JP4748164B2 - スフィンゴシンキナーゼ活性剤及びこれを含む皮膚疾患治療薬組成物、皮膚疾患治療薬、並びにその製造方法。 - Google Patents
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Description
本発明のまた別の目的は、前記スフィンゴシンキナーゼ活性剤を有効成分として含む皮膚疾患治療薬を提供することにある。
本発明のまた別の目的は、前記皮膚疾患治療薬を製造するにスフィンゴシンキナーゼ活性剤を使用することにある。
また、本発明の皮膚疾患治療薬は、N−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミド、N−(1、3−ジヒドロキシイソプロピル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミド、N−(2−メチル−1、3−ジヒドロキシイソプロピル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミド、及びN−(2−ヒドロキシエチル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミドからなる化合物群から選択された化合物からなり、皮膚傷、皺、アトピー皮膚炎、湿疹、乾癬、局所ステロイド副作用による皮膚萎縮を含む皮膚疾患を治療することを特徴とする。
また、本発明の皮膚疾患治療薬の製造方法は、皮膚傷、皺、アトピー皮膚炎、湿疹、乾癬、局所ステロイド副作用による皮膚萎縮を含む皮膚疾患を治療する皮膚疾患治療薬の製造において、N−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミド、N−(1、3−ジヒドロキシイソプロピル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミド、N−(2−メチル−1、3−ジヒドロキシイソプロピル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミド、及びN−(2−ヒドロキシエチル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミドからなる化合物群から選択される化合物を用いることを特徴とする。
本発明におけるスフィンゴシンキナーゼの活性剤を含む治療薬は、スフィンゴシンキナーゼを活性化して、スフィンゴシン−1−ホスファートの生合成を増加させ、スフィンゴシン−1−ホスファートの各種生理活性效果を高める。
上記スフィンゴシンキナーゼ活性剤が、スフィンゴシン−1−ホスファートを活性化して、スフィンゴシン−1−ホスファートに固有な代表的作用である細胞内のカルシウム移動を誘導することを確認する実験を行った。
実施例1に述べた細胞内カルシウム信号伝達に及ぼす上記化合物の效果が、スフィンゴシンキナーゼの活性によるものかどうかをみるために、スフィンゴシンカナゼの活性化試験を行った。
この実施例は、スフィンゴシンキナーゼ活性剤がコラーゲン合成に及ぼす效果を評価するために、繊維芽細胞を用いて行った。
K6PC−4、K5PC−5、K6PC−7、K6PC−9それぞれを0.3μg/mLと1.0μg/mL濃度でDMSOに溶解し、試料とし、72時間培養した後コラーゲン合成量を分析した。試料の処理72時間後に、培養液を捨て、細胞を血清を含まないDMEMで3回洗浄した後、新しい血清を含まないDMEMで再度培養した。培養後、各ウェル(Well)の上澄み液を集め、コラーゲン測定キットを使用してPICP(プロコラーゲン・タイプ・IC−ペプチド(Procollagen type IC−peptide))の量を測定した。コラーゲン測定キットにある標準溶液を試料で希釈し、450nmでの吸光度を測定して標準濃度曲線を作成した(以下の表2参照)。
従って、上記の化合物を人体に適用すると、コラーゲンの合成が増え、これにより傷を治療し、皺を改善し、ステロイドによる副作用を減少することができることがわかる。
角化細胞を用いて、本発明におけるスフィンゴシンキナーゼ活性剤の細胞増殖および分化の抑制效果を評価した。
本発明の化合物による皮膚バリアの回復效果を確認するために、この化合物について表皮内のカルシウムイオン勾配を回復する效果を評価した。
表皮内カルシウム勾配は、皮膚バリア機能の恒常性維持に非常に重要な役目を果たす。例えば、無毛マウスの背にテープストリピング(tape stripping)によって急性バリア損傷を与えると、表皮内のカルシウムイオン勾配がなくなる。それ故、急性バリア損傷モデルでのカルシウム勾配の回復を観察することによって、損傷した皮膚バリアの回復に与える影響を評価することができる。
以下の試験では、急性バリア損傷モデルのカルシウム勾配の変化に与える影響を、本発明によるK6PC−5で評価した。
冷蔵した定着液の一滴を、三次元顕微鏡に点滴し、0.5mmの薄切3枚を作成し、氷片の上で一夜置いて固定した。定着液を捨て、試料に4%OSO41mL、2%ピロアンチモン酸カリウムストック溶液(potassium pyroantimonate stock solution)3mLを混合し、氷上に2時間置いて定着液でさらに固定した。定着した組織の全てを冷蒸留水(pH:10)で10分間洗浄し、脱水、フォーマットし、通常の方法で乾燥した。この試料を透過電子顕微鏡下で全表皮層を観察した。
本発明によるスフィンゴシンキナーゼ活性剤が皺の抑制や皮膚の老化に及ぼす効果を評価するために、紫外線の照射によって皺を誘発したラットを用いて、皺抑制效果及び紫外線に対する副作用の抑制效果を確認した。一般的に、紫外線に長時間晒されると、皺が出来、日焼けや掻痒などの副作用を起こして皮膚の老化を促進する。
スフィンゴシンキナーゼ活性剤がステロイド副作用を抑制する效果を評価するために、無毛マウスにステロイドを塗布した。ステロイドを長期間あるいは過度に服用したときの副作用には、皮膚が薄くなり、皮膚機能の弱化による皮膚萎縮(skin atrophy)現象と、ステロイド使用の中断したときに症状が再発する反動現象がある。このような副作用の主要原因は、ステロイドによる繊維芽細胞の活性を阻害し、コラーゲン生成を低下させることにあると報告されている(S.Hammer et al.,J.Cell.Biochem,91,840−851(2004))。それ故、本発明による化合物はコラーゲン合成や角化細胞の分化を促進し、ステロイドによる副作用を抑制すると期待される。
本発明におけるスフィンゴシンキナーゼ活性剤を皮膚外用剤として用いたときの安全性を確認するために、動物を利用した毒性試験と人体に対する塗布実験を行った。
この試験を行うために、動物に対するK6PC−5の毒性試験として、ラットを用いた一回経口投与毒性試験(Singl dose oral toxicity test)、兎を用いた皮膚掻痒試験、モルモット(Guinea pig)を用いた皮膚増感性試験、兎を利用した眼粘膜掻痒試験を行った。これらの試験は、韓国食品医薬品安全庁で開示されている「医薬品などの毒性試験基準」に準じて実施した。また、人体に対するK6PC−5の塗布試験は、30人の被験者(平均年齢:25.8歳)で行った。試験の結果を表4に示したが、兎を用いた皮膚掻痒試験で弱い掻痒が観察されたが、他の毒性試験および人体塗布試験の結果を踏まえて全体的にみれば、この発明の化合物には、安全性に問題がないと判断される。
この実施例では、32人の被験者(平均年齢:46.7歳)を対象にして皺の改善效果を評価した。8週間にわたり、1%のK6PC−5含有クリームとK6PC−5を含まないクリーム(対照)を両目の縁に塗布した後、機器を用いて評価した。被験者の目尻部のシリコンレプリカを作成し、そのレプリカに一定の角度で光を照射してレプリカの皺によりできる陰影度をCCDカメラで撮り、イメージをコンピューター映像分析システムにより解析して皺の程度を決めた。より詳細には、C+K社(ドイツ)から入手できるスキンビジオメーターSV600(Skin Visiometer SV 600)プログラムを用いて、皺パラメーターの値をR1からR5で表記した。R1、R2、R3は深い皺、R4,R5は浅い皺を表わしている。結果を図12と図13に示す。図12は、K6PC−5を含むクリームを8週間使った後の結果を対照と比較して、K6PC−5が統計的に顕著な皺改善效果があることを示している(P<0.05、t−test)。図13は、シリコンレプリカの写真であり、皺の状態が改善されていることが肉眼で観察できる。加えて、K6PC−5含有クリームを4週間および8週間使用した後での皮膚科専門医の問診及び視診によれば、皮膚掻痒症や過敏反応は観察されなかった。
それ故、本発明におけるスフィンゴシンキナーゼ活性剤は、インビトロ試験、インビボ試験および臨床試験と一致した結果である。
精製水に保湿剤を加えて70℃に加熱した。K6PC−5と油成分を加熱して溶解し、乳化剤、防腐剤などを加えて70℃に加熱した。この油成分を上記の水成分に加え、ホモミキサーで均一な乳化粒子とし、脱気、ろ過、冷却した。
K6PC−5と油成分を加熱して溶解し、乳化剤、防腐剤などを加え、70℃に調整した。この混合物をホモミキサーで均質化し、脱気、ろ過、冷却した。
精製水に保湿剤を加えて70℃に加熱した。K6PC−5と油成分を加熱して溶解し、乳化剤、防腐剤などを加えて70℃にした。この油成分を上記水成分に加えてホモミキサーで均質に混合し、脱気、ろ過、冷却した。
Claims (4)
- N−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミド、N−(1、3−ジヒドロキシイソプロピル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミド、N−(2−メチル−1、3−ジヒドロキシイソプロピル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミド、及びN−(2−ヒドロキシエチル)−2−ヘキシル−3−オキソ−デカンアミドからなる化合物群から選択されることを特徴とするスフィンゴシンキナーゼ活性剤。
- 前記請求項1記載の化合物群から選択された化合物を、組成物の総重量に対して0.001〜50重量%で含み、皮膚傷、皺、アトピー皮膚炎、湿疹、乾癬、局所ステロイド副作用による皮膚萎縮を含む皮膚疾患の治療に使用されることを特徴とする皮膚疾患治療薬組成物。
- 前記請求項1記載の化合物群から選択された化合物からなり、皮膚傷、皺、アトピー皮膚炎、湿疹、乾癬、局所ステロイド副作用による皮膚萎縮を含む皮膚疾患を治療することを特徴とする皮膚疾患治療薬。
- 皮膚傷、皺、アトピー皮膚炎、湿疹、乾癬、局所ステロイド副作用による皮膚萎縮を含む皮膚疾患を治療する皮膚疾患治療薬の製造において、前記請求項1記載の化合物群から選択された化合物を用いることを特徴とする皮膚疾患治療薬の製造方法。
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