス−１，２−ジフェニルエタンジアミン、トランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミンおよびトランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミンは、種々の不斉合成反応における不斉補助剤および光学分割試剤として重要な化合物である。
【０００３】
例えば、光学活性トランス−１，２−ジフェニルエタンジアミンは、オレフィン化合物の不斉エポキシ化反応における触媒の原料として（特開平７−２８５９８３号公報）、不斉アルドール縮合反応における触媒の配位子として（J. Am. Chem. Soc., 111, 5493 (1989)）、不斉ディールスアルダー反応における触媒の配位子として（J. Am. Chem. Soc., 112, 4976 (1990)）、ケトンの不斉還元における触媒の配位子として（J. Am. Chem. Soc., 117, 2675 (1995)）、ビナフトールの光学分割試剤として（Chem. Lett., 2299 (1990)）、それぞれ使用されている。
【０００４】
また、光学活性トランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミンは、オレフィン化合物の不斉エポキシ化反応における触媒の原料として（特開平７−２８５９８３号公報）、シクロアルカジエン類の不斉エポキシ化反応における触媒の原料として（特開平９−５２８８７号公報）、ケトンの不斉還元における触媒の原料として（Chem. Lett., 1081 (1996)）、イミンの不斉還元における触媒の原料として（Chem. Lett., 493 (1997)）、それぞれ使用されている。
さらに、光学活性トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミンは、イミンの不斉還元における触媒の原料として（Chem. Lett., 493 (1997)）、ケトンの不斉還元における触媒の原料として（Tetrahedron : Asymmetry, 11, 3671 (2000)）、それぞれ使用されている。
【０００５】
これらのトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンの製造法としては、従来、以下に示すような種々の方法が知られている。
例えば、トランス−１，２−ジフェニルエタンジアミンについては、▲１▼ベンジルを出発原料としたBirch還元を利用した製造法（Org. Synth., 71, 22, (1993)）、▲２▼ベンズアルデヒドを出発原料としたイソアマリンを経由する製造法（特開平１１−１２２３２号公報）等が知られている。
【０００６】
また、トランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミンについては、▲３▼３，５−ジメチル安息香酸を出発原料としたスチルベンのジヒドロキシル化反応を経由する製造法（特開平７−２８５９８３号公報）、▲４▼３，５−ジメチルベンズアルデヒドを出発原料としたニオブ錯体触媒下での還元的カップリングによる製造法（J. Org. Chem., 64, 1958, (1999)）等が知られている。
【０００７】
さらに、トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミンの製造については、▲５▼２，４，６−トリメチルベンズアルデヒドを出発原料としたニオブ錯体触媒下での還元的カップリングによる製造法（Synlett, 1076 (1996)）が知られている。
また、▲６▼チタン錯体触媒を使用した、アルディミン化合物からのトランス−１，２−ジフェニルエタンジアミン誘導体の製造法（Synlett, 1353 (1997)）も知られている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記▲１▼、▲２▼の製造法では、トランス−１，２−ジフェニルエタンジアミンを製造する際には効率良く目的物が得られるものの、立体障害の大きなトランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミンや、トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミンを製造する際は、当該製造法では反応が進行しなかったり、たとえ反応が進行したとしても収率が低い等の問題がある。
【０００９】
また、上記▲３▼の製造法は、工程が長いという欠点を有するとともに、毒性が高いことから工業的使用が困難なオスミウム化合物、および爆発性のあるアジド化合物を使用するため、工業的な製法としては適したものではない。
さらに、上記▲４▼、▲５▼の製造法は、高価で不安定なニオブ錯体を使用するのに加え、収率および選択性が低い等の問題もあり、一方、上記▲６▼の製造法は、アミノ基がアルキル基で置換されたＮ−アルキルアルディミン化合物を原料として使用しているため、脱アルキル化が難しく、所望のエタンジアミンを製造することは容易ではない。
【００１０】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、立体障害の大きなアリール置換基を有する場合にも、容易に反応が進行するとともに、効率的な、かつ、収率の高いトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンおよびその誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を行った結果、トランス−１，２−ジアリールエタンジアミンを製造する際に、相当するＮ−ベンジルアルディミン化合物を、チタン化合物およびグリニャール試剤の存在下でカップリング反応させることにより、立体障害の大きいアリール置換基を有する場合でも、効率的にかつ高収率でトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンが製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、
［１］ 下記一般式（１）
【化５】
［式中、Ａｒ1はフェニル基｛該フェニル基は、Ｃ１〜４アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１〜４アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはフェニル基で置換されていてもよい。｝、またはナフチル基を意味し、Ａｒ2はフェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよい。）を意味する。］で表されるＮ−ベンジルアルディミン化合物を、下記一般式（２）
Ｔｉ（ＯＲ）mＸ4-m ・・・（２）
［式中、ＲはＣ１〜６アルキル基｛該アルキル基はフェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェニル基で置換されていてもよい。）またはナフチル基で置換されていてもよい。｝、フェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェニル基で置換されていてもよい。）またはナフチル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、ｍは０、１、２、３または４を意味する。］で表されるチタン化合物と、下記一般式（３）
Ｒ′ＭｇＹ ・・・（３）
［式中、Ｒ′はβ位に水素原子を有するＣ２〜８アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。］で表されるグリニャール試剤との存在下にカップリングさせることを特徴とする、下記一般式（４）
【化６】
［式中、Ａｒ1およびＡｒ2は前記に同じ。］で表されるトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体の製造方法、
［２］ 前記チタン化合物がテトラ−ｉ−プロポキシチタンであることを特徴とする［１］の製造方法、
［３］ 前記Ｒ′がｉ−プロピル基であることを特徴とする［１］または［２］の製造方法、
［４］ 前記Ａｒ1がフェニル基であることを特徴とする［１］〜［３］のいずれかの製造方法、
［５］ 前記Ａｒ1が３，５−ジメチルフェニル基であることを特徴とする［１］〜［４］のいずれかの製造方法、
［６］ 前記Ａｒ1が２，４，６−トリメチルフェニル基であることを特徴とする［１］〜［５］のいずれかの製造方法、
［７］ 下記式（６）
【化７】
［式中、Ｐｈはフェニル基を意味する。］で表されることを特徴とするトランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミン誘導体、
［８］ 下記式（７）
【化８】
［式中、Ｐｈはフェニル基を意味する。］で表されることを特徴とするトランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミン誘導体
を提供する。
【００１３】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
【００１４】
本発明の製造方法に用いられる基質であるＮ−ベンジルアルディミン化合物は下記一般式（１）で示されるものである。
【００１５】
【化１９】
【００１６】
ここで、式中、Ａｒ1はフェニル基｛該フェニル基は、Ｃ１〜４アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ１〜４アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはフェニル基で任意に置換されていてもよい。｝、またはナフチル基を意味し、Ａｒ2はフェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）を意味する。
【００１７】
Ｃ１〜４アルキル基としては、直鎖、分枝または環状のアルキル基のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル基等が挙げられ、Ａｒ1の場合、これらの基の水素原子の少なくとも一部が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子（ハロゲン原子）で置換された基でもよい。
【００１８】
Ｃ１〜４アルコキシ基としては、直鎖、分枝または環状のアルコキシ基のいずれでもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、１−メチル−ｃ−プロポキシ、２−メチル−ｃ−プロポキシ基等挙げられ、Ａｒ1の場合、これらの基の水素原子の少なくとも一部が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子（ハロゲン原子）で置換された基でもよい。
ハロゲン原子としては、特に限定はなく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもよい。
【００１９】
具体的なＡｒ1としては、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、ｐ−ビフェニリル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基等が挙げられ、より好ましくは、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル基等が挙げられる。
【００２０】
具体的なＡｒ2としては、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル基等が挙げらる。
【００２１】
本発明の製造方法に用いられるチタン化合物は、下記一般式（２）で示される。
Ｔｉ（ＯＲ）mＸ4-m ・・・（２）
ここで、式中、ＲはＣ１〜６アルキル基｛該アルキル基はフェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェニル基で任意に置換されていてもよい。）またはナフチル基で任意に置換されていてもよい。｝、フェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェニル基で任意に置換されていてもよい。）またはナフチル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、ｍは０、１、２、３または４を意味する。
【００２２】
Ｃ１〜６アルキル基としては、直鎖、分枝または環状のアルキル基のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル基等が挙げられる。
なお、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基およびハロゲン原子については、前述と同様である。
【００２３】
具体的なＲとしては、上記Ｃ１〜６アルキル基で例示したアルキル基に加え、ベンジル、ｏ−メチルベンジル、ｍ−メチルベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェネチル、ｏ−メチルフェネチル、ｍ−メチルフェネチル、ｐ−メチルフェネチル、ｏ−メトキシフェネチル、ｐ−メトキシフェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ｏ−ビフェニリルメチル、ｍ−ビフェニリルメチル、ｐ−ビフェニリルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルエチル、ｏ−ビフェニリルエチル、ｍ−ビフェニリルエチル、ｐ−ビフェニリルエチル、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、ｐ−ビフェニリル基等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル基が挙げられる。
また、具体的なハロゲン原子Ｘとしては、特に限定はないが、塩素原子を用いることが好ましい。
【００２４】
このようなチタン化合物の具体例としては、テトラ−ｉ−プロポキシチタン、クロロトリ−ｉ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉ−プロポキシチタン等が挙げられ、好ましくはテトラ−ｉ−プロポキシチタンを挙げることができる。
【００２５】
本発明の製造方法に用いられるグリニャール試剤は、下記一般式（３）で示される。
Ｒ′ＭｇＹ ・・・（３）
［式中、Ｒ′はβ位に水素原子を有するＣ２〜８アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。］
【００２６】
ここで、Ｒ′、すなわち、β位に水素原子を有するＣ２〜８アルキル基としては、β位に水素原子を有していれば、直鎖、分枝または環状のアルキル基のいずれでもよく、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘプチル、５−メチル−ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘプチル、ｎ−オクチル、６−メチル−ｎ−ヘプチル、ｃ−オクチル基等が挙げられ、好ましくは、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル基が挙げられる。
また、ハロゲン原子Ｙとしては、特に限定はないが、塩素原子、臭素原子を用いることが好適である。
【００２７】
このようなグリニャール試剤の具体例としては、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド等のエチルグリニャール試剤、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド等のｎ−プロピルグリニャール試剤、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等のｉ−プロピルグリニャール試剤等が挙げられ、好ましくは、ｉ−プロピルグリニャール試剤が挙げられる。
【００２８】
本発明で好適に製造される、上記一般式（４）で表されるトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体の具体例としては、以下のものが挙げられる。
（Ａ）Ａｒ1が３，５−ジメチルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである一般式（４）で示されるトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体。
（Ｂ）Ａｒ2がフェニルである一般式（４）で示されるトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体。
（Ｃ）下記式（６）で示されるトランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミン誘導体、または下記式（７）で示されるトランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミン誘導体。
【００２９】
【化２０】
【００３０】
次に、上記一般式（４）で示されるトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体の製造法について説明する。
原料である一般式（１）で示されるＮ−ベンジルアルディミン化合物は、以下の反応式に示されるように、相当するアルデヒド化合物とベンジルアミンとを脱水縮合させることにより得ることができる。
この際、反応条件としては、通常のイミン化合物の製造条件を用いることができる。また、通常、アルデヒド化合物とベンジルアミンとを混合すれば、一般式（１）で示される化合物が生成するが、反応により生じた水を除去するため、脱水剤や乾燥剤を共存させたり、共沸脱水条件下で反応を行ってもよい。
【００３１】
【化２１】
【００３２】
上記方法で得られたＮ−ベンジルアルディミン化合物（１）を、上記一般式（２）のチタン化合物と上記一般式（３）のグリニャール試剤との存在下にカップリング反応させることにより、上記一般式（４）のトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体を製造することができる。
この際、チタン化合物の使用量は、基質のＮ−ベンジルアルディミン化合物に対して、０．０１〜５モル倍の範囲であり、特に、０．５〜２モル倍の範囲であることが好ましい。一方、グリニャール試剤の使用量は、使用するチタン化合物に対して、１〜１０モル倍の範囲であるが、反応基質との副反応を避けることを考慮すると、１．５〜２．５モル倍の範囲であることが好ましい。
【００３３】
各原料の添加順序は、チタン化合物とグリニャール試剤とを混合した後、基質のＮ−ベンジルアルディミン化合物を加える方法、基質のＮ−ベンジルアルディミン化合物にチタン化合物を加えた後、グリニャール試剤を加える方法、等があり、いずれを採用しても構わない。
【００３４】
反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルが挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００３５】
反応温度は、特に制限はなく、−１００℃から溶媒の沸点まで使用可能であるが、好ましくは、−８０〜４０℃の範囲である。また、反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、アルカリ水溶液を加えてクエンチし、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物を、必要に応じて、蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法によって精製し、純粋なトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体を単離することができる。
【００３６】
次に、上記一般式（５）のトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンの製造法について説明する。
上記で得られたトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体を、脱ベンジル化反応条件下で処理することにより、トランス−１，２−ジアリールエタンジアミンを製造することができる。
【００３７】
この際、脱ベンジル化反応としては、水素添加による方法または液体アンモニア中で金属により還元する方法等が挙げられるが、水素添加による方法が簡便であるため好適に用いられる。
水素添加による方法を用いる場合、パラジウム化合物を触媒とし、水素源を供給して脱ベンジル化反応を行えばよい。
使用可能なパラジウム化合物としては、金属パラジウム、活性炭に担持したパラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、酸化パラジウム等が挙げられる。
また、水素源としては、水素ガス、ヒドラジン、ギ酸アンモニウム等が挙げられる。
【００３８】
脱ベンジル化反応に使用可能な溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、テトラメチル尿素等の尿素類等が挙げられ、好ましくは、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールが挙げられる。なお、これらの溶媒は単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００３９】
反応温度は、特に制限はなく、通常−８０℃から使用する溶媒の沸点までの温度範囲で反応可能であるが、０〜１００℃の範囲で行うのがよい。
反応は、常圧でもよいし、水素を用いる場合、水素による加圧下での反応でもよい。また、反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、水を加えるとともに、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物を、蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法により精製し、純粋なトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンを単離することができる。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。
【００４１】
［参考例］
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム（約１ｇ）、２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（１．４７５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびベンジルアミン（１．０９２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で５〜６時間撹拌した後、セライトで反応液をろ過し、残渣をさらにテトラヒドロフランで洗浄した。
ろ液を減圧下濃縮し、Ｎ−ベンジル−２，４，６−トリメチルベンズアルディミンの粗物（２．４ｇ、収率約１００％）を得た。
得られた粗物はそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 4.83 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.35-7.37 (m, 5H), 8.31 (s, 1H)
【００４２】
［実施例１］
アルゴン雰囲気下、参考例で得られたＮ−ベンジルアルディミン（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（０．１７８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、これを−５０℃に冷却した。
これに、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．１Ｍ／ジエチルエーテル液、１．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、１〜１．５時間かけて室温に昇温した。
さらに室温で２〜３時間撹拌した後、５０％水酸化カリウム水溶液（０．３ｍＬ）をゆっくり加えた。
【００４３】
３０分間激しく撹拌した後、フッ化ナトリウム（約１ｇ）とセライト（約１ｇ）とを加えてさらに３０分間撹拌した。反応混合液をろ過後、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。
得られたろ液を減圧下濃縮して、トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル体の粗物（２６７ｍｇ、収率約１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 2.57 (s, 6H),3.67 (dd, 4H, J=1.3, 5.1Hz), 4.43 (s, 2H), 6.48 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.21-7.29 (m, 10H)
13C NMR δ20.2, 20.7, 21.0, 52.0, 59.9, 126.5, 128.0, 128.1, 128.5, 130.7, 134.9, 135.5, 136.9, 137.8, 141.1
【００４４】
［実施例２］
アルゴン雰囲気下、参考例で得られたＮ−ベンジルアルディミン（１．６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）溶液に、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（１．１４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、これを０℃に冷却した。
これに、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（７．８ｍＬ、１．４８Ｍ／テトラヒドロフラン液、１１．５５ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり滴下した後、１〜１．５時間かけて室温に昇温した。
さらに室温で５〜６時間撹拌した後、５０％水酸化カリウム水溶液（３ｍＬ）をゆっくり加えた。
【００４５】
３０分間激しく撹拌した後、フッ化ナトリウム（約１ｇ）とセライト（約１ｇ）とを加えてさらに３０分間撹拌した。
反応混合液をろ過後、残渣をさらにテトラヒドロフランで洗浄した。
得られたろ液を減圧下濃縮して、トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル体の粗物（１．５２７ｇ、収率約９２％）を得た。得られた粗物はそのまま次の反応に用いた。
【００４６】
［実施例３］
実施例２で得られたトランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル体（４７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）溶媒中、２０％水酸化パラジウム／チャコール（５０ｍｇ）、水素雰囲気下常圧で２日間撹拌した後、反応液をろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。
得られたろ液を減圧下濃縮して、トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミンの粗物（２６０ｍｇ、収率約８８％）を得た。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、種々の不斉合成反応における不斉補助剤および光学分割試剤の重要な中間体である、トランス−１，２−ジアリールエタンジアミンを、立体障害の大きなアリール置換基を有する場合でも、効率よく、かつ、高収率で製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、種々の不斉合成反応における不斉補助剤および光学分割試剤の中間体として重要なトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンおよびその誘導体の製造方法、ならびにトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
トランス−１，２−ジアリールエタンジアミン、特に、光学活性なトランス−１，２−ジフェニルエタンジアミン、トランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミンおよびトランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミンは、種々の不斉合成反応における不斉補助剤および光学分割試剤として重要な化合物である。
【０００３】
例えば、光学活性トランス−１，２−ジフェニルエタンジアミンは、オレフィン化合物の不斉エポキシ化反応における触媒の原料として（特開平７−２８５９８３号公報）、不斉アルドール縮合反応における触媒の配位子として（J. Am. Chem. Soc., 111, 5493 (1989)）、不斉ディールスアルダー反応における触媒の配位子として（J. Am. Chem. Soc., 112, 4976 (1990)）、ケトンの不斉還元における触媒の配位子として（J. Am. Chem. Soc., 117, 2675 (1995)）、ビナフトールの光学分割試剤として（Chem. Lett., 2299 (1990)）、それぞれ使用されている。
【０００４】
また、光学活性トランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミンは、オレフィン化合物の不斉エポキシ化反応における触媒の原料として（特開平７−２８５９８３号公報）、シクロアルカジエン類の不斉エポキシ化反応における触媒の原料として（特開平９−５２８８７号公報）、ケトンの不斉還元における触媒の原料として（Chem. Lett., 1081 (1996)）、イミンの不斉還元における触媒の原料として（Chem. Lett., 493 (1997)）、それぞれ使用されている。
さらに、光学活性トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミンは、イミンの不斉還元における触媒の原料として（Chem. Lett., 493 (1997)）、ケトンの不斉還元における触媒の原料として（Tetrahedron : Asymmetry, 11, 3671 (2000)）、それぞれ使用されている。
【０００５】
これらのトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンの製造法としては、従来、以下に示すような種々の方法が知られている。
例えば、トランス−１，２−ジフェニルエタンジアミンについては、▲１▼ベンジルを出発原料としたBirch還元を利用した製造法（Org. Synth., 71, 22, (1993)）、▲２▼ベンズアルデヒドを出発原料としたイソアマリンを経由する製造法（特開平１１−１２２３２号公報）等が知られている。
【０００６】
また、トランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミンについては、▲３▼３，５−ジメチル安息香酸を出発原料としたスチルベンのジヒドロキシル化反応を経由する製造法（特開平７−２８５９８３号公報）、▲４▼３，５−ジメチルベンズアルデヒドを出発原料としたニオブ錯体触媒下での還元的カップリングによる製造法（J. Org. Chem., 64, 1958, (1999)）等が知られている。
【０００７】
さらに、トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミンの製造については、▲５▼２，４，６−トリメチルベンズアルデヒドを出発原料としたニオブ錯体触媒下での還元的カップリングによる製造法（Synlett, 1076 (1996)）が知られている。
また、▲６▼チタン錯体触媒を使用した、アルディミン化合物からのトランス−１，２−ジフェニルエタンジアミン誘導体の製造法（Synlett, 1353 (1997)）も知られている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記▲１▼、▲２▼の製造法では、トランス−１，２−ジフェニルエタンジアミンを製造する際には効率良く目的物が得られるものの、立体障害の大きなトランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミンや、トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミンを製造する際は、当該製造法では反応が進行しなかったり、たとえ反応が進行したとしても収率が低い等の問題がある。
【０００９】
また、上記▲３▼の製造法は、工程が長いという欠点を有するとともに、毒性が高いことから工業的使用が困難なオスミウム化合物、および爆発性のあるアジド化合物を使用するため、工業的な製法としては適したものではない。
さらに、上記▲４▼、▲５▼の製造法は、高価で不安定なニオブ錯体を使用するのに加え、収率および選択性が低い等の問題もあり、一方、上記▲６▼の製造法は、アミノ基がアルキル基で置換されたＮ−アルキルアルディミン化合物を原料として使用しているため、脱アルキル化が難しく、所望のエタンジアミンを製造することは容易ではない。
【００１０】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、立体障害の大きなアリール置換基を有する場合にも、容易に反応が進行するとともに、効率的な、かつ、収率の高いトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンおよびその誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を行った結果、トランス−１，２−ジアリールエタンジアミンを製造する際に、相当するＮ−ベンジルアルディミン化合物を、チタン化合物およびグリニャール試剤の存在下でカップリング反応させることにより、立体障害の大きいアリール置換基を有する場合でも、効率的にかつ高収率でトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンが製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、
［１］ 下記一般式（１）
【化５】
Ｔｉ（ＯＲ）mＸ4-m ・・・（２）
［式中、ＲはＣ１〜６アルキル基｛該アルキル基はフェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェニル基で置換されていてもよい。）またはナフチル基で置換されていてもよい。｝、フェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェニル基で置換されていてもよい。）またはナフチル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、ｍは０、１、２、３または４を意味する。］で表されるチタン化合物と、下記一般式（３）
Ｒ′ＭｇＹ ・・・（３）
［式中、Ｒ′はβ位に水素原子を有するＣ２〜８アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。］で表されるグリニャール試剤との存在下にカップリングさせることを特徴とする、下記一般式（４）
【化６】
［２］ 前記チタン化合物がテトラ−ｉ−プロポキシチタンであることを特徴とする［１］の製造方法、
［３］ 前記Ｒ′がｉ−プロピル基であることを特徴とする［１］または［２］の製造方法、
［４］ 前記Ａｒ1がフェニル基であることを特徴とする［１］〜［３］のいずれかの製造方法、
［５］ 前記Ａｒ1が３，５−ジメチルフェニル基であることを特徴とする［１］〜［４］のいずれかの製造方法、
［６］ 前記Ａｒ1が２，４，６−トリメチルフェニル基であることを特徴とする［１］〜［５］のいずれかの製造方法、
［７］ 下記式（６）
【化７】
［８］ 下記式（７）
【化８】
を提供する。
【００１３】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
【００１４】
本発明の製造方法に用いられる基質であるＮ−ベンジルアルディミン化合物は下記一般式（１）で示されるものである。
【００１５】
【化１９】
ここで、式中、Ａｒ1はフェニル基｛該フェニル基は、Ｃ１〜４アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ１〜４アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはフェニル基で任意に置換されていてもよい。｝、またはナフチル基を意味し、Ａｒ2はフェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）を意味する。
【００１７】
Ｃ１〜４アルキル基としては、直鎖、分枝または環状のアルキル基のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル基等が挙げられ、Ａｒ1の場合、これらの基の水素原子の少なくとも一部が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子（ハロゲン原子）で置換された基でもよい。
【００１８】
Ｃ１〜４アルコキシ基としては、直鎖、分枝または環状のアルコキシ基のいずれでもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、１−メチル−ｃ−プロポキシ、２−メチル−ｃ−プロポキシ基等挙げられ、Ａｒ1の場合、これらの基の水素原子の少なくとも一部が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子（ハロゲン原子）で置換された基でもよい。
ハロゲン原子としては、特に限定はなく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもよい。
【００１９】
具体的なＡｒ1としては、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、ｐ−ビフェニリル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基等が挙げられ、より好ましくは、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル基等が挙げられる。
【００２０】
具体的なＡｒ2としては、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル基等が挙げらる。
【００２１】
本発明の製造方法に用いられるチタン化合物は、下記一般式（２）で示される。
Ｔｉ（ＯＲ）mＸ4-m ・・・（２）
ここで、式中、ＲはＣ１〜６アルキル基｛該アルキル基はフェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェニル基で任意に置換されていてもよい。）またはナフチル基で任意に置換されていてもよい。｝、フェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェニル基で任意に置換されていてもよい。）またはナフチル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、ｍは０、１、２、３または４を意味する。
【００２２】
Ｃ１〜６アルキル基としては、直鎖、分枝または環状のアルキル基のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル基等が挙げられる。
なお、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基およびハロゲン原子については、前述と同様である。
【００２３】
具体的なＲとしては、上記Ｃ１〜６アルキル基で例示したアルキル基に加え、ベンジル、ｏ−メチルベンジル、ｍ−メチルベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェネチル、ｏ−メチルフェネチル、ｍ−メチルフェネチル、ｐ−メチルフェネチル、ｏ−メトキシフェネチル、ｐ−メトキシフェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ｏ−ビフェニリルメチル、ｍ−ビフェニリルメチル、ｐ−ビフェニリルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルエチル、ｏ−ビフェニリルエチル、ｍ−ビフェニリルエチル、ｐ−ビフェニリルエチル、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、ｐ−ビフェニリル基等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル基が挙げられる。
また、具体的なハロゲン原子Ｘとしては、特に限定はないが、塩素原子を用いることが好ましい。
【００２４】
このようなチタン化合物の具体例としては、テトラ−ｉ−プロポキシチタン、クロロトリ−ｉ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉ−プロポキシチタン等が挙げられ、好ましくはテトラ−ｉ−プロポキシチタンを挙げることができる。
【００２５】
本発明の製造方法に用いられるグリニャール試剤は、下記一般式（３）で示される。
Ｒ′ＭｇＹ ・・・（３）
［式中、Ｒ′はβ位に水素原子を有するＣ２〜８アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。］
【００２６】
ここで、Ｒ′、すなわち、β位に水素原子を有するＣ２〜８アルキル基としては、β位に水素原子を有していれば、直鎖、分枝または環状のアルキル基のいずれでもよく、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘプチル、５−メチル−ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘプチル、ｎ−オクチル、６−メチル−ｎ−ヘプチル、ｃ−オクチル基等が挙げられ、好ましくは、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル基が挙げられる。
また、ハロゲン原子Ｙとしては、特に限定はないが、塩素原子、臭素原子を用いることが好適である。
【００２７】
このようなグリニャール試剤の具体例としては、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド等のエチルグリニャール試剤、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド等のｎ−プロピルグリニャール試剤、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等のｉ−プロピルグリニャール試剤等が挙げられ、好ましくは、ｉ−プロピルグリニャール試剤が挙げられる。
【００２８】
本発明で好適に製造される、上記一般式（４）で表されるトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体の具体例としては、以下のものが挙げられる。
（Ａ）Ａｒ1が３，５−ジメチルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである一般式（４）で示されるトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体。
（Ｂ）Ａｒ2がフェニルである一般式（４）で示されるトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体。
（Ｃ）下記式（６）で示されるトランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミン誘導体、または下記式（７）で示されるトランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミン誘導体。
【００２９】
【化２０】
次に、上記一般式（４）で示されるトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体の製造法について説明する。
原料である一般式（１）で示されるＮ−ベンジルアルディミン化合物は、以下の反応式に示されるように、相当するアルデヒド化合物とベンジルアミンとを脱水縮合させることにより得ることができる。
この際、反応条件としては、通常のイミン化合物の製造条件を用いることができる。また、通常、アルデヒド化合物とベンジルアミンとを混合すれば、一般式（１）で示される化合物が生成するが、反応により生じた水を除去するため、脱水剤や乾燥剤を共存させたり、共沸脱水条件下で反応を行ってもよい。
【００３１】
【化２１】
上記方法で得られたＮ−ベンジルアルディミン化合物（１）を、上記一般式（２）のチタン化合物と上記一般式（３）のグリニャール試剤との存在下にカップリング反応させることにより、上記一般式（４）のトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体を製造することができる。
この際、チタン化合物の使用量は、基質のＮ−ベンジルアルディミン化合物に対して、０．０１〜５モル倍の範囲であり、特に、０．５〜２モル倍の範囲であることが好ましい。一方、グリニャール試剤の使用量は、使用するチタン化合物に対して、１〜１０モル倍の範囲であるが、反応基質との副反応を避けることを考慮すると、１．５〜２．５モル倍の範囲であることが好ましい。
【００３３】
各原料の添加順序は、チタン化合物とグリニャール試剤とを混合した後、基質のＮ−ベンジルアルディミン化合物を加える方法、基質のＮ−ベンジルアルディミン化合物にチタン化合物を加えた後、グリニャール試剤を加える方法、等があり、いずれを採用しても構わない。
【００３４】
反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルが挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００３５】
反応温度は、特に制限はなく、−１００℃から溶媒の沸点まで使用可能であるが、好ましくは、−８０〜４０℃の範囲である。また、反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、アルカリ水溶液を加えてクエンチし、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物を、必要に応じて、蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法によって精製し、純粋なトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体を単離することができる。
【００３６】
次に、上記一般式（５）のトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンの製造法について説明する。
上記で得られたトランス−１，２−ジアリールエタンジアミン誘導体を、脱ベンジル化反応条件下で処理することにより、トランス−１，２−ジアリールエタンジアミンを製造することができる。
【００３７】
この際、脱ベンジル化反応としては、水素添加による方法または液体アンモニア中で金属により還元する方法等が挙げられるが、水素添加による方法が簡便であるため好適に用いられる。
水素添加による方法を用いる場合、パラジウム化合物を触媒とし、水素源を供給して脱ベンジル化反応を行えばよい。
使用可能なパラジウム化合物としては、金属パラジウム、活性炭に担持したパラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、酸化パラジウム等が挙げられる。
また、水素源としては、水素ガス、ヒドラジン、ギ酸アンモニウム等が挙げられる。
【００３８】
脱ベンジル化反応に使用可能な溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、テトラメチル尿素等の尿素類等が挙げられ、好ましくは、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールが挙げられる。なお、これらの溶媒は単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００３９】
反応温度は、特に制限はなく、通常−８０℃から使用する溶媒の沸点までの温度範囲で反応可能であるが、０〜１００℃の範囲で行うのがよい。
反応は、常圧でもよいし、水素を用いる場合、水素による加圧下での反応でもよい。また、反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、水を加えるとともに、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物を、蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法により精製し、純粋なトランス−１，２−ジアリールエタンジアミンを単離することができる。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。
【００４１】
［参考例］
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム（約１ｇ）、２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（１．４７５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびベンジルアミン（１．０９２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で５〜６時間撹拌した後、セライトで反応液をろ過し、残渣をさらにテトラヒドロフランで洗浄した。
ろ液を減圧下濃縮し、Ｎ−ベンジル−２，４，６−トリメチルベンズアルディミンの粗物（２．４ｇ、収率約１００％）を得た。
得られた粗物はそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 4.83 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.35-7.37 (m, 5H), 8.31 (s, 1H)
【００４２】
［実施例１］
アルゴン雰囲気下、参考例で得られたＮ−ベンジルアルディミン（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（０．１７８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、これを−５０℃に冷却した。
これに、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．１Ｍ／ジエチルエーテル液、１．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、１〜１．５時間かけて室温に昇温した。
さらに室温で２〜３時間撹拌した後、５０％水酸化カリウム水溶液（０．３ｍＬ）をゆっくり加えた。
【００４３】
３０分間激しく撹拌した後、フッ化ナトリウム（約１ｇ）とセライト（約１ｇ）とを加えてさらに３０分間撹拌した。反応混合液をろ過後、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。
得られたろ液を減圧下濃縮して、トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル体の粗物（２６７ｍｇ、収率約１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 2.57 (s, 6H),3.67 (dd, 4H, J=1.3, 5.1Hz), 4.43 (s, 2H), 6.48 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.21-7.29 (m, 10H)
13C NMR δ20.2, 20.7, 21.0, 52.0, 59.9, 126.5, 128.0, 128.1, 128.5, 130.7, 134.9, 135.5, 136.9, 137.8, 141.1
【００４４】
［実施例２］
アルゴン雰囲気下、参考例で得られたＮ−ベンジルアルディミン（１．６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）溶液に、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（１．１４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、これを０℃に冷却した。
これに、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（７．８ｍＬ、１．４８Ｍ／テトラヒドロフラン液、１１．５５ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり滴下した後、１〜１．５時間かけて室温に昇温した。
さらに室温で５〜６時間撹拌した後、５０％水酸化カリウム水溶液（３ｍＬ）をゆっくり加えた。
【００４５】
３０分間激しく撹拌した後、フッ化ナトリウム（約１ｇ）とセライト（約１ｇ）とを加えてさらに３０分間撹拌した。
反応混合液をろ過後、残渣をさらにテトラヒドロフランで洗浄した。
得られたろ液を減圧下濃縮して、トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル体の粗物（１．５２７ｇ、収率約９２％）を得た。得られた粗物はそのまま次の反応に用いた。
【００４６】
［実施例３］
実施例２で得られたトランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル体（４７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）溶媒中、２０％水酸化パラジウム／チャコール（５０ｍｇ）、水素雰囲気下常圧で２日間撹拌した後、反応液をろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。
得られたろ液を減圧下濃縮して、トランス−１，２−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンジアミンの粗物（２６０ｍｇ、収率約８８％）を得た。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、種々の不斉合成反応における不斉補助剤および光学分割試剤の重要な中間体である、トランス−１，２−ジアリールエタンジアミンを、立体障害の大きなアリール置換基を有する場合でも、効率よく、かつ、高収率で製造することができる。
Claims (8)
- 下記一般式（１）
Ｔｉ（ＯＲ）mＸ4-m ・・・（２）
［式中、ＲはＣ１〜６アルキル基｛該アルキル基はフェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェニル基で置換されていてもよい。）またはナフチル基で置換されていてもよい。｝、フェニル基（該フェニル基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェニル基で置換されていてもよい。）またはナフチル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、ｍは０、１、２、３または４を意味する。］で表されるチタン化合物と、下記一般式（３）
Ｒ′ＭｇＹ ・・・（３）
［式中、Ｒ′はβ位に水素原子を有するＣ２〜８アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。］で表されるグリニャール試剤との存在下にカップリングさせることを特徴とする、下記一般式（４）
- 前記チタン化合物がテトラ−ｉ−プロポキシチタンであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
- 前記Ｒ′がｉ−プロピル基であることを特徴とする請求項１または２記載の製造方法。
- 前記Ａｒ1がフェニル基であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記Ａｒ1が３，５−ジメチルフェニル基であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記Ａｒ1が２，４，６−トリメチルフェニル基であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の製造方法。
- 下記式（６）
- 下記式（７）
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