JP4783358B2 - Ｎ−（１−アリールピラゾール−４ｌ）スルホンアミドおよび殺寄生生物剤としてのその使用 - Google Patents

Ｎ−（１−アリールピラゾール−４ｌ）スルホンアミドおよび殺寄生生物剤としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、農薬化合物(pesticidal compound)およびその製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、抗寄生生物活性(antiparasitic activity)を有するＮ−(１−アリールピラゾール−４−イル)スルホンアミドに関する。特に、本発明者らは、改善された活性および／またはより長い作用時間および／または改善された安全性を有する一連のＮ−(１−アリールピラゾール−４−イル)スルホンアミドを同定した。
また、節足動物、植物線虫または蠕虫の有害生物を防除するためのスルファモイル(反転スルホンアミド(reversed sulphonamides))アリールピラゾールは、例えばＥＰ−２３４１１９、ＵＳ−２００２０１６３３３、ＷＯ−０２５８６９０およびＤＥ−１９５１１２６９中に開示されている。
５−スルホンアミド−１−アリールピラゾールは、例えばＥＰ−０１９２９５１およびＥＰ−３０２３２８中に除草剤として有用性を有するものとして開示されている。
ＵＳ−５６１８９４５は、ＲＳ(Ｏ)Ｘ(式中、Ｘは一般にＣｌである)のような化合物を処理することによって、アリールピラゾールのような化合物をスルフィニル化する方法に関するもので、そして式Ｒ−Ｓ(Ｏ)ＮＨ−Ｈｅｔ(式中、ＨｅｔはＮ−アリールピラゾールであることができる)の化合物を開示しているが、どの置換パターンが適用されるのかは明確ではない。
作物保護に使用するための殺菌活性を有するいくつかのピラゾールは、ＷＯ−９３１５０６０に開示されている。開示された多くの構造の中には、いくつかのＮ−ヘテロ環式ピラゾール−４−イルスルホンアミドがある。
ＷＯ ００／７１５３２、ＷＯ ０３／５１８３３、ＷＯ ０１／１９７８８、ＷＯ ０１／１９７９８、ＷＯ ０３／３７２７４、ＷＯ ０４／００３１８、ＷＯ ９８／５７９３７およびＷＯ ９６／１２７０６は、全て本発明に記載されたものと無関係な用途について一般的にピラゾール化合物を記載している。
先行技術の化合物は、寄生生物に対する良好な活性または長い作用時間を常に示すわけではない。同様に、いくつかの殺寄生生物剤(parasiticidal agents)は、狭いスペクトルの寄生生物にしか有用でない。最新の農薬は、長い持続期間、広域スペクトルの作用、低い毒性、他の活性物質との組み合わせおよび／または異なる処方賦形剤を含めた多くの要求を満たさなければならない。また、耐性が生じる可能性もある。従って新しい抗寄生生物剤(antiparasitic agents)の調査が続けられており、そしてこれらの態様の１つまたはそれ以上において知られている化合物よりも有益な新規化合物が絶えず必要とされている。
本発明の目的は、抗寄生生物剤として都合よく投与することができる化合物を提供することである。特に、ヒトもしくは動物の寄生生物疾患の治療に用いることができるまたは農業もしくは園芸用途に用いることができる薬剤が求められている。１つの目的は、ヒト、家畜(ヒツジ、ブタおよびウシを含む)、伴侶動物(ネコ、イヌおよびウマを含む)に使用することができる薬剤を提供することである。薬剤は、ハエ、ノミ、ハダニおよびマダニを含めた節足動物、蛛形類動物、線虫および蠕虫の防除を目的としている。
別の目的は、良好な薬理動態を有し、作用時間が延長され、従って長期間にわたって再び発生するのを予防する化合物を提供することである。
さらなる目的は、既存の寄生生物を殺し、発生を予防することができる、経口、非経口または局所投与に適した化合物を提供することである。これは、あまり頻繁に投薬する必要がなく、投薬タイムテーブルがより容易であるため、コンプライアンスおよび労力コストに関して有益である。さらに、これは、その後の投薬を見落とすことがないため、発生の再発を最小限にするのに役立つ。
本発明の目的は、先行技術の化合物の種々の欠点を克服するかまたは先行技術の化合物の性質において改善することである。従って、本発明の目的は、先行技術の化合物と比較して寄生生物に対して改善された活性を有するアリールピラゾールを提供することである。本発明の化合物は、その効力および有効性を示す試験結果からわかるように広域スペクトルの節足動物を防除するための特に良好な能力を有する。驚くべきことに、本発明者らは、本発明の化合物がノミに対して有意により活性でありおよび／または類似の先行技術化合物よりも作用時間がより長いことを見出した。本発明の化合物の１つの利点は、これらの化合物で処理すると発生の原因である寄生生物に対するアレルギーの発病率を減らすことができることである。例えば、ノミアレルギー性皮膚炎を生じうるノミアレルギーの発病率を減らすことができる。
また、本発明の化合物は、改善された薬理動態的プロファイル、改善された安全性、より長い半減期、改善された持続性および改善された溶解性を有することが望ましい。また、望ましくは、化合物は嘔吐の発病率を減らすべきである。
また、残念なことに、多くの強力な農薬アリールピラゾールおよびその誘導体は、動物それ自体を直接処置するかどうかにかかわらず動物における嘔吐のような望ましくない効果を有する。この望ましくない毒性のため、使用できる用量が制限されこのため防除できる寄生生物の範囲が制限される。従って、本発明の目的は、より長期間有害生物を防除することができるが、有害生物の発生の影響を受けやすい動物または有害生物の発生に敏感な領域と接触しうる動物に対して毒性でない、新しいおよび有効な農薬(pesticides)の開発および使用に対する必要を対象とする。
さらなる目的は、アリールピラゾールおよび本発明の中間体を製造するための便利な合成的に効率のよい方法を提供することである。また、好収率が得られ、そして理想的には不必要な合成工程および／または精製工程の使用が回避される本発明の化合物への経路を提供することを目的とする。
本発明は、上記の目的の一部または全てを満足させる。
本発明によれば、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上、獣医学上または農業上許容しうる塩または溶媒和物が提供される。
式中：
Ｒ1は、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6ハロアルカノイル、−Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、−Ｓ(Ｏ)nＣ1-6ハロアルキルおよびペンタフルオロチオから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6ハロアルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-6ハロアルキニル、−Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、−Ｓ(Ｏ)nＣ1-6ハロアルキル、−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシによって場合により置換されたＣ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシによって場合により置換されたＣ1-6ハロアルカノイル、フェニル、ｈｅｔ、−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｎ(Ｒa)Ｒb、−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbまたは−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｎ(Ｒc)Ｃ(Ｏ)Ｒ6を表し；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6ハロアルケニル、−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｃ3-8シクロアルキル、−(Ｃ1-3アルキレン)−Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、−(Ｃ1-3アルキレン)−Ｓ(Ｏ)nＣ1-6ハロアルキル、−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｎ(Ｒa)Ｒb、−(Ｃ0-3アルキレン)−フェニル、−(Ｃ0-3アルキレン)−ｈｅｔ、−(Ｃ2-3アルケニレン)−フェニル、−(Ｃ2-3アルケニレン)−ｈｅｔ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6ハロアルカノイルまたは−Ｎ(Ｒc)ＣＯ2Ｒ6を表し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｒ7または−(Ｃ1-3アルキレン)−Ｒ8を表し；
またはＲ3およびＲ4は、それらが結合している窒素および硫黄原子と一緒になって４〜７員環を形成し；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6ハロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、−Ｎ＝Ｃ(Ｒ10)(Ｃ0-5アルキレン)−Ｒ11または−Ｎ(Ｒ12)Ｒ13を表し；
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルを表し；
Ｒ7は、Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)nＲ9、フェニル、ｈｅｔ、−ＣＯ2Ｒ6またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒa)Ｒbを表し；
Ｒ8は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、シアノ、−Ｎ(Ｒa)Ｒbまたは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ6を表し；
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｎ(Ｒa)Ｒb、フェニルまたはｈｅｔを表し；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルを表し；
Ｒ11は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、−Ｎ(Ｒa)Ｒb、フェニル、ｈｅｔまたはＣ3-8シクロアルキルを表すが、但し、−Ｎ＝Ｃ(Ｒ10)(Ｃ0-5アルキレン)−Ｒ11は、−Ｎ＝ＣＨ2ではなく；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルケニルまたはＣ1-6ハロアルケニルを表し；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアル
ケニルＣ3-8シクロアルキル、フェニル、ｈｅｔ、−(Ｃ1-6アルキレン)−Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)pＲ15または−ＣＯＮ(Ｒ16)(Ｃ1-6アルキレン)−Ｒ17を表し；
Ｒ14は、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、ｈｅｔまたは−Ｎ(Ｒa)Ｒbを表し；
Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルまたは−(Ｃ1-6アルキレン)−Ｃ1-3アルコキシを表し；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルを表し；
Ｒ17は、水素またはＮ(Ｒa)Ｒbを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6ハロアルケニルを表し、またはＲaは、さらに−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｃ3-8シクロアルキル、−(Ｃ0-3アルキレン)−フェニルまたは−(Ｃ0-3アルキレン)−ｈｅｔを表し、またはＲaおよびＲbは一緒になってハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6ハロアルコキシから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換された４〜７員環を形成し；
Ｒcは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6ハロアルケニル、−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｃ3-8シクロアルキル、−(Ｃ0-3アルキレン)−フェニルまたは−(Ｃ0-3アルキレン)−ｈｅｔを表し；
ｎは、０、１および２から選ばれる整数を表し；
ｐは、１および２から選ばれる整数を表し；
ここで、ｈｅｔは、４〜７員複素環式基を表し、これは芳香族または非芳香族であり、そしてこれは窒素、酸素、硫黄およびそれらの混合物から選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み；
ここで、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子またはテトラゾリルを形成する４−Ｎ原子を含む５または６員芳香族環を表し；
ここで、フェニルおよびｈｅｔの両方は、原子価が可能ならば、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6ハロアルカノイル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルおよびＮＲaＲbから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
ここで、Ｃ3-8シクロアルキルは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルケニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6ハロアルコキシから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく；そして
ここで、すべてのアルキレンまたはアルケニレン基は、１つまたはそれ以上のハロによって場合により置換されていてもよい。
式(Ｉ)によれば、Ｃ1-6ハロアルコール、Ｃ1-6ハロアルコキシまたはＣ1-6ハロアルカノイルは、独立して選ばれた１〜５個のハロ基、適切にはフルオロ基によって置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルカノールを意味する。また、「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、ブロモまたはヨードから選ばれる基を意味する。
式(Ｉ)によれば、対応するハロ置換された基を含めたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルカノイルは、直鎖または可能ならば分枝であることができる。アルキレン基は、直鎖または可能ならば分枝結合基のことであり、そしてアルケニレンは１つの二重結合を含む結合基のことである。あらゆる疑問を避けるため、コアルキレン基は、結合している基の間の直接結合のことである。
適切には、Ｒ1は、２−および６−位の一方または両方ならびに４−位においてハロゲン、例えばクロロ、Ｃ1-6アルキル、例えばメチル、Ｃ1-6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、例えばメチルチオ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、例えばトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオおよびペンタフルオロチオからなる群より独立して選ばれる置換基で置換された、置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ1は、２−および６−位の一方または両方でハロ、例えばクロロによって、そして４−位で独立して選ばれた１つまたはそれ以上のハロ基によって置換されたＣ1-4アルキル、例えばトリフルオロメチル、独立して選ばれた１つまたはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ1-4アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ、独立して選ばれた１つまたはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ1-6アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオおよびペンタフルオロチオから選ばれる基によって、置換されたフェニルである。
より好ましくは、Ｒ1は、２−および６−位にクロロ置換基、そして４−位にトリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびペンタフルオロチオから選ばれる置換基を担持するフェニル基である。
なおより好ましくは、Ｒ1は、２−および６−置換基がクロロであり、そして４−置換基がトリフルオロメチルおよびペンタフルオロチオから選ばれるフェニル基である。
Ｒ1がヘテロアリールである場合、Ｒ1は、適切に３,５−二置換されたピリジン−２−イルであり、ここにおいて、３−置換基は、水素およびハロから選ばれ、そして５−置換基は、ハロ、例えばクロロ、ペンタフルオロチオ、Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、Ｓ(Ｏ)nＣ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6ハロアルコキシから選ばれる。
適切には、ｈｅｔは、Ｎ、ＯまたはＳ原子から独立して選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含む、場合により置換された芳香族または非芳香族の５または６員複素環式基を表す。より適切には、ｈｅｔは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびモルホリニルから選ばれ、ここにおいて、前記の基は、Ｃ1-6アルキル、例えばメチル、Ｃ1-6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロゲン、例えばフルオロおよびＮ(Ｒa)Ｒb、例えばアミノから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよい。
適切には、Ｒ2は、水素、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ3-8シクロアルキル、例えばシクロプロピル、Ｃ1-6アルカノイル、例えばアセチル、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒa)Ｒb、例えばアミノカルボニルから選ばれる。
より好ましくは、Ｒ2は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、アセチル、アミノカルボニルおよびシアノから選ばれる。なおより好ましくは、Ｒ2は、トリフルオロメチルおよびシアノから選ばれる。最も好ましくは、Ｒ2はシアノである。
Ｒ3が−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｎ(Ｒa)Ｒbである場合、Ｎ−は、直接結合しているのが適切であり、そしてＮ(Ｒa)Ｒbは、アミノまたはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノであるのが適切である。
適切には、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル、Ｃ1-6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル、Ｃ3-8シクロアルキル、例えばシクロプロピル、−(Ｃ1-3アルキレン)−Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、例えばメチルスルホニルメチルまたは１−メチルスルホンイルエチル、Ｎ(Ｒa)Ｒb、例えばアミノまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノ、−Ｎ(Ｒc)ＣＯ2Ｒ6、例えばtert−ブトキシカルボニルアミノ、場合により置換されたフェニル(例えば１つまたはそれ以上のハロ、例えばフルオロによって)、場合により置換されたベンジル(例えば１つまたはそれ以上のハロ、例えばフルオロによって)、−(Ｃ2-3アルケニレン)−フェニル、例えば２−フェニルエテニル、およびＣ1-6アルカノイル、例えばプロパン−２−オイルから選ばれる。
好ましくは、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル、Ｃ1-6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル、Ｃ3-8シクロアルキル、例えばシクロプロピル、−(Ｃ1-3アルキレン)−Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、例えばメチルスルホニルメチル、−Ｎ(Ｒa)Ｒb、例えばアミノまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｃ1-6アルカノイル、例えばプロパン−２−オイル、−Ｎ(Ｒa)ＣＯ2Ｒ6、例えばtert−ブトキシカルボニルアミノ、１つまたはそれ以上のハロによって場合により置換されたフェニル、例えば３,４−ジフルオロフェニルおよびベンジルから選ばれる。
より好ましくは、Ｒ3は、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよび２,２,２−トリフルオロエチルから選ばれる。最も好ましくは、Ｒ3はメチルである。
Ｒ4が−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｒ7である場合、結合は、直接またはメチレン結合であることが適切である。
Ｒ4が−(Ｃ1-3アルキレン)−Ｒ8である場合、結合は、メチレンまたはエチレン結合であることが適切である。
Ｒ4が、−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｓ(Ｏ)nＲ9を表す場合、ｎは、適切には０または２、好ましくは２であり、そしてＲ9は、Ｃ1-6アルキル、例えばメチル、Ｃ1-6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル、Ｃ3-8シクロアルキル、例えばシクロプロピル、Ｎ(Ｒa)Ｒb、例えばアミノまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノおよび場合により１つまたはそれ以上のハロ、例えばフルオロによって置換されたフェニルから適切に選ばれる。
好ましくは、ｎは２であり、Ｃ0-3アルキレンは直接結合であり、そしてＲ9はＣ1-6アルキル、例えばメチルまたはＣ1-6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルを表す。
Ｒ4が−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｃ3-8シクロアルキルを表す場合、Ｃ0-3アルキレンは、適切には直接結合またはメチレンであり、Ｃ3-8シクロアルキルは、適切には１つまたはそれ以上のハロ、例えばフルオロ、Ｃ1-6アルキル、例えばメチルまたはＣ1-6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルによって場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す。Ｒ4が−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｃ3-8シクロアルキルを表す場合、好ましい基は、１−(トリフルオロメチル)シクロプロピルメチルである。
Ｒ4が−(Ｃ0-3アルキレン)−ｈｅｔを表す場合、結合は、適切にはメチレンまたはエチレン結合であり、そしてｈｅｔは、適切にはピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびモルホリニルから選ばれ、ここにおいて、前記の基は、Ｃ1-6アルキル、例えばメチル、ハロゲン、例えばフルオロおよびＮ(Ｒa)Ｒb、例えばアミノから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ4が−(Ｃ1-2アルキレン)−ｈｅｔを表す場合、ｈｅｔは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびモルホリニルから選ばれ、ここにおいて、前記の基は、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、例えばフルオロおよびＮ(Ｒa)Ｒb、例えばアミノから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ4が−(Ｃ0-3アルキレン)−ｈｅｔを表す場合、Ｃ0-3アルキレンは、メチレン結合であり、そしてｈｅｔはイミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルから選ばれ、ここで、各環は、Ｃ1-6アルキル、例えばメチルによって場合により置換されていてもよい。
Ｒ4が−(Ｃ0-3アルキレン)−フェニルを表す場合、フェニルは、適切には１つまたはそれ以上のハロ、例えばフルオロによって場合により置換されており、例えば４−フロオロである。
Ｒ4が−(Ｃ1-3アルキレン)−Ｎ(Ｒa)Ｒbを表す場合、これは、適切には２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルである。
Ｒ4が−(Ｃ1-3アルキレン)−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒa)Ｒbを表す場合、これは、適切にはアミノカルボニルメチルである。
適切には、Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、Ｃ1-6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２,２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチルまたは２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｃ3-8シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、(１−メチルシクロプロピル)メチル、２,２−ジフルオロシクロプロピルまたは１−(トリフルオロメチル)シクロプロピルメチル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、−(Ｃ1-2アルキレン)−ｈｅｔ、例えばピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−４−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、２−モルホリン−４−イルエチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、トリアゾリルエチル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチルまたは(５−メチルイソオキサオリ−３−イル)メチル、−(Ｃ0-3アルキレン)−フェニル、例えばベンジルまたは４−フルオロベンジル、−(Ｃ0-1アルキレン)−Ｓ(Ｏ)nＲ9、例えば１,１,１−トリフルオロメチルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、シクロプロピルスルホニル、メチルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニル、２,４−ジフルオロフェニルスルホニル、(メチルスルホニル)メチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルスルホニル、−(Ｃ1-3アルキレン)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、例えばtert−ブチルカルボニルオキシメチル−(Ｃ1-3アルキレン)−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒa)Ｒb、例えばアミノカルボニルメチル、および−ＣＯ2Ｒ6、例えばメトキシカルボニルから選ばれる。
より好ましくは、Ｒ4は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２,２,２−トリフルオロエチルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホニルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、１−(トリフルオロメチル)シクロプロピルメチル、シアノメチル、メトキシカルボニル、トリアゾリルエチル、ピリミジン−４−イルメチル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル、２−ピリジン−４−イルエチル、アミノカルボニルメチル、ベンジルおよび４−フルオロベンジルから選ばれる。
Ｒ3およびＲ4が４〜７員環を形成する場合、これは、適切にはジオキシドイソチアゾリジニル基、例えば１,１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イルまたはジオキシド−チアジナニル基、例えば１,１−ジオキシド−１,２−チアジナン−２−イル基である。
Ｒ5が−Ｎ＝Ｃ(Ｒ10)(Ｃ0-5アルキレン)−Ｒ11である場合、Ｒ10は、適切には水素であり、そしてＣ0-5アルキレンは、適切には直接結合である。Ｒ11は、適切にはＣ1-3アルコキシ、例えばエトキシ、−Ｎ(Ｒa)Ｒb、例えばＮ,Ｎ−ジメチルまたは１つもしくはそれ以上のヒドロキシによって場合により置換されたフェニルである。
Ｒ12は、適切には水素またはメチル、好ましくは水素である。
Ｒ13が−(Ｃ1-6アルキレン)−Ｒ14を表す場合、Ｃ1-6アルキレンは、適切にはメチレン、エチレンまたはプロピレン結合であり、そしてＲ14は、適切にはＣ1-4アルコキシ、例えばエトキシ、フェニル、−Ｎ(Ｒa)Ｒb、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノ、ｈｅｔ、例えばピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニルまたはピリジルまたはＣ3-8シクロアルキル、例えばシクロプロピルである。
Ｒ13がＣ(Ｏ)pＲ15を表し、そしてｐが１を表す場合、Ｒ15は、適切にはＣ1-6アルキル、例えばメチルである。ｐが２を表す場合、Ｒ15は、適切にはＣ1-6アルキル、例えばメチルまたはＣ1-6ハロアルキル、例えば２,２,２−トリフルオロエチルである。
Ｒ13が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ16)(Ｃ1-6アルキレン)−Ｒ17を表す場合、Ｒ16は、適切には水素であり、そしてＣ1-6アルキレンは、適切にはエチレンである。Ｒ17は、適切にはアミノである。
Ｒ13は、適切には水素、メチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル、アセチル、メトキシメチルカルボニル、メトキシカルボニル、２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル、Ｎ−ピロリジニルエチル、Ｎ−モルホリニルエチル、Ｎ−ピペリジニルエチル、ピリジン−４−イルメチル、Ｎ−アゼチジニルエチルおよびアミノエチルアミノカルボニルから選ばれる。Ｒ13は、好ましくは水素であり、そしてＲ12およびＲ13は、好ましくは両方水素である。
適切には、Ｒ5は、水素、ハロ、例えばクロロ、Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシ、−Ｎ＝Ｃ(Ｈ)Ｒ11（ここで、Ｒ11はエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルまたは１つもしくはそれ以上のヒドロキシ、例えば２,４−ジ−ヒドロキシによって場合により置換されたフェニルである）および−ＮＲ12Ｒ13、例えばアミノ、ベンジルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、メチルアミノ、メトキシメチルカルボニルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル(メチル)アミノ、２−Ｎ−アゼチジニルエチルアミノ、２−Ｎ−ピロリジニルエチルアミノ、２−Ｎ−モルホリノエチルアミノ、２−Ｎ−ピペリジニルエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノおよび２−アミノエチルアミノカルボニルアミノ、から選ばれる。
好ましくは、Ｒ5は、水素、アミノ、メトキシメチルカルボニルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミノ、２−Ｎ−アゼチジニルエチルアミノ、２−Ｎ−ピペリジニルエチルアミノ、２−Ｎ−ピロリジニルエチルアミノ、２−Ｎ−モルホリノエチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシイミノ、フェニルイミノおよび２,４−ジヒドロキシフェニルイミノから選ばれる。最も好ましくは、Ｒ5はアミノである。
本発明の適切な下位グループは、式(Ｉａ)の化合物によって表される。
式中、
Ｒ1aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
水素；ハロ；Ｃ1-6アルキル；独立して選ばれた１つまたはそれ以上のハロ原子で場合により置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ；−Ｓ(Ｏ)naＣ1-6アルキル；およびペンタフルオロチオ；シアノ；独立して選ばれた１つまたはそれ以上のハロ原子で場合により置換されていてもよいＣ1-6アルカノイル；から独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2aは、水素；ハロ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ(Ｏ)naＣ1-6アルキル；ハロおよびＣ1-6アルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよい−(ＣＨ2)maＣ3-8シクロアルキル；シアノ；ニトロ；−(ＣＨ2)maＮＲaaＲba；ハロおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよいＣ1-6アルカノイル；フェニル；オキサジアゾール；−Ｃ(Ｏ)ＮＲaaＲba；−ＮＲaaＣ(Ｏ)Ｒba；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニル；から選ばれ；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル；−(ＣＨ2)mＮＲaaＲba；ハロおよびＣ1-6アルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよい−(ＣＨ2)maＣ3-8シクロアルキル；−(ＣＨ2)maフェニル；−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル；および−(ＣＨ2)maｈｅｔ；から選ばれ；
Ｒ4aは、水素；Ｃ1-6アルキル；ハロおよびＣ1-6アルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよい−(ＣＨ2)maＣ3-8シクロアルキル；−(ＣＨ2)maＳ(Ｏ)pＲ6a；−ＣＯ2(Ｃ1-6アルキル)；−(ＣＨ2)maｈｅｔ；および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaaＲba；から選ばれ；
またはＲ3aおよびＲ4aは、それらが結合している窒素および硫黄原子と一緒になって４〜７員環を形成し；
Ｒ5aは、水素；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルキル；ＮＲaaＲba；ハロおよびＣ1-6アルコキシ；から選ばれ；
Ｒ6aは、Ｃ1-6アルキルＮＲaaＲba；ハロおよびＣ1-6アルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；ｈｅｔ；およびフェニル；から選ばれ；
各ｎａは、独立して０、１または２であり；
各ｍａは、独立して０、１、２または３であり；
ｐａは、１または２であり；
そしてここにおいて、
ｈｅｔは、４〜７員複素環式基を表し、これは芳香族または非芳香族であり、そしてこれは窒素、酸素、硫黄およびそれらの混合物から選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、そしてここにおいて、前記複素環式環は、原子価が可能ならばハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-6アルキル、およびＮＲaaＲbaから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換および／または成端（terminated）されており；
各Ｃ1-6アルキル基は、独立して分枝または非分枝であることができ、そしてシアノ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；Ｃ1-6アルコキシ；ＮＲaaＲba；Ｓ(Ｏ)naＣ1-6アルキル；Ｓ(Ｏ)naＣ3-8シクロアルキル；Ｓ(Ｏ)naＣ1-6アルキルｈｅｔ；Ｃ3-8シクロアルキル；およびフェニル；から独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
各フェニルは、シアノ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；Ｃ1-6アルキルＣ1-6ハロアルキル；およびＣ1-6アルコキシ；から独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、そして各ＲaaおよびＲbaは、水素；Ｃ1-6アルキル；およびハロおよびＣ1-6アルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；から独立して選ばれるか、またはＲaaおよびＲbaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員環を形成し得る。
本発明の式(Ｉ)の化合物の適切な群は、
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(シアノメチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルスルファミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(メチルチオ)メチル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−Ｎ',Ｎ'−ジメチルスルホアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(シクロブチルメチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(ジメチルアミノ)スルホニル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ)−(メチルスルホニル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−｛[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ'−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド；
(Ｅ)−Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−フェニルエチレンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−[５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メタンスルホンアミド；
５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−(１,１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−シクロブチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−シクロペンチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(メチルスルホニル)メチル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−シクロブチル−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(メチルスルホニル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(メチルスルホニル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２−ジフルオロシクロプロピル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−(１,１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]メタンスルホンアミド；
５−アミノ−４−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−(５−アミノ−３−シアノ−１−｛２,６−ジクロロ−４−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−アセチル−５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−(５−アミノ−３−シアノ−１−｛２,６−ジクロロ−４−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−(５−アミノ−３−シアノ−１−｛２,６−ジクロロ−４−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−｛[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)エタンスルホンアミド；
メチル５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル(メチルスルホニル)カルバメート；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２−フルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)メチル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ2−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ2−(メチルスルホニル)グリシンアミド；
Ｎ−５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(１−メチル１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−５フルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル]メタンスルホンアミド；
[｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝(メチルスルホニル)アミノ]メチルピバレート；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(４−フルオロベンジル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−(メチルスルホニル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−１−[２−クロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル]−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−(１,１−ジオキシド−１,２−チアジナン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
Ｎ−｛５−(ベンジルアミノ)−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスル
ホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(エトキシメチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−[３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−(メチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−[(メチルスルホニル)(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−メトキシアセトアミド；
エチル４−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イルイミドホルメート；
Ｎ−｛３−シアノ−５−[(シクロプロピルメチル)アミノ]-１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオメニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−[(メチルスルホニル)(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−[３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−(メチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチルスルホニル)−２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−[３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−(メチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−５−[(シクロプロピルメチル)アミノ]-１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シクロプロピル−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(アミノスルホニル)メタンスルホンアミド；
tert−ブチル(｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ)スルホンイルカルバメート；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２−ピリジン−４−イルエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(ピラジン−２−イルメチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(ピリミジン−４−イルメチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(１−ピリジン−４−イルエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−オキソ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルファミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
メチル３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−[(メチルスルホニル)(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
２,２,２−トリフルオロエチル３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−[(メチルスルホニル)(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
Ｎ−｛５−(｛[(２−アミノエチル)アミノ]カルボニル｝アミノ)−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[(２−アゼチジン−１−イルエチル)アミノ]−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(２,４−ジヒドロキシフェニル)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[フェニルメチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−クロロ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；または
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[３−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
またはその医薬上、獣医学上または農業上許容しうる塩または溶媒和物である。
式(Ｉ)の化合物は、ヒト、動物および農業において殺寄生生物活性を有する。それは、特に外部寄生生物(ectoparasites)の防除において有用である。
さらなる態様において、本発明は、下に説明したようにそれぞれ独立して式(Ｉ)の化合物または医薬上、獣医学上またはその農業上許容しうる塩、または医薬上、獣医学上または農業上許容しうる溶媒和物(水和物を含む)の製造方法を提供する。
以下の方法は、本発明の化合物を得るために採用することができる一般的な合成方法の説明である。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つまたはそれ以上が反応性の官能基を含む場合、式(Ｉ)の化合物の合成の際に、標準的な方法に従ってさらなる保護を行うことができる。後述する方法において、式(Ｉ)の化合物の合成に使用する全ての合成前駆体について、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の定義(ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式(Ｉ)について定義された通りである)は、適切に保護された別の形態Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｐ4およびＰ5を場合により含むものとする。これらの官能基についてのこのような適切な保護基は、以下に挙げた文献に記載されており、そして必要に応じてこれらの保護基の使用は、式(Ｉ)の化合物およびその前駆体を製造するため本発明に記載された方法の範囲内に具体的に帰属するものとする。適切な保護基を使用する場合、式(Ｉ)の化合物を得るためにこれを除去する必要がある。脱保護は、以下に挙げた文献に記載されたものを含む標準的な方法に従って実施することができる。
例えば、式(Ｉ)中のＲ5が非置換アミノ基である場合、ある種の前駆体は、必要な変換を行うため、例えばイミドホルムアミド基、例えば式(Ｉｂ)(ここで、Ｒ1−Ｒ4は式(Ｉ)に記載された通りであり、そしてＲ5は−Ｎ＝Ｃ(Ｈ)−ＮＲaＲbを表し、ここで、ＲaおよびＲbは、独立してＣ1-6アルキルを表す)の化合物によって例えばＮ,Ｎ−ジメチル基を形成してアミノ基を保護する必要がありうる。このようなイミドホルムアミドは、本明細書に記載された方法によって製造することができ、そして適切な酸性条件下、例えば溶媒、例えばメタノールまたはジオキサン中の適切な酸、例えば塩酸またはｐ‐トルエンスルホン酸を用いて高めて除去することができる。
第１の一般方法によれば、Ｒ4がＨであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は式(Ｉ)に先に定義された通りである式(Ｉ)の化合物は、標準条件下、例えば不活性雰囲気下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、典型的にはピリジン／４−ジメチルアミノピリジン混合物の存在下で適切なスルホン化剤、例えばＲ3ＳＯ2Ｃｌまたはスルホン酸無水物によるスルホン化によって、式(II)：
(式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は式(Ｉ)について前記定義された通りである)の化合物から製造することができる。
Ｒ4が水素でない式(Ｉ)の化合物は、標準的な方法によってＲ4が水素である式(Ｉ)の化合物から製造することができる。例えば、Ｒ4がＲ9ＳＯ2−である式(Ｉ)の化合物は、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルまたはジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウムまたはピリジン／４−ジメチルアミノピリジン混合物の存在下で、式(Ｉ)の化合物の溶液に適切なスルホン化剤、例えばＲ9ＳＯ2Ｃｌを添加することによって製造することができる。
式(II)の化合物は、周知の条件下でワンポット法によりビススルホン化して式(Ｉ)の化合物を形成することができる。
Ｒ4およびＲ3は、それらが結合している窒素および硫黄原子と一緒になって４〜７員モノスルホンアミド環を形成する式(Ｉ)の化合物は、クロロ−Ｃ1-6アルキルスルホニルクロリドを適切な溶媒、例えばピリジン中の式(II)の化合物の溶液に一段階添加して反応を進行させ、続いて適切な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の温和な塩基、典型的には炭酸カリウムを加え、高められた温度で数時間加熱することによって式(II)の化合物から製造することができる。
Ｒ4がＳＯ2Ｒ9であり、そしてＲ9およびＲ3はそれらが結合している窒素および硫黄原子と一緒になって４〜７員ビススルホンアミド環を形成する式(Ｉ)の化合物は、Ｃ1-6アルキルビス−スルホニルクロリドを適切な溶媒、例えばピリジン中の式(II)の化合物の溶液に２段階添加し、そして還流で数時間、典型的には一夜加熱することによって式(II)の化合物から製造することができる。
Ｒ4がアルキル基である式(Ｉ)の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばアセトン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノン中、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウムの存在下で、式(Ｉ)の化合物を適切なアルキル化剤、例えばＲ4−Ｘ(ここで、Ｘはいずれかの脱離基、典型的にはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、Ｏ−メシレートまたはＯ−トリクロロメチルスルホネートであることができる)と反応させることによって製造することができる。他の塩、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムは、反応を促進させることができる。
Ｒ4がアルキル基である式(Ｉ)の化合物は、適切な酸性アルコール試薬を用いてMitsunobu反応によりＲ4が水素である式(Ｉ)の化合物をアルキル化することによって製造することができる。
Ｒ4がＣ1-6アルコキシカルボニルである式(Ｉ)の化合物は、適切な塩基、例えば炭酸カリウムを用いて適切な溶媒、例えばアセトン中、還流温度で数時間、Ｒ4がＨである式(Ｉ)の化合物をアルキルハロホルメート、例えばクロロホルメートによりアシル化することによって製造することができる。
標準的な化学手法を使用して式(Ｉ)の化合物の側鎖Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5を修飾することができるが、但し、残りの側鎖中のすべての反応性の官能基は、上記のように適切に保護する。
例えば、Ｒ2がＣＮである式(Ｉ)の化合物は、当業者によく知られた標準条件下で、Ｒ2が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒa)ＲbおよびＣ1-6アルカノイルである式(Ｉ)の化合物に転化することができる。
Ｒ4が−(Ｃ0-3アルキレン)−シクロプロピルである式(Ｉ)の化合物は、標準シクロプロパン化方法によってＲ4が相当するアルケニルである式(Ｉ)の化合物から製造することができ、例えば適切な溶媒、例えばトルエン中の溶液を安息香酸メチルと共に高められた温度で加熱し、続いてトリメチルシリル−２,２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)アセテートを数時間かけて滴加することによってエテニル誘導体を対応するジフルオロシクロプロピル誘導体に転化する。このような変換は、ＷＯ９８／２４７６７中にも記載されている。
Ｒ4がＣ2-6アルケニルである式(Ｉ)の化合物は、標準条件下で脱臭化水素化によって対応するブロモアルキル化合物から製造することができる。また、Ｒ4がブロモアルキル基である式(Ｉ)の化合物を使用して別の式(Ｉ)の化合物を製造することができ、その際、適切な極性溶媒中、適切な塩基の存在下でブロモ基を適切な求核試薬、例えばヘテロアリールで置き換える。
Ｒ4が容易に酸化可能な基である式(Ｉ)の化合物を使用し、標準的な酸化剤、例えばオキソンまたはS. D. Burke and R. L. Danheiserによって編集された“Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents”に記載されたものを用いて、例えばチオエーテルおよびヒドロキシル置換されたアルキル置換基を、それぞれスルホンおよびカルボニル誘導体に転化することによって、式(Ｉ)の別の化合物を製造することができる。
Ｒ4がアルデヒドまたはケトン基を含むアルキル基である式(Ｉ)の化合物は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中、Dess-Martinペルヨージナンのような標準条件下で対応するヒドロキシアルキル基を酸化することによって製造することができる。生成したアルデヒドまたはケトン基は、適切な溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中、場合により適切な触媒の存在下で求核試薬を用いてさらに処理して、求核置換された第二級または第三級アルコールを得ることができる。
さらに、Ｒ4が−(Ｃ1-3アルキレン)−ＣＯ2Ｈである式(Ｉ)の化合物は、対応するカルボン酸エステルをけん化することによって製造することができる。
Ｒ5がＮＨ2である式(Ｉ)の化合物を使用して、Ｒ4基を形成するための上で議論された方法、例えばアルキル化またはアシル化を含むアミノ基の誘導体化によって式(Ｉ)の別の化合物を製造することができる。さらに、Ｒ5が場合により置換されたＣ1-6アルキルイミノ基を表す式(Ｉ)の化合物は、Ｒ5がＮＨ2を表す式(Ｉ)の対応する化合物を、アルデヒドと共に、適切な触媒、典型的にはｐ−トルエンスルホン酸を入れ、場合によりモレキュラーシーブを添加して高められた温度で加熱することによって製造することができる。Ｒ5が場合により置換されたＣ1-6アルキルイミノ基を表す式(Ｉ)の化合物を使用して適切な溶媒、典型的にエタノール中の適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いてイミン結合を還元することによって式(Ｉ)の別の化合物を形成することができる。
Ｒ5が誘導体化されたアミノ基である式(Ｉ)の化合物は、所望の誘導体化に応じてさらに操作することができる。例えばＮ−アルケニル誘導体は、標準条件下で酸化的に切断してアルデヒドを製造することができる。このようなアルデヒド誘導体をさらに操作して別の誘導体を得ることができ、例えば標準条件下で還元的アミノ化して第二級および第三級アミンを得ることができる。
また、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中でＲ5がＮＨ2である式(Ｉ)の化合物と酸塩化物または酸無水物とを還流で一夜反応させると、Ｒ5が−ＮＨＲ13であり、そしてＲ13は場合により置換されたＣ1-6アルカノイルまたはＣ1-6アルコキシカルボニル基を表す式(Ｉ)の化合物が製造される。別法として、反応は、適切なカップリング剤、例えば水溶性カルボジイミドの存在下でカルボン酸とアミンとをカップリングさせて実施することができる。
Ｒ5がＮＨ2である式(Ｉ)の化合物は、酸性条件において高められた温度、典型的に６０℃で、数時間、典型的に２〜４時間で加熱することによってトリ−アルキルオルトホルメート、例えばトリエチルオルトホルメートと反応させて、Ｒ5が場合により置換されたＣ1-6アルコキシ基、例えばエトキシによって置換されたメチルイミノ基である式(Ｉ)の化合物を得ることができる。これらのイミノエーテルは、場合により適切な溶媒中で第一級または第二級アミンと共に還流させてＲ5がジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノによって置換されたメチルイミノ基である式(Ｉ)の別の化合物を得ることができる。
Ｒ5がＨである式(Ｉ)の化合物は、種々の標準的なジアゾ化法によってＲ5がＮＨ2である式(Ｉ)の化合物をジアゾ化することによって製造することができる。
Ｒ5がＮＨ2である式(Ｉ)の化合物は、標準Sandmeyer反応条件を用いて転化してＲ5がハロである式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
また、Ｒ5がＮＨ2である式(Ｉ)の化合物は、標準条件下でカルバメートまたは尿素に転化することができる。ハロ置換されたカルバメートは、さらに適切なアルコール性溶媒中、場合によりヨウ化リチウムを添加して求核試薬、例えば第一級または第二級アミンと反応させ、室温で数時間撹拌して求核的に置換された生成物、例えば第二級または第三級アミン置換された誘導体を得ることができる。
式(II)の化合物は、下記のスキーム１で示したように製造することができ、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は前記定義された通りであり、−ＣＯ2Ｍｅ基は、いずれかのカルボン酸エステル基の具体例であり、そして−ＣＯ2(ＣＨ2)2Ｓｉ(ＣＨ3)2は、クルチウス転位から生じるいずれかの適切なアミノ保護基の具体例である。
式(IV)の化合物は、慣用のハロゲン化法、例えば適切な溶媒、例えばアセトニトリル中でＮ−ヨードスクシンイミドを処理してヨード化合物を得ることによって式(III)の化合物から得ることができる。式(IV)の化合物は、慣用の方法を使用して、例えばパラジウム触媒を用いてカルボニル化して式(Ｖ)の化合物を得ることができる。式(VI)の酸を得るための式(Ｖ)のメチルエステルのけん化は、標準エステル加水分解条件を用いて実施することができる。式(VII)の化合物は、慣用の方法によってその場で製造されたアシルアジ化物のクルチウス転位によって式(VI)の化合物から製造することができ、例えばジフェニルホスホリルアジドを、高められた温度で１,４−ジオキサン中の式(VI)の化合物、トリエチルアミンおよび２−(トリメチルシリル)エタノールの溶液に滴加する。式(II)のアミンを得るための脱保護は、種々のフルオリド誘発性脱シリル化法を用いて、例えば適切な溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中の式(VII)の化合物およびテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液を高められた温度で加熱することによって実施することができる。
式(II)の化合物への別の経路は、式(III)の化合物のニトロ化を経てスキーム２(ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は式(Ｉ)の化合物について定義された通りである)に示すように、式(VIII)のニトロ化合物を得、続いて式(VIII)の化合物のニトロ置換基を式(II)のアミンに還元する。
式(VIII)(式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は式(Ｉ)について前記定義された通りである)の化合物の製造は、慣用の求電子性ニトロ化法によって実施することができ、次いで式(VIII)の化合物の還元は、S. D. Burke and R. L. Danheiserによって編集された“Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents”に記載されたものを含む種々の還元剤によって促進することができる。
式(III)および(VIII)の化合物は、本明細書に記載されており、当業者に知られた変換を用いて例えばＲ5の位置で官能基が相互転換を受けて式(VIII)の異なる基を得るのに有用な化合物である。
式(III)の化合物の製造は、ハロがヨードである式(IV)の化合物を還元することによって、例えば適切な水性処理条件下、温度を下げて、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適切な有機金属の試薬、例えばグリニャール試薬、典型的にイソプロピルマグネシウムクロリドを用いた金属交換反応によって実施することができる。
アリールピラゾールテンプレートの合成は、容易に実施することができる。
Ｒ2がハロによって場合により置換されたＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルである式(III)の化合物は、高められた温度で式(Ｘ)
(式中、Ｒ2はハロよって場合により置換されたＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルにを表す)のα−シアノケトンとの反応によって式(IX)のヒドラジンから製造することができる。式(Ｘ)の化合物はよく知られているか、または当業者によく知られた方法によって製造することができる。
式(IX)の化合物は、式(XI)の化合物を５〜６０℃の温度で酸性混合物(例えば氷酢酸および硫酸)中、亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾ化するによって、式(XII)
のジアゾニウム塩を得、続いて濃酸、例えば塩酸中、塩化スズのような試薬で式(XII)のジアゾニウム塩を還元することによって製造することができる。
別法として、式(XIII)
(式中、Ｒ2は場合により置換されたＣ1-6アルキルを表し、そしてメチル基はいずれかの適切なカルボン酸エステル保護基の具体例である)の化合物は、適切な溶媒、典型的にはジエチルエーテルおよび適切な塩基、例えば炭酸カリウム中、式(IX)のヒドラジンおよび式(XIV)の化合物
(式中、Ｌは脱離基、典型的にはＣｌである)から製造することができる。
Ｒ2は水素、ハロによって場合により置換されたＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルである式(III)の化合物は、高められた温度で式(IX)の化合物を式(XV)の化合物
(式中、Ｒ2は水素、ハロによって場合により置換されたＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルであり、そしてＬは脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨードである)と反応させることによって製造することができる。
Ｒ2がＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはシアノを表す式(Ｖ)の化合物は、非プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル中、温和な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で式(IX)の化合物を式(XVI)
(式中、Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはシアノを表す)の化合物と反応させることによって製造することができる。
式(XVI)のクロロアルケンは、室温で溶媒、例えばジクロロメタン中の五塩化燐を用いて式(XVII)のアルケンを塩素化することによって得られる。
式(XVII)の官能化アルケンは、様々な文献方法論を使用して合成されることができる。
別法として、Ｒ2がＣＮを表し、そしてＲ5はＯＨまたはＮＨ2を表す式(III)の化合物は、Japp−Klingemann反応：式(IX)のアリールジアゾニウム塩と式(XVIII)または(XIX)
(式中、ＲおよびＲ"は、アルキル基である)の化合物との反応を経て合成することができる。
式(IX)のジアゾニウム塩は、例えば温度を下げて、典型的に１０℃で氷酢酸中の式(VIII)のアミノベンゼンの溶液を濃硫酸／氷酢酸混合物中の亜硝酸ナトリウムの溶液に滴加し、続いて５０℃で数時間、典型的には１時間加熱し、そして室温にさますことによって典型的にその場で生成される。次いで、このジアゾニウム塩の溶液を適切な溶媒、例えば酢酸中の式(XVIII)または(XIX)の化合物の溶液に滴加し、続いて室温で１時間まで撹拌する。反応混合物を水中へ注ぎ、ジクロロメタンのような水と混ざらない有機溶媒で抽出する。水性水酸化アンモニウムは、有機抽出物に加え、一夜撹拌して式(III)の化合物を得る。
式(XIX)の化合物は、適切な溶媒中、温和な塩基、典型的には炭酸カリウムの存在下で、グリコロニトリルをアルファ−ニトリルエステルに添加し、室温で数時間撹拌することによって製造することができる。
式(XX)
(式中、Ｒ1は前記定義された通りであり、メチル基はいずれかのカルボン酸保護基の具体例である)のアリールピラゾール化合物は、非プロトン性溶媒、例えばイソプロピルアルコール中、還流で数時間、式(IX)のヒドラジンを求電子試薬、例えば式(XXI)
の化合物と反応させることによって製造することができる。
所望の１−アミノベンゼンの合成は、標準条件を使用して実施することができる。例えば２,６−非置換アニリン誘導体は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中のＮ−クロロスクシンイミドを添加し、高められた温度、典型的には４５〜５０℃で数時間、典型的には１〜３時間加熱することによって一または二塩素化することができる。
さらに、当業者は、式(Ｉ)によって定義された化合物を得ることができる記載された方法の変法および別法を知っている。
また、記載されたいくつかの方法において、使用する合成工程の順序は、変更することができ、そして例えば特定の物質(substrate)に存在する官能基の他の性質、鍵となる中間体の有用性、および採択する保護基の戦略(ある場合)といったような因子に左右されることは当業者に認められる。また、このような因子が前記合成工程に使用する試薬の選択に影響を与えることは明らかである。また、式(Ｉ)の特定の化合物の中で種々の標準的な置換基または官能基を相互転換および変換して式(Ｉ)の別の化合物が得られることは認められる。
本発明の化合物は、本明細書に記載されたもの以外の方法によって、本明細書に記載された方法を適合させるおよび／または当分野、例えば本明細書に記載された分野で知られている方法を適合させることによってまたはガイドとして標準テキスト、例えば“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations”, RC Larock, Wiley-VCH (1999 or later editions), “March's Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure”, MB Smith, J. March, Wiley, (5th edition or later)“Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis”, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 or later editions), “Organic Synthesis-The Disconnection Approach”, S Warren (Wiley), (1982 or later editions), “Designing Organic Syntheses”S Warren(Wiley) (1983 or later editions), “Guidebook To Organic Synthesis”RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982 or later editions)、等およびその中の文献を用いて製造することができることを当業者は認める。
本明細書に記載された合成変換方法は、単なる具体例であって、そして所望の化合物を有効に構成することができる順序において種々の異なる配列で実施することができることを理解すべきである。熟練化学者は、所定の目標化合物を合成するための反応の最も効果的な配列に関して自らの見識とスキルを行使する。例えば、特定の反応に関して以下に記載されたものに置換基を加えることができるおよび／または異なる中間体で化学変換が実施される。これは、とりわけ、特定の物質(substrate)に存在する他の官能基の性質、鍵となる中間体の有用性および採択する保護基の戦略(もしあれば)といったような因子に左右される。含まれる化学物質のタイプは、前記合成工程に使用する試薬の選択、使用する保護基の必要性およびタイプならびに合成を実施するための配列に影響を与えることが明らかである。手法は、標準テキストおよび以下に提供する実施例を参照して当業者に明らかであるやり方で反応体、試薬および他の反応パラメーターに適するように適応させることができる。
反応性の官能基は保護する必要があり、本発明の化合物の合成中に脱保護することができることは当業者に明らかである。これは、例えば、TW Greene and PGM Wuts, JohnWiley & Sons Inc (1999)による“Protective Groups in Organic Synthesis”およびその中の文献に記載されたような慣用の方法によって実施することができる。
式(Ｉ)の化合物の医薬上許容しうる塩には、十分な酸性度または塩基性度の化合物についてその酸付加塩および塩基性塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から作られる。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヒベンズ酸、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレル酸塩、２−ナプチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
適切な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から作られる。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が含まれる。
適切な塩の総説については、Stahl and Wermuth による“Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use”(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
式(Ｉ)の化合物の医薬上許容しうる塩は、式(Ｉ)の化合物の溶液および必要に応じて所望の酸または塩基を一緒に混合することによって容易に製造することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、または溶媒を蒸発させて回収することができる。塩中のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されてないものまで変化させることができる。
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在することができる。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる溶媒分子、例えばエタノールを含んでなる分子複合体を記載するために本明細書に使用される。前記溶媒が水である場合、「水和物」なる用語が使用される。
複合体、例えば包接化合物、薬物−ホスト包接複合体は、本発明の範囲内に含まれ、その際、前記の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストは化学量論または非化学量論量で存在する。また、化学量論または非化学量論量で存在しうる２つまたはそれ以上の有機および／または無機の成分を含んでなる薬物の複合体が含まれる。生成した複合体は、イオン化、部分的にイオン化されていてもよいし、またはイオン化されてなくてもよい。このような複合体の総説については、HaleblianによるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975)を参照のこと。
式(Ｉ)の化合物に対する以下の全ての引用は、その塩、溶媒和物および複合体ならびにその塩の溶媒和物および複合体への引用を含む。
本発明の化合物は、上記定義された式(Ｉ)の化合物、およびその全ての多形体およびプロドラッグを含む。また、本発明は、以下に定義されるような式(Ｉ)の化合物の全ての異性体(光学的、幾何的および、互変異性体の異性体を含む)および式(Ｉ)の同位体的に標識化された化合物を含む。
式(Ｉ)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」は、本発明の範囲内である。従って、それ自体少ししかまたは全く薬理活性を有しない式(Ｉ)の化合物の特定の誘導体は、身体中にまたは身体上に投与された時に、例えば加水分解によって所望の活性を有する式(Ｉ)の化合物に転化することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称する。式(Ｉ)の特定の化合物は、それ自体式(Ｉ)の別の化合物のプロドラッグとして作用することができることが認められる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)および‘Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)に見いだすことができる。
本発明のプロドラッグは、例えば、式(Ｉ)の化合物中のピラゾール環の５−アミノ置換基を当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができ、「プロドラッグ部分」は、例えばH Bundgaard による“Design of Prodrugs”(Elsevier, 1985)；“Design and application of prodrugs”, Textbook of Drug Design and Discovery,(3rd Edition), 2002, 410-458, (Taylor and Francis Ltd. , London)；およびその中の文献に記載されている。
適切なプロドラッグは、式(Ｉ)のピラゾール環の５−位にＮ−含有基を有し、Ｎを通して環に結合することができる。５−Ｎ基は、１回または２回置換されていてもよい。置換基の例としては、アルキルアミン、アリールアミン、アミド、尿素、カルバメート、環式カルバメート、イミン、エナミン、イミド、環式イミド、スルフェンアミドおよびスルホンアミドが含まれる。これらの基の炭化水素部分には、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、例えばピリジル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ3-8シクロアルキルが含まれ；その際、上記の基のそれぞれは、化学的に可能ならばハロ；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基を場合により含むことができる。
前記例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の文献中に見いだすことができる。
本発明のプロドラッグは、試験動物にそれを投与し、式(Ｉ)の化合物について体液のサンプルを採取することによって容易に同定することができる。
１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含む式(Ｉ)の化合物は、２つまたはそれ以上の立体異性体として存在することができる。式(Ｉ)の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、シス／トランス(またはＺ／Ｅ)幾何異性体が可能である。化合物が、例えばケトまたはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性体の異性(「互変異性」)を生じることができる。単一の化合物が複数タイプの異性を示すことができることになる。
式(Ｉ)の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態は、複数のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１つまたはそれ以上の混合物を含めて本発明の範囲内に含まれる。また、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基性塩、例えばＤ−乳酸塩またはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸またはＤＬ−アルギニンが含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者によく知られた慣用の技術、例えばクロマトグラフィおよび分別結晶化によって分離することができる。
個々の鏡像異性体の製造／単離するための慣用の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いたラセミ体(すなわち塩または誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。
別法として、ラセミ体(またはラセミ体の前駆体)を適切な光学活性化合物、例えばアルコール、または式(Ｉ)の化合物が酸性または塩基性の部分を含む場合には、酸または塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応させることができる。生成したジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶によって分離することができ、そしてジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られた手段によって対応する純粋な鏡像異性体(複数)に変換する。
本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、非対称樹脂上で炭化水素、典型的には０〜５０％、典型的に２〜２０％イソプロパノールおよび０〜５％アルキルアミン、典型的に０.１％ジエチルアミンを含むヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いるクロマトグラフィ、典型的にはＨＰＬＣを使用して鏡像異性体に富んだ形態で得ることができる。溶出液を濃縮して、鏡像異性体に富んだ混合物を得る。
立体異性体の混晶は、当業者に知られた慣用の技術によって分離することができる−例えばE LEliel による“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley, New York, 1994)を参照のこと。
本発明は、１つまたはそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常、自然界に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置き換えられた式(Ｉ)の全ての医薬上許容しうる同位体的に標識化された化合物を含む。
本発明の化合物に含めるのに適切な同位体の例としては、水素、例えば2Ｈおよび3Ｈ、炭素、例えば11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃ、塩素、例えば36Ｃｌ、フッ素、例えば18Ｆ、ヨウ素、例えば123Ｉおよび125Ｉ、窒素、例えば13Ｎおよび15Ｎ、酸素、例えば15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏ、リン、例えば32Ｐおよび硫黄、例えば35Ｓ同位体が含まれる。
式(Ｉ)の特定の同位体的に標識化された化合物、例えば放射性同位体を組み込まれたものは、薬物および／または基質(substrate)の生体内分布の研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3Ｈおよび炭素−１４、すなわち14Ｃは、組み込み易さおよび検出手段の簡単さからこの目的に特に有用である。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Ｈで置換すると、より大きい代謝安定性から生じるある種の治療上の利点を得ることができ、例えば生体内の半減期が高められまたは必要な用量が減少し、したがっていくつかの状況で好ましいといえる。
ポジトロンを放射する同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)研究に有用でありうる。式(
Ｉ)の同位体的に標識化された化合物は、一般に当業者に知られている慣用の技術によってまたは先に使用された非標識化された試薬の代わりに適当な同位体的に標識化された試薬を用いて添付の実施例および製造に記載されたものと類似の方法によって製造することができる。
本発明の医薬上許容しうる溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体的に置換されうるもの、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯが含まれる。医薬使用を意図する本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与することができる。それは、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥といったような方法によって固形プラグ、粉末または被膜として得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥は、この目的で使用することができる。
それは、単独でまたは本発明の１つまたはそれ以上の他の化合物と組み合わせてまたは１つまたはそれ以上の他の薬物と組み合わせて(またはそれらのあらゆる組み合わせとして)投与することができる。
また、本発明の化合物は、殺虫剤、殺ダニ剤、駆虫剤(anthelmintics)、殺真菌剤、殺線虫剤、抗原虫薬、殺菌剤、成長調整剤、昆虫病原性の細菌、ウイルスまたは真菌を含む１つまたはそれ以上の生物学的に活性な化合物または薬剤と混合して多成分農薬を形成し、さらに広いスペクトルの医薬上、獣医学上または農業上の有用性を得ることができる。従って、また、本発明は、生物学的に有効量の本発明の化合物および有効量の少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物または薬剤を含んでなる組成物に関し、そして１つまたはそれ以上の界面活性剤、固体希釈剤または液体希釈剤をさらに含むことができる。
本発明の化合物と一緒に使用することができる生物学的に活性な化合物の以下のリストは、可能な組み合わせを説明するものであって、なんらかの制限を受けることはない。
例えば、本発明の化合物は、駆虫剤(anthelmintic agents)と組み合わせて併用投与または使用することができる。このような駆虫剤としては、大環状ラクトン種の化合物、例えばイベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチンおよびミルベマイシン誘導体が含まれ、これらはＥＰ−３５７４６０、ＥＰ−４４４９６４およびＥＰ−５９４２９１に記載されている。さらなる駆虫剤としては、半合成および生合成アベルメクチン／ミルベマイシン誘導体、例えばＵＳ−５０１５６３０、ＷＯ−９４１５９４４およびＷＯ−９５２２５５２に記載されたものが含まれる。さらなる駆虫剤としては、ベンゾイミダゾール、例えばアルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンザゾール、パーベンダゾール、および他の種類のものが含まれる。さらなる駆虫剤としては、イミドアゾチアゾールおよびテトラヒドロピリミジン、例えばテトラミゾール、レバミゾール、ピランテルパモエート、オキサンテルまたはモランテルが含まれる。
また、本発明の化合物は、駆虫剤のパラヘルクアミド／マルクフォルチン(marcfortine)種の誘導体および類似物、その他に抗寄生生物性オキサゾリン、例えばＵＳ−５４７８８５５、ＵＳ−４６３９７７１およびＤＥ−１９５２０９３６に開示されたものと組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、ＷＯ−９６１５１２１に記載されたジオキソモルホリン抗寄生生物剤の一般種の誘導体および類似物、そしてまた、駆虫活性な環式デプシペプチド、例えばＷＯ−９６１１９４５、ＷＯ−９３１９０５３、ＷＯ−９３２５５４３、ＥＰ−６２６３７５、ＥＰ−３８２１７３、ＷＯ−９４１９３３４、ＥＰ−３８２１７３およびＥＰ−５０３５３８に記載されたものと組み合わせて併用投与または使用することができる。
本発明の化合物は、他の外部寄生生物駆除剤(ectoparasiticides)；例えば、フィプロニル；ピレスロイド；有機リン化合物；昆虫成長制御剤(insect growth regulators)、例えばルフェヌロン；エクジソンアゴニスト、例えばテブフェノジド等；ネオニコチノイド、例えばイミダクロピリド等と組み合わせて併用投与または使用することができる。
このような生物学的に活性な化合物の他の例としては、以下が含まれるが、これらに限定されない：
有機リン酸類：アセフェート、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、ブロモホス、ブロモホス−エチル、カズサホス、クロルエトキシホス、クロルピリホス、クロルフェンビンホス、クロルメホス、デメトン、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアリホス、ジアジノン、ジクロルボス、ジクロトホス、ジメトエート、ジスルフォトン、エチオン、エトプロホス、エトリムホス、ファンファー、フェナミホス、フェニトロチオン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フルピラゾホス、フォノホス、ホルモチオン、ホスチアゼート、ヘプテノホス、イサゾホス、イソチオエート、イソキサチオン、マラチオン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチルパラチオン、メビンホス、モノクロトホス、ナレド、オメトエート、オキシデメトン−メチル、パラオキソン、パラチオン、パラチオン−メチル、フェントエート、ホサロン、ホスホラン、ホスホカルブ、ホスメト、ホスファミドン、ホレート、ホキシム、ピリミホス、ピリミホス−メチル、プロフェノホス、プロパホス、プロエタミホス、プロチオホス、ピラクロホス、ピリダペンチオン、キナルホス、スルプロホス、テメホス、テルブホス、テブリムホス、テトラクロルビンホス、チメトン、トリアゾホス、トリクロルホン、バミドチオン。
カルバメート：アラニカルブ、アルジカルブ、２−sec−ブチルフェニルメチルカルバメート、ベンフラカルブ、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、クロエトカルブ、エチオフェンカルブ、フェノキシカルブ、フェンチオカルブ、フラチオカルブ、ＨＣＮ−８０１、イソプロカルブ、インドキサカルブ、メチオカルブ、メトミル、５−メチル−ｍ−クメニルブチリル(メチル)カルバメート、オキサミル、ピリミカルブ、プロポキサー、チオジカルブ、チオファノックス、トリアザメート、ＵＣ−５１７１７
ピレスロイド：アクリナチン、アレトリン、アルファメトリン、５−ベンジル−３−フリルメチル(Ｅ)−(１Ｒ)−シス−２,２−ジメチル−３−(２−オキソチオラン−３−イリデンメチル)シクロプロパンカルボキシレート、ビフェントリン、β−シフルトリン、シフルトリン、α−シペルメトリン、β−シペルメトリン、ビオアレトリン、ビオアレトリン((Ｓ)−シクロペンチル異性体)、ビオレスメトリン、ビフェントリン、ＮＣＩ−８５１９３、シクロプロトリン、シハロトリン、シチトリン、シフェノトリン、デルタメトリン、エンペントリン、エスフェンバレレート、エトフェンプロックス、フェンフルトリン、フェンプロパトリン、フェンバレート、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート(Ｄ異性体)、イミプロトリン、シハロトリン、λ−シハロトリン、ペルメトリン、フェノトリン、プラレトリン、ピレトリン(天然物)、レスメトリン、テトラメトリン、トランスフルトリン、シータ−シペルメトリン、シラフルオフェン、τ−フルバリネート、テフルトリン、トラロメトリン、ゼータ−シペルメトリン。
節足動物成長制御剤：ａ)キチン合成阻害剤：ベンゾイル尿素：クロルフルアズロン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、テフルベンズロン、トリフルムロン、ブプロフェジン、ジオフェノラン、ヘキシチアジアゾクス、エトキサゾール、クロルフェンタジン；ｂ)エクジソンアンタゴニスト：ハロフェノジド、メトキシフェノジド、テブフェノジド；ｃ)ジュベノイド：ピリプロキシフェン、メトプレン、フェノキシカルブ；ｄ)脂質生合成阻害剤：スピロジクロフェン。
他の抗寄生生物剤(antiparasitics)：アセキノシル、アミトラズ、ＡＫＤ−１０２２、ＡＮＳ−１１８、アザジラクチン、Bacillus thuringiensis、ベンスルタップ、ビフェナゼート、ビナパクリル、ブロモプロピレート、ＢＴＧ−５０４、ＢＴＧ−５０５、カンフェクロル、カルタップ、クロロベンジレート、クロルジメホルム、クロルフェナピル、クロマフェノジド、クロチアニジン、シロマジン、ジアクロデン、ジアフェンチウロン、ＤＢＩ−３２０４、ジナクチン、ジヒドロキシメチルジヒドロキシピロリジン、ジノブトン、ジノカップ、エンドスルファン、エチプロール、エトフェンプロックス、フェナザキン、フルミット、ＭＴＩ−８００、フェンプロキシメート、フルアクリピリム、フルベンジミン、フルブロシトリネート、フルフェンジン、フルフェンプロクス、フルプロキシフェン、ハロフェンプロクス、ヒドラメチルノン、ＩＫＩ−２２０、カネミット、ＮＣ−１９６、ニームガード、ニジノルテルフラン(nidinorterfuran)、ニテンピラム、ＳＤ−３５６５１、ＷＬ−１０８４７７、ピリダリル、プロパルギット、プロトリフェンビュート(protrifenbute)、ピメトロジン、ピリダベン、ピリミジフェン、ＮＣ−１１１１、Ｒ−１９５、ＲＨ−０３４５、ＲＨ−２４８５、ＲＹＩ−２１０、Ｓ−１２８３、Ｓ−１８３３、ＳＩ−８６０１、シラフルオフェン、シロマジン、スピノサッド、テブフェンピラド、テトラジホン、テトラナクチン、チアクロプリド、チオシクラム、チアメトキサム、トルフェンピラド、トリアザメート、トリエトキシスピノシン、トリナクチン、ベルブチン(verbutin)、バータレック、ＹＩ−５３０１。
殺真菌剤：アシベンゾラル、アルジモルフ、アンプロピルホス、アンドプリム(andoprim)、アザコナゾール、アゾキシストロビン、ベナラキシル、ベノミル、ビアラホス、ブラスチシジン−Ｓ、ボルドー混合物(Bordeaux mixture)、ブロムコナゾール、ブピリメート、カルプロパミド、カプタホル、カプタン、カルベンダジム、クロルフェナゾール、クロロネブ、クロロピクリン、クロロタロニル、クロゾリネート、塩基性塩化銅、銅塩、シフルフェナミド、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、シプロフラム、ＲＨ−７２８１、ジクロシメット、ジクロブトラゾール、ジクロメジン、ジクロラン、ジフェノコナゾール、ＲＰ−４０７２１３、ジメトモルフ、ドモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−Ｍ、ドジン、エジフェンホス、エポキシコナゾール、ファモキサドン、フェナミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンカラミド(fencaramid)、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンチンアセテート、フルアジナム、フルジオキソニル、フルメトベル(flumetover)、フルモルフ／フルモルリン、フェンチンヒドロキシド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトラニル、フルトリアホル、ホルペト、ホセチル−アルミニウム、フララキシル、フラメタピル、ヘキサコナゾール、イプコナゾール、イプロベンホス、イプロジオン、イソプロチオラン、カスガマイシン、クルソキシム−メチル(krsoxim−methyl)、マンコゼブ、マネブ、メフェノキサム、メプロニル、メタラキシル、メトコナゾール、メトミノストロビン／フェノミノストロビン、メトラフェノン、ミクロブタニル、ネオ−アソジン、ニコビフェン(nicobifen)、オリサストロビン、オキサジキシル、ペンコナゾール、ペンシクロン、プロベナゾール、プロクロラッツ(prochloraz)、プロパモカルブ、プロピオコナゾール、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピリフェノクス、ピラクロストロビン、ピリメタニル、ピロキロン、キノキシフェン、スピロキサミン、硫黄、テブコナゾール、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネート−メチル、チラム、チアジニル、トリアジメホン、トリアジメノール、トリシクラゾール、トリフロキシストロビン、トリチコナゾール、バリダマイシン、ビンクロジン。
生物学的薬剤：Bacillus thuringiensis ssp aizawai、kurstaki、Bacillus thuringiensisデルタエンドトキシン、バキュロウイルス、昆虫病原性の細菌、ウイルスおよび真菌。
殺菌剤：クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ストレプトマイシン。
一般に、それらは、１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤と共に製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本発明の化合物(複数可)以外のあらゆる成分を記載するために本明細書に使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方式、溶解性および安定性における賦形剤の効果、および剤形の性質といったような因子に大きく左右される。本発明の化合物は、ヒトおよび飼いならされた動物(domestic animals)、例えば上記のものに対して有害であるかまたはヒトおよび飼いならされた動物、例えば上記のものにおいて疾患のベクターとして広がるもしくは作用する寄生虫の防除において、そしてより具体的にはマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、ユスリカならびにサシバエ、迷惑ハエ(nuisance flies)およびハエウジ病のハエ(myiasis flies)の防除において特に価値がある。それは、飼いならされたホスト動物中に存在するまたは皮膚中もしくは皮膚上で生きているまたは動物の血液を吸う節足動物の防除において特に有用であり、この目的では、それを経口的、非経口的、経皮的または局所的に投与することができる。
本発明の化合物を供給するのに適した医薬組成物およびその製造方法は、当業者に容易に明らかである。このような組成物およびその製造方法は、例えば‘Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見いだすことができる。
哺乳動物におけるその使用に関して、化合物は、単独でまたは構想される特定の使用、治療する特定の種類のホスト哺乳動物および含まれる寄生虫に適当な製剤で投与することができる。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を含むことができ、または化合物が口から直接血流に入る口内もしくは舌下投与を使用することができる。
経口投与に適切な製剤としては、固形製剤、例えば錠剤、微粒子、液体または粉末を含んでなるカプセル剤、ロゼンジ(液体充填されたものを含む)、噛み餌(chews)、マルチ−およびナノ−微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、被膜(ムコ−接着剤を含む)、腔坐剤(ovules)、スプレー剤および液体製剤が含まれる。
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質のカプセル剤中で充填剤として使用することができ、そして典型的に担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および１つまたはそれ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液体製剤は、固形物、例えばサシェから再構成することによって製造することができる。
また、本発明の化合物は、急速に溶解する、急速に崩壊する剤形、例えばExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)に記載されたものに使用することができる。
錠剤の剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１質量％〜８０質量％、より典型的には剤形の５質量％〜６０質量％を構成することができる。錠剤は、薬物に加えて、一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例としては、ナトリウムデンプングリコレート、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤型の１質量％〜２５質量％、好ましくは５質量％〜２０質量％を占める。
結合剤は、一般に錠剤製剤に結合性を与えるために使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、砂糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、希釈剤、例えばラクトース(一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水等)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含むことができる。
また、錠剤は、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、および滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを場合により含むことができる。界面活性剤は、存在する場合、錠剤の０.２質量％〜５質量％を占めることができ、そして滑剤は錠剤の０.２質量％〜１質量％を占めることができる。
また、錠剤は、一般に潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含む。潤滑剤は、一般に錠剤の０.２５質量％〜１０質量％、好ましくは０.５質量％〜３質量％を占める。
他の可能な成分としては、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤が含まれる。
典型的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０質量％〜約９０質量％、希釈剤約０質量％〜約８５質量％、崩壊剤約２質量％〜約１０質量％、および潤滑剤約０.２５質量％〜約１０質量％を含む。
錠剤のブレンドを、直接またはローラーによって圧縮して錠剤を形成することができる。錠剤のブレンドまたはブレンドの部分は、別法として錠剤にする前に湿式、乾式または溶融造粒、溶融凝固または押し出しすることができる。最終的な製剤は、１つまたはそれ以上の層を含むことができ、そしてコーティングされていてもよいし、またはコーティングされなくてもよく；それはカプセル化することもできる。
錠剤の製剤は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X))に議論されている。
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節するように処方することができる。放出調節製剤としては、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的設定およびプログラム放出が含まれる。
本発明の目的に適切な放出調節製剤は、米国特許第６,１０６,８６４号に記載されている。他の適切な放出技術(例えば高エネルギーディスパージョンならびに浸透圧性およびコーティングされた粒子の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)に見いだされる。
また、本発明の化合物は、血流、筋肉または内臓に直接投与することができる。非経口投与に適切な手段としては、ボーラス、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内および皮下が含まれる。非経口投与に適切なデバイスは、針付きの(極微針を含む)注射器、無針注射器および注入技術が含まれる。
非経口製剤は、典型的には水溶液であり、これは賦形剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくはｐＨ３〜９)を含むことができるが、いくつかの用途では、滅菌の非水性溶液としてまたは適切なビヒクル、例えば発熱物質なしの滅菌水と共に使用する乾燥形態としてより適切に処方することができる。
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下の非経口の製剤の製造は、当業者によく知られている標準医薬技術を用いて容易に実施することができる。
非経口溶液の製造に使用する式(Ｉ)の化合物の溶解性は、適当な製剤技術、例えば溶解促進剤の配合を用いて高めることができる。
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節するように処方することができる。放出調節製剤には、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的設定およびプログラム放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、投与のための固形物、半固体またはチキソトロピック液体として活性化合物を放出調節する移植されたデポー製剤として処方することができる。このような製剤の例としては、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
また、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚からまたは経皮的に投与することができる。この目的に典型的な製剤としては、ドレンチ、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、被膜、皮膚貼付剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、繊維、バンデージおよびミクロエマルジョンが含まれる。また、リポソームを使用することができる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を配合することができる−J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)参照。ポアオンまたはスポットオン製剤は、活性成分を許容しうる液体の担体ビヒクル、例えばブチルジゴール、流動パラフィンまたは非揮発性エステル中に溶解し、場合により揮発性成分、例えばプロパン−２−オールを添加して製造することができる。別法として、ポアオン、スポットオンまたはスプレー製剤(spray formulations)は、カプセル化によって製造することができ、動物の表面上に活性剤の残留物を留めることができる。注射製剤は、滅菌溶液の形態で製造することができ、それは他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするために十分な塩またはグルコースを含むことができる。
局所投与の別の手段としては、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノオフォレシスおよび極微針または無針(例えばPowderjectTM、BiojectTM、等)注射による送出が含まれる。
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節するように処方することができる。放出調節製剤には、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的設定およびプログラム放出が含まれる。
また、本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンドで、または混合成分粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合していずれかで)乾燥粉末吸入器からまたはエアロゾールスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは細かい霧を生じる電気水力学を用いたアトマイザー)、またはネブライザーから、適切な噴射剤、例えば１,１,１,２−テトラフルオロエタンまたは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンを使用してまたは使用せずに鼻腔内にまたは吸入によって投与することができる、鼻腔内に使用するには、粉末は、生体付着性の薬剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーには、溶媒として例えば、エタノール、水性エタノール、すなわち活性な噴霧剤(複数可)を分散、可溶化または放出延長するための適切な別の薬剤および場合により界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物(複数可)の溶液または懸濁液が入っている。
乾燥粉末または懸濁製剤に使用する前に、薬物生成物を、吸入による供給に適したサイズ(典型的には５ミクロン未満)に超微粉砕する。これは、いずれか適当な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界液処理、高圧均質化、または噴霧乾燥によって実施することができる。
吸入器または注入器に使用するためのカプセル剤(例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣから作られる)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能調節剤(performance modifier)、例えばＬ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムを含めて処方することができる。ラクトースは、無水または一水和物形態であることができ、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
細かい霧を生成するために電気水力学を用いるアトマイザーに使用するための適切な溶液の製剤は、１作動当たり本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含むことができ、そして作動体積は、１μｌ〜１００μｌで変化しうる。典型的な製剤は、式(Ｉ)の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒としてはグリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
適切な香味剤、例えばメントールおよびレボメントール、または甘味剤、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムは、吸入／鼻腔内投与を意図する本発明の製剤に加えることができる。
吸入／鼻腔内投与するための製剤は、例えば、ポリＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体(ＰＧＬＡ)(poly(DL−lactic−coglycolic acid)を用いて即時放出および／または放出調節するように処方することができる。放出調節製剤には、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的設定およびプログラム放出が含まれる。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、計量された量を供給するバルブによって用量単位を決定する。本発明による単位を典型的に準備して式(Ｉ)の化合物１〜１０００ｇを含んでなる計量された用量または「パフ」を投与する。全日用量は、典型的には１００μｇ〜１００ｍｇの範囲であり、これは一用量でまたはより一般には１日を通して用量を分割して投与することができる。
本発明の化合物は、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で直腸にまたは経膣的に投与することができる。カカオ脂は従来の坐剤基剤であるが、必要に応じて、種々の代替物を使用することができる。
直腸／膣に投与するための製剤は、即時放出および／または放出調節するように処方することができる。放出調節製剤には、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的設定およびプログラム放出が含まれる。
また、本発明の化合物は、典型的には、ｐＨを調整された等張性の滅菌生理食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で眼または耳に直接投与することができる。眼および耳への投与に適切な他の製剤としては、軟膏、生分解性の(例えば吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性の(例えばシリコーン)インプラント、ウエハー、レンズおよび微粒子または小胞性系、例えばニオソームまたはリポソームが含まれる。ポリマー、例えば架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースのポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロポリサッカリドポリマー、例えばゲランゴムを、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと共に組み込むことができる。また、このような製剤は、イオントフォレシスによって供給することができる。
眼／耳へ投与するための製剤は、即時放出および／または放出調節するように処方することができる。放出調節製剤には、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的設定またはプログラム放出が含まれる。
本発明の化合物は、前記投与方式のいずれかに使用する際、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、可溶性の高分子単位、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコールを含むポリマーと組み合わせることができる。
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形および投与経路について一般に有用であることがわかっている。包接および非包接複合体はいずれも使用することができる。薬物との直接複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。この目的に最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、それらの例は、国際特許出願番号ＷＯ ９１／１１１７２、ＷＯ ９４／０２５１８およびＷＯ ９８／５５１４８に見いだすことができる。
許容しうる液体担体としては、植物油、例えばゴマ油、グリセリド、例えばトリアセチン、エステル、例えば安息香酸ベンジル、イソプロピルミリステートおよびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体、ならびに有機溶媒、例えばピロリジン−２−オンおよびグリセロールフォーマル(glycerol formal)が含まれる。製剤は、最終的な製剤が活性成分０.０１〜１０重量％を含むように活性成分を液体の担体中に溶解または懸濁することによって製造される。
このような製剤は、医薬または獣医学の標準的な実施法に従って慣用のやり方で製造される。
これらの製剤は、治療するホスト動物の種類、感染症のひどさおよびタイプならびにホストの体重に応じてその中に含まれる活性化合物の質量が変化する。非経口、局所および経口投与では、活性成分の典型的な用量範囲は、動物の体重１ｋｇ当たり０.０１〜１００ｍｇである。好ましくは１ｋｇ当たり０.１〜１０ｍｇの範囲である。
別法として、飲用水または飼料原料と共に化合物をヒト以外の動物に投与することができ、そしてこのために通常の動物飼料または飲料と混合するための濃縮した飼料添加物またはプレミックスを製造することができる。
例えば、特定の疾患または状態を治療するために活性化合物の組み合わせを投与することは望ましいため、少なくとも１つが本発明の化合物を含む２つまたはそれ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で都合よく組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。
従って、本発明のキットは、少なくとも１つが本発明の式(Ｉ)の化合物を含む２つまたはそれ以上の個々の医薬組成物、および別々に前記組成物を保持するための手段、例えば容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含んでなる。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等のパッケージングに使用されるよく知られたブリスターパックである。
本発明のキットは、例えば経口および非経口の異なる剤形を投与するために、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するために、または相互に個々の組成物を滴定するために特に適している。コンプアライアンスを助けるため、キットには、通常、投与の説明書が含まれており、いわゆるメモリーエイド(memory aid)を備えている。
動物患者への投与では、本発明の化合物の全日用量は、当然、投与方式に応じて典型的には０.１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば、経口投与では０.５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの全日用量を必要としうるが、静脈内用量では、０.１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇしか必要とされない。合計日用量は、単一のまたは分割された用量で投与することができる。
獣医は、年齢、体重および必要に従って個々の動物について用量を決定することが容易にできる。
また、本発明の化合物は、植物有害生物、有害生物がいる土壌および他の環境有害生物の防除に有用性を有する。
農業、園芸における適用に適切な組成物としては、例えば、スプレー剤、粉剤、顆粒剤、噴霧剤、フォーム、乳剤として使用するのに適切な製剤が含まれる。活性化合物は、一般に節足動物または線虫発生を防除すべき場所に処理する場所１ヘクタール当たり活性化合物約０.０２ｋｇ〜約２０ｋｇの薬量で施用される。有害な気象状況、害虫抵抗性および他の因子では、活性成分をより高い薬量で使用する必要がありうる。葉面施用では、０.０１〜１ｋｇ／ｈａの薬量で使用することができる。
また、本発明の化合物は、主に土壌中にいるそれらの線虫を防除するため、固体または液体組成物として土壌に施用することができるが、しかし、また植物の気部を侵蝕しているそれらの線虫を防除するために主に葉に施用することができる。活性成分は、水と共に散布することによってまたは降雨の天然作用によって土壌に流すことができる。施用中または後に、製剤は、所望により、土壌中で機械的に分散させることができる。
施用は、種まき前、種まき時、種まき後、しかし発芽が起こる前または発芽後に行うことができる。
本発明の化合物は、畑、草地、飼料、農園、温室、果樹園、果樹園およびブドウ園の作物；または野菜およびサラダ用生野菜、観賞植物、花および潅木ならびに農園および林木の保護において特に重要である。
本発明に使用される化合物の有効使用用量は、特に排除すべき有害生物の性質または発生の程度に応じて広い範囲内で変化することができる。一般に、本発明の組成物は、通常、約０.０５〜約９５％(質量による)の１つまたはそれ以上の本発明の活性成分、約１〜約９５％の１つまたはそれ以上の固体または液体担体および場合により約０.１〜約５０％の１つまたはそれ以上の他の適合しうる成分、例えば表面活性剤、等を含む。
本明細書において、用語「担体」は、活性成分と組み合わせてその施用を促進する天然または合成の有機または無機の成分を表す。従って、この担体は、一般に不活性であり、そして許容しうるものでなければならない(例えば、特に処理した植物に対して農学上許容しうる)。
担体は、固形物、例えば粉砕された天然鉱物、例えばアタパルジャイト、ベントナイト、クレー、チョーク、珪藻土、カオリン、モンモリロナイト、石英またはタルク、粉砕された合成鉱物、例えばアルミナ、シリカまたはシリケート、天然シリケート、シリカ、樹脂、ワックスまたは固形肥料であることができる。顆粒剤の固体担体としては以下：圧砕された天然の岩石、例えば方解石、苦灰石、大理石、軽石および海泡石；無機または有機ミールの合成顆粒剤；有機物質の顆粒剤、例えば、ココナッツシェル、トウモロコシの穂軸、トウモロコシの外皮またはおがくず；吸収性のカーボンブラック、珪藻土またはコルク粉；水溶性高分子、樹脂、ワックス；または固形肥料が適切である。このような固形組成物は、所望により、適合しうる１つまたはそれ以上の湿潤剤、分散剤、乳化剤または着色剤を含むことができ、これらは、固形物の場合、希釈剤としても役立つことができる。
また、担体は、液体：例えば、水；アルコール、特にブタノールまたはグリコールと同様にそれらのエーテルまたはエステル、特にメチルグリコールアセテート；ケトン、特にアセトン、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはイソホロン；石油留分、例えば脂肪族または芳香族炭化水素、特にキシレン；鉱物または植物油；塩素化炭化水素、特にトリクロロエタン、塩化メチレンまたはクロロベンゼン；水溶性または強い極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン；またはそれらの混合物であることができる。
表面活性剤は、イオン性または非イオン性タイプの乳化剤、分散剤または湿潤剤またはこのような薬剤の混合物であることができる。活性成分および／または不活性担体が水溶性でないまたはわずかしか水溶性でなく、施用のための組成物の担体の薬剤が水である場合、一般に少なくとも１つの表面活性剤の存在が必須である。
本発明の組成物は、他の添加剤、例えば接着剤または着色剤をさらに含むことができる。接着剤、例えば天然もしくは合成リン脂質またはカルボキシメチルセルロースまたは粉末、顆粒もしくは格子(lattices)形態の天然もしくは合成ポリマーは、製剤に使用することができる。着色剤、例えば無機顔料、例えば：酸化鉄、酸化チタンまたはペルシャンブルー；有機染料、例えばアリザリン染料、アゾ染料または金属フタロシアニン染料を使用することができ；または微量栄養素、例えばホウ素、コバルト、鉄、マンガン、銅、コバルト、モリブデンまたは亜鉛の塩を使用することもできる。
従って、農業用途では、式(Ｉ)の化合物またはその農薬上許容しうる塩は、一般に組成物の形態であり、これは種々の固体または液体形態である。
使用することができる組成物の固体形態は、粉剤(式(Ｉ)の化合物またはその農薬上許容しうる塩の含量は、８０％までの範囲である)、水和剤または顆粒剤(顆粒水和剤を含む)、特に粒状担体の押出、成形、含浸または粉末から出発した造粒によって得られたもの(これらの水和剤または顆粒剤中の式(Ｉ)の化合物またはその農薬上許容しうる塩の含量は、約０.５〜約８０％の間である)である。１つまたはそれ以上の式(Ｉ)の化合物またはその農薬上許容しうる塩を含む均質または不均質の固形組成物、例えば顆粒剤、ペレット剤、ブリケットまたはカプセル剤は、一定期間にわたって放置水または流水を処理するのに使用することができる。同様の効果は、本明細書に記載された水分散性濃縮物の滴または間欠供給を用いて達成することができる。
液体組成物には、例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液(例えば乳剤、エマルション、フロアブル、ディスパージョン、または溶液)またはエアロゾルが含まれる。また、液体組成物には、液体であるかまたは施用する時に液体組成物を形成する組成物の形態として、例えば水性スプレー剤(少量および微量を含む)としてまたは噴霧剤またはエアロゾルとして特に、乳剤、ディスパージョン、エマルション、フロアブル、エアロゾル、水和剤(または散布用の粉体)、ドライフロアブルまたはペーストが含まれる。
例えば乳剤または液剤(soluble concentrates)の形態の液体組成物は、活性成分約５〜約８０重量％を含むことが最も多いが、施用の準備ができているエマルションまたは溶液は、その場合、活性成分約０.０１〜約２０％を含む。溶媒の他に、乳剤または液剤は、必要に応じて、約２〜約５０％の適切な添加剤、例えば安定剤、表面活性剤、浸透剤、腐食抑制剤、着色剤または接着剤を含むことができる。例えば植物に施用するのに特に適したいずれか必要な濃度のエマルションは、水で希釈することによってこれらの濃縮物から得ることができる。これらの組成物は、本発明に使用することができる組成物の範囲内に含まれる。エマルションは、油中水型または水中油型の形態をとることができ、それらは濃厚な粘稠度を有することができる。
本発明の液体組成物は、通常の農業用途に加えて、例えば建物、屋外もしくは屋内の貯蔵もしくは加工領域、コンテナもしくは装置または放置水もしくは流水を含む、節足動物(または本発明の化合物によって防除される他の有害生物)がはびこるまたは発生しやすい物または場所を処理するのに使用することができる。
全てのこれらの水性ディスパージョンまたはエマルションまたは散布混合物は、例えばいずれか適切な手段で、主に散布することによって作物に施用することができ、この薬量は、一般に１ヘクタール当たり散布混合物約１００〜約１,２００リットルのオーダーであるが、必要に応じてまたは施用技術に応じてより高くてもまたはより低くてもよい(例えば少量または微量)。本発明の化合物または組成物は、植物、そして特に排除すべき有害生物のいる根または葉に施用するのが都合よい。本発明の化合物または組成物の別の施用方法は、ケミゲーションであり、すなわち活性成分を含む製剤を灌漑水に添加することである。この灌漑は、茎葉農薬のためのスプリンクラー灌漑であってもよいし、または土壌または浸透性農薬のための地上灌漑または地下灌漑であってもよい。
散布により施用することができる濃縮懸濁液は、沈降しない(微粉砕)安定な液体生成物が生じるように製造し、そして通常、約１０〜約７５質量％の活性成分、約０.５〜約３０％の表面活性剤、約０.１〜約１０％のチクソトロピック剤、約０〜約３０％の適切な添加剤、例えば消泡剤、腐食抑制剤、安定剤、浸透剤、接着剤および担体として、水または活性成分があまり可溶性ではないまたは不溶性の有機液体を含む。沈降防止を助けるためまたは水の不凍剤としていくつかの有機固形物または無機塩を担体中に溶解することができる。
水和剤(すなわち散布用の粉末)は、通常、約１０〜約８０重量％の活性成分、約２０〜約９０％の固体担体、約０〜約５％の湿潤剤、約３〜約１０％の分散剤および必要に応じて、約０〜約８０％の１つまたはそれ以上の安定剤および／または他の添加剤、例えば浸透剤、接着剤、凝結防止剤、着色剤等を含むように製造される。これらの水和剤を得るには、活性成分(複数可)を適切な配合機中で多孔性充填剤上で含浸することができるさらなる物質と共に完全に混合し、そしてミルまたは他の適切なグラインダーを用いて粉砕する。これにより、湿潤性および懸濁性が好都合である水和剤が製造される。それは、水中に懸濁していずれか所望の濃度にすることができ、そしてこの懸濁液は、特に植物の茎葉への施用に非常に都合よく使用することができる。
「顆粒水和剤(ＷＧ)」(水中に容易に分散しうる顆粒剤)は、水和剤のものに実質的に近い組成を有する。それは水和剤について記載された製剤の造粒によって、湿式経路(微粉砕した活性成分を不活性充填剤および少量の水、例えば１〜２０質量％、または分散剤または結合剤の水溶液と接触させ、その後、乾燥およびスクリーニングする)、または乾式経路(圧縮した後、粉砕およびスクリーニングする)のいずれかによって製造することができる。
処方した組成物の比率および濃度は、施用の方法または組成物の性質またはその用途によって変化しうる。一般的に、節足動物、植物線虫、蠕虫または原生動物の有害生物を防除するために施用する組成物は、通常、約０.００００１％〜約９５％、より詳しくは約０.０００５％〜約５０質量％の１つまたはそれ以上の式(Ｉ)の化合物、またはその農薬上許容しうる塩、または全活性成分(すなわち式(Ｉ)の化合物またはその農薬上許容しうる塩に加えて節足動物または植物線虫に対して毒性の他の物質、駆虫薬(anthelmintics)、抗トリインフルエンザ剤、相乗剤、微量元素または安定剤)を含む。使用する実際の組成物およびその施用薬量は、農業者、家畜生産者、医学または獣医学の従事者、有害生物防除業者または他の当業者によって所望の効果(複数可)が得られるように選ばれる。
また、それは、ハバチまたはカブトムシまたはシロアリによる攻撃から木材(立っている、倒れた、変換された、保存されたまたは構造物の)を保護するのに有益である。それは、未加工、粉砕されたまたは調合されて製品になったかどうかに関係なく、保存された生産物、例えば穀粒、果物、堅果、香辛料およびタバコをガ、カブトムシおよびダニの攻撃から保護する用途がある。また、天然のまたは変換された形態(例えばカーペットまたは布地として)における保存された動物生産物、例えば皮、毛、羊毛および羽毛をガおよびカブトムシの攻撃から保護し；また、保存された肉および魚をカブトムシ、ダニおよびハエの攻撃から保護する。木材、保存生産物または家財道具に対して局所的に施用するための固体または液体組成物は、通常、約０.００００５質量％〜約９０質量％、より詳しくは約０.００１質量％〜約１０質量％の１つまたはそれ以上の式(Ｉ)の化合物またはその農薬上許容しうる塩を含む。
本発明の化合物(およびその医薬上、獣医学上および農業上許容しうる塩)は、例えば、以下の用途および以下の有害生物に使用することができる：
動物用医薬品または家畜農業の分野においてまたはヒトおよび飼いならされた動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、家禽および魚を含む脊椎動物、特に温血脊椎動物に、内部的にまたは外部的に寄生性である節足動物に対する公衆衛生の維持において。また、植物有害生物、土壌にいる有害生物および他の環境有害生物の防除の分野において。本発明の化合物によって防除することができる特異寄生生物の具体例としては、
節足動物、例えば：
Actinedida／Acaridida：ニワトリダニ(Mesostigmata spp、例えばDermanyssus gallinae)；疥癬虫／ヒゼンダニ(Sarcoptes spp、例えばSarcoptes scabiei)、キュウセンヒゼンダニ(Psoroptes spp、例えばPsoroptes ovis、Chorioptes spp、例えばChorioptes bovis)；ツツガムシ(Trombicula spp、例えばTrombicula aifteddugesi)；Damalinia spp；Demodex spp；Acarapis spp；Cheyletiella spp；Omithocheyletia spp；Myobia spp；Listrophorus spp；Acarus spp；Tyrophagus spp；Caloglyphus spp；Hypodectes spp；Pterol
ichus spp；Otodectes spp；Notoedres spp；Cytodites spp；Knemidocoptes spp；Laminiosioptes spp。
Siphonapterida：Ctenocephalides spp、例えばCtenocephalides canis、Ctenocephalides felis；Xenopsylla spp、例えばXenopsylla cheopis；Pulex spp、例えばPulex irritans；Ceratophyllus spp。
マダニ：Argas spp、例えばArgas persicus；Ornithodorus spp、例えばOrnithodorus moubata；Otobius spp、例えばOtobius megnini；Ixodes spp、例えばIxodes ricinus、Ixodes rubicundus；Amblyomma spp、例えばAmblyomma americanum、Amblyomma variegatum；Boophilus spp、例えばBoophilus annulatus、Boophilus decoloratus、Boophilus microplus；Dermacentor spp、例えばDermacentor silvarum；Haemophysalis spp；Hyalomma
spp、例えばHyalomma truncatum；Rhipicephalus spp、例えばRhipicephalus sanguineus、Rhipicephalus appendiculatus、Rhipicephalus evertsi；Dermanyssus spp；Railletia spp；Pneumonyssus spp；Stemostoma spp；Varroa spp；および他のマダニ、例えばBrevipalpus phoenicis、Bryobia praetiosa、Eotetranychus carpini、Eriophyes sheldoni、Paratetranychus pilosus、Phyllocoptruta oleivora、Polyphagotarsonemus latus、Tetranychus cinnabarinus、Tetranychus kanzawai、Tetranychus pacificus、Tetranychus telarius。
ハエ成虫(双翅目)：ツノサシバエ(Haematobia irritans)；ウマバエ(Tabanus spp、例えばTabanus bovines)；サシバエ(Stomoxys calcitrans)；ブユ(Simulium spp)；メクラアブ(Chrysops spp)；シラミバエ(Melophagus ovinus)；ツェツェバエ(Glossina spp、例えばGlossina morsitans)；カ(Culex spp、例えばCulex pipiens；Anopheles spp、例えばAnopheles maculipennis；Aedes spp、例えばAedes egypti, Aedes vexans)；Eusimulium spp；Phlebotonius spp；Lutzomyia spp；Culicoides spp；Hybomitra spp；Atylotus spp；Haematopota spp；Philipomyia spp；Braula spp；Hydrotaea spp；Morellia spp；Fannia spp、例えばFannia canucularis；Calliphora spp；Wohlfahrtia spp；Sarcophaga spp；Hippobosca spp；Lipoptena spp；Melophagus spp；および他の双翅目、例えばAnastrepha ludens；Ceratitis capitata；Chrysomya bezziana；Chrysomya hominivorax；Chrysomya macellaria；Contarinia sorghicola；Cordylopia anthropophaga；Dacus cucurbitae；Dasineura brassicae；Gasterophilus intestinalis；Haplodiplosis equestris；Hylemyia platura；Hypoderma lineata；Liriomyza sativae；Liriomyza trifolii；Lycoria pectoralis；Mayettiola destructor；Musca domestica；Muscina stabulans；Oestrus ovis；Oscinella frit；Pegomya hysocyami；Phorbia brassicae；Phorbia coarctata；Rhagoletia cerasi；Rhagoletis pomonella；Tipula oleraceam；Tipula paludosa；およびまたクロバエ(Blow fly)；ミズアブ(Soldier flies)；小昆虫(Midge)
およびヌカカ(Punkies)。
寄生性ハエウジ(Parasitic fly maggots)：ウシバエ(Oestrus ovis、Cuterebra spp)；クロバエ(Phaenicia spp、Lucilia sericata、Lucilia cuprina)；ラセンウジバエ(Cochliomyia hominivorax)；ウシバエ(Hypoderma spp)；ヒトヒフバエ(Dermatobia hominis)。
Anoplurida：シラミ(Menopon spp；Bovicola spp)；ハジラミ(Haematopinus spp；Linognathus spp；Solenoptes spp；Phtirus spp)。
ナンキンムシ：一般的なトコジラミ(Cimicidae、例えばCimex lectularius)；オオサシガメ(Thatoma spp、例えばRhodnius prolixus)。
短角類：ブユ(Black flies)；ヌカカ(Biting midges)；サシチョウバエ(Sand flies)；クロバネキノコバエ(Sciarids)。
直翅目：Periplaneta spp；Blatella spp、例えばBlatella germanica；Gryllotalpa spp、例えばGryllotalpa gryllotalpa；Acheta domestica；Blatta orientalis、Forficula auricularia；Leucophaea maderae；Melanoplus bivittatus；Melanoplus femur−rubrum；Melanoplus mexicanus；Melanoplus sanguinipes；Melanoplus spretus；Momadacris septemfasciata；Schistocerca peregrina；Stauronotus maroccanus；Tachycines asynamorus。
網翅目：Periplaneta fuliginosa；Periplaneta japonica；Periplaneta Americana。
膜翅目：オオアリ；ミツバチ；スズメバチ(Hornets)；スズメバチ(Wasps)。
鱗翅目：Adoxophyes orana fasciata；Agrotis ypsilon；Agrotis segetum；Alabama argillacea Hubner；Anticarsia gemmatalis；Archips argyrospila Walker；Archips rosana；Argyresthia conjugella；Autographa gamma；Autographa nigrisigna Barathra brassicae；Bupalus piniarius；Cacoecia murinana；Caloptilia theivora；Capua reticulana；Carposina niponensis；Cheimatobia brumata；Chilo polychrysus；Chilo suppressalis Walker、Choristoneura fumiferana；Choristoneura occidentalis；Cirphis unipuncta；Cnaphalocrosis medinalis Guenee；Cydia pomonella；Dendrolimus pini；Diaphania nitidalis；Diatraea grandiosella；Earias insulana Boisduval；Earias vittella Fabricius；Elasmopalpus lignosellus；Eupoecilia ambiguella；Evetria bouliana；Feltia subterrana；Galleria mellonella；Grapholitha funebrana；Grapholitha molesta；Helicoverpa armigera；Helicoverpa assulta；Helicoverpa zea；Heliothis virescens；Hellula undalis；Hibernia defoliaria；Hyphantria cunea；Hyponomeuta malinellus；Keiferia lycopersicella；Lambdina fiscellaria；Laphygma exigua；Leucoptera coffeella；Leucoptera scitella；Lithocolletis blancardella；Lobesia botrana；Loxostege sticticalis；Lymantria monacha；Lyonetia clerkella；Malacosoma neustria；Mamestra brassicae；Naranga aenescens；Notarcha derogata；Orgyia pseudotsugata；Ostrinia nubilalis；Ostrinia furnacalis；Parnara guttata；Panolis flammea；Pectinophora gossypiella；Peridroma saucia；Phalera bucephala；Phyllocnistis citrella；Pieris brassicae；Pieris rapae；Plutella xylostella；Pseudaletia separate；Phthorimaea operculella；Phyllonorycter ringoneells；Plathypena scabra；Pseudoplusia includens；Rhyacionia frustrana；Scrobipalpula absoluta；Sitotroga cerealella；Sparganothis pilleriana；Spodoptera exigua；Spodoptera frugiperda；Spodoptera littoralis；Spodoptera litura；Thaumatopoea pityocampa；Tortrix viridans；Trichoplusia ni Hubner；Tryporyza incertulas；Tuta absoluta；Zeiraphera Canadensis；Lyonetid moths；Tussock moths；Casemaking clothes moth；Webbing clothes moth。
鞘翅目：Agrilus sinuatus；Agriotes lineatus；Agriotes obscurus；Amphimellus solstitialis；Anisandrus dispar；Anobium punctatum；Anoplophora malasiaca；Anthonomus grandis；Anthonomus pomorum；Anthrenus verbasci；Apate monachus；Atomaria linearis；Aulacophora femoralis；Blastophagus piniperda；Blitophaga undata；Bostrychos capucins；Bruchus rufimanus；Bruchus pisorum；Bruchis lentis；Byctiscus betulae；Callosobruchus chinensis；Cassida nebulosa；Cerotoma trifurcata；Ceuthorrhynchus assimilis；Ceuthorrhynchus napi；Chaetocnema tibialis；Chlorophorus pilosis；Conoderus vespertinus；Crioceris asparagi；Diabrotica longicomis；Dendrobium pertinex；Diabrotica 12-punctata；Diabrotica virgifera；Dinoderus minutes；Echinocnemus squameus；Elilachna vigintioctopunctata；Ernobius mollis；Epilachna varivestis；Epitrix hirtipennis；Eutinobothrus brasiliensis；Heterobostrychus brunneu
s；Hylobius abietis；Hylotrupes bajulus；Hypera brunneipennis；Hypera postica；lps typographus；Lasioderma serricorne；Lema bilineata；Lema melanopus；Limonius californicus；Lissorhoptus oryzophilus；Lyctus brunneus；Lyctus linearis；Lyctus
pubescens；Melanotus communis；Meligethes aeneus；Melolontha hippocastani；Melolontha melolontha；Minthes rugicollis；Oulema oryzae；Ortiorrhynchus sulcatus；Otiorrhynchus ovatus；Paederus fuscipes；Phaedon cochleariae；Phyllotreta chrysocephala；Phyllophaga spp；Phyllopertha horticola；Phyllotreta nemorum；Phyllotreta striotata；Popillia japonica；Priobium carpini；Ptilinus pecticornis；Sitona lineatus；Sitophilus granaria；Sphenophorus venatus；Tomicus piniperda；Tribolium castaneum；Trogoxylon aequale；Xestobium rufovillosum；Aupreous chafer；Western corn rootworm；Rice water weevil；Adzuki bean beetle；Yellow mealworm；Red flour beetle；Striped flea beetle；Cucurbit leaf beetle；Deathwatch beetle；Drugetose beetle；Mexican bean beetle；Flea beetle；Japanese beetle；Boll weevil；Rice water weevil；Granary weevil；Rice weevil；Wireworms(Agriotes spp；Athous spp；Limonius spp)；Xyleborus spp；Tryptodendron spp；Sinoxylon spp；
同翅目：Acyrthosiphon onobrychis；Adelges laricis；Aleurodes brassicae；Aphidula
nasturtii；Aphis fabae；Aphis gossypii；Aphis pomi；Aphis sambuci；Aspiodotus hederae；Bemisia tabaci；Bemisia argentifolii；Brachycaudfus cardui；Brevicoryne brassicae；Cerosipha gossypii；Cryptomyzus ribis；Diuraphis noxia；Dreyfusia nordmannianae；Dreyfusia piceae；Dysaphis radicola；Dysaulacorthum pseudosolani；Empoasca fabae；Eriosoma lanigerum；Euscelis bilobatus；Hyalopterus arundinis；Laodelphax stiatellus；Lecanium comi；Macrosiphum avenae；Macrosiphum euphorbiae；Macrosiphon rosae；Megoura viciae；Metolophium dirhodum；Myzodes persicae；Myzus cerasi；Myzus persicae；Nilaparvata lugens；Pemphigus bursarius；Perkinsiella saccharicida；Phorodon humuli；Psylla mali；Psylla piri；Rhopalomyzus ascalonicus；Rhopalosiphum maidis；Rhopalosiphum padi；Saissetia oleae；Sappaphis mala；Sappaphis mali；Schizaphis graminum；Schizoneura lanuginose；Sitobion avenae；Trialeurodes vaporariorum；Vites vitifolii。
半翅目：Aulacorthum solani；Aphis glycines；Eysarcoris parvus；Eurydema rugosum；lcerva purchasi；Laodelphax striatellus；Lipaphis erysimi；Nephotettix cincticeps；Planococcus citri；Pseudococcus comstocki；Riptortus clavatus；Scotinophora lurida；Sogatella furcifera；Stephanitis nashi；Unaspis vanonensis；Small brown planthopper；Brown rice planthopper；Whitebacked rice planthopper；Stink bugs；Whiteflies；Lace bugs、Jumping plantlice。
および目の種類：膜翅目；等翅目；等脚目；倍脚綱；唇脚綱；結合綱；シミ目；ハサミムシ目；および異翅目；
動物用医薬品または家畜農業の分野においてまたは蠕虫、線虫および原生動物を防除する公衆衛生の維持において例えば：
吸虫綱：Fasciola；Fascioloides；Paramphistomum；Dicrocoelium；Eurytrema；Ophisthorchis；Fasciolopsis；Echinostoma；Paragonimus。
線虫：Haemonchus；Ostertagia；Cooperia；Oesphagastomum；Nematodirus；Dictyocaulus；Trichuris；Dirofilaria；Ancyclostoma；Ascaris；Trichostrongylus。
原生動物：Eimeria spp；Leishmania spp；Plasmodium spp；Babesis spp；Trichomonadidae spp；Toxoplasma sppおよびTheileria spp。
保存生産物、例えば穀粒または穀粉を含む穀物、落花生類、動物飼料原料、木材または家財道具、例えばカーペットおよび布地の保護において、本発明の化合物は、節足動物による攻撃に対して有用であり：例えば
フラウアーモス(Ephestia spp)；ハナマルカツオブシムシ(Anthrenus spp)；コクヌストモドキ(Tribolium spp)；コクゾウムシ(Sitophilus spp)；ダニ(Acarus spp)
土壌にいる昆虫に対する保護において：例えば
西欧のハムシモドキの幼虫、他のDiabrotica spp、European chaferおよび他の甲虫の幼虫、およびハリガネムシ；半翅目および同翅目の成虫および幼虫、例えばミドリカスミガメおよび他のカスミカメムシ(Miridae)、アスターヨコバイおよび他のヨコバイ(Cicadellidae)、イネウンカ、トビイロウンカ、および他のウンカ(Fulgoroidae)、ペイリド(paylids)、コナジラミ(Aleurodidae)、アブラムシ(Aphidae)、カイガラムシ(CoccidaeおよびDiaspididae)、グンバイムシ(Tingidae)、カメムシ(Pentamodidae)、シンチバグ(cinch bugs)および他のシードバグ(seed bugs)(Lygaeidae)、セミ(Cicadidae)、アワフキムシ(Cercopids)、ヘリカメムシ(Coreidae)、ツツガムシおよびアカホシカメムシ(Pyrrhocoridae)；マダニ目の成虫および幼虫、例えばリンゴハダニ(European red mite)、ナミハダニ(two spotted mite)、サビダニ、マクダニエルダニ(McDaniel mite)および他の茎葉採食ダニ(foliar feeding mites)；直翅目の成虫および幼体例えばバッタ；双翅目の成虫および幼体、例えばハモグリバエ、ユスリカ、ショウジョウバエ(Tephritidae)、および土壌のウジ；総翅目の成虫および幼体、例えばネギアザミウマおよび他の茎葉採食アザミウマ(foliar feeding thrips)。
疑問をなくすため、本明細書における「処理」に対する表示には、治癒的な、緩和的なおよび、予防的な処理の意味が含まれ、(寄生虫および／または有害生物等の)「防除」に対する記載には、殺す、撃退する、駆逐する、無能力にする、阻止する、排除する、緩和する、最小限にする、根絶することが含まれる。
本発明の化合物は、ヒトおよび飼いならされた動物、例えば上記のものに対して有害である、またはヒトおよび飼いならされた動物、例えば上記のものにおいて疾患のベクターとして広がるもしくは作用する節足動物の防除において、そしてより具体的にはマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、ユスリカならびにサシバエ、迷惑ハエおよびハエウジ病のハエを防除する際には特に価値がある。それは、飼いならされたホスト動物中に存在するまたは皮膚中もしくは皮膚上で採食するまたは動物の血液を吸う節足動物の防除において特に有用であり、この目的では、経口的、非経口的、経皮的または局所的に投与することができる。
哺乳動物における本発明の化合物の使用に関して、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩、または医薬上もしくは獣医学上許容しうる溶媒和物のいずれかのもの(of either entity)を医薬上もしくは獣医学上許容しうる希釈剤または担体と共に含んでなり、経口、非経口または局所投与に適応させることができる医薬上または獣医学上の殺寄生生物組成物；
医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物またはその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩、または医薬上もしくは獣医学上許容しうる溶媒和物のいずれかのものまたは前記のいずれかを含む医薬上もしくは獣医学上の組成物；
寄生生物発生を治療する医薬を製造するための式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩、または医薬上もしくは獣医学上許容しうる溶媒和物ののいずれかのもの、または前記のいずれかを含む医薬上もしくは獣医学上組成物の使用；および
哺乳動物を有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩、または医薬上もしくは獣医学上許容しうる溶媒和物のいずれかのもの、または前記のいずれかを含んでなる医薬上もしくは獣医学上の組成物で治療することからなる哺乳動物における寄生生物発生を治療する方法；が提供される。
本発明の別の見地から述べると、有効量の一般式Ｉの化合物またはその農薬上許容しうる塩で場所を処理することからなる(例えば施用または投与することによって)その場所で節足動物、植物線虫または蠕虫有害生物を防除する方法が提供される。
また本発明は、式(Ｉ)の化合物または獣医学上許容しうる塩を動物に施用することからなる健康な動物の洗浄方法に関する。このような洗浄の目的は、動物によってもたらされる寄生生物でヒトが汚染(infestation)されるのを減らすまたは排除することおよびヒトが居住する環境を改善することである。
ノミ膜摂食試験(flea membrane feed test)を用いて、請求された化合物の生物活性を測定した。アッセイには、以下の一般方法に従って実施したCtenocephalides felisに対するin vitro試験が含まれる。
イヌ血液を用いてノミをin vitro培養した。２５〜３０匹の成虫Ctenocephalides felis(ネコノミ)を集めて試験室(末端を細かいナイロンメッシュで密閉した５０ｍｌポリスチレン管)中に置いた。クエン酸ナトリウム水溶液(１０ｍｌ，２０％ｗ／ｖ，水１００ｍｌ中のクエン酸ナトリウム２０ｇ)をイヌ血液(２５０ｍｌ)に加えることによってクエン酸塩加イヌ血液を調製した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、４ｍｇ／ｍｌの使用保存溶液を得た。保存溶液(１２.５μｌ)をクエン酸塩加イヌ血液(５ｍｌ)に加えて１０μｇ／ｍｌの初期の試験濃度を得た。３０μｇ／ｍｌで試験するため、１２ｍｇ／ｍｌの使用保存溶液を調製した。
試験化合物(５ｍｌ，１０μｇ／ｍｌ)を含むクエン酸塩加イヌ血液をプラスチックペトリ皿の蓋に置き、これを加熱されたパッド上で３７℃に保持した。パラフィルムを開いた上部に広げ、ノミが摂食できる密着した膜を形成した。ノミを含む試験室をパラフィルム膜上に注意深く置くとノミは摂食を始めた。
ノミを２時間摂食させ、次いで試験室から取り出し、室温で一夜保存した。
ノミを観察し、死んだノミのパーセンテージを記録した。化合物は、最初に１０μｇ／ｍｌで試験し、ここから適切な用量反応(１００、３０、１０、３、１、０.３、０.１μｇ／ｍｌ)を実施し、繰り返したｎ＝５。データをプロットしてＥＤ80、ＥＤ90及びＥＤ95値を得た。
本発明の化合物は、先行技術の化合物よりかなり良好な活性を有する。本発明の全ての実施例は、１００μｇ／ｍｌの未満のノミＥＤ80値を有する。いくつかの化合物について結果を下に示した。
実施例 ノミ摂食ＥＤ80結果
５ １
８４ ３
２７ ０.１
特性評価データを得るために使用した機器
核磁気共鳴スペクトルデータは、Varian Inova 300、Varian Inova 400、Varian Mercury 400、Varian Unityplus 400、Bruker AC 300MHz、Bruker AM 250MHzまたはVarian T60 MHz分光計を用いて得、観察された化学シフトは、提案された構造と一致していた。質量スペクトルデータは、Waters Micromass ZQまたはHewlett Packard GCMS System Model 5971分光計で得た。記載されたイオンの算出値および実測値は、最も低い質量の同位体的組成物に関する。ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィを意味する。室温は２０〜２５℃を意味する。
本発明の化合物を、下に例示する。
実施例１
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)メタンスルホンアミド
アセトニトリル(１２ｍｌ)中のＮ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド(２００ｍｇ，０.４２mmol)および２,２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(６００ｍｇ，２.８０mmol)の混合物に炭酸カリウム(１１６ｍｇ，０.８４mmol)を加えた。次いで、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水(１０ｍｌ)を加え、そして混合物をジエチルエーテル(２×８ｍｌ)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(１.５ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５０：５０〜９８：２]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA II １０μｍ Ｃ18カラム)によって溶液を精製した。適当な画分を真空下で濃縮し、標題化合物(１４５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５３５.９；理論値５３６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.05-3.09 (3H), 3.53-3.77 (1H), 3.86-4. 09 (1H), 5.99-6.27 (1H), 6.53-6.61 (2H), 8.41-8.45 (2H)
実施例２
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
メタノール(５ｍｌ)中の製造１４に塩酸(４Ｎ，３ｍｌ)を加え、反応混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)との間で分配した。有機層を分離し、水(２×２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよび水の混合物(４：５：１，２ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[６０：４０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNAC18 (2) １０μｍ カラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮し、標題化合物(６０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５３９.９；理論値５３９.９
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.53-3.55 (3H), 4.08-4.12 (2H), 7.89-7.92 (2H)
同様に製造した：
実施例３
測定値ＭＨ+５１２.０；理論値５１２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.46-3.46 (2H), 6.28-6.31 (1H), 7.32-7.38 (1H), 7.56-7.61 (2H), 7.77-7.79 (2H)
実施例４
測定値ＭＨ+４６８.２；理論値４６８.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：0.17-0.23 (2H), 0.50-0.56 (2H), 0.97-1.05 (1H), 3.06-3.07 (3H), 3.50-3.55 (2H), 4.15-4.19 (2H), 7.77-7.78 (2H)
実施例５
測定値ＭＨ+４５３.２；理論値４５３.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＯ3)：3.08-3.12 (3H), 3.30-3.39 (2H), 4.49-4.52 (2H), 7.69-7.72 (2H)
実施例６
測定値
ＭＨ+５０５.３；理論値５０５.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.06-3.08 (3H), 4.91-4.98 (2H), 7.23-7.28 (2H), 7.32-7.36 (1H), 7.71-7.73 (2H), 8.51-8.54(1H)
実施例７
測定値ＭＨ+５０４.３；理論値５０４.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＯ3)：3.15-3.16 (3H), 3.66-3.71 (2H), 7.24-7.28 (3H), 7.29-7.33 (2H), 7.67-7.69 (2H)
実施例８
測定値ＭＨ+４８５.０；理論値４８５.１
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.19-2.38 (6H), 2.41-2.57 (2H), 3.10-3.15 (3H), 3.70-3.94 (2H), 4.97-5.23 (2H), 7.75-7.78 (2H)
実施例９
測定値ＭＨ+４９１.９；理論値４９２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.19-3.22 (3H), 4.98-5.03 (2H), 6.19-6.28 (2H), 8.19-8.25 (2H), 9.83-9.87(1H)
実施例１０
測定値ＭＨ+４５８.０；理論値４５８.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：3.07-3.08 (3H), 3.61-3.75 (4H), 7.98-8.01 (2H)
実施例１１
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.23-2.25 (3H), 3.10-3.12 (3H), 4.21-4.25 (2H), 4.76-4.80 (2H), 7.77-7.78 (2H)
実施例１２
測定値ＭＨ+５１７.９；理論値５１８.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：1.18-1.26 (4H), 3.06-3.10 (1H), 3.45-3.46 (3H), 7.55-7.59 (2H)
実施例１３
測定値ＭＨ+５２０.９；理論値５２１.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.98-3.02 (6H), 3.44-3.47 (3H), 4.25-4.33 (2H), 7.76-7.80 (2H)
実施例１４
測定値ＭＨ+４９１.９；理論値４９２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.44-3.54 (6H), 4.11-4.23 (2H), 7.75-7.85 (2H)
実施例１５
測定値ＭＨ+４１４.０；理論値４１４.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：3.02-3.07 (3H), 7.97-8.02 (2H)
実施例１６
測定値ＭＨ+４９０.０；理論値４９０.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：4.41-4.44 (2H), 7.30-7.37 (3H), 7.41-7.46 (2H), 7.95-8.01 (2H)
実施例１７
測定値ＭＨ+５０２.０；理論値５０２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：6.97-7.03 (1H), 7.25-7.31 (1H), 7.35-7.40 (3H), 7.52-7.56 (2H), 7.90-7.95 (2H)
実施例１８
測定値ＭＨ+５９２.９；理論値５９２.９
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.38-3.42 (6H), 4.06-4.12 (2H), 7.89-7.92 (2H)
実施例１９
測定値ＭＨ+４４０.０；理論値４４０.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.54-2.67 (2H), 3.33-3.44 (2H), 3.79-3.89 (2H), 4.20-4.36 (2H), 7.73-7.81 (2H)
実施例２０
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
メタノール(７ｍｌ)中のＮ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド(２４０ｍｇ，０.４５mmol)の溶液に塩酸(４Ｎ，４ｍｌ)を加え、そして反応混合物を還流で４時間加熱した。反応混合物を窒素下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。二層を分離し、そして水層を酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて窒素下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル(４ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５０：５０〜９８：２]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×２１.２ｍｍ Phenomonex LUNA100A Ｃ18カラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(１０５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４８２.０；理論値４８２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.50-3.52 (3H), 4.00-4.10 (2H), 7.71-7.76 (2H)
実施例２１
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド
アセトン(６ｍｌ)中のＮ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド(２５０ｍｇ，０.４８mmol)の溶液に炭酸カリウム(１００ｍｇ，０.７２mmol)、触媒量のヨウ化ナトリウムおよび(ブロモメチル)シクロプロパン(６９.５μｌ，０.７２mmol)を加えた。次いで、反応混合物を６０℃で一夜撹拌した。反応混合物を窒素流れ下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)との間で分配した。二層を分離し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮し、保護された化合物を得た。メタノール(５ｍｌ)中の保護された化合物の溶液に塩酸(４Ｍ，３ｍｌ)を加え、そして反応混合物を還流で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(２０ｍｌ)で抽出した。有機相を水(２×２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル(１ｍｌ)、ジメチルスルホキシド(２.４ｍｌ)および水(０.６ｍｌ)の混合物に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[６０：４０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system(１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18(2)１０μｍカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(１２０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５２２.３；理論値５２２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：0.19- 0.29 (2H), 0.54- 0.64 (2H), 0.99- 1.10 (1H), 3.53- 3.78 (2H), 4.01- 4.13 (2H), 7.72- 7.84 (2H)
実施例２２
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
１−メチル−２−ピロリジノン(無水，５ｍｌ)中のＮ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンスルホンアミド(２５０ｍｇ，０.５３mmol)の溶液に水素化ナトリウム(油中６０％，１６.６ｍｇ，０.６９mmol)および２,２,２−トリフルオロエチルトリクロロホルムスルホネート(１９５ｍｇ，０.６９mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(２０ｍｌ)を加え、そして生成した混合物を水(２０ｍｌ)で抽出した。有機相を水(２×２０ｍｌ)およびブライン(２×２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物にメタノール(５ｍｌ)および塩酸(４Ｍ，３ｍｌ)を加え、そして混合物を還流で６０時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物に酢酸エチル(２０ｍｌ)および水(２０ｍｌ)は加えた。有機相を分離し、水(２×２０ｍｌ)およびブライン(２×２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル／ジメチルスルホキシド／水(１：４：１，６ｍｌ)に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５２.５：４７.５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18 (2) １０μｍカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(１３５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４９６.２；理論値４９６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.10-3.14 (3H), 4.07-4.33 (4H), 7.74-7.80 (2H)
実施例２３
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(４ｍｌ)中のＮ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド(７３ｍｇ，０.１８mmol)の溶液に０℃でトリエチルアミン(３０μｌ，０.２１mmol)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(３０μｌ，０.１８mmol)を滴加した。この反応混合物を室温に加温して４時間撹拌した。反応混合物に水およびジクロロメタンを加えた。二層を分離し、水層をジクロロメタン(×３)で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル／水(７：３，５ｍｌ)に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５５：４５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18 (2) １０μｍカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(５０ｍｇ)を得た。
理論値ＭＨ+５４３.９；理論値５４３.９
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.57-3.58 (3H), 4.12-4.20 (2H), 7.77-7.81 (2H)
実施例２４
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(メチルスルホニル)メチル]メタンスルホンアミド
アセトン(３５ｍｌ)中のＮ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(メチルチオ)メチル]メタンスルホンアミド(１０８ｍｇ，０.２３mmol)の溶液に炭酸ナトリウム(３１８ｍｇ，３.０４mmol)、続いて水(１２ｍｌ)中のOxone(R)(９２４ｍｇ，１.５２mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル(１ｍｌ)および水(１ｍｌ)の混合物に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[４５：５５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18 (2) １０μｍカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(５５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５０５.９；理論値５０６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.05-3.07 (3H), 3.15-3.18 (3H), 4.43-4.54 (2H), 7.74-7.80 (2H)
実施例２５
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−シクロブチル−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中の製造１２(２５０ｍｇ，０.４３mmol)の溶液に塩酸(４Ｍ，１５ｍｌ)を加えた。次いで、反応混合物を還流で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水(５０ｍｌ)とジクロロメタン(７５ｍｌ)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル(６ｍｌ)に溶解し、そして溶液を０.４５μのフィルタに通過させた。次いで、アセトニトリル：水の勾配[６０：４０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA II １０μ Ｃ18カラム)によって溶液を精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(１１３ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５２２.０；理論値５２２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(アセトン)：0.23-0.31 (2H), 0.56-0.64 (2H), 1.12-1.20(1H), 3.56-3.78 (2H), 6.12-6.22 (2H), 8.02-8.13 (2H)
実施例２６
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
無水ジクロロメタン(５ｍｌ)中の製造２３(２００ ｍｇ，０.４５mmol)の溶液に０℃でトリエチルアミン(１２４μｌ，０.９mmol)およびメタンスルホニルクロリド(７０μｌ，０.９mol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下で３０分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(２０ｍｌ)を加え、そして生成した混合物を水(２０ｍｌ)で抽出した。有機相を水(２×２０ｍｌ)およびブライン(２×２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物にメタノール(５ｍｌ)および塩酸(４Ｍ，３ｍｌ)を加え、そして混合物を還流で６０時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物に酢酸エチル(２０ｍｌ)および水(２０ｍｌ)を加えた。有機相を分離し、水(２×２０ｍｌ)およびブライン(２×２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１，５ｍｌ)に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[６０：４０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18 (2)１０μmカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(８０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５４９.９；理論値５４９.９
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.41-3.47 (6H), 4.09-4.19 (2H), 7.88-7.94 (2H)
実施例２７
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の実施例２０(１５０ｍｇ，０.３１mmol)の溶液に亜硝酸−tert−ブチル(１１１μｌ，０.９３mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を６０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／酢酸エチル[９：１]で溶出してカラムクロマトグラフィ(シリカ，１０ｇ)によって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよび水(４：５：１，２ｍｌ)の混合物に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[６０：４０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18 (2)１０μmカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(８０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４６７.０；理論値４６７.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.65-3.65 (3H), 7.77-7.80 (2H), 7.80-7.82(1H)
同様に製造した：
実施例２８
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
実施例１４(１.００ｇ，２.０３mmol)の化合物から標題化合物(８５５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４７７.０；理論値４７７.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.45-3.46 (6H), 7.75-7.78 (2H), 7.80-7.83 (1H)
実施例２９
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(４ｍｌ)中の実施例２６(３１０ｍｇ，０.５６mmol)の溶液に亜硝酸tert−ブチル(２００μｌ，１.６９mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を還流で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物をアセトニトリル(６ｍｌ)中に溶解した。溶液を０.４５μフィルタに通過させ、そしてアセトニトリル：水の勾配[６０：４０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA II １０μ Ｃ18カラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(１６９ｍｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(アセトン)：3.56-3.57 (6H), 8.28-8.35 (2H), 8.73-8.79 (1H)
実施例３０
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中の実施例２８(８５５ｍｇ，１.７９mmol)の溶液に数滴の水を含むメタノール(２０ｍｌ)中の炭酸カリウム(６１７ｍｇ，４.４８mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物に塩酸(２Ｍ，５０ｍｌ)およびジクロロメタン(１００ｍｌ)を加えた。次いで、有機相を分離し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。IsoluteTMカートリッジ(シリカ，２０ｇ)を用いて残留物をシクロヘキサン：酢酸エチル[１：０〜１：１]で勾配溶出して精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(６００ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３９９.０；理論値３９９.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.08-3.10 (3H), 6.69-6.74 (1H), 7.73-7.78 (2H), 7.80-7.84(1H)
実施例３１
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
１−メチル−２−ピロリジノン(６ｍｌ)中の水素化ナトリウム(油中６０％，１４ｍｇ，０.３５mmol)の溶液に実施例３０(１１５ｍｇ，０.２９mmol)を加え、続いてシリンジを通して２,２,２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート(１８５ｍｇ，０.６６mmol)を加えた。次いで、反応混合物を６５℃で６日加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてIsoluteTMカートリッジ(シリカ，５ｇ)を用いて残留物をジクロロメタン：メタノール[１００：０〜９５：５]で勾配溶出して精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(４１ｍｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.09-3.13 (3H), 4.27-4.34 (2H), 7.72-7.79 (2H), 7.83-7.87 (1H)
実施例３２
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
ジオキサン(２ｍｌ)およびメタノール(１ｍｌ)中の製造２４(８０ｍｇ，０.１３mmol)の溶液に塩酸(５Ｎ，１ｍｌ)を加えた。次いで、反応混合物を８５℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水(５ｍｌ)と酢酸エチル(１０ｍｌ)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルおよび水およびジメチル(１：２，１６ｍｌ)の混合物に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５５：４５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18 (2)１０μｍカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(４３ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５５３.９；理論値５５４.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.11-3.14 (3H), 4.12-4.30 (4H), 7.90-7.93 (2H)
同様に製造した：
実施例３３
測定値ＭＨ+５６７.０；理論値５６７.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.97-3.02 (3H), 4.05-4.18 (2H), 4.34-4.42 (2H), 4.69-4.96 (2H), 7.88-7.91 (2H), 7.91-7.95 (1H), 8.34-8.39 (1H)
実施例３４
測定値ＭＨ+５６７.９；理論値５６７.９
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.43-3.47 (6H), 4.09-4.20 (2H), 5.36-5.44 (1H), 6.58-6.65 (1H), 7.89-7.93 (2H)
実施例３５
測定値ＭＨ+５０７.９；理論値５０８.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.43-3.46 (6H), 4.08-4.12 (2H), 7.39-7.41 (2H)
実施例３６
測定値ＭＨ+５６６.９；理論値５６６.９
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.91-2.94 (3H), 3.10-3.13 (3H), 4.23-4.32 (2H), 4.62-4.66 (2H), 6.65-6.69 (1H), 7.91-7.93 (2H)
実施例３７
測定値ＭＨ+４８９.９；理論値４９０.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.43-3.46 (6H), 4.09-4.13 (2H), 6.56-6.65 (1H), 7.30-7.32 (2H)
実施例３８
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド
ジオキサン(４ｍｌ)およびメタノール(１ｍｌ)中の製造３(１２１ｍｇ，０.２３mmol)の溶液に塩酸(５Ｎ，０.５ｍｌ)を加えた。次いで、反応混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(５ｍｌ)と水(５ｍｌ)との間で分配した。二層を分離し、そして水層を酢酸エチル(２×５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル／ジメチルスルホキシド(１：１，０.１５ｍｌ)に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５０：５０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA II １０μｍ Ｃ18カラム)によって溶液を精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(６３ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４７１.８；理論値４７２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.10-3.13 (3H), 4.25-4.31 (2H), 5.98-6.01 (1H), 7.89-7.92 (2H)
実施例３９
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル｝メタンスルホンアミド
ジオキサン(３ｍｌ)およびメタノール(１ｍｌ)中の製造２５(１５５ｍｇ，０.２４mmol)の溶液に塩酸(５Ｎ，０.５ｍｌ)を加えた。次いで、反応混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(６ｍｌ)と水(６ｍｌ)との間で分配した。有機相を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル／ジメチルスルホキシド(１：１，１.２ｍｌ)に溶解し、そして溶液を、アセトニトリル：水の勾配[６０：４０〜９５：５]を用いて自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA II １０μｍ Ｃ18カラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(７２ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５９３.９；理論値５９４.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：0.61-0.87 (2H), 0.99-1.06 (2H), 3.00-3.04 (3H), 3.44-3.64(1H), 4.14-4.38 (3H), 7.89-7.93 (2H)
実施例４０
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)エタンスルホンアミド
アセトニトリル(１２ｍｌ)中の実施例３８(２００ｍｇ，０.４２mmol)およびエタンスルホニルクロリド(０.１１ｍｌ，１.２０mmol)の混合物に炭酸カリウム(１１６ｍｇ，０.８４mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で６６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水(２０ｍｌ)と酢酸エチル(２０ｍｌ)との間で分配した。二層を分離し、そして有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水(９：１，４ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５５：４５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA II １０μｍ Ｃ18カラム)によって溶液を精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(１４３ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５６３.９；理論値５６３.９
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：1.31-1.37 (3H), 3.45-3.49 (3H), 3.53-3.68 (2H), 6.74-6.81 (2H), 8.40-8.44 (2H)
実施例４１
メチル５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル(メチルスルホニル)カルバメート
アセトン(４ｍｌ)中の実施例１５(１００ｍｇ，０.２４mmol)の溶液に炭酸カリウム(５０ｍｇ，０.３６mmol)およびメチルクロロホルメート(２２.４μｌ，０.２９mmol)を加えた。次いで、反応混合物を還流で３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。二層を分離し、水層をジクロロメタン(×３)で抽出した。次いで、合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル／水(４：１，５ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５０：５０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィによって(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomenex LUNA C18 (2)１０μｍカラム)精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(９０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４７１.８；理論値４７２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：3.50-3.52 (3H), 3.85-3.86 (3H), 7.96-8.00 (2H)
実施例４２
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
アセトニトリル(１２ｍｌ)中の実施例３８(２００ｍｇ，０.４２mmol)およびヨウ化メチル(５２μｌ，０.８４mmol)の混合物に炭酸カリウム(１１６ｍｇ，０.８４mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で６６時間撹拌した。反応混合物を塩酸(１Ｍ)と酢酸エチルとの間で分配し、そして二層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ
て真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水(９：１，８ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５０：５０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA II １０μｍ Ｃ18カラム)によって溶液を精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(５４ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４８５.８；理論値４８６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：2.99-3.03 (3H), 3.14-3.17 (3H), 6.40-6.46 (2H), 8.41-8.44 (2H)
実施例３８と同様に製造した：
実施例４３
測定値ＭＨ+５１７.９；理論値５１８.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.01-3.06 (3H), 3.61-3.93 (2H), 4.38-4.44 (1H), 4.50-4.56 (1H), 6.44-6.51 (2H), 8.41-8.44 (2H)
実施例４４
測定値ＭＨ+５５３.９；理論値５５４.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.12-3.14 (3H), 4.69-5.03 (2H), 6.54-6.59 (2H), 8.40-8.43 (2H), 9.61-9.63(1H)
実施例４５
測定値ＭＨ+５２８.９；理論値５２９.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：2.28-2.31 (3H), 3.46-3.57 (2H), 4.00-4.01 (2H), 7.36-7.38 (2H)
実施例４６
測定値ＭＨ+５５２.０；理論値５５２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.15-3.20 (3H), 4.90-4.97 (2H), 5.43-5.57 (2H), 6.40-6.43 (1H), 7.61-7.65 (1H), 7.87-7.90 (2H)
実施例４７
測定値ＭＨ+６０３.９；理論値６０４.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.10-3.14 (3H), 4.20-4.27 (2H), 7.90-7.93 (2H)
実施例４８
測定値ＭＨ+５６９.０；理論値５６９.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：1.67-1.83 (4H), 2.41-2.76 (6H), 3.08-3.15 (3H), 3.51-3.99 (2H), 5.02-5.30 (2H), 7.88-7.91 (2H)
実施例４９
測定値ＭＨ+５８５.０；理論値５８５.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.41-2.55 (4H), 2.56-2.59 (4H), 3.09-3.14 (3H), 3.61-3.73 (4H), 4.72-4.91 (2H), 7.88-7.91 (2H)
実施例５０
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]メタンスルホンアミド
アセトニトリル(１２ｍｌ)中の実施例３８(２００ｍｇ，０.４２mmol)および１−(Ｎ−メチル)−２−クロロメチルイミダゾール(１０６ｍｇ，０.６４mmol)の混合物に炭酸カリウム(１１６ｍｇ，０.８４mmol)を加えた。次いで、反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水(６ｍｌ)および酢酸エチル(１０ｍｌ)を加えた。二層を分離し、そして水層を酢酸エチル(２×５ｍｌ)で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水(３ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[４５：５５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×５０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(９８ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５６５.９；理論値５６６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.88-2.91 (3H), 3.70-3.74 (3H), 4.80-5.03 (2H), 6.09-6.18 (2H), 6.87-6.89 (1H), 6.92-6.95 (1H), 7.87-7.90 (2H)
実施例５１
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル]メタンスルホンアミド
アセトニトリル(１２ｍｌ)中の実施例３８(２００ｍｇ，０.４２mmol)および３−クロロメチル−５−メチルイソオキサゾール(８４ｍｇ，０.６４mmol)の混合物に炭酸カリウム(１１６ｍｇ，０.８４mmol)を加えた。次いで、反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水(６ｍｌ)および酢酸エチル(１０ｍｌ)を加えた。二層を分離し、そして水層を酢酸エチル(２×５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、生成物の混合物を得た。残留物をアセトニトリル／水(３.１ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５０：５０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×５０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(１４４ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５６６.９；理論値５６７.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.35-2.39 (3H), 3.11-3.15 (3H), 4.41-4.49 (2H), 4.81-4.87 (2H), 6.01-6.04 (1H), 7.86-7.89 (2H)
実施例５２
[｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝(メチルスルホニル)アミノ]メチルピバレート
アセトニトリル(５ｍｌ)中の実施例２６(２００ｍｇ，０.３６mmol)および炭酸カリウム(１５０ｍｇ，１.０８mmol)の溶液にクロロメチルピバレート(０.１６ｍｌ，１.０８mmol)およびヨウ化カリウム(１０ｍｇ)を加えた。次いで、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物をシリカプラグに通過させ、メタノール／ジクロロメタン[５：９５]で溶出した。次いで、濾液を真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(１.５ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５５：４５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18 (2)１０μｍカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(２４ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５８６.０；理論値５８６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：1.27-1.30 (9H), 3.21-3.23 (3H), 4.22-4.27 (2H), 5.58-5.61 (2H), 7.92-7.95 (2H)
実施例５３
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
アセトニトリル(１２ｍｌ)中の実施例３８(２００ｍｇ，０.４２mmol)およびヨウ化エチル(６７μｌ，０.８４mmol)の混合物に炭酸カリウム(１１６ｍｇ，０.８４mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で６６時間撹拌した。反応混合物を塩酸(１Ｍ)と酢酸エチルとの間で分配し、そして二層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水(９：１，６ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[６０：４０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA II １０μｍ Ｃ18カラム)によって溶液を精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(１４７ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４９９.９；理論値５００.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：1.03-1.08 (3H), 2.99-3.02 (3H), 3.46-3.54 (2H), 6.41-6.45 (2H), 8.41-8.44 (2H)
実施例５４
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミド
アセトニトリル(１２ｍｌ)中の実施例３８(２００ｍｇ，０.４２mmol)、炭酸カリウム(１１６ｍｇ，０.８４mmol)およびヨウ化カリウム(１４０ｍｇ，０.８４mmol)の混合物に臭化ベンジル(１００μｌ，０.８４mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、塩酸(２Ｍ)とジクロロメタンとの間で分配し、そして二層を分離した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水(４ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５５：４５〜９：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×５０ｍｍ，LUNA II C18１０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(２８５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５６１.９；理論値５６２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.10-3.14 (3H), 4.46-4.82 (2H), 6.38-6.45 (2H), 7.22-7.28 (5H), 8.34-8.41 (2H)
実施例５５
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(４−フルオロベンジル)メタンスルホンアミド
アセトニトリル(１２ｍｌ)中の実施例３８(２００ｍｇ，０.４２mmol)、炭酸カリウム(１１６ｍｇ，０.８４mmol)およびヨウ化カリウム(１４０ｍｇ，０.８４mmol)の混合物に４−フルオロベンジルブロミド(１０５μｌ，０.８４mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を塩酸(２Ｍ)とジクロロメタンとの間で分配し、そして二層を分離した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水(３ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５５：４５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×５０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(２６９ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５８０.０；理論値５８０.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.10-3.14 (3H), 4.43-4.81 (2H), 6.38-6.45 (2H), 7.08-7.14
(2H), 7.24-7.29 (2H), 8.36-8.41 (2H)
実施例５６
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−(メチルスルホニル)エタンスルホンアミド
アセトン(３ｍｌ)中の実施例９(９０ｍｇ，０.１８mmol)の溶液にヨウ化メチル(１１μｌ，０.１８mmol)および炭酸カリウム(２０ｍｇ)を加えた。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(３ｍｌ)と水(３ｍｌ)との間で分配した。次いで、有機相を分離し、乾燥させて真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル(０.５ｍｌ)およびジメチルスルホキシド(０.３ｍｌ)の混合物中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[１０：９０〜９８：２]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA II C18１０μカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(２１ｍｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：1.55-1.60 (3H), 3.21-3.22(3H), 5.20-5.26 (1H), 6.38-6.49 (2H), 8.22-8.24 (2H)
実施例５７
Ｎ−｛５−アミノ−１−[２−クロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル]−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
窒素下でテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の実施例２６(５０ｍｇ，０.０９mmol)の溶液に、エチルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中３Ｍ，０.０９ｍｌ，０.２７mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一夜撹拌した。メタノールを添加することによって反応混合物をクエンチし、そして混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして有機相を分離し、乾燥させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水(１.５ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[４５：５５〜９８：２]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×３０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(３ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５１５.９；理論値５１６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.50-3.54 (6H), 6.70-6.74 (2H), 7.87-7.91(1H), 8.08-8.12(1H), 8.39-8.41(1H)
別の合成
ジクロロメタン(２０ｍｌ)中の製造２８(６８０ｍｇ，１.８９mmol)の溶液にトリエチルアミン(１.５２ｍｌ，７.５６mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(８７０ｍｇ，７.５６mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を塩酸(１Ｎ，５０ｍｌ)で洗浄し、そして有機相を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水(２ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５０：５０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ LUNA II C18１０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(３７ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５１４.１；理論値５１４.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.50-3.54 (6H), 6.70-6.74 (2H), 7.87-7.91(1H), 8.08-8.12 (1H), 8.39-8.41(1H)
実施例５８
５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−(１,１−ジオキシド−１,２−チアジナン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
ピリジン(５ｍｌ)中の製造４３(３５０ｍｇ，０.８９mmol)の溶液に４−クロロブタン−１−スルホニルクロリド(ＷＯ ２００４０５０６１９ Ａ１，２５４ｍｇ，１.３３mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)との間で分配し、そして有機相を分離し、乾燥させて真空下で濃縮した。残留物にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍｌ)および炭酸カリウム(１２３ｍｇ，０.８９mmol)を加えた。次いで、混合物を８５℃で６０時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン(２５ｍｌ)と水(２５ｍｌ)との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水(９：１，２ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５０：５０〜９：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×３０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(２８ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５１１.９；理論値５１２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：1.98-2.02 (2H), 2.30-2.36 (2H), 3.26-3.30 (2H), 3.73-3.77 (2H), 4.13-4.22 (2H), 7.87-7.90 (2H)
実施例５９
Ｎ−｛５−(ベンジルアミノ)−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
エタノール(５ｍｌ)中の製造４４(１２０ｍｇ，０.１８mmol)の溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム(１４ｍｇ，０.３６mmol)を加えた。次いで、反応混合物を２時間かけて室温に加温させた。反応混合物に塩酸(２Ｎ，５ｍｌ)、続いて水(１０ｍｌ)および酢酸エチル(１５ｍｌ)を加えた。二層を分離し、そして水層を酢酸エチル(３×１５ｍｌ)で抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／ジメチルスルホキシド(８：２，２ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[６０：４０〜９８：２]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×３０ｍｍ，LUNA II C18１０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(４５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６３９.９；理論値６４０.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.36-3.38 (6H), 4.41-4.44 (2H), 7.13-7.29 (6H), 8.35-8.36 (2H)
実施例６０
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−[(メチルスルホニル)(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−メトキシアセトアミド
アセトニトリル(５ｍｌ)中の実施例３２(２００ｍｇ，０.３６mmol)の溶液に０℃でメトキシアセチルクロリド(５８７ｍｇ，５.４mmol)およびピリジン(１４２ｍｇ，１.８０mmol)を加えた。次いで、反応混合物を還流で３６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(３ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[６０：４０〜９８：２]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×３０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(１６４ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６２５.９；理論値６２６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.12-3.15 (3H), 3.41-3.44 (3H), 3.82-3.86 (2H), 4.20-4.30 (2H), 7.83-7.86 (2H), 8.74-8.79 (1H)
実施例６１
エチル４−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イルイミドホルメート
オルトギ酸トリエチル(８ｍｌ)中の実施例２６(２００ｍｇ，０.３６mmol)の溶液に塩酸(濃，２ｍｌ)を加えた。次いで、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をトルエンで洗浄した。残留物をアセトニトリル(２ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５５：４５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×３０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(１０４ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６０５.９；理論値６０６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：1.19-1.24 (3H), 3.41-3.45 (6H), 4.09-4.16 (2H), 7.84-7.87 (2H), 8.23-8.25 (1H)
実施例６２
Ｎ−｛３−シアノ−５−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド
トルエン(４ｍｌ)中の実施例２６(１００ｍｇ，０.１８mmol)の懸濁液にモレキュラーシーブ(４００ｍｇ)、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(４０μｌ，０.５４mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸(触媒量)を加えた。反応混合物を９０℃で６時間加熱し、さまして真空下で濃縮した。０℃でエタノール(４ｍｌ)中の残留物の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(１６ｍｇ，０.３６mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温させて一夜撹拌した。残留物をアセトニトリル／水(９：１，１.５ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５０：５０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18 (2)１０μmカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(２７ｍｇ)およびビススルホン化された化合物の混合物を得た。
測定値ＭＨ+５２６.０；理論値５２６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：0.09-0.13 (2H), 0.44-0.50 (2H), 0.85-0.93(1H), 2.78-2.82 (2H), 3.12-3.16 (3H), 5.95-5.99 (1H), 7.87-7.90 (2H)
実施例６３
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−[(メチルスルホニル)(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド
ジクロロメタン(０.５ｍｌ)中の実施例３２(５０ｍｇ，０.０９mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(１２２ｍｇ，１.０mmol)の溶液に、無水酢酸(０.１１ｍｌ，１.２mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)を加えた。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を塩酸(１Ｍ)とジクロロメタンとの間で分配し、そして有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(１.５ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５５：４５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18 (2)１０μｍカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(３４ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５９６.０；理論値５９６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：1.94-1.98 (3H), 3.16-3.21 (3H), 4.44-4.56 (2H),8.49-8.53 (2H), 10.38-10.42(1H)
実施例６４
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の実施例６６(１４０ｍｇ，０.２５mmol)および水酸化ナトリウム(１Ｍ，０.５ｍｌ，０.５mmol)の混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物に塩酸(２Ｎ，１０ｍｌ)を加え、そして混合物を酢酸エチル(２×１０ｍｌ)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(１.５ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５０：５０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18 (2)１０μｍカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(６７ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４８６.８；理論値４８７.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.19-3.22 (3H), 4.22-4.25 (3H), 5.90-5.94 (1H), 7.84-7.88 (2H)
実施例６５
Ｎ−[３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−(メチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(１ｍｌ)中の製造３０(３５ｍｇ，０.１０mmol)およびトリエチルアミン(２８μｌ，０.２０mmol)の混合物に０℃でメタンスルホニルクロリド(１６μｌ，０.２０mmol)を滴加した。この反応混合物を室温に加温して２時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(５ｍｌ)を加え、そして溶液を塩酸(２Ｎ，５ｍｌ)およびブライン(５ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／ジメチルスルホキシド(１：１，１ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[４５：５５〜９８：２]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，２５０×２１.２ｍｍ，LUNA II C18５μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(７ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５０５.９；理論値５０６.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.82-2.86 (3H), 3.46-3.49 (6H), 3.78-3.86 (1H), 7.75-7.77 (2H)
同様に製造した：
実施例６６
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.48-3.52 (6H), 4.07-4.10 (3H), 7.87-7.90 (2H)
実施例６７
測定値ＭＨ+６０５.０；理論値６０５.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.77-2.84 (3H), 2.99-3.05 (3H), 3.34-3.43 (6H), 7.78-7.84 (2H), 8.02-8.07 (1H)
実施例６８
測定値ＭＨ+６２１.０；理論値６２１.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.74-2.79 (6H), 3.20-3.24 (2H), 3.47-3.51 (6H), 3.75-3.81 (2H), 7.11-7.17 (1H), 7.85-7.87 (2H)
実施例６９
ＭＳ(ＥＳ)：Ｍ／Ｚ[ＭＨ＋]６４７.０；Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2Ｆ5Ｎ6Ｏ4Ｓ3＋Ｈの理論質量値は６４７.０である。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：1.72-1.84 (2H), 1.86-1.97 (2H), 2.85-2.95 (2H), 3.15-3.22 (2H), 3.36-3.45 (2H), 3.56-3.64 (8H), 6.88-6.93 (1H), 8.43-8.46 (2H)
実施例７０
ＭＳ(ＥＳ)：Ｍ／Ｚ[ＭＨ＋]６６３.１；Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2Ｆ5Ｎ6Ｏ5Ｓ3＋Ｈの理論質量値は６６３.０である。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.84-2.95 (2H), 3.22-3.28 (2H), 3.37-3.44 (2H), 3.47-3.51 (6H), 3.80-3.89 (4H), 3.91-4.00 (2H), 6.56-6.68 (1H), 7.85-7.88 (2H)
実施例７１
ＭＳ(ＥＳ)：Ｍ／Ｚ[ＭＨ＋]６６１.０；Ｃ19Ｈ23Ｃｌ2Ｆ5Ｎ6Ｏ4Ｓ3＋Ｈの理論質量値は、６６１.０である。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：1.31-1.40 (1H), 1.65-1.71 (1H), 1.72-1.79 (4H), 2.80-2.90 (2H), 3.11-3.17 (2H), 3.27-3.31 (2H), 3.64-3.67 (6H), 3.67-3.73 (2H), 7.03-7.07 (1H), 8.46-8.48 (2H)
実施例７２
測定値ＭＨ+５６５.０；理論値５６５.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：0.90-0.98 (4H), 1.83-1.91 (1H), 3.41-3.45 (6H), 3.75-3.89 (2H), 7.82-7.85 (2H)
実施例７３
Ｎ−｛５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(３ｍｌ)およびテトラヒドロフラン(１ｍｌ)中の製造２７(１７７ｍｇ，０.３３mmol)およびトリエチルアミン(１１５μｌ，０.８３mmol)の混合物にメタンスルホニルクロリド(５３μｌ，０.８３mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を塩酸(１Ｍ)および水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、粗生成物を得た。残留物をアセトニトリル／水(１.２ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[３５：６５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×５０ｍｍ，LUNA II C18１０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(７４ｍｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.99-3.03 (3H), 3.44-3.47 (2H), 5.74-5.83 (1H), 7.53-7.56 (1H), 7.86-7.89 (2H)
同様に製造した：
実施例７４
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド
製造３５(２５７ｍｇ，０.５３mmol)およびメタンスルホニルクロリド(０.１２ｍｌ，１.５９mmol)の化合物から標題化合物(１３ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５６２.９；理論値５６３.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.03-3.06 (3H), 4.63-4.67 (2H), 7.06-7.11 (1H), 7.40-7.44 (2H), 8.47-8.49 (2H), 8.59-8.63 (2H), 9.10-9.13(1H)
実施例７５
tert−ブチル(｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ)スルホニルカルバメート
ジクロロメタン(１２ｍｌ)中のtert−ブタノール(０.２７ｍｌ，２.８７mmol)およびクロロスルホニルイソシアネート(０.２５ｍｌ，２.８７mmol)の混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(１２ｍｌ)中の製造４３(１.１３ｇ，２.８７mmol)およびトリエチルアミン(０.６ｍｌ，４.３１mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩酸(０.５Ｍ)とジクロロメタンとの間で分配し、そして有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン[１：９]で溶出してカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(０.６２ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５７３.０；理論値５７３.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：1.36-1.41 (9H), 5.83-5.94 (2H), 8.39-8.42 (2H), 9.57-9.60 (1H), 11.07-11.11(1H)
実施例７６
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２−ピリジン−４−イルエチル)メタンスルホンアミド
無水テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の実施例３８(２００ｍｇ，０.４２mmol)、４−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン(５２ｍｇ，０.４２mmol)およびトリフェニルホスフィン(１６７ｍｇ，０.６４mmol)の混合物を０℃に冷却し、そしてジエチルアゾジカルボキシレート(０.１ｍｌ，０.６４mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温させて窒素下で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。次いで、有機相を分離し、乾燥させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水(４ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸の勾配[３５：６５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×３０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(５５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５７７.０；理論値５７７.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.99-3.04 (3H), 3.11-3.18 (2H), 4.12-4.17 (2H), 4.19-4.41 (2H), 7.62-7.69 (2H), 7.86-7.89 (2H), 8.59-8.67 (2H)
同様に製造した：
実施例７７
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(ピラジン−２−イルメチル)メタンスルホンアミド
実施例３８(２００ｍｇ，０.４２mmol)およびピラジン−２−イルメタノール(４７ｍｇ，０.４２mmol)の化合物から標題化合物(１００ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５６４.０；理論値５６４.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.19-3.23 (3H), 4.98-5.06 (2H), 7.87-7.91 (2H), 8.52-8.57 (2H), 8.61-8.66(1H)
実施例７８
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]メタンスルホンアミド
実施例３８の化合物(２００ｍｇ，０.４２mmol)および(６−アミノピリジン−３−イル)メタノール(ＷＯ ２００３０００６８２ Ａ１，５３ｍｇ，０.４３mmol)から標題化合物(８２ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５７８.０；理論値５７８.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.15-3.21 (3H), 4.34-4.47 (1H), 4.61-4.75 (1H), 6.48-6.57 (2H), 6.91-6.95 (1H), 7.69-7.73 (1H), 7.78-7.83 (1H), 7.91-8.10 (2H), 8.41-8.47 (2H)
実施例７９
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−オキソ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパン−１−スルホンアミド
テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の製造４７(１９２ｍｇ，０.２９mmol)の溶液に−３０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中２Ｍ，０.１６ｍｌ，０.３２mmol)を滴加した。３０分後、シリンジからアセチルクロリド(４１μｌ，０.５８mmol)を加え、そして反応混合物を室温に加温させて２時間撹拌した。反応混合物に塩酸(２Ｎ，１０ｍｌ)を加え、そして混合物を酢酸エチル(２×１０ｍｌ)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、生成物の混合物を得た。残留物をアセトニトリル(１ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸の勾配[６０：４０〜９８：２]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，２５０ｍｍ×３０ｍｍ Phenomonex LUNA C18(2)１０μｍカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(１５ｍｇ)および他の生成物の混合物を得た。測定値ＭＨ+５８０.９；理論値５８１.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.36-2.39 (3H), 4.17-4.20 (2H), 4.30-4.38 (2H), 7.88-7.92 (3H)
実施例８０
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[３−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミドの塩酸塩
アセトニトリル(１０ｍｌ)中の製造４０(５０５ｍｇ，０.９１mmol)および炭酸カリウム(８００ｍｇ，５.８０mmol)の混合物に２,２,２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート(０.３０ｍｌ，１.８３mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を４０℃で１９時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(２ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸の勾配[４０：６０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×３０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。ジクロロメタン(１０ｍｌ)中のトリフルオロ酢酸塩の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。ジエチルエーテル(５ｍｌ)およびメタノール(１滴)中の残留物の溶液にジエチルエーテル(２ｍｌ)中の塩化水素を加えた。次いで、反応混合物を５分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物にアセトニトリル(３ｍｌ)および水(０.５ｍｌ)を加え、そして溶液を凍結乾燥させて標題化合物(３５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６３９.１；理論値６３９.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：2.62-2.65 (6H), 2.95-3.11 (2H), 3.29-3.30 (4H), 3.35-3.37 (3H), 4.55-4.63 (2H), 8.52-8.54 (2H)
実施例８１
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミドの塩酸塩
製造４１(４２０ｍｇ，０.７２mmol))および２,２,２−トリフルオロエチルクロロホルムスルホネート(０.３０ｍｌ，１.８３mmol)の化合物から標題化合物(１７５ｍｇ)を得た。
ＭＳ(ＥＳ)：Ｍ／Ｚ[ＭＨ＋]６６５.１；Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｆ8Ｎ6Ｏ2Ｓ2＋Ｈの理論質量値は、６６５.１である。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：1.63-1.74 (4H), 2.72-2.85 (2H), 3.01-3.08 (2H), 3.21-3.28 (4H), 3.30-3.33 (3H), 3.47-3.77 (2H), 4.43-4.52 (2H), 6.74-6.79 (1H), 8.41-8.45 (2H)
実施例８２
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルファミド
ジクロロメタン(２.４ｍｌ)中の実施例７５(１５０ｍｇ，０.２６mmol)の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸(０.６ｍｌ，７.７９mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をアセトニトリル／水(２ｍｌ)中に溶解した。アセトニトリル：水の勾配[４０：６０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×３０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(７７ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４７２.８；理論値４７３.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：6.02-6.07 (2H), 6.81-6.85 (2H), 8.41-8.44 (2H), 8.51-8.57(1H)
実施例８３
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン(４ｍｌ)中の実施例１５(２００ｍｇ，０.４８mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(２０ｍｇ)およびピリジン(０.２ｍｌ)の混合物に４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドクロリド(９３ｍｇ，０.４８mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２５ｍｌ)と水(２５ｍｌ)との間で分配し、そして二層を分離した。次いで、有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。IsoluteTMカートリッジ(シリカ，２５ｇ)を用いて酢酸エチル：シクロヘキサン[１５：８５〜１：１]で勾配溶出して残留物を精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(５５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５７１.９；理論値５７２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.69-3.75 (3H), 6.63-6.70 (2H), 7.51-7.57 (2H), 7.89-7. 95 (2H), 8.19-8.29 (2H)
同様に製造した：
実施例８４
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１５の化合物(２００ｍｇ，０.４８mmol)および２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(１０２ｍｇ，０.４８mmol)から標題化合物(５０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５８９.９；理論値５９０.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.58-3.60 (3H), 4.26-4.34 (2H), 7.00-7.10 (2H), 7.75-7.82 (2H), 7.92-8.01(1H)
実施例８５
メチル３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−[(メチルスルホニル)(２,２、２−トリフルオロエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート
トルエン／ジクロロメタン(２：３，３.６ｍｌ)中のＮ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(２００ｍｇ，０.６mmol)、ピリジン(７３μｌ，０.９０mmol)および３Åモレキュラーシーブ(０.２ｇ)の溶液に０℃でホスゲン(トルエン中２０％，１.７Ｍ，２ｍｌ)を加えた。０℃で１時間撹拌した後、メタノール(２ｍｌ)を加え、そして反応混合物を室温に加温させた。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル／ジメチルスルホキシド(１ｍｌ)に溶解し、そしてアセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸の勾配[５５：４５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，２５０×３０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(１２ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６１２.１；理論値６１２.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.18-3.22 (3H), 3.54-3.58 (3H), 4.44-4.60 (2H), 8.51-8.55 (2H), 10.30-10.35(1H)
同様に製造した：
実施例８６
Ｎ−｛５−(｛[(２−アミノエチル)アミノ]カルボニル｝アミノ)−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(１００ｍｇ，０.１８mmol)およびエチレンジアミン(１ｍｌ)から標題化合物(１２ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６４０.０；理論値６４０.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：3.23-3.26 (3H), 3.75-3.81 (2H), 3.94-3.99 (2H), 4.11-4.14 (2H), 8.20-8.23 (2H)
実施例８７
Ｎ−｛５−[(２−アゼチジン−１−イルエチル)アミノ]−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン(２ｍｌ)中の製造４８(１２０ｍｇ，０.２０mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(４３ｍｇ，０.２０mmol)およびアゼチジン(１４μｌ，０.２０mmol)の混合物に酢酸(１１μｌ，０.２０mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水(１ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：０.２％トリフルオロ酢酸の勾配[４０：６０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×３０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(２８ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６３７.１；理論値６３７.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.30-2.42 (1H), 2.58-2.71 (1H), 3.18-3.22 (3H), 3.35-3.49 (2H), 3.74-3.84 (1H), 3.85-4.00 (2H), 4.09-4.19 (1H), 4.21-4.33 (3H), 4.40-4.54(1H), 6.54-6.63 (1H), 7.82-7.88 (2H)
実施例８８
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(２,４−ジヒドロキシフェニル)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
トルエン(１５ｍｌ)中のＮ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(５００ｍｇ，０.９mmol)、２,３−ジヒドロキシベンズアルデヒド(２４８ｍｇ，１.８mmol)、モレキュラーシーブおよびｐ−トルエンスルホン酸(１７ｍｇ)の混合物を還流で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水、酢酸エチルおよびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／ジメチルスルホキシド(１ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[６５：３５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×５０ｍｍ，LUNA II C18１０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(２００ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６７３.９；理論値６７４.０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：3.29-3.31 (3H), 4.49-4.57 (2H), 6.13-6.17 (1H), 6.25-6.29 (1H), 7.34-7.39 (1H), 8.52-8.54 (2H), 8.87-8.90 (1H)
実施例８９
Ｎ−｛５−クロロ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
アセトニトリル(５ｍｌ)中のＮ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(２５０ｍｇ，０.４５mmol)および塩化銅(II)(３０３ｍｇ，２.２５mmol)の混合物にアセトニトリル(１ｍｌ)中の亜硝酸tert−ブチル(１０２μｌ，０.６８mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(１０ｍｌ)と水(１０ｍｌ)との間で分配した。二層を分離し、そして水層を酢酸エチル(１０ｍｌ)で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(１ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[６０：４０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０×３０ｍｍ，LUNA II C18１０μｍカラム)によって溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(５８ｍｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.21-3.25 (3H), 4.22-4.30 (2H), 7.90-7.93 (2H)
実施例９０
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[３−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
０℃でジクロロメタン(１５ｍｌ)中の製造３３(５５０ｍｇ，１.０mmol)およびトリエチルアミン(０.３３ｍｌ，２.３mmol)の混合物にメタンスルホニルクロリド(０.１９ｍｌ，２.３mmol)を滴加した。反応混合物を室温に加温させて１６時間撹拌した。反応混合物に水(１０ｍｌ)を加え、そして二層を分離した。水層をジクロロメタン(２×２０ｍｌ)で抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(６００ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６３５.０；理論値６３５.０
以下の製造は、前記実施例の製造に用いた特定の中間体の合成を説明する。
製造１
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン(４ｍｌ)中の製造５１(２００ｍｇ，０.５１mmol)の溶液に４−ジメチルアミノピリジン(２０ｍｇ)、ピリジン(０.２ｍｌ)および３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(１６３ｍｇ，０.７７mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を窒素流れ下で濃縮し、モノ−およびビス−スルホン化された生成物の混合物として標題化合物(２００ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５６７.１；理論値５６７.０
製造５１から同様に製造した(製造４を除き、これは製造２３から製造した)：
製造６
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)メタンスルホンアミド
アセトン(４ｍｌ)中の製造１５(１００ｍｇ，０.２１mmol)の溶液に炭酸カリウム(３８ｍｇ，０.２８mmol)、続いてブロモシクロプロパン(２５μｌ，０.２６mmol)を加えた。次いで、反応混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を窒素下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。二層を分離し、そして水層を酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて窒素下で濃縮し、標題化合物(１００ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５２３.４；理論値５２３.１
同様に製造した：
製造１５
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(３５ｍｌ)およびメタノール(３５ｍｌ)の混合物中の製造１９(３.４ｇ，６.２１mmol)に炭酸カリウム(２.１５ｇ，１５.５３mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物に酢酸エチルを加えた。溶液を塩酸(１Ｎ)およびブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール[１００：０〜９５：５]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィ(シリカ，５０ｇ)によって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(６２０ｍｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：2.67-2.70 (3H), 2.90-2.95 (3H), 2.99-3.02 (3H), 8.19-8.23
(2H), 8.30-8.33 (1H), 9.43-9.47 (1H)
製造１６
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド
トリフルオロエタノール(９ｍｌ)中の製造４６(６５０ｍｇ，０.９９mmol)の溶液に水酸化ナトリウム水溶液(２.５Ｎ，１６滴)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。反応混合物に塩酸(２Ｍ，２ｍｌ)を加え、そして溶液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)との間で分配し、そして二相を分離した。有機相を水(２×２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(５０５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５２３.２；理論値５２３.０
製造１７
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)シクロプロパンスルホンアミド
ジクロロメタン(３ｍｌ)中の製造１５(１５０ｍｇ，０.３２)およびトリエチルアミン(６６μｌ，０.４８mmol)の溶液にシクロプロパンスルホニルクロリド(３５ｍｇ，０.４８mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシクロヘキサン：酢酸エチル[３：１〜１：１]で勾配溶出してIsoluteTMカートリッジ(シリカ，１０ｇ)を用いて精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(１５０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５７２.９；理論値５７３.０
同様に製造した：
製造２３
Ｎ'−｛４−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
テトラヒドロフラン(１２０ｍｌ)中の製造５３(９.０ｇ，１５.１５mmol)の溶液に５分かけてテトラブチルアンモニウムフルオリド(６０.６ｍｌ，６０.６mmol)を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで室温にさました。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(２００ｍｌ)と水(２００ｍｌ)との間で分配した。有機層を分離し、水(２×２００ｍｌ)およびブライン(２００ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ
て真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：ジクロロメタン[０：１〜１：４]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィ(シリカ，２５０ｇ)によって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(２.６ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４４９.０；理論値４４９.０
別の合成
メタノール(３００ｍｌ)中の製造５５(１０.０ｇ，２１.０mmol)の溶液を白金(木炭上５％，１ｇ)と共に水素雰囲気(５０psi)下、室温に２時間に置いた。反応混合物を濾過して真空下で濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルで磨砕した。溶液を真空下で濃縮し、標題化合物(８.５ｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.74-2.78 (3H), 2.96-2.99 (3H), 7.76-7.81 (2H), 8.18-8.21(1H)
製造２４
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
１−メチル−２−ピロリジノン(４ｍｌ)中の製造３(２３９ｍｇ，０.４５mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中６０％，１２ｍｇ，０.５０mmol)を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、そして２,２,２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート(１６６ｍｇ，０.５９mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物にブライン(１０ｍｌ)を加え、そして塩酸(２Ｎ)を添加することによって混合物をｐＨ４に調整した。混合物を酢酸エチル(２×１０ｍｌ)で抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン[１：３]で溶出してカラムクロマトグラフィ(シリカ)によって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(８２ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６０９.０；理論値６０９.０
製造２５
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−｛[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル｝メタンスルホンアミド
アセトニトリル(６ｍｌ)中の製造３(１４７ｍｇ，０.２８mmol)の溶液にアセトニトリル(２ｍｌ)中の製造５２(１０７ｍｇ，０.３６mmol)、続いて炭酸セシウム(９１ｍｇ，０.５９mmol)およびヨウ化カリウム(触媒量)を加えた。次いで、反応混合物を還流で５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水(１０ｍｌ)と酢酸エチル(１５ｍｌ)との間で分配した。二層を分離し、塩酸(２Ｎ)を添加することによって水層をｐＨ１に調整し、そして酢酸エチル(１０ｍｌ)で再抽出した。合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン[１：４〜１：２]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィ(シリカ)によって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(１５５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６４９.０；理論値６４９.０
製造２６
３−シクロプロピル−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４,５−ジアミン
エタノール(５ｍｌ)中の製造５６(１５０ｍｇ，０.３０mmol)の溶液に塩化スズ(II)(２８８ｍｇ，１.５２mmol)を加えた。反応混合物を還流で６時間加熱し、さまして塩酸(６Ｎ，０.５ｍｌ)を加えた。次いで、反応混合物を還流でさらに１６時間加熱した。反応混合物に酢酸エチル(２５ｍｌ)、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。二層を分離し、そして有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。生成物の混合物として標題化合物を得た。
測定値ＭＨ+４０９.０；理論値４０９.０１
同様に製造した：
製造２９
４−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
エタノール(１０ｍｌ)中製造５９(５３０ｍｇ，１.２１mmol)の溶液に塩化スズ(II)(１.１４ｇ，６.０５mmol)、続いて塩酸(６Ｎ，１ｍｌ)を加えた。次いで、反応混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物に酢酸エチル(４０ｍｌ)を加えた。次いで、溶液を水(３０ｍｌ)およびブライン(３０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(４９５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４０８.９；理論値４０９.０
製造３０
４−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−(メチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
エタノール(２.５ｍｌ)中の製造６５(４０ｍｇ，０.１１mmol)の溶液に鉄粉(５７ｍｇ，１.０mmol)、塩化カルシウム(１３ｍｇ，０.１１mmol)および水(０.５ｍｌ)を加えた。反応混合物を還流で６時間加熱し、次いで室温で８時間撹拌した。セライト(R)に通して反応混合物を濾過し、酢酸エチルでよく洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、そして溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)およびブライン(１０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(３５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３４９.９；理論値３５０.０
同様に製造した：
製造３７
４−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
塩化水素をメタノール(８ｍｌ)に１０分間バブリングした。溶液に実施例６７(４４１ｍｇ，０.７３mmol)を加え、そして塩化水素の流量をさらに５分間維持した。次いで、反応混合物を密閉し、一夜放置した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物にメタノール(２０ｍｌ)および塩酸(２Ｎ，１０ｍｌ)を加えた。混合物を１時間撹拌し、そして水(３０ｍｌ)を加えた。混合物を酢酸エチル(３×２０ｍｌ)で抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、アミドおよびメチルエステルの２０：１混合物として標題化合物(４５０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６２３.０；理論値６２３.０
製造３８
Ｎ−(３−アセチル−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
０℃でテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の実施例６７(５００ｍｇ，０.８３mmol)の溶液にメチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中３Ｍ，０.８ｍｌ，２.４８mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を氷、水および塩酸(２Ｎ)上へ注いだ。混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル(３×３０ｍｌ)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(２ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５０：５０〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィによって(Gilson system，１５０×３０ｍｍ，LUNA II C18 １０μｍカラム)溶液を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物(９７ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６２２.０；理論値６２２.０
製造３９
Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の実施例３５(１２０ｍｇ，０.２４mmol)の溶液に水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ，４.２５ｍｌ)を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。塩酸(１Ｍ)を添加することによって反応混合物を酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１００ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４２９.９；理論値４３０.０
同様に製造した：
製造４２
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル)メタンスルホンアミド
アセトニトリル(１０ｍｌ)中の製造７４(１５４ｍｇ，０.２４mmol)および１,２,４−トリアゾール(４２ｍｇ，０.６１mmol)の混合物に炭酸カリウム(４０ｍｇ，０.２９mmol)を加えた。次いで、反応混合物を６０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン(１０ｍｌ)と水(１０ｍｌ)との間で分配した。有機相を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１５５ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６２２.０；理論値６２２.０
製造４３
４,５−ジアミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
メタノール(８ｍｌ)およびジオキサン(１ｍｌ)中の製造２３(３００ｍｇ，０.６７mmol)の溶液に塩酸(２Ｍ，８ｍｌ)を加えた。次いで、反応混合物を還流で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(２７３ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３９４.０；理論値３９４.０
製造４４
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[フェニルメチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
トルエン(５ｍｌ)中の実施例２６(１００ｍｇ，０.１８mmol)の溶液にベンズアルデヒド(０.０４ｍｌ，０.３６mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸(触媒量)および少量の４Åモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を９０℃で８時間加熱し、次いで室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(１０ｍｌ)と水(１０ｍｌ)との間で分配した。二層を分離し、そして水層を酢酸エチル(２×１０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１２０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６３７.９；理論値６３８.０
製造４５
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド
０℃で無水ジクロロメタン(５ｍｌ)中の製造２３(２００ｍｇ，０.４５mmol)の溶液にトリエチルアミン(１２４μｌ，０.８９mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(１５０μｌ，０.８９mol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下で３０分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび塩酸(４Ｍ，３ｍｌ)を加えた。有機相を分離し、塩酸(４Ｍ)およびブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：シクロヘキサン[２：１〜１：０]、続いてメタノールで勾配溶出して、カラムクロマトグラフィ(シリカ，２５ｇ)によって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(２００ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５８０.９；理論値５８１.０
同様に製造した：
製造４６
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ビス−(１,１,１−トリフルオロメタン)スルホンアミド、
製造５１(８００ｍｇ，２.０５mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(８６０μｌ，２.０５mol)から標題化合物(１.３ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６５５.３；理論値６５５.０
製造４７
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
アセトニトリル(１０ｍｌ)中の実施例３２(４４７ｍｇ，０.８１mmol)およびヨウ素(８８１ｍｇ，３.４７mmol)の混合物に亜硝酸イソアミル(０.１３ｍｌ，０.９７mmol)を加えた。次いで、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(３０ｍｌ)を加え、そして混合物を酢酸エチル(２×２０ｍｌ)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(２ｍｌ)中に溶解し、そしてアセトニトリル：水の勾配[５５：４５〜９５：５]を用いて、自動化された分取液体クロマトグラフィ(Gilson system，１５０ｍｍ×５０ｍｍ Phenomonex LUNA C18 (2)１０μｍカラム)によって精製した。適当な画分を真空下で濃縮して標題化合物(２８３ｍｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.24-3.28 (3H), 4.07-4.20 (1H), 4.35-4.49 (1H), 7.90-7.93 (2H)
製造４８
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(２−オキソエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
水性アセトン(１０％，１６.６ｍｌ)中の製造７５(５６０ｍｇ，０.９４mmol)の溶液に四酸化オスミウム溶液(２.５％，３３mol)を加えた。混合物に過ヨウ素酸ナトリウム(８８０ｍｇ，２.０７mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１３４ｍｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.17-3.20 (3H), 4.20-4.29 (2H), 4.32-4.46 (2H), 4.76-4.81 (1H), 7.91-7.93 (2H), 9.58-9.59 (1H)
製造４９
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(１１ｍｌ)中の製造４６(１.３ｇ，１.９８mmol)の溶液に０℃でメタノール(１１ｍｌ)および水(３滴)中の炭酸カリウム(６８５ｍｇ，４.９６mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物にジクロロメタンを加えた。溶液を塩酸(１Ｎ)およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をシクロヘキサン：ジクロロメタン[１：０〜０：１]、続いてジクロロメタン：メタノール[９５：５]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィ(シリカ，５０ｇ)によって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(２４０ｍｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.79-2.85 (3H), 3.02-3.08 (3H), 3.45-3.51 (3H), 7.69-7.74 (2H), 8.02-8.07 (1H)
製造５０
Ｎ'−[３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−(１,１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍｌ)中の製造７６(１２７ｍｇ，０.２４mmol)および炭酸カリウム(３６ｍｇ，０.２６mmol)の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(１０ｍｌ)および水(１０ｍｌ)を加え、そして二層を分離した。水層を酢酸エチル(×２)で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１１０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４９５.２；理論値４９５.０
製造５１
Ｎ−｛４−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中の製造７７(４２３ｍｇ，０.７９mmol)の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中の１Ｍ，３.２ｍｌ，３.２mmol)を加えた。次いで、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)との間で分配した。有機相を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン[１：２〜４：１]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(２２０ｍｇ，７１％)を得た。
測定値ＭＨ+] ３９１.２；理論値３９１.１
別の合成
メタノール(２５ｍｌ)中の製造６１(１.２０ｇ，２.８５mmol)の溶液を白金(木炭上５％)と共に水素雰囲気(１５ｐｓｉ)下、室温で３時間に置いた。Arbocel(R)のパッドに通して反応混合物を濾過し、ジクロロメタン／メタノールでよく洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。IsoluteTMカートリッジ(シリカ，２５ｇ)を用いてジクロロメタン／メタノール[９９：１]で溶出して残留物を精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(１.０ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３９１.１；理論値３９１.１
製造５２
[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル４−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン(５０ｍｌ)中の１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノール(J. Fluorine Chem., 200１,１09, 2,95，８.１８ｇ，５８.４mmol)の溶液に０℃でトリエチルアミン(５０ｍｌ)、４−ジメチルアミノピリジン(７１３ｍｇ，５.８４mmol))およびｐ−トルエンスルホニルクロリド(１１.１ｇ，５８.４mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温させて一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をジエチルエーテル(２５０ｍｌ)と塩酸(０.５Ｍ，１００ｍｌ)との間で分配した。二層を分離し、そして水相をジエチルエーテル(１００ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)およびブライン(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。BiotageTM Flash 40システムを用いてジエチルエーテル：シクロヘキサン[５：９５〜２０：８０]で勾配溶出して残留物を精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(１１.８ｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：0.81-0.89 (2H), 1.09-1.16 (2H), 2.44-2.48 (3H), 4.09-4.12 (2H), 7.33-7.39 (2H), 7.77-7.82 (2H)
製造５３
２−(トリメチルシリル)エチル３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート
１,４−ジオキサン(１００ｍｌ)中の製造７８(６.７ｇ，１４.０mmol)、トリエチルアミン(２.１４ｍｌ，１５.４mmol)および２−トリメチルシリルエタノール(２.２１ｍｌ，１５.４mmol)の溶液にジフェニルホスホリルアジド(３.３４ｍｌ，１５.４mmol)を加えた。反応混合物を還流で３時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(２００ｍｌ)を加え、そして混合物を塩酸(１Ｍ，２×２５０ｍｌ)で洗浄した。水相を酢酸エチル(２００ｍｌ)で再抽出し、そして有機相を合わせ、ブライン(２００ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。メタノール：ジクロロメタン[０：１００〜５：９５]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィ(シリカ，３００ｇ)によって残留物を精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(９.０ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５９３.０；理論値５９３.１
同様に製造した：
製造５４
２−(トリメチルシリル)エチル１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート
製造８０(１.２２ｇ，２.３５mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(０.５６ｍｌ，２.５９mmol)および２−シリルエタノール(０.３７ｍｌ，２.５９mmol)の化合物から標題化合物(０.９１ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６３６.０；理論値６３６.１
製造５５
Ｎ'−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−ニトロ１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
アセトニトリル(１５ｍｌ)中のニトロニウムテトラフルオロボレート(４７０ｍｇ，３.５mmol)の溶液に製造８１(１.０ｇ，２.９mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(９６０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４７８.８；理論値４７９.０
同様に製造した：
製造６５
１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−(メチルアミノ)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
５−ブロモ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ニト
ロ１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル(ＥＰ ２９５１１８Ａ１，５０ｍｇ，０.１２mmol)およびメチルアミン(テトラヒドロフラン中の２Ｍ，１.０mmol，２.０mmol)の混合物を５５℃で２.５時間加熱した。反応混合物に水(５ｍｌ)、続いて酢酸エチル(５ｍｌ)を加えた。二層を分離し、そして水層を酢酸エチル(３×５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(４２ｍｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2.65-2.69 (3H), 7.29-7.37 (1H), 7.76-7.80 (2H)
製造９２から同様に製造した：
製造７１
Ｎ'−[４−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
テトラヒドロフラン(２７ｍｌ)中の製造５４(０.９１ｇ，１.４３mmol)の溶液にシリンジからテトラブチルアンモニウムフルオリド(５.７ｍｌ，５.７mmol)を加えた。次いで、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。次いで、有機相を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：シクロヘキサン[１：４〜２：３]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(０.６４ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４９１.９；理論値４９２.０
製造７２
Ｎ−｛４−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
メタノール中の製造６２(７５０ｍｇ，１.９１mmol)の溶液に白金(炭素上１０質量％)を加え、そして混合物を水素雰囲気(５０ｐｓｉ)中に８時間置いた。Arbocel(R)に通して反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして有機相を分離し、乾燥させて真空下で濃縮し、標題化合物(６５０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４０７.０；理論値４０７.０
製造７３
Ｎ−｛４−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
製造６４の化合物(８５０ｍｇ，２.０３mmol)から標題化合物(５８０ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３８９.０；理論値３８９.０
製造７４
Ｎ−(２−ブロモエチル)−Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンスルホンアミド
アセトニトリル(１２ｍｌ)中の製造３(１６６ｍｇ，０.３２mmol)および１,２−ジブロモエタン(０.１４ｍｌ，１.５８mmol)の混合物に炭酸カリウム(５２ｍｇ，０.３８mmol)を加えた。次いで、反応混合物を７０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン(３０ｍｌ)と水(３０ｍｌ)との間で分配した。有機相を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１５４ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６３２.９；理論値６３２.９
製造７５
Ｎ−｛５−(アリルアミノ)−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２-トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(２７ｍｌ)中の実施例３２(３.０ｇ，５.４mmol)の溶液に０℃で水素化ナトリウム(０.２４ｇ，５.９４mmol)を加えた。混合物を室温に加温させて臭化アリル(２.３ｍｌ，２７.０mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：シクロヘキサン[５：９５〜１：５]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(１.３４ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５９４.１；理論値５９４.０
製造７６
３−クロロ−Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]-５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)プロパン−１−スルホンアミド
窒素下でピリジン(２ｍｌ)中の製造５１(１００ｍｇ，０.２６mmol)の溶液に３−クロロプロパンスルホニルクロリド(３４μｌ，０.２８mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(１０ｍｌ)および水(１０ｍｌ)を加え、そして二層を分離した。水層を酢酸エチル(×２)で抽出し、そして合わせた有機相を塩酸(１Ｍ)、水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１２７ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５２９.１；理論値５２９.０
製造７７
２−(トリメチルシリル)エチル３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート
１,４−ジオキサン(６ｍｌ)中の製造７９(４２０ｍｇ，１.０mmol)の溶液にトリエチルアミン(０.１５ｍｌ，１.１mmol)および２−(トリメチルシリル)エタノール(０.１６ｍｌ，１.１mmol)を加え、続いてジフェニルホスホリルアジド(０.２４ｍｌ，１.１mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を還流で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(２０ｍｌ)と塩酸(１Ｎ，２０ｍｌ)との間で分配した。有機相を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン[１：２〜２：１]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(４２３ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５３５.４；理論値５３５.１
製造７８
３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
無水ピリジン(８０ｍｌ)中の製造９５(８.０ｇ，１６.２５mmol)の溶液にヨウ化リチウム(１０.９ｇ，８１.２５mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、還流で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(２００ｍｌ)と塩酸(２Ｎ，２００ｍｌ)との間で分配した。有機層を分離し、塩酸(２Ｎ，２×２００ｍｌ)およびブライン(２００ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をメタノール：ジクロロメタン[０.５：９５.５〜１０：９０]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィ(シリカ，３００ｇ)によって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(６.７ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４７７.８；理論値４７８.０
同様に製造した：
製造７９
３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
製造９０(２.０ｇ，４.６１mmol)の化合物から標題化合物(１.５ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４２０.２；理論値４２０.０
製造８０
１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
製造９１(２.１２ｇ，４.１mmol)の化合物から標題化合物(１.２２ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+５２１.０；理論値５２１.０
製造８１
Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
乾燥テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中の製造８６(２.２ｇ，３.９mmol)の溶液に−３０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中２Ｍ，２.２ｍｌ，４.４mmol)を加えた。次いで、反応混合物を１時間かけて室温に加温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ｍｌ)および酢酸エチル(過剰)を加えた。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１.６ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４３３.８；理論値４３４.０
製造８２
Ｎ−｛３−シクロプロピル−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(１５ｍｌ)中の製造９６(３.３ｇ，８.４０mmol)の溶液を還流で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をシリカ上へ吸収させてシクロヘキサン／酢酸エチル[４：１]で溶出してカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(３.７ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４４９.０；理論値４４９.０
同様に製造した：
製造９２
５−ブロモ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−ニトロ−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
アセトニトリル(５０ｍｌ)中の製造９８(５.０ｇ，１２.０mmol)およびブロモホルム(１６ｍｌ，１８.３mmol)の溶液に亜硝酸tert−ブチル(８ｍｌ，６７.３mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてシクロヘキサン／酢酸エチル[２０：１]から残留物を再結晶させて標題化合物(３.１ｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：7.92-7.97 (2H)
製造９３
１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−メトキシ−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−カルボニトリル
アセトニトリル(１５ｍｌ)中の製造１００(６５０ｍｇ，１.７１mmol)の溶液に炭酸カリウム(７０８ｍｇ，５.１３mmol)およびヨウ化メチル(０.３２ｍｌ，５.１４mmol)を加え、そして反応混合物を４０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水(３０ｍｌ)と酢酸エチル(３０ｍｌ)との間で分配した。二層を分離し、そして有機層をブライン(３０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エチル[５：１〜３：１]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(４７４ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３９３.９；理論値３９４.０
製造９４
１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
トルエン(２０ｍｌ)中の５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル(ＷＯ ９３０６０８９ Ａ１，１.００ｇ，２.６３mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸(５ｍｇ)の混合物に４−ピリジンカルボキシアルデヒド(０.３５ｍｌ，３.６８mmol)を加えた。次いで、反応混合物を還流で１.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。メタノール(４８ｍｌ)中の残留物の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(４８ｍｇ，１.２６mmol)を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１.２６ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４７０.０；理論値４７０.０
製造９５
メチル３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
メタノール(５００ｍｌ)中の製造８６(５０.０ｇ，８９.３mmol)、トリエチルアミン(２４.９ｍｌ，１７８.６mmol)および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(２.０ｇ)の混合物を一酸化炭素(１５０psi)下、６５℃で８時間加熱した。反応混合物に水(２ｌ)を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。濾過によって沈殿を集めて空気乾燥し、標題化合物(４３.３ｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：2.67-2.70 (3H), 3.00-3.03 (3H), 3.72-3.77 (3H), 8.36-8.38 (1H), 8.41-8.43 (2H)
製造９６
３−シクロプロピル−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
２−プロパノール(３０ｍｌ)中の製造１０１(１.５５ｇ，１４.２mmol)の溶液に製造１０２(４.２８ｇ，１４.２mmol)を加えた。反応混合物を還流で１６時間加熱した。混合物を室温にさまして濃硫酸(０.１ｍｌ)、続いて酢酸(０.６ｍｌ)を加えた。次いで、反応混合物を還流でさらに４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ｍｌ)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をシリカ上へ吸収させ、そしてシクロヘキサン：酢酸エチル[４：１〜２：１]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(３.４ｇ)を得た。
製造９７
１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
還流に加熱したメタノール(４０ｍｌ)中の製造１０２(４.０ｇ，１３.２mmol)およびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(触媒量)の溶液に２−クロロアクリロニトリル(３.２ｍｌ，３９.６mmol)を滴加した。反応混合物を還流で一夜加熱し、その後、硫酸(濃，１.２ｍｌ，２１.１mmol)を添加した。還流でさらに６時間加熱した後、無水炭酸ナトリウム(４.２ｇ，３９.６mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物に水(１５０ｍｌ)を加えた。混合物を６０時間撹拌し、そして生成した沈殿を濾過によって集め、水で洗浄して乾燥させて標題化合物(４.２ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３５４.０；理論値３５４.０
製造９８
５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−ニトロ１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
ジオキサン(１６０ｍｌ)中の製造５５(１０.０ｇ，２０.９mmol)の溶液にメタノール(２０ｍｌ)および塩酸(１０％，２０ｍｌ)を加えた。反応混合物を９０℃で５６時間加熱し、そしてさらなる塩酸(濃，２ｍｌ)を加えた。次いで、反応混合物を９０℃でさらに１５時間加熱した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)および酢酸エチル(１００ｍｌ)を加えた。二層を分離し、そして水層を酢酸エチル(２×１００ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで磨砕して標題化合物(６.６ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+４２４.０；理論値４２４.０
製造９９
５−アミノ−１−[２−クロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
硫酸(濃，１.７５ｍｌ)に亜硝酸ナトリウム(４３２ｍｇ，６.２６mmol)、続いて氷酢酸(２.５ｍｌ)を注意深く加えた。溶液を１０℃で１時間撹拌し、その後、氷酢酸(１ｍｌ)中の製造１０５(１.４４ｇ，５.６９mmol)を滴加した。混合物を５０℃で１時間加熱し、室温にさましてから酢酸(１ｍｌ)および氷水(２ｍｌ)中のエチル２,３−ジシアノプロパノエート(Hainzl, D.; Cole, L. M.; Casida, J. E. Chemical Research in Toxicology (1998), 11 (12), 1529-1535，８６４ｍｇ，５.６９mmol)に滴加した。次いで、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水(２００ｍｌ)へ注ぎ、そして混合物をジクロロメタン(１００ｍｌ)で抽出した。有機抽出物に水酸化アンモニウム水溶液(８８０，２５ｍｌ)および水(２５ｍｌ)を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(１００ｍｌ)と水(１００ｍｌ)との間で分配し、そして有機相を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(７００ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３４５.１；理論値３４５.０
製造１００
１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−ヒドロキシ１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
溶液を０℃に冷却しながら、亜硝酸ナトリウム(１.３２ｇ，１９.１mmol)を硫酸(濃，６.８ｍｌ)に注意深く加えた溶液を６０℃に３０分間加熱し、さましてから酢酸(１２ｍｌ)で希釈した。酢酸(１１ｍｌ)中の２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニルアミン(ＷＯ ９４２１６０６Ａ１，５.０ｍｇ，１７.４mmol)を溶液に加え、そして反応混合物を５５℃で１時間加熱した。酢酸(２４ｍｌ)および水(３６ｍｌ)中のジメチル２−シアノスクシネート(Hall, H. K. , Jr.; Ykman, P. , J. Am. Chem. Soc. (1975), 97 (4), 800-807，３.０９ｇ，１８.１mmol)溶液にジアゾニウム塩の溶液、続いて水(４２ｍｌ)中の酢酸ナトリウム(２４.２ｇ)を滴加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷／水(２００ｍｌ)へ注ぎ、そして混合物をジクロロメタン(４×６０ｍｌ)で抽出した。次いで、合わせた抽出物を水酸化アンモニウム(４８ｍｌ)で洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮した。メタノール(４５０ｍｌ)中のナトリウムメトキシド(２５質量％，１１.５ｍｌ，５０.１mmol)の溶液にメタノール(１００ｍｌ)中の残留物の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物に水を加えた。塩酸(４Ｎ)を添加することによってこの溶液をｐＨ１に調整し、そして混合物をジクロロメタン(３×１００ｍｌ)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル[３：１]で溶出してカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(４.５ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３７９.８；理論値３８０.０
製造１０１
３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル
０℃でテトラヒドロフラン(８０ｍｌ)およびジクロロメタン(４０ｍｌ)中のシアノ酢酸(４.２５ｇ，５０.０mmol)の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中２Ｍ，５０ｍｌ，１００mmol)を加えた。別々の反応器中で、１,１−カルボニルジイミダゾール(４.０５ｇ，２５.０mmol)を０℃でテトラヒドロフラン(８０ｍｌ)中のシクロプロピルカルボン酸(２.１５ｇ，２５.０mmol)に加えた。２つの混合物をさらにテトラヒドロフラン(６０ｍｌ)と合わせ、そして反応混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物に０℃で塩酸(２Ｎ)を加え、そして混合物を１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残留物に水を加えた。ジエチルエーテル(２×１００ｍｌ)で抽出した後、合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(６０ｍｌ)および水(６０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１.５ｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：1.02-1.08 (2H), 1.13-1.18 (2H), 2.03-2.09 (1H), 3.57-3.60 (2H)
製造１０２
[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]ヒドラジン
１０℃で硫酸(濃，２４ｍｌ)および亜硝酸ナトリウム(６.０ｇ，８７.０mmol)の混合物に、氷酢酸(９２ｍｌ)中の２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニルアミン(ＷＯ ９４２１６０６Ａ１，２３.５ｇ，８２.０mmol)を２０分かけて加えた。反応混合物を２５℃で２０分間撹拌し、次いで６０℃で１時間加熱した。反応混合物を５℃に冷却し、そして塩酸(濃，５６ｍｌ)中の塩化スズ(II)(６５.６ｇ，０.３５mol)を加えた。３０分間撹拌した後、濾過によって沈殿を集め、そしてアンモニア(４００ｍｌ)および氷(１００ｍｌ)に加えた。この混合物をジエチルエーテル(５×２００ｍｌ)で抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１９.３ｇ)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.61-3.82 (2H), 5.75-5.91 (1H), 7.60-7.65 (2H)
製造１０３
５−アミノ−１−｛２,６−ジクロロ−４−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
温度が３０℃より上に上昇しないようにして亜硝酸ナトリウム(２２４ｍｇ，３.２５mmol)を硫酸(濃，１ｍｌ)に注意深く加えた。１５℃で１時間撹拌した後、酢酸(２ｍｌ)、続いて酢酸(３ｍｌ)中の製造１０９(８５０ｍｇ，３.２４mmol)を加えた。次いで、反応混合物を５０℃で１時間加熱し、そして室温にさました。酢酸(５ｍｌ)中のエチル２,３−ジシアノプロパノエート(Hainzl, D.; Cole, L. M.; Casida, J. E. Chemical Research in Toxicology (1998), 11 (12), 1529-1535,５００ｍｇ，３.２９mmol)の溶液に氷水(５ｍｌ)を加え、続いてジアゾニウム塩の溶液を０℃で滴加した。添加が完了した後、水酸化アンモニウム(６ｍｌ)を加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。Arbocel(R)に通して反応混合物を濾過して濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配し、そして有機相を分離し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１.０ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３５３.０；理論値３５３.０
製造１０４
５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
硫酸(１８Ｍ，５４ｍｌ)に亜硝酸ナトリウム(１３.９ｇ，２０１.２mmol)を加え、そして溶液を１５℃で１時間撹拌した。溶液に酢酸(２００ｍｌ)、続いて溶液の温度が２０℃より上に上昇しないようにして酢酸(９０ｍｌ)中の２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)アニリン(４５.０ｇ，１８２.９mmol)を加えた。添加が完了した後、混合物を５０℃で１時間加熱し、室温にさまし、そして酢酸(１１５ｍｌ)および氷冷水(１４５ｍｌ)中のエチル２,３−ジシアノプロパノエート(Hainzl, D.; Cole, L. M. ; Casida, J. E. Chemical Research in Toxicology (1998), 11 (12), 1529-1535，２７.８ｇ，１８２.９mmol)の溶液に滴加した。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(５００ｍｌ)を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。二相を分離し、そして有機相を水(２００ｍｌ)で洗浄し、そして混合物の温度を１０℃より下に維持しながらアンモニア(０.８８，４００ｍｌ)を滴加した。この混合物を室温で一夜撹拌し、そして有機相を分離して真空下で濃縮した。残留物をトルエン／ペンタン[２：１]から再結晶させて標題化合物(２２.４ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３３７.０；理論値３３７.０
製造１０５
２−クロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニルアミン
アセトニトリル(１５ｍｌ)中の４−(ペンタフルオロチオ)フェニルアミン(ＷＯ ９４２１６０６Ａ１，１.２９ｇ，５.８９mmol)の溶液に４５℃でＮ−クロロスクシンイミド(７８６ｍｇ，５.８９mmol)を加えた。次いで、反応混合物を４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させて真空下で濃縮し、標題化合物(１.４４ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+２５４.１；理論値２５４.０
製造１０６
５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
硫酸(濃，２１ｍｌ)に１５℃で亜硝酸ナトリウム(４.８ｇ，６９.６mmol)を加えた。１時間撹拌した後、氷酢酸(１７.３ｍｌ)を加え、続いて混合物の温度を２５℃より下に保持しながら酢酸(３３.８ｍｌ)中の製造１１０(１３.８ｇ，６０.３mmol)を滴加した。溶液を５０℃で１時間加熱し、さまして、エチル２,３−ジシアノプロパノエート(Hainzl, D.; Cole, L. M.; Casida, J. E. Chemical Research in Toxicology (1998), 11 (12), 1529-1535，１０.６ｇ，６９.６mmol)、酢酸(４２.８ｍｌ)および氷／水(５５ｍｌ)の混合物に０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(３００ｍｌ)を加えて混合物を撹拌した。二層を分離し、そして有機層を水で洗浄した。有機層に水酸化アンモニウム(濃，１２５ｍｌ)および氷を加え、そして混合物を５℃で４時間撹拌した。有機層を再び分離し、そして活性炭と共に一夜撹拌した。セライト(R)に通して混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで溶出してカラムクロマトグラフィ(Biotage，シリカ，９０ｇ)によって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、製造１３６(３.１ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３１９.０；理論値３１９.０
製造１０７
メチル５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
メタノール(１５０ｍｌ)中の５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル(ＷＯ ９８２８２７８Ａ１，１８ｇ，４０.３mmol)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(６００ｍｇ)およびトリエチルアミン(１０ｍｌ)の混合物を圧力容器中に置き、そして一酸化炭素(１００psi)下、６０℃で６０時間加熱した。セライト(R)に通して反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、そしてこの溶液を塩酸(０.２Ｍ)およびブラインで洗浄した。次いで、有機相を分離し、乾燥させて真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン(１：５)で溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、そして残留物をメタノールから再結晶させて標題化合物(１００ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+３７９.０；理論値３７９.０
製造１０８
メチル５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ジエチルエーテル(１５ｍｌ)中の製造１０２(３.９５ｇ，１３.１mmol)および炭酸カリウム(２.１６ｇ，１５.６mmol)の混合物に０℃でジエチルエーテル(６ｍｌ)中のメチル(２Ｚ)−３−クロロ−２−シアノ−４,４,４−トリフルオロブタ−２−エノエート(ＷＯ８７０３７８１Ａ１，２.７９ｇ，１３.１mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ上へ予め吸収させてヘキサン：酢酸エチル[４：１〜２：１]で勾配溶出してカラムクロマトグラフィによって精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、標題化合物(２.３ｇ)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：3.86-3.88 (3H), 5.30-5.40 (2H), 7.86-7.91 (2H)
製造１０９
２,６−ジクロロ−４−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニルアミン
アセトニトリル(５０ｍｌ)中の４−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニルアミン(ＥＰ５４６３９１Ａ２，４.８ｇ，２５.０mmol)の溶液に５０℃でＮ−クロロスクシンイミド(６.７ｇ，５０.０mmol)を加えた。次いで、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水(１５０ｍｌ)を加え、そして混合物をジクロロメタン(１００ｍｌ)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(１.０ｇ)を得た。
製造１１０
２,６−ジクロロ−４−(ジフルオロメトキシ)フェニルアミン
アセトニトリル(１５０ｍｌ)中の４−[(ジフルオロメトキシ)メチル]アニリン(１５.０ｇ，９４.３mmol)の溶液にＮ−クロロスクシンイミド(２５.２ｇ，１８.９mmol)を加え、そして反応混合物を窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をジエチルエーテル(５００ｍｌ)と水(１２５ｍｌ)との間で分配した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて木炭で処理した。次いで、溶液を濾過して真空下で濃縮した。残留物をヘキサン(２×３００ｍｌ)で抽出し、そして合わせた抽出物を真空下で濃縮し、標題化合物(１３.８ｇ)を得た。
測定値ＭＨ+２２８.０；理論値２２８.０
製造１１１
Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(１５ｍｌ)中の製造３３(５５０ｍｇ，１.０mmol)およびトリエチルアミン(０.３３ｍｌ，２.３mmol)の混合物に０℃でメタンスルホニルクロリド(０.１９ｍｌ，２.３mmol)を滴加した。この反応混合物を室温に加温して１６時間撹拌した。反応混合物に水(１０ｍｌ)を加え、そして二層を分離した。水層をジクロロメタン(２×２０ｍｌ)で抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させて真空下で濃縮し、標題化合物(６００ｍｇ)を得た。
測定値ＭＨ+６３５.０；理論値６３５.０

Claims (7)

  1. 式(Ｉ)
    の化合物、またはその医薬上、獣医学上または農業上許容しうる塩または溶媒和物
    ［式中、
    Ｒ1は、２−および６−位にクロロ置換基を担持し、そして４−位にトリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびペンタフルオロチオから選ばれる置換基を担持するフェニル基であり；
    Ｒ2は、シアノ、Ｃ 1-6 ハロアルキル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ 1-6 アルカノイルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ a )Ｒ b から選ばれ；
    Ｒ3は、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 ハロアルキル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、−(Ｃ 1-3 アルキレン)−Ｓ(Ｏ) n Ｃ 1-6 アルキル、−Ｎ(Ｒ a )Ｒ b 、Ｃ 1-6 アルカノイル、−Ｎ(Ｒ a )ＣＯ 2 Ｒ 6 、１つまたはそれ以上のハロによって場合により置換されたフェニル、およびベンジルから選ばれ；
    Ｒ4は、水素、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 ハロアルキル、−(Ｃ 0-3 アルキレン)−Ｃ 3-8 シクロアルキル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、−(Ｃ 1-2 アルキレン)−ｈｅｔ、−(Ｃ 0-3 アルキレン)−フェニル、−(Ｃ 0-1 アルキレン)−Ｓ(Ｏ) n Ｒ 9 、−(Ｃ 1-3 アルキレン)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ 6 、−(Ｃ 1-3 アルキレン)−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ a )Ｒ b および−ＣＯ 2 Ｒ 6 から選ばれるか；
    またはＲ3およびＲ4は、それらが結合している窒素および硫黄原子と一緒になって４〜７員環を形成し；
    Ｒ5は、水素、ハロ、Ｃ 1-6 アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ(Ｈ)Ｒ 11 （ここで、Ｒ 11 はエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルまたはフェニルである）および−ＮＲ 12 Ｒ 13 から選ばれ；
    Ｒ6は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルを表し；
    Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｎ(Ｒa)Ｒb、フェニルまたはｈｅｔを表し；
    Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルケニルまたはＣ1-6ハロアルケニルを表し；
    Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルケニルＣ3-8シクロアルキル、フェニル、ｈｅｔ、−(Ｃ1-6アルキレン)−Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)pＲ15または−ＣＯＮ(Ｒ16)(Ｃ1-6アルキレン)−Ｒ17を表し；
    Ｒ14は、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、ｈｅｔまたは−Ｎ(Ｒa)Ｒbを表し；
    Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルまたは−(Ｃ1-6アルキレン)−Ｃ1-3アルコキシを表し；
    Ｒ16は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルを表し；
    Ｒ17は、水素またはＮ(Ｒa)Ｒbを表し；
    ＲaおよびＲbは、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6ハロアルケニルを表し、またはＲaは、さらに−(Ｃ0-3アルキレン)−Ｃ3-8シクロアルキル、−(Ｃ0-3アルキレン)−フェニルまたは−(Ｃ0-3アルキレン)−ｈｅｔを表し、またはＲaおよびＲbは一緒になってハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6ハロアルコキシから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換された４〜７員環を形成し；
    ｎは、０、１および２から選ばれる整数を表し；
    ｐは、１および２から選ばれる整数を表し；
    ここで、ｈｅｔは、４〜７員複素環式基を表し、これは芳香族または非芳香族であり、そしてこれは窒素、酸素、硫黄およびそれらの混合物から選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み；
    ここで、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子またはテトラゾリルを形成する４個のＮ原子を含む５または６員芳香族環を表し；
    ここで、フェニルおよびｈｅｔの両方は、原子価が可能ならば、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6ハロアルカノイル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルおよびＮＲaＲbから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
    ここで、Ｃ3-8シクロアルキルは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルケニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6ハロアルコキシから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく；
    そして
    ここで、いずれのアルキレンまたはアルケニレン基も、１つまたはそれ以上のハロによって場合により置換されていてもよい］。
  2. Ｒ2がシアノである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ3がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ4が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２,２,２−トリフルオロエチルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホニルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、１−(トリフルオロメチル)シクロプロピルメチル、シアノメチル、メトキシカルボニル、トリアゾリルエチル、ピリミジン−４−イルメチル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル、２−ピリジン−４−イルエチル、アミノカルボニルメチル、ベンジルおよび４−フルオロベンジルから選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ5がアミノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェ
    ニル)]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)メタンスルホ
    ンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル)]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(シアノメチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(メチルチオ)メチル]メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(ジメチルアミノ)スルホニル]メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド；
    (Ｅ)−Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−フェニルエチレンスルホンアミド；
    Ｎ−[５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    ５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−(１,１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−シクロブチル−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル]メタンスルホンアミド；
    ５−アミノ−４−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−アセチル−５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル｝メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)エタンスルホンアミド；
    メチル５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル(メチルスルホニル)カルバメート；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２−フルオロエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ2−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ2−(メチルスルホニル)グリシンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル]メタンスルホンアミド；
    [｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝(メチルスルホニル)アミノ]メチルピバレート；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(４−フルオロベンジル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−(メチルスルホニル)エタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−１−[２−クロロ−４−ペンタフルオロチオ−フェニル]−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    ５−アミノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−(１,１−ジオキシド−１,２−チアジナン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    Ｎ−｛５−(ベンジルアミノ)−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−[(メチルスルホニル)(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−メトキシアセトアミド；
    エチル４−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イルイミドホルメート；
    Ｎ−｛３−シアノ−５−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−[(メチルスルホニル)(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−
    メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
    Ｎ−[３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−(メチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シクロプロピル−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
    tert−ブチル(｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ)スルホニルカルバメート；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２−ピリジン−４−イルエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(ピラジン−２−イルメチル)メタンスルホ
    ンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−オキソ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルファミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−アミノ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２,４−ジフルオロ−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
    メチル３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−４−[(メチルスルホニル)(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
    Ｎ−｛５−(｛[(２−アミノエチル)アミノ]カルボニル｝アミノ)−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−[(２−アゼチジン−１−イルエチル)アミノ]−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[(２,４−ジヒドロキシフェニル)メチレン]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛５−クロロ−３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド；または
    Ｎ−(３−シアノ−１−[２,６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル]−５−｛[３−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
    から選ばれる化合物；またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学上もしくは獣医学上許容しうる塩もしくは溶媒和物、および適切な賦形剤または担体を含む医薬上または獣医学上の組成物。
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