JP4754768B2 - 安息香酸誘導体結晶の製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、医薬の有効成分として有用な４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の特定の結晶を選択的に製造する方法に関する。
背景技術
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸はレチノイド活性を有しており、医薬の有効成分としての利用が期待されている。従来、この化合物には少なくとも２種類の結晶多形、すなわち▲１▼１９３℃で融解するもの、及び▲２▼２３３℃で融解するものが知られている〔▲１▼については、特許第３００１６３２号公報、▲２▼については特開昭６１−７６４４０号公報を参照のこと。▲３▼２０５．５−２０６．５℃で融解する結晶がＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，ｐ．４２０９，１９８４に記載されているが、この結晶については融点が２３１−２３２℃であったことが後日報告されており、▲２▼と同一の結晶であることが判明している：Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１３５，ｐｐ．１７９−１８８，１９８８〕。
特許第３００１６３２号公報に記載された１９３℃で融解する結晶は、再結晶溶媒としてメタノール及び水の混合物を用いて製造され、２３３℃で融解する結晶は再結晶溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いて製造される。後者の結晶（融点２３３℃）では結晶中に酢酸エチル及びヘキサンがそれぞれ１２００ｐｐｍ及び１９０ｐｐｍも残留し、厚生省が定める残留溶媒の基準値（酢酸エチル：５０００ｐｐｍ以下；ヘキサン：２９０ｐｐｍ）を満足することが難しいという問題があるのに対して、１９３℃で融解する結晶では残留メタノールを極めて低くできるという特徴がある。
しかしながら、１９３℃で融解する結晶は物理的な衝撃により結晶形が転移し易く、均一な結晶として調製することが極めて困難であるという問題を有しており、均一規格の医薬品を大量に調製するための原料としては適性を欠くものであった。一方、２３３℃で融解する結晶は物理的な衝撃のみならず、熱、温度、光などに対しても安定性が高いことが判明したが、この結晶を選択的に製造する方法は従来知られていない。また、２３３℃で融解する結晶の製造方法としては、酢酸エチル及びヘキサンの混合物を再結晶溶媒として用いる方法が知られているが、医薬品の残留溶媒ガイドラインによればヘキサンはクラス２に分類されており、医薬品中への残留は望ましくない溶媒であることから、残留溶媒としてヘキサンを含まない結晶の提供が切望されている。
発明の開示
本発明の課題は、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶のうち、２３３℃で融解する結晶を選択的に製造する方法、及び残留溶媒としてヘキサンを含まない上記結晶を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、エタノール及び水の混合物を用いて再結晶を行うことにより、２３３℃で融解する結晶を選択的に製造できることを見出した。従来、１９３℃で融解する結晶はメタノール及び水の混合物で選択的に製造できることが知られているが、エタノール及び水の混合物により異なる結晶形の結晶が選択的に得られることは驚くべきことである。
すなわち、本発明は、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶を製造する方法であって、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶を水及びエタノールの混合物で再結晶する工程を含む方法を提供するものである。好ましい態様によれば、エタノールと水の容量比が８：５〜１：１の範囲である上記方法が提供される。
また、本発明により、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶を製造する方法であって、示差走査熱量分析において１９３℃付近及び２３３℃付近に吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶を加熱する工程を含む方法が提供される。好ましい態様によれば、加熱は２００℃付近の温度で行うことができる。
別の観点からは、本発明により、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶であって、ヘキサン及び／又は酢酸エチルを残留溶媒として含まないことを特徴とする結晶が提供される。また、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶であって、減圧下に１１０〜１２０℃で乾燥を行った後に残留エタノールが２，０００ｐｐｍ以下であることを特徴とする結晶、及び示差走査熱量分析において１９３℃付近及び２３３℃付近に吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶が本発明により提供される。
さらに本発明により、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶であって、ヘキサン及び／又は酢酸エチルを残留溶媒として含まないことを特徴とする結晶の医薬の製造のための使用、及び該結晶を有効成分として含む医薬が提供される。上記医薬としては、急性前骨髄球性白血病治療剤、乾癬及び掌蹠膿胞症治療剤などを例示できる。
発明を実施するための最良の形態
本発明の方法に原料として用いられる４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶の種類は特に限定されず、１９３℃で融解する結晶（上記▲１▼）のほか、任意の結晶を用いてもよい。本発明者らの研究によれば、特許第３００１６３２号公報に記載された１９３℃で融解する結晶（「Ｉ型結晶」と呼ぶ）は示差走査熱量分析（ＤＳＣ）において１９４℃付近に単一の吸熱ピークを与える。また、特開昭６１−７６４４０号公報に記載された２３３℃で融解する結晶（「ＩＩ型結晶」と呼ぶ）は、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを与える。これらのほか、本発明者は、示差走査熱量分析において１９３℃付近に吸熱ピークを与えると同時に発熱転移して２３３℃付近にも吸熱ピークを与える結晶（「ＩＩＩ型結晶と呼ぶ」の存在を確認している（本明細書の実施例３を参照のこと）。この結晶は、本明細書において、示差走査熱量分析において１９３℃付近及び２３３℃付近に吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶と定義される。上記のいずれの結晶を本発明の方法の原料として用いてもよい。
結晶形の確認は、示差走査熱量分析に加えて、粉末Ｘ線回折測定を行うことにより確実に行うことができる。上記Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折図は、それぞれ特許第３００１６３２号公報の図５及び６に記載されており、当業者は容易に確認することができる。また、上記Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の熱分析の結果は、上記公報の図３及び４にそれぞれ記載されている。なお、融点測定又は示差走査熱量分析などにおける実験誤差は数℃程度、通常は２℃以内、好ましくは１℃以内、より好ましくは０．５℃以内である。
本発明の方法は、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の再結晶溶媒としてエタノール及び水の混合物を用いることを特徴としている。晶析時のエタノール及び水の混合割合は特に限定されないが、例えば、エタノール：水＝８：５〜１：１程度の範囲が好ましい。エタノールの割合が上記の範囲を超えて高くなるとＩ型結晶及びＩＩ型結晶の混合物が得られる場合がある。
再結晶の方法は特に限定されず、通常の再結晶操作により行えばよい。例えば、原料の４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶をエタノール及び水の混合物に完全に溶解した後、徐々に冷却して析出する結晶を濾取すればよいが、原料の結晶をエタノールに加熱溶解した後、適宜の量の温水を添加して所定の割合のエタノール−水混合物を調製して、目的物を晶析させてもよい。目的物を効率的に晶析させるため、種結晶を添加してもよい。種結晶の量は特に限定されないが、原料として用いた結晶の重量に対して１／１，０００〜１／１，０００，０００程度、好ましくは約１／８０，０００である。濾取した結晶は、通常は減圧下で１１０〜１２０℃程度の加熱下に乾燥を行い、再結晶溶媒を除くことができる。
また、示差走査熱量分析において１９３℃付近及び２３３℃付近に吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶を加熱して示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶において、加熱温度は通常１８０℃以上、好ましくは２００℃以上、特に好ましいのは２００〜２１０℃程度である。
本発明の方法により製造される４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶は、ヘキサンを含む再結晶溶媒を用いずに製造されており、実質的にヘキサンを残留溶媒として含まないことを特徴としている。例えば、３０ｍｍＨｇ以下の減圧下で１１０〜１２０℃の加熱下に２２時間乾燥を行った後に上記結晶に含まれる残留エタノールは、通常は２，０００ｐｐｍ以下、好ましくは１，０００ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５００ｐｐｍ以下である。エタノールは厚生省の定める医薬品の残留溶媒のうちクラス３に分類される低毒性の溶媒であることから、本発明の結晶は医薬の有効成分として好適に使用できる。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸１０．０ｇをエタノール１３０ｍＬ及び水１２０ｍＬの混合液に加え、加温して溶解後、徐々に冷却して析出する結晶を濾取した。得られた湿結晶を減圧下に１１０〜１２０℃で乾燥することにより結晶を得た。この結晶について示差走査熱量分析を行ったところ、２３３℃付近に単一の吸熱ピークを与えた。また、この結晶の粉末Ｘ線回折図は特許第３００１６３２号公報の図６に示された粉末Ｘ線回折図と一致しており、ＩＩ型結晶であることが確認できた。
実施例２
再結晶溶媒をエタノール１５０ｍＬ及び水１００ｍＬの混合液に替えた以外は実施例１と同様にして結晶を得た。この結晶について示差走査熱量分析を行ったところ、２３３℃付近に単一の吸熱ピークを与えた。また、この結晶の粉末Ｘ線回折図は特許第３００１６３２号公報の図６に示された粉末Ｘ線回折図と一致しており、ＩＩ型結晶であることが確認できた。
実施例３
再結晶溶媒をエタノール１７０ｍＬ及び水８０ｍＬの混合液に替えた以外は実施例１と同様にして結晶を得た。この結晶について示差走査熱量分析を行ったところ、１９３℃付近及び２３３℃付近に二つの吸熱ピークを与えた。この結晶をＩＩＩ型結晶と命名した。
実施例４
実施例３で得たＩＩＩ型結晶を減圧下に２００〜２０５℃で２時間加熱した。得られた結晶について示差走査熱量分析を行ったところ、２３３℃付近に単一の吸熱ピークを与えた。また、この結晶の粉末Ｘ線回折図は特許第３００１６３２号公報の図６に示された粉末Ｘ線回折図と一致しており、ＩＩ型結晶であることが確認できた。
比較例１
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸２０．０ｇをメタノール２００ｍＬ及び水２０ｍＬの混合液に加え、加温して溶解後、室温まで冷却した。この溶液に水４０ｍＬを徐々に滴下して析出する結晶を濾取し、減圧下に１１０〜１２０℃で乾燥することにより結晶を得た。この結晶について示差走査熱量分析を行ったところ、１９３℃付近に単一の吸熱ピークを与えた。また、この結晶の粉末Ｘ線回折図は特許第３００１６３２号公報の図５に示された粉末Ｘ線回折図と一致しており、Ｉ型結晶であることが確認できた。
試験例１
実施例１及び比較例１で得た結晶の粒度分布を測定した。レーザー式粒度分布計（マイクロトラックＦＲＡ）を用い、１％ＳＯＰＲＯＰＨＯＲ ＦＬ（ローヌプーラン製）水溶液３ｍｌに水１５ｍｌを加え、ここに実施例１又は比較例１で得た結晶を適量分散させて試料液とした。結果を表１に示す。この結果、本発明の方法で得た結晶は平均粒子径にばらつきが少なく、均一な錠剤の製造に好適であることが判明した。
産業上の利用可能性
本発明の方法により、物理的な衝撃に対しても安定なＩＩ型結晶を選択的に製造することができ、得られた結晶は毒性の高いヘキサンを残留溶媒として含まないことから、医薬の有効成分として好適に使用できる。また、本発明の方法で得られる結晶は平均粒子径のばらつきが少なく、打錠したときに含有量が均一な錠剤を調製できるという特徴がある。
本発明は、医薬の有効成分として有用な４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の特定の結晶を選択的に製造する方法に関する。
背景技術
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸はレチノイド活性を有しており、医薬の有効成分としての利用が期待されている。従来、この化合物には少なくとも２種類の結晶多形、すなわち▲１▼１９３℃で融解するもの、及び▲２▼２３３℃で融解するものが知られている〔▲１▼については、特許第３００１６３２号公報、▲２▼については特開昭６１−７６４４０号公報を参照のこと。▲３▼２０５．５−２０６．５℃で融解する結晶がＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，ｐ．４２０９，１９８４に記載されているが、この結晶については融点が２３１−２３２℃であったことが後日報告されており、▲２▼と同一の結晶であることが判明している：Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１３５，ｐｐ．１７９−１８８，１９８８〕。
特許第３００１６３２号公報に記載された１９３℃で融解する結晶は、再結晶溶媒としてメタノール及び水の混合物を用いて製造され、２３３℃で融解する結晶は再結晶溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いて製造される。後者の結晶（融点２３３℃）では結晶中に酢酸エチル及びヘキサンがそれぞれ１２００ｐｐｍ及び１９０ｐｐｍも残留し、厚生省が定める残留溶媒の基準値（酢酸エチル：５０００ｐｐｍ以下；ヘキサン：２９０ｐｐｍ）を満足することが難しいという問題があるのに対して、１９３℃で融解する結晶では残留メタノールを極めて低くできるという特徴がある。
しかしながら、１９３℃で融解する結晶は物理的な衝撃により結晶形が転移し易く、均一な結晶として調製することが極めて困難であるという問題を有しており、均一規格の医薬品を大量に調製するための原料としては適性を欠くものであった。一方、２３３℃で融解する結晶は物理的な衝撃のみならず、熱、温度、光などに対しても安定性が高いことが判明したが、この結晶を選択的に製造する方法は従来知られていない。また、２３３℃で融解する結晶の製造方法としては、酢酸エチル及びヘキサンの混合物を再結晶溶媒として用いる方法が知られているが、医薬品の残留溶媒ガイドラインによればヘキサンはクラス２に分類されており、医薬品中への残留は望ましくない溶媒であることから、残留溶媒としてヘキサンを含まない結晶の提供が切望されている。
発明の開示
本発明の課題は、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶のうち、２３３℃で融解する結晶を選択的に製造する方法、及び残留溶媒としてヘキサンを含まない上記結晶を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、エタノール及び水の混合物を用いて再結晶を行うことにより、２３３℃で融解する結晶を選択的に製造できることを見出した。従来、１９３℃で融解する結晶はメタノール及び水の混合物で選択的に製造できることが知られているが、エタノール及び水の混合物により異なる結晶形の結晶が選択的に得られることは驚くべきことである。
すなわち、本発明は、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶を製造する方法であって、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶を水及びエタノールの混合物で再結晶する工程を含む方法を提供するものである。好ましい態様によれば、エタノールと水の容量比が８：５〜１：１の範囲である上記方法が提供される。
また、本発明により、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶を製造する方法であって、示差走査熱量分析において１９３℃付近及び２３３℃付近に吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶を加熱する工程を含む方法が提供される。好ましい態様によれば、加熱は２００℃付近の温度で行うことができる。
別の観点からは、本発明により、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶であって、ヘキサン及び／又は酢酸エチルを残留溶媒として含まないことを特徴とする結晶が提供される。また、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶であって、減圧下に１１０〜１２０℃で乾燥を行った後に残留エタノールが２，０００ｐｐｍ以下であることを特徴とする結晶、及び示差走査熱量分析において１９３℃付近及び２３３℃付近に吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶が本発明により提供される。
さらに本発明により、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶であって、ヘキサン及び／又は酢酸エチルを残留溶媒として含まないことを特徴とする結晶の医薬の製造のための使用、及び該結晶を有効成分として含む医薬が提供される。上記医薬としては、急性前骨髄球性白血病治療剤、乾癬及び掌蹠膿胞症治療剤などを例示できる。
発明を実施するための最良の形態
本発明の方法に原料として用いられる４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶の種類は特に限定されず、１９３℃で融解する結晶（上記▲１▼）のほか、任意の結晶を用いてもよい。本発明者らの研究によれば、特許第３００１６３２号公報に記載された１９３℃で融解する結晶（「Ｉ型結晶」と呼ぶ）は示差走査熱量分析（ＤＳＣ）において１９４℃付近に単一の吸熱ピークを与える。また、特開昭６１−７６４４０号公報に記載された２３３℃で融解する結晶（「ＩＩ型結晶」と呼ぶ）は、示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを与える。これらのほか、本発明者は、示差走査熱量分析において１９３℃付近に吸熱ピークを与えると同時に発熱転移して２３３℃付近にも吸熱ピークを与える結晶（「ＩＩＩ型結晶と呼ぶ」の存在を確認している（本明細書の実施例３を参照のこと）。この結晶は、本明細書において、示差走査熱量分析において１９３℃付近及び２３３℃付近に吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶と定義される。上記のいずれの結晶を本発明の方法の原料として用いてもよい。
結晶形の確認は、示差走査熱量分析に加えて、粉末Ｘ線回折測定を行うことにより確実に行うことができる。上記Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折図は、それぞれ特許第３００１６３２号公報の図５及び６に記載されており、当業者は容易に確認することができる。また、上記Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の熱分析の結果は、上記公報の図３及び４にそれぞれ記載されている。なお、融点測定又は示差走査熱量分析などにおける実験誤差は数℃程度、通常は２℃以内、好ましくは１℃以内、より好ましくは０．５℃以内である。
本発明の方法は、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の再結晶溶媒としてエタノール及び水の混合物を用いることを特徴としている。晶析時のエタノール及び水の混合割合は特に限定されないが、例えば、エタノール：水＝８：５〜１：１程度の範囲が好ましい。エタノールの割合が上記の範囲を超えて高くなるとＩ型結晶及びＩＩ型結晶の混合物が得られる場合がある。
再結晶の方法は特に限定されず、通常の再結晶操作により行えばよい。例えば、原料の４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶をエタノール及び水の混合物に完全に溶解した後、徐々に冷却して析出する結晶を濾取すればよいが、原料の結晶をエタノールに加熱溶解した後、適宜の量の温水を添加して所定の割合のエタノール−水混合物を調製して、目的物を晶析させてもよい。目的物を効率的に晶析させるため、種結晶を添加してもよい。種結晶の量は特に限定されないが、原料として用いた結晶の重量に対して１／１，０００〜１／１，０００，０００程度、好ましくは約１／８０，０００である。濾取した結晶は、通常は減圧下で１１０〜１２０℃程度の加熱下に乾燥を行い、再結晶溶媒を除くことができる。
また、示差走査熱量分析において１９３℃付近及び２３３℃付近に吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶を加熱して示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶において、加熱温度は通常１８０℃以上、好ましくは２００℃以上、特に好ましいのは２００〜２１０℃程度である。
本発明の方法により製造される４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶は、ヘキサンを含む再結晶溶媒を用いずに製造されており、実質的にヘキサンを残留溶媒として含まないことを特徴としている。例えば、３０ｍｍＨｇ以下の減圧下で１１０〜１２０℃の加熱下に２２時間乾燥を行った後に上記結晶に含まれる残留エタノールは、通常は２，０００ｐｐｍ以下、好ましくは１，０００ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５００ｐｐｍ以下である。エタノールは厚生省の定める医薬品の残留溶媒のうちクラス３に分類される低毒性の溶媒であることから、本発明の結晶は医薬の有効成分として好適に使用できる。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸１０．０ｇをエタノール１３０ｍＬ及び水１２０ｍＬの混合液に加え、加温して溶解後、徐々に冷却して析出する結晶を濾取した。得られた湿結晶を減圧下に１１０〜１２０℃で乾燥することにより結晶を得た。この結晶について示差走査熱量分析を行ったところ、２３３℃付近に単一の吸熱ピークを与えた。また、この結晶の粉末Ｘ線回折図は特許第３００１６３２号公報の図６に示された粉末Ｘ線回折図と一致しており、ＩＩ型結晶であることが確認できた。
実施例２
再結晶溶媒をエタノール１５０ｍＬ及び水１００ｍＬの混合液に替えた以外は実施例１と同様にして結晶を得た。この結晶について示差走査熱量分析を行ったところ、２３３℃付近に単一の吸熱ピークを与えた。また、この結晶の粉末Ｘ線回折図は特許第３００１６３２号公報の図６に示された粉末Ｘ線回折図と一致しており、ＩＩ型結晶であることが確認できた。
実施例３
再結晶溶媒をエタノール１７０ｍＬ及び水８０ｍＬの混合液に替えた以外は実施例１と同様にして結晶を得た。この結晶について示差走査熱量分析を行ったところ、１９３℃付近及び２３３℃付近に二つの吸熱ピークを与えた。この結晶をＩＩＩ型結晶と命名した。
実施例４
実施例３で得たＩＩＩ型結晶を減圧下に２００〜２０５℃で２時間加熱した。得られた結晶について示差走査熱量分析を行ったところ、２３３℃付近に単一の吸熱ピークを与えた。また、この結晶の粉末Ｘ線回折図は特許第３００１６３２号公報の図６に示された粉末Ｘ線回折図と一致しており、ＩＩ型結晶であることが確認できた。
比較例１
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸２０．０ｇをメタノール２００ｍＬ及び水２０ｍＬの混合液に加え、加温して溶解後、室温まで冷却した。この溶液に水４０ｍＬを徐々に滴下して析出する結晶を濾取し、減圧下に１１０〜１２０℃で乾燥することにより結晶を得た。この結晶について示差走査熱量分析を行ったところ、１９３℃付近に単一の吸熱ピークを与えた。また、この結晶の粉末Ｘ線回折図は特許第３００１６３２号公報の図５に示された粉末Ｘ線回折図と一致しており、Ｉ型結晶であることが確認できた。
試験例１
実施例１及び比較例１で得た結晶の粒度分布を測定した。レーザー式粒度分布計（マイクロトラックＦＲＡ）を用い、１％ＳＯＰＲＯＰＨＯＲ ＦＬ（ローヌプーラン製）水溶液３ｍｌに水１５ｍｌを加え、ここに実施例１又は比較例１で得た結晶を適量分散させて試料液とした。結果を表１に示す。この結果、本発明の方法で得た結晶は平均粒子径にばらつきが少なく、均一な錠剤の製造に好適であることが判明した。
本発明の方法により、物理的な衝撃に対しても安定なＩＩ型結晶を選択的に製造することができ、得られた結晶は毒性の高いヘキサンを残留溶媒として含まないことから、医薬の有効成分として好適に使用できる。また、本発明の方法で得られる結晶は平均粒子径のばらつきが少なく、打錠したときに含有量が均一な錠剤を調製できるという特徴がある。
Claims (3)
- 示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶を製造する方法であって、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶を水及びエタノールの混合物で再結晶する工程を含む方法。
- 示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶を製造する方法であって、示差走査熱量分析において１９３℃付近及び２３３℃付近に吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の結晶を加熱する工程を含む方法。
- 請求項１に記載の方法により得られる示差走査熱量分析において２３３℃付近に単一の吸熱ピークを有する４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸結晶であって、ヘキサン及び／又は酢酸エチルを残留溶媒として含まないことを特徴とする結晶。
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