JP4741505B2 - 非対称ゲル化剤 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、新規のゲル化剤／増粘剤類、前記物質を作成する方法、ゲル／粘性溶液を調製するためのゲル化剤／増粘剤の使用、およびその結果得られるゲル／粘性溶液に関する。
低分子量の増粘剤またはゲル化剤による、有機溶媒もしくは水の熱可逆的なゲル化または増粘化は、流出油および食用油の硬化剤、塗料の増粘剤、化粧品の原料、ならびにその他の技術的な用途のために、特に関心がもたれている。これらのゲル化剤／増粘剤分子の自己集合は、疎水的相互作用、π−π相互作用、電子的相互作用、水素結合相互作用などの非共有結合相互作用、またはその組合わせによって生じる。いくつかのゲル化剤／増粘剤分子が過去１０年間で特定されたが、安価で再生可能な資源から容易に合成可能でき、様々な溶媒をゲル化または増粘化できる安定したゲル化剤／増粘剤に依然として関心が寄せられている。
ＷＯ０３／０８４５０８は、ゲル化剤として作用し得る三置換シクロヘキサン化合物を記載している。ゲル化剤に適したこれらの化合物は、置換基（Ｘn−Ａｍn−Ｙn）がそれぞれ、アミノ酸またはオリゴペプチド部分（Ａｍ）を含むという意味では、対称である。置換基は異なってもよいが、同一であることが好ましい。
ＷＯ０３／０８４５０８は、プロドラッグとして以下のような化合物も記載している。
ゲル化剤または増粘剤としてのこの化合物の使用は、示唆されていない。むしろ、安定なゲルを作るために、プロドラッグがゲル化剤と混合されている。
本発明は、新規のゲル化剤および増粘剤類を提供することを目的としている。本発明の目的は、簡単に入手でき、経済的に魅力的な出発物質に基づくゲル化剤／増粘剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、様々な溶媒をゲル化または増粘化可能であり、さまざまな用途に用いられるのに適した、ゲル化剤／増粘剤を提供することである。本発明のその他の目的は、以下に示す本発明の議論および多くの実施形態から明らかとなるであろう。
上述の目的が、アミノ酸、オリゴペプチド、またはその誘導体からゲル化剤または増粘剤を調製することによって、達成され得ることが見出されている。本発明に従うゲル化剤または増粘剤は、コア（炭素原子を含む環）を含み、コアは３個の置換基で特定の方法によって官能基化され、少なくとも１個の置換基は、アミド、尿素、チオアミド、カルバメート、またはチオカルバメート結合によってコアと結合するアミノ酸誘導基である。
したがって、本発明は、非対称、三置換環式有機化合物、特にゲル化剤または増粘剤に関し、環は１個または２個のＸ−Ａｍ−Ｙn基で置換されており、残りの１個または２個の置換基が−Ｘ−Ｚ基であり、
Ｘはそれぞれ、−Ｎ（Ｈ）−，−Ｃ（Ｏ）−，−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ（ＣＯ）−，−ＯＣ（Ｓ）−，−Ｃ（Ｓ）−および−ＮＨＣ（Ｓ）−部分から独立して選択され、
Ａｍはそれぞれ独立して、１個のアミノ酸もしくはその誘導体、または多数のアミノ酸もしくはその誘導体に基づく部分であり、
Ｙはそれぞれ、−ＯＲ，−Ｎ（ＯＨ）Ｒ，−ＮＲ2，−Ｃ（Ｏ）Ｒ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2，−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ，−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ2，−Ｃ（Ｓ）−ＯＲおよびＲから成る群から独立して選択され、ここでＲはそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは、置換もしくは非置換の、分岐、環状もしくは直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり、芳香族、エステル、もしくはエーテル部分、または１個以上のその他のヘテロ原子を含み、１〜４０個の炭素原子を有してもよく、
Ｚはそれぞれ、−ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒおよび−ＮＨＲから成る群から独立して選択され、ここでＲはそれぞれ独立して選択され、上記のように定義され、
ｎ＝１または２である。
３個の置換基は、好ましくは実質的に均等に、環状構造周辺に分散される。すなわち、６員環において、環は好ましくは１，３，５置換環である。
本発明の増粘剤またはゲル化剤は非対称であり、三置換ゲル化剤／増粘剤の少なくとも２個の置換基が、互いに異なる。増粘剤またはゲル化剤が２個の同一の−Ｘ−Ａｍ−Ｙn基を含む場合、特に−Ｘ−Ｚ基は−Ｘ−Ａｍ−Ｙn基と異なる必要があり、増粘剤またはゲル化剤が２個の同一の−Ｘ−Ｚ基を含む場合、−Ｘ−Ａｍ−Ｙnは−Ｘ−Ｚ基と異なる必要がある。好ましくは、本発明に従う増粘剤またはゲル化剤は、−Ｘ−Ａｍ−Ｙnで表される部分を表さない、少なくとも１個の−Ｘ−Ｚ基が存在するという意味では非対称である。さらに、ここで定義するように、少なくとも１個の置換基は、好ましくはＡｍ基ではない。
本発明に従う非対称化合物（特にＣ３対称性を欠いている）は、均一性の高い、透明なゲル、またはゲル化流体、特に溶液を作るのに、非常に適していることが見出されている。さらに、本発明に従うゲルが、相対的に厚みが小さい（たとえば約２〜１０ｎｍ、たとえば約５ｎｍ）ゲル繊維を含んでもよいことが見出されている。
ゲル化剤／増粘剤は、ゲル化剤／増粘剤によって形成されるゲル構造（ゲル繊維など）が、均一性の高い外観（たとえば厚み）であるゲルの調製を可能にすることが見出されている。
さらに、透明性の高い、ゲル化流体（溶液）またはゲルが、本発明に従う増粘剤またはゲル化剤で調製可能であることが見出されている。
さらに、本発明は、ゲルもしくはゲル化流体（粘性溶液）中に存在するとき、チキソトロピックな挙動を示すゲル化剤／増粘剤を提供する。
したがって、本発明に従うゲル／ゲル化流体（溶液）は、局所使用、たとえば目に使用する美容製品もしくは医薬品、またはデオドラントなどの透明な外観が求められる用途に魅力的である。同様に、そのような特性は、表面のコーティングで使用するためにも求められる。透明なゲルもしくは粘性溶液およびその他のゲル化流体は、特に肉眼で確認できる粒子を実質的に含まないゲル、溶液または流体としてここで定義され、少なくともいくらか可視光を通す。
本発明の興味深い側面は、発明者が、非対称ゲル化剤または増粘剤に親水性の異なる置換基を与えてもよいと気付いたことである。したがって、ゲルには、ＷＯ０３／０８４５０８に記載のゲル化剤と比較して、独特な構造が与えられる。
本発明に従うゲル化剤／増粘剤の非対称な性質のために、ゲル化剤／増粘剤は、疎水性側部（１個または２個の相対的に疎水性の置換基によって形成される）および親水性側部（残りの、相対的に親水性の置換基によって形成される）を有してもよい。
したがって、本発明は、特に１個もしくは複数のＸ−Ｚ基が１個もしくは複数のＸ−Ａｍ−Ｙ基より親水性である、または、１個もしくは複数のＸ−Ｚ基が１個もしくは複数のＸ−Ａｍ−Ｙ基より疎水性である、三置換増粘剤またはゲル化剤に関する。
特に、１個または２個の基が親水性であり、残りの１個または複数の基が疎水性であることが好ましい。
疎水性Ｘ−Ｚ基の例は、ＣＯＯＨ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＨである。
疎水性Ｘ−Ａｍ−Ｙ基の例は、ＡｍＰｈｅＡｍβＮＡ，ＡｍＰｈｅＡｍＤｅｃｙｌ，ＡｍＰｈｅＡｍ−２Ｈｅｐｔｙｌ，ＡｍＭｅｔＡｍβＮＡおよびＡｍＴｙｒＡｍβＮＡである。疎水基として非常に適しているものは、−Ｘ−Ａｍ−Ｙn基であり、ここでＡｍは疎水性アミノ酸残基を含み、特にＰｈｅ，Ｔｙｒ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ，Ａｌａ，Ｎｌｅ（ノルロイシン）から選択されるアミノ酸残基である。その他の疎水性天然アミノ酸残基は、Ｖａｌ， ＴｒｐおよびＩｌｅから選択される残基である。さらに、疎水性のＹ基が与えられる親水性Ａｍ（たとえばＳｅｒ）は、疎水基、たとえばＳｅｒβＮＡであってもよい。
理論にとらわれることなく、ゲル化剤／増粘剤として用いるとき、ゲル化剤／増粘剤の繊維を有するゲル／粘性溶液、またはその他のゲル化流体が形成され、ＷＯ０３／０８４５０８から既知の対称ゲル化剤とは異なる構造を有することが考えられる。本発明に従うこれらの特定の非対称化合物は、疎水性内部および親水性外部を有する積層パイ状（くさび形）構造で集合する（図７参照。右側が本発明に従う非対称ゲル化剤であり、左側が対称ゲル化剤である）。
したがって、本発明に従う非対称ゲル化剤／増粘剤に関して、ゲル化剤の積層内部に別の分子（たとえば薬物などの生物活性物質）を含有することが原理上可能であり、親水性溶媒（たとえばＨ2Ｏ）中で疎水性分子の可溶化および／または安定化を可能とする。対称ゲル化剤／増粘化剤は、本質的にそのような疎水性内部を有していないので、そのような目的には適さない。したがって、そのような本発明に従うゲル化剤／増粘剤は、疎水性物質、とりわけ２０℃で水での溶解性が１０ｍｇ／ｍＬ未満の物質の取込みに特に適している。
さらに、本発明に従うゲル化剤／増粘剤で達成され得る繊維構造の結果として、本発明に従うゲル化剤／増粘剤のため、個々の繊維がより厚い束の中へ集まる傾向が小さいので、「繊維／束」の厚みは通常薄く、より均一であり、より透明なゲルとなることが考えられる。
請求項１に定義される化合物を中間化合物として使用して、請求項１に従う追加の化合物も調製可能である。
本発明に従う増粘剤またはゲル化剤は、次の式のうち１個で表され、Ａが増粘剤またはゲル化剤の環（コア）を表し、Ｘ，Ｙ，ＺおよびＡｍがそれぞれ、同一のまたは異なるＸ，Ｙ，ＺおよびＡｍを表してもよい。
または
本発明に従う化合物は、特に有機溶媒、水またはその混合溶媒のゲル化剤あるいは増粘剤として適していることが見出されている。増粘剤は、溶媒に溶解したとき、溶媒の粘度を増加させる化合物として、ここでは定義される。ゲル化剤は、適切な条件下で溶媒のゲル化をもたらし得る試薬である。ゲルという用語は、当該技術分野で一般的に理解されている。特に、ゲルは、調製した容器の倒置によい、瞬時の流動が観察されない場合として通常定義されている。ゲルは、溶媒またはエマルション、サスペンションもしくは分散などのその他の流体と混合されたゲル化剤から形成され得る。
本発明に従う化合物は、キラル認識のためのクロマトグラフ保持体として使用されてもよい（エナンチオマの分離、たとえばG.Gubitz et al., Biopharm.Drug Dipos.22(2001)291-336を参照）。
Ranganathan et al.は、Biopolymers,54(2000)289-295において、オリゴペプチドの分岐構造が結合したベンゼンコアに基づく、ペプチドデンドリマの結晶情報を開示している。開示されている化合物はすべて、オリゴペプチドにおいて唯一のアミノ酸であるグルタミンに基づいている。３世代のデンドリマが結晶とならず、ゲルを形成することが述べられている。しかしながら、下の世代のデンドリマは結晶になる。
国際出願００／３５９９８は、アミノ酸に基づいてもよい、二酸化炭素のためのゲル化剤を開示している。その他の溶媒については述べられていない。開示される化合物は、高度にフッ素化されており、極性媒体、特に水媒体のゲル化または増粘化にあまり適さない。
特開２０００−０７２７３６号公報は、ベンゼントリカルボン酸アミドおよび、廃油、ディーゼル燃料、潤滑油などの固化剤としてのそれらの使用を開示している。ベンゼン基への置換基は、アミノ残基に付加された−ＮＨＲ基を含み、ここでＲは、８〜２２個の炭素原子によるアルキル基である。これらの基は、相対的に無極性で巨大であり、開示されるベンゼントリカルボン酸アミドを極性媒体、特に水媒体のゲル化または増粘化にあまり適さないものとしている。
本発明に従う環式有機増粘剤またはゲル化剤は、三置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族化合物であってもよい。非常に良好な結果は、三置換環が炭素原子のみで形成された増粘剤またはゲル化剤で達成された。
本発明は、置換基が立体化学的配向にあるゲル化剤／増粘剤を含む。非常に良好な結果は、置換基がすべてエクアトリアル位にあるゲル化剤／増粘剤（すなわち、シクロヘキシルコアを有するゲル化剤／増粘剤の場合、化合物は「ｃｉｓ，ｃｉｓ」の配置を有する）で達成された。
本発明との関連において、シクロアルキル基は、４〜１８個の炭素原子を有する飽和または不飽和環式アルキル基として定義される。好ましくは、５または６員環を含むシクロアルキル基、特にシクロペンチル、シクロペンタジエニルまたはシクロヘキシル基である。多環系もシクロアルキル基という用語によって包含されることに注意されたい。例は、デカヒドラナフタレン、ドデカヒドラフェナレン、およびヘキサデカヒドロピレンである。
ヘテロシクロアルキル基は、環において１以上のヘテロ原子（すなわち、炭素原子以外の原子）を有する、飽和または不飽和環式基として定義される。ヘテロシクロアルキル基は、縮合もしくは共役の、好ましくは４〜１６員環、より好ましくは５または６員環を、好ましくは１以上含む。環に存在し得る好ましいヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素である。存在するのであれば、１、２または３個のヘテロ原子が環に存在することが好ましい。これらは、同一または異なってもよい。多環系もヘテロシクロアルキル基という用語によって包含されることに注意されたい。例は、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ジオキサン、ｔｒａｎｓ−ヘキサヒドロ−イソクロマン、およびｔｒａｎｓ−ヒドロ−イソチオクロマンである。
芳香族基は、環系が炭素原子のみ含み、６〜１８個の炭素原子を含む特性を有する環式基として定義される。縮合または共役の多環系も、芳香族基という用語によって包含されるということに注意されたい。例は、フェニル、ナフチル、アントリル、およびピレンである。好ましくは、三置換芳香族環は、三置換ベンゼン環である。
ヘテロ原子基は、環における１以上の炭素原子をヘテロ原子で置換えた芳香族基である。環に存在し得る好ましいヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素である。１，２または３個のヘテロ原子が環に存在することが好ましい。これらの原子は、同一または異なってもよい。縮合または共役の多環系も、ヘテロ原子基という用語によって包含されるということに注意されたい。例は、フラン、ピリジン、ピラジン、キノリン、およびチオフェンである。
Ａがシクロヘキシルまたはフェニル基を表すことが好ましい。好ましくは、シクロヘキシルまたはフェニル基は、１，３，５置換される。より好ましい実施の形態において、Ａは１，３，５置換シクロヘキシル基である。
Ｘはそれぞれ、同一または異なってもよい。したがって、ＡｍおよびＺ基は、Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ、またはＮＨ基との結合によって、それぞれ独立してＡに結合され得る。Ｘ−Ａｍ−Ｙn基におけるＸのそれぞれの選択は、それぞれのＡｍ基がそれらのＮＨ2末端またはＣＯＯＨ末端で結合されるかどうかに依存するであろう。アミノ酸またはオリゴペプチドが、そのＮＨ2末端を介して結合されるならば、特定のＸは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｓ）−である。同様に、アミノ酸またはオリゴペプチドがＣＯＯＨ末端を介して結合されるならば、特定のＸはＮＨ基である。
Ａｍ基はそれぞれアミノ酸またはその誘導体に基づく。特に、少なくとも１個の−ＮＨもしくは−ＮＨ2基、ならびに少なくとも１個の−ＣＯＯＨ基を含む基がアミノ酸と見なされる。当然のことながら、Ａｍはそれぞれ完全なアミノ酸を表してはいないと認識されるであろう。アミノ酸は、ＮＨ2末端を介して対応するＸ基に結合され、ＣＯＯＨ末端を介して対応するＹ基に結合されるか、その逆で結合される。結合は、たとえばアミド、尿素、チオアミドまたはカルバメート結合であってもよい。したがって、ＮＨ2末端の１個もしくは２個のＨ原子、ならびにＣＯＯＨ末端の−ＯＨは、全体構造の一部ではない。
Ａｍ基はいずれも２個以上のアミノ酸またはその誘導体に基づくので、ジ、トリ、またはさらに高次のオリゴペプチドなどのペプチドを含むことが可能である。好ましくは、オリゴペプチドがそれぞれ１２個までの、より好ましくは２〜５個のアミノ酸に基づき、直鎖ペプチド鎖を形成し、アミノ酸は頭−尾で互いに結合されている。アミノ酸は天然および非天然（合成物質、たとえばβ−アミノ酸、またはα−アルキル化アミノ酸）のすべてのアミノ酸から選択されてもよい。好ましくは、アミノ酸は、ＤおよびＬ異性体の両方が適したα−、β、またはγ−アミノ酸である。特に好ましくは、α−アミノ酸である。アミノ酸の適切な例は、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、リジン、バリン、プロリン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびアルギニンである。
非常に良好な結果は、Ａｍ基がフェニルアラニンまたはメチオニンに基づく増粘剤またはゲル化剤で達成された。別の好ましいＡｍ基は、システインに基づく。ジスルフィド架橋を形成し得るシステイン中の−ＳＨ基の存在が、架橋ゲルを形成するために、適切に用いられるであろう。本発明との関連において、アミノ酸の誘導体は、エステルまたはアミド（たとえば、アスパラギン酸、リジンまたはシステイン）および（チオ）エステル（たとえば、セリン、チロシンまたはシステイン）を含むとして定義される。
アミノ酸はそれぞれ置換基で置換えられてもよく、置換基はそれぞれ置換もしくは非置換、分岐、環式もしくは直鎖アルキルまたはアルケニル基であってもよく、場合によっては、芳香族、エステルもしくはエステル部分、またはＮ，Ｓ，Ｏ，ＰおよびＢから成る群から選択される１以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、それぞれの置換基は炭素原子を１２個以上含まない。好ましくは、Ａｍ基はそれぞれ置換基を含まない、または１個含む。
末端基Ｙはそれぞれ、対応するＸの性質に依存する基から、独立して選択されてもよい。たとえば、Ｘが−Ｃ(Ｏ)−，−Ｃ (Ｓ) −，−ＯＣ (Ｏ)−，−ＯＣ (Ｓ)−，−ＮＨ−Ｃ (Ｏ)−，または−ＮＨ−Ｃ (Ｓ) −であれば、Ｙは−ＯＲ，−Ｎ(ＯＨ)Ｒ、および−ＮＲ2であってもよい。たとえば、Ｘが−ＮＨ−であれば、Ｙは−Ｃ(Ｏ)Ｒ，−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2，−Ｃ (Ｏ)−ＯＲ，−Ｃ (Ｓ) Ｒ，−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2，−Ｃ(Ｓ)ＯＲおよびＲであってもよい。この点において記載されるＲ基はそれぞれ、Ｈと、置換もしくは非置換、分岐、環式もしくは直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基とから成る群から独立して選択されてもよく、場合によっては、芳香族、エステルもしくはエーテル部分、または１以上のヘテロ原子を含み、１〜４０個の炭素原子、好ましくは１２個以下の炭素原子を有してもよい。とりわけ、非常に良好な結果が、ヘテロ原子が存在しないＲ基、−ナフチル（−Ｃ10Ｈ7）または−ＣＨ2−フェニル（−Ｃ7Ｈ7）などで達成された。
Ｒ−基が１以上のヘテロ原子を含むならば、ヘテロ原子は、好ましくはＯ，Ｎ，Ｓ，ＰおよびＢから選択される。
ｎ＝２以上であれば、同一の−Ｘ−Ａｍ−Ｙnの２個のＹ基は、Ｒ−基（Ｈ以外）によって相互に結合されてもよい。
実施の形態において、Ｙはそれぞれ、−ＯＨ，−Ｏ−ａｌｋ（ａｌｋは、直鎖または分岐アルキル基である），直鎖もしくは分岐−Ｏ−（ＣＨ2）i−ＯＨ，−ＮＨ2，直鎖もしくは分岐−ＮＨ(ＣＨ2) iＯ(ＣＨ2)jＯＨ，直鎖もしくは分岐−ＮＨ(ＣＨ2) iＯ(ＣＨ2) jＣＨ3，直鎖もしくは分岐−Ｏ(ＣＨ2)iＯ(ＣＨ2) jＣＨ3，直鎖もしくは分岐−Ｏ(ＣＨ2) iＯ (ＣＨ2) jＯＨ，−ＮＨＯＨ，−ＮＨ−(ＣＨ2i+1) ((ＣＨ2i+1)は、直鎖もしくは分岐である)、直鎖もしくは分岐−ＮＨＣ(ＣＨ3)(ＣＨ2) i(ＣＨ3)，− ＮＨ (ＣＨ2) iＯＨ，ナフチル基,−ＮＨ−ナフチル基，−ＮＨ− (ＣＨ2) iＰｈ ((ＣＨ2) iは、直鎖もしくは分岐である)，−ＮＨ−Ｐｈ−Ｏ−ａｌｋ (ａｌｋは、直鎖または分岐アルキル基であり、好ましくはメチル基である)ならびに−ＮＨ−キノリンから独立して選択される。前記の基において、ｉ，ｊは、好ましくは１〜９、より好ましくは１〜８の範囲で、それぞれ独立して選択され、より好ましくはそれぞれが１または２である。
実施の形態において、Ｙはそれぞれ、−ＯＣＨ3，−ＯＣＨ2ＣＨ3，−Ｏ−(ＣＨ2) 2−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＨ(ＣＨ2) 2Ｏ(ＣＨ2) 2ＯＨ，−ＮＨ(ＣＨ2) 2ＯＣＨ2ＣＨ3，−Ｏ(ＣＨ2) 2ＯＣＨ2ＣＨ3，−Ｏ(ＣＨ2) 2Ｏ(ＣＨ2)ＯＨ，−ＮＨＯＨ，−ＮＨ−ＣＨ3，ＮＨＣ10Ｈ21，−ＮＨ(ＣＨ2)2ＯＨ，ナフチル基，−ＮＨ−ナフチル基，−ＮＨ−(ＣＨ2)Ｐｈ，−ＮＨ(ＣＨ2) 2Ｐｈ，ＮＨ−Ｐｈ−ＯＭｅ，ＮＨＣＨ2Ｐｙｒ，−ＯＣＨ2ＰｈおよびＮＨ−キノリンから独立して選択される。
好適な実施の形態において、Ｙはそれぞれ、−ＯＨ，−ＯＣＨ3，−ＯＣＨ2ＣＨ3，−ＮＨＣＨ3，直鎖および分岐の−ＮＨ(ＣＨ2)x+1（ｘは、１〜９の整数である）、直鎖および分岐のＮＨＣ(ＣＨ3)(ＣＨ2)y+lＣＨ3（ｙは、０〜７の整数である）、−ＮＨ(ＣＨ2)9ＣＨ3，−ＮＨ（ＣＨ2）10ＣＨ3，−ＮＨＣ(ＣＨ3)（ＣＨ2) 5(ＣＨ3)，−ＮＨ−ナフチル，−ＮＨＣＨ2Ｐｈ，−ＮＨ(ＣＨ2)2Ｐｈ， −ＮＨＰｈＯＭｅ，−ＮＨ−キノリンならびにＮＨＰｈＮＯ2から選択される。
増粘剤またはゲル化剤が２個の−Ｘ−Ａｍ−（Ｙ）n基を含む場合、−Ｘ−Ａｍ−（Ｙ）n基は好ましくは同一である。
実施の形態において、本発明に従うゲル化剤／増粘剤、特に本発明に従うゲル化剤は、架橋を形成することによって、ゲル化または増粘化に寄与し得る反応基を含む。適切な反応基を選択することによって、本発明に従うゲル化剤または増粘剤は、ゲルまたはゲル化流体、特に粘性溶液の形成に用いられ、さらなる反応を受け得る。Ａｍ，Ｚおよび／またはＹは、いずれもそのような反応基を含んでもよい。反応基の例は、−Ｃ＝Ｃ−基（たとえば、ＹまたはＺのＲ部分において）および−ＳＨ基（たとえば、Ａｍ部分において）である。
たとえば、反応基、たとえば末端アルケニル基（Ｃ＝Ｃ）を有するゲル化剤または増粘剤は、たとえばJ.Am.Chem.Soc.(1995)117, 12364で見出される標準的な手順に従うメタセシス反応によって、相互に結合され得る。メタセシス反応は、粘性の溶液またはゲルを、たとえばクロマトグラフのカラムに使用可能な硬いゲルに変える（Sinner et al., Angew.Chem.Int.Ed.39(2000)1433-1436およびSinner et al., Macromolecules 33(2000)5777-5786を同様に参照）。
そのうえ、反応基を化学物質と反応させることによって、ゲル化または増粘化が達成可能であり、たとえば、ある化学物質が、本発明に従って、ビスマレイミドまたは同様のものを有するチオール基を含むゲル化剤／増粘剤と反応してもよい。
Ｚ基は、Ｙで定義される基であってもよい。好ましくは、−Ｘ−Ｚが−ＣＯＯＨ、Ｒがより好ましくはＨまたはアルキルであり、より好ましくは、Ｈまたは−ＣＨ3である−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＨＲ、ｉが好ましくは１〜８であり、たとえば２であるＣ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ2) i−ＯＨ、ｉ，ｊが好ましくは１〜８であり、たとえば２であるＣ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ2)i−Ｏ−(ＣＨ2)j−ＯＨ、ならびにｉが好ましくは１，２または３であるＣ (Ｏ) ＮＨ (ＣＨ2) i−ｐｙｒから成る群から独立して選択される。これらのＸ−Ｙ基はいずれも、増粘剤またはゲル化剤の置換環が置換シクロヘキサンまたは置換ベンゼンである場合、特に適すると見出されている。
とりわけ、１，３，５−置換シクロヘキサンまたは１，３，５−置換ベンゼン化合物の場合、ゲル化または増粘化の非常に良好な結果は、−Ｘ−Ｚが−ＣＯＯＨ，−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2，−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＣＨ3，−Ｃ (Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ2) 2−ＯＨ，−Ｃ (Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ2) 2−Ｏ−(ＣＨ2) 2−ＯＨ，Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＰｈおよびＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ2−ｐｙｒから成る群から選択される増粘剤、またはゲル化剤で達成された。
好ましくは、ゲル化剤／増粘剤のすべての置換基Ｘ−Ａｍ−Ｙnおよび−Ｘ−Ｚは、ゲル化剤／増粘剤が非両性イオン化合物となるようなものである。したがって、水（２５℃でｐＨ７）などのｐＨ−中性溶液に溶解したとき、ゲル化剤／増粘剤は好ましくは実質的に非イオン性、実質的に陽イオン性または実質的に陰イオン性のどれかである。
式ＩまたはＩＩに従う両性イオン三置換化合物、カルボン酸基およびアミノ基
を含む化合物などは、どちらかといえばゲル化剤としてあまり効率的ではない。理論にとらわれることなく、特に水または水溶液などのプロトン性溶液に使用するとき、化合物の両性イオン特性がある程度ゲル化を妨げるということが考えられる。
本発明に従うゲル化剤または増粘剤を調製する代表的な方法は、化合物の２個の好ましい基に関して、これから述べるであろう。当然のことながら、当業者は、本発明の範囲を離れずに、多くの変形が合成において可能であるということを認識するであろう。当業者は、本明細書および請求項で与えられる情報、ならびに共通の一般的な知識に基づいて、本発明に従うその他のゲル化剤／増粘剤を調製する方法を理解するであろう。
グループ１
この式に従う増粘剤またはゲル化剤（Ｚ＝Ｚ’＝ＯＨ）は、任意のカルボン酸基の活性化後、アミノ酸アルキルエステルもしくはアミド、またはアミノ酸アリールエステルもしくはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ酸基と、シクロヘキサントリカルボン酸との反応によって調製可能である（とりわけ、M.Kunishima, C.Kawachi, J.Morita, K.Tereao, F.Iwasaki, S.Tani, Tetrahedron (1999) 13159−13170; M.B.Smith, J.March, March's Advanced Organic Chemistry, 2001, 5th edition, Wiley Interscience; E.Muller, O.Bayer, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von Peptiden, Band XV/1 および2, 1974, George Thieme Verlag; N.Yamada, K.Okuyama, T.Serizawa, M.Kawasaki, S.Oshima, J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2, (1996) 2707-2713; H.Tamiaki, A.Kiyomori, K.Maruyama, Bull.Chem.Soc.Jpn, 66, (1993) 1768-1772; S.Bhattacharya, S.N.G.Acharya, Chem.Mater. (1999) 3121−3132）で述べられる（アミノ酸の）アミドおよびエステル形成の標準的な有機化学手法に従う）。この反応において、過剰のシクロヘキサントリカルボン酸を使用することによって、二官能および三官能シクロヘキサンの形成が制限され得る。１付加体の単離は、結晶化／沈殿、カラムクロマトグラフィ、抽出などを含む、標準的な有機化学手順によって達成可能である。
あるいは、シクロヘキサンカルボン酸誘導体は、２個のカルボン酸部分が保護基で覆われて合成されてもよい（たとえば、ベンジルエステルへの変換だが、その他の保護基も使用されてよい。T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, 3rd edition, Wiley Interscience参照）。アミノ酸誘導体（上述）の遊離基と残りのカルボン酸との反応が、カルボン酸の保護基の除去に続き（ベンジルエステルの場合、Ｈ2＋Ｐｄ／Ｃが用いられ得る。その他の保護基の除去は、T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, 3rd edition, Wiley Interscienceを参照）、１付加体が得られる。
上述の得られた１付加体（Ｚ＝Ｚ’＝ＯＨ）は、Ｃ（Ｏ）Ｚおよび／またはＣ（Ｏ）Ｚ’（Ｚ＝Ｚ’＝ＯＨ）の変換によって多数の誘導体の形成に用いられ、Ｚおよび／またはＺ’が−ＯＲ，ＮＨＲ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒから成る群から選択される化合物が得られる。Ｒはそれぞれ独立して選択され、上述のように定義される（１付加体の出発物質を表すＲ＝Ｈ以外）。そのような変換は、当業者に既知の標準的な有機化学手順に従って行われ得る。次の反応段階は、化合物の構造をさらに変えるために行われてもよい。そのような段階の例は、アミノ酸のメチルエステルの加水分解であり（アルカリ条件下）、対応する遊離酸が得られる。
グループ２
この式に従う増粘剤またはゲル化剤（Ｚ＝ＯＨ）は、任意のカルボン酸基の活性化後、アミノ酸アルキルエステルもしくはアミド、またはアミノ酸アリールエステルもしくはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ酸基と、シクロヘキサントリカルボン酸との反応によって調製可能である（とりわけ、M. Kunishima, C. Kawachi, J. Morita, K. Tereao, F. Iwasaki, S. Tani, Tetrahedron (1999) 13159−13170; M. B. Smith, J. March,March's Aduanced Organic Chemistry, 2001, 5th edition, Wiley Interscience ; E. Muller,O. Bayer,Houben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von Peptiden, Band XV/1 and 2, 1974, George Thieme Verlag; N. Yamada, K. Okuyama, T. Serizawa, M. Kawasaki, S. Oshima, J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 2, (1996) 2707−2713; H. Tamiaki, A. Kiyomori, K. Maruyama, Bull. Chem. Soc.Jpn, 66, (1993) 1768−1772 ; S. Bhattacharya, S. N. G. Acharya, Chem. Mater. (1999) 3121−3132)で述べられる、アミノ酸のアミドおよびエステル形成の標準的な有機化学手順に従う）。１、２および３付加体の混合物が形成され、２付加体は、結晶化／沈殿、カラムクロマトグラフィ、抽出などを含む標準的な有機化学手順によって単離可能である。
あるいは、この式に従う増粘剤またはゲル化剤（Ｚ＝ＯＨ）は、１個のカルボン酸部分が保護基で保護されたシクロヘキサンカルボン酸誘導体を使用することによって調製可能である（たとえば、ベンジルエステルへの変換だが、他の保護基を使用してもよい。T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, 3rd edition, Wiley Interscience参照）。アミノ酸誘導体（上述）の遊離基と残りのカルボン酸それぞれとの反応が、カルボン酸の保護基の除去に続き、２付加体が得られる（ベンジルエステルの場合、Ｈ2＋Ｐｄ／Ｃが使用可能である。他の保護基の除去は、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, 3rd edition, Wiley Interscience参照）。
上述の得られた２付加体（Ｚ＝ＯＨ）は、Ｃ（Ｏ）Ｚ（Ｚ＝ＯＨ）の変換による多数の誘導体の形成に用いることができ、Ｚが−ＯＲ，ＮＨＲ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒから成る群から選択される化合物を与える。ここでＲは独立して選択され、上述のように定義される（２付加体の出発物質を表すＲ＝Ｈ以外）。そのような変換は、当業者に周知の標準的な有機化学手順に従って行われ得る。次の反応段階は、化合物の構造をさらに変えるために行われてもよい。そのような段階の例は、アミノ酸のメチルエステルの加水分解であり（アルカリ条件下）、対応する遊離酸が得られる。
一般的に、ここで述べる三置換化合物は、芳香族、非芳香族炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、アルカン酸、エポキシド、アミン、ハロゲン化炭化水素、シリコン油、植物油、リン酸、スルホキシド、アミド、ニトリル、水およびその混合物を含む多数の溶媒から、１以上を増粘化またはゲル化できることが見出されている。ここで用いる「混合物」という用語は、単相流体系（溶液）だけでなく、乳濁液、分散液、懸濁液およびその他の多相流体系も含む。適切な化合物またはその混合物を用いることによって、ゲル化もしくは粘性溶媒またはその他のゲル化／粘性流体の範囲が調整でき、溶媒またはその他の流体をゲル化または増粘化できる。
好適な実施の形態において、水もしくは水性溶媒またはその他の流体をゲル化する。実施の形態に従って、ゲル化剤は、好ましくは１，３，５−置換シクロヘキシルコア（上記の式（Ｉ）（ＩＩ）におけるＡ）を有する。Ｘ−ＺにおけるＸ
は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ−Ａｍ−ＹnにおけるＸは、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−であり、２個のＸ−Ａｍ−Ｙnが存在するとき、Ａｍは好ましくは同一であり、ＤおよびＬ異性体の両方が適するα−、β、またはγ−アミノ酸から成る群から選択される。非常に良好な結果が、フェニルアラニンまたはメチオニンで達成される。別の好適なアミノ酸はシステインであり、本発明に従うそのような化合物は、架橋可能な−ＳＨ基を含み、本発明に従うゲル化剤／増粘剤のゲル化／増粘化特性に有利である。
本発明は、本発明に従うゲル化剤または増粘剤を溶媒に適量混合することを含む、溶媒のゲル化または増粘化の方法にも関する。
本発明に従うゲル化剤／増粘剤は、ハイドロゲル、すなわち溶媒が水または水溶液であり、水が主成分であるゲルの調製に特に適していることが見出されている。本発明に従って、非常に透明なハイドロゲルが調製可能なことが見出されている。
増粘剤またはゲル化剤の適切な濃度は、溶媒ならびに増粘剤もしくはゲル化剤に依存する。実際には、良好な結果は、組成の重量に基づく０．０１〜５０ｗｔ．％の量の増粘剤またはゲル化剤で達成された。好ましくは、ゲル／粘性流体／粘性溶液の量は、０．１〜５０ｗｔ．％、特に０．４〜５０ｗｔ．％である。
混合は、充分にゲル化をもたらし得る。任意で、増粘化またはゲル化は、ゲル化誘導成分の添加および／または環境刺激によって引き起こされる。
好ましくは、成分の混合は、２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の温度でともに加熱することによって行われる（場合によっては、成分の均質化に役立つ、たとえば渦によって）。これらの熱混合物を−２０〜１００℃、好ましくは４〜１００℃、より好ましくは１５〜３０℃の範囲の好適な温度に冷却することで、ゲルもしくは粘性溶媒または他の粘性流体が得られる。得られたゲルは、薄い絡み合った繊維を含むことが見出されている。別の形態において、ゲル化剤は極性または非極性溶媒に最初に溶解し、ゲルに変換される成分、溶媒またはその他の流体に次に添加、または噴霧される。もちろん、ゲルに変換される成分または溶媒を、極性または非極性溶媒に溶けたゲル化剤の溶液に、添加または噴霧することも可能である。
ゲルを作成する別の方法は、環境刺激のような光、ｐＨおよび／または化学的刺激の使用を含む。光制御ゲル化およびｐＨ制御ゲル化は、ゾル−ゲル転換を誘導し得る２つの機構であるが、場合によってこの製法は可逆的であるので、ゾル−ゲル転換に使用できる。ゲル−ゾルまたはゾル−ゲル形成をもたらす化学誘導物質は、たとえばジスルフィド還元酵素およびチオール酸化酵素であり、自然界において人間の体内でも起こる。同様に、トリス−（２−カルボキシエチル）フォスフィン、メルカプトエタノール、１，４−ジチオスレイトール、グルタチオンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が化学的誘導に用いることができる。
ゲルを形成するさらなる方法は、２種類のゲル化剤の溶液を混合することであり、２種類のゲル化剤は、それぞれ反応温度およびゾル相に残っている濃度に依存しないが、混合するとゲル相に移動する。
環境刺激の別の形態は、超音波処理である。たとえば、ゲルは
超音波処理の影響下でゲル化剤を溶媒と混合し、ゲルの形成が超音波処理の停止によって誘導される方法により、適切に作成される。
本発明に従う増粘剤またはゲル化剤を含むゲルは、キラル認識または触媒の共有結合のためのクロマトグラフィ支持体として用いることができる。
さらなる側面において、本発明は、本発明に従うゲル化剤／増粘剤および関心物質の粒子を含むゲルもしくは粘性溶媒またはその他の粘性流体に関し、特に粒子は１ｎｍ〜１００μｍの範囲の直径を有し、好ましくは１〜２５０ｎｍの範囲であり、より好ましくは１〜１００ｎｍの範囲である。粒子は、好ましくは生理活性物質であり、好ましくは薬剤活性物質である。本発明に従う増粘剤またはゲル化剤を含むゲルは、関心物質、たとえば薬のデリバリビークルとして用いることができる。
そのような使用は、たとえば国際特許出願ＷＯ０３／０８４５０８に開示されるような、ドラッグデリバリビークルとしてのゲル化剤／増粘剤の使用に類似しているであろう。この実施の形態に従えば、ゲルは関心物質、特に薬を生体内の予め定められた場所へ運搬するためのデリバリビークルのビークルとして用いることができ、前記ビークルは前記物質と、外側に向かって前記ビークルの少なくとも１コンパートメントを利用可能に誘導し、それによって前記予め定められた場所での前記物質の前記ビークルの外側へのアクセスを可能にする手段とを含む。
好ましくは、予め定められた場所に誘導されるようにした物質は、ゲル形成の時点でゲルの中に取り込まれる。しかし、必ずしもこうである必要はない。物質は、適切な条件下で、成形されるゲルに入れられてもよい。薬の放出の場合、使用はゲルのゾルへの転移であってもよい。
驚いたことに、運搬を制御された薬を含むゲルの形成は、粉砕などの従来の方法では作成不可能であると考えられていた、非常に小さい薬の粒子の作成に用いることができるということが見出されている。これは水もしくは水溶液系に溶けない、またはほとんど溶けない薬の（経口）投与に特に重要である。小さい粒径を実現するために、薬を本発明に従うゲル化剤または増粘剤とともに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはエタノールなどの有機溶媒に溶解させてもよい。水の添加により、ゲル形成が起こる。同時に、水に不溶／水にほとんど溶けない薬は、非常に小さい粒子の形で沈殿する（通常５００ｎｍ未満、または約７０ｎｍ以下）。必要に応じて、小さな薬の粒子を含む水溶性ゲルを残して、ＤＭＳＯまたはエタノールを押流すことができる。これはそのようなものとして用いられてもよい（「ウェット」ゲルの形で）、または凍結乾燥して医薬品に製剤されてもよい。医薬品の製剤に用いられる小さな薬の粒子だけを残して、ゲル化剤または増粘剤を押流すことが可能である。
薬の粒子の形成に加えて、増粘剤／ゲル化剤は様々な種類の粒子を形成するために使用されてもよい。特に化粧品の原料、顔料（たとえば、コーティング／塗料に使用される）または蛍光プローブ（ピレンなど）に使用されてもよい。
ゲル化剤／増粘剤が生理活性物質（より好ましくは薬剤活性物質）などの関心物質のデリバリシステムに存在する系の好適な実施の形態において、ゲルから抜出るようにした物質の予期せぬ漏れは、少ない、または無視してもよい。これは好ましくはゲルと物質との相互作用を考慮に入れることによって達成される。前記相互作用は、いずれの共有結合を用いても達成できる。共有結合の場合、ゲル化剤／増粘剤の少なくとも１個の置換基が開裂可能な部分を含み、開裂が関心物質の放出となる。関心物質は、非共有結合（静電または疎水相互作用、Ｈ結合など）を介してゲル化剤／増粘剤に結合されてもよい。そのような実施の形態は、ここでは錯体として見なされる。ゲルからの物質の放出は、当業者に周知の多数の方法で、ゲル、物質および環境の種類に依存して達成できる。共有結合は、ｐＨ、温度、酵素活性、光などの一定の条件下で断つことが可能な不安定なリンクを含む。関心物質とゲル化剤との不安定なリンカを使用することは、ほぼ完全に漏れを防ぎ、環境条件が該リンクを断つ閾値に取って代わるとき、関心物質の即座の放出を可能とする。好ましくは、酵素的に不安定なリンカは、標的細胞の近傍に存在する酵素によって開裂される。関心物質が、ゲル化剤またはプロドラッグ−ゲル化剤複合体（ゲル構造に取り込まれる）のいずれかに、酵素的に不安定なリンカを介して共有結合するならば、ゲル状態における酵素開裂は、強く嫌われるであろう。しかしながら、ゲル−ゾル転移は、プロドラッグを酵素に使用でき、薬の開裂およびその後の放出となる。非常に良好な結果が、特にＬ−フェニルアラニン部分などのＣ＝Ｏ末端で開裂するアミノ酸部分を含むリンカと組合わせて、酵素のα−キモトリプシンで達成された。
本発明は、以下の実施の形態によってさらに明らかにされるであろう。
実施例
使用される略語は、以下のとおり表す。
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＣＤＩ ＝１，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＴ−ＭＭ ＝４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
β−ＮＡ ＝β−ナフチル
ＭｅＯＨ ＝メタノール
Ｐｈｅ ＝フェニルアラニン
Ｍｅｔ ＝メチオニン
Ｂｎ ＝ベンジル
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
Ｐｈ ＝フェニル
ＥＡ ＝酢酸エチル
ｉＰｒＯＨ ＝イソプロパノール
６−ＡＱ ＝６−アミノキノリン
ＥｔＯＨ ＝エタノール
ＰＥＧ ４００ ＝ポリエチレングリコール（４００）
ＭｅＣＮ ＝アセトニトリル
ＰＧ ＝プロピレングリコール
ＴＢＡ ＝ｔｅｒ−ブチルアルコール
ｐ−ＮＡ ＝ｐａｒａ−ニトロアニリン
数種類の化合物を合成した（実施例ＩおよびＩＩに説明する）。これらの多く
の化合物に以下の複数のテストを行った。
ゲルテスト
秤量した固体を、密封型の２．０ｍｌバイアルびん中で、ヒートガンまたは加熱ブロックを用いて、０．５または１ｍＬの溶媒に溶かし、続いて大気中に放置することによって、室温まで徐冷した。ゲル化は、バイタルびんを逆さにし、軽く振ることによって決定した。塊の流動が確認されなければ、塊はゲルであると定義した。あるいは、秤量した固体を、酸または塩基の添加によって１ｍＬの溶媒に溶かした。続く塩基または酸の添加がゲル化をもたらした。あるいは、秤量した固体を、少量の溶媒に溶かした。続く多量の非溶媒の添加がゲル化をもたらした。あるいは、ゲル化剤／増粘剤の溶液を非溶媒に添加し、ゲル化させた。あるいは、秤量した固体を、超音波処理によって、１ｍＬの溶媒に混合した。超音波処理の停止後、ゲル化が起こった。あるいは、秤量した固体を、ゲル化が起こった後、短時間のボルテックスによって１ｍＬの溶媒に混合した。
融解温度の決定
ゲルの融解温度（Ｔgel）は、dropping ball法(H.M.Tan, A.Moet, A.Hiltner, E.Baer, Macromolecules 1983，16,28)によって決定した。
透過型電子顕微鏡測定
ゲルは、上述の手順の１つに従って調製した。少量のゲルを、スパチュラを用いて、炭素被覆銅グリッドに注意深くのせた。過剰の溶液をろ紙で吸取り、薄いサンプルフィルムが残った。サンプルは、JEOL 1200EX（８０〜１００ｋＶ）を用いて検査し、代表的な部分の写真を撮った。サンプルはすべて２個ずつ作製した。
低温透過型電子顕微鏡測定
ゲルは、上述の手順の１つに従って調製した。少量のゲルを、スパチュラを用いて、むき出しの銅グリッドに注意深く載せた。過剰の溶液を、ろ紙で吸取り、薄いサンプルフィルムが残った。ガラス固化のために、グリッドを続いて液体エタンに漬けた。ガラス固化した試料は、Gatan model 626の低温ステージに移し、Philips CM 120電子顕微鏡において、１２０ｋＶで動作させて観察した。画像は、約−１７０℃、低線量条件下で記録した。サンプルはすべて２個ずつ作製した。
実験例Ｉ：次の一般式で表される化合物の合成
ｃｉｓ，ｃｉｓ−１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸（１１．１８ｇ、５１．７１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．５５ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２．８０ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、Ｐｈｅ−βＮＡ（５．００ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を続けた後、溶液をＨ2Ｏ（６００ｍＬ）に注ぎ、ゲル状の沈殿を形成させた。沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏ（４×１００ｍＬ）で繰返し洗った後、冷ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗った。残ったゲル状の固体を、熱アセトン（約４００ｍＬ）に溶かして濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。残った固体は、熱ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）と２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（２００ｍＬ）との混合物中に溶解させることによって、さらに精製した。溶液を濾過した後、氷（約１５０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（ａｑ）（５０ｍＬ）との混合物に注いだ。得られた沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏで洗って（２×１５０ｍＬ）熱アセトン（約２００ｍＬ）に溶かし、二重のろ紙上で濾過した。ろ液は減圧下で濃縮し、純粋な化合物１を白い固体として得た。収率：５．２０ｇ（１０．６４ｍｍｏｌ＝６１．８％）。
ゲルテスト：３ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：わずかに結晶性のゲル
化合物１（１．５０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエトキシ）−１−エタノール（１．００ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＴ−ＭＭ（１．９２ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍＬ）とＤＭＳＯ（２０ｍＬ）との溶液を、室温で一晩撹拌した。形成したゲル状の沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏ（４×５０ｍＬ）で洗って、熱ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２０：１、１５０ｍＬ）に溶かした。溶液を濾過して、続いてトルエンと繰返し共沸蒸留することによって乾燥するまで蒸発させ、すべての水分を除去した。化合物２を白い固体として単離した。収率：１．２０ｇ（１．８５ｍｍｏｌ＝５８．６％）。
ゲルテスト：１ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：透明なゲル
この化合物は、Ｍｅｔ−βＮＡ（３．００ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１で述べた手順に従って合成した。反応後、ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）をＨ2Ｏ（５００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗って、熱ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２０：１、２００ｍＬ）に溶かした後、溶液を濾過して、続いてトルエンと繰返し共沸蒸留することによって乾燥するまで蒸発させ、すべての水分を除去した。化合物３を白い固体として単離した。収率：４．７０ｇ（９．９５ｍｍｏｌ＝９１．０％）。
ゲルテスト：３ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：わずかに結晶性のゲル
この化合物は、化合物３（２．００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物２で述べた手順に従って合成した。反応後に形成したゲル状沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏ（４×５０ｍＬ）で洗って、熱ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗って、最後に減圧下で乾燥させ、純粋な化合物４を白い固体として得た。収率：２．２０ｇ（３．４１ｍｍｏｌ＝８０．７％）。
ゲルテスト：１ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：透明なゲル；３ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ
この化合物は、エタノールアミン（０．３９ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物４で述べた手順に従って合成した。収率：０．７８ｇ（１．４０ｍｍｏｌ＝６５．８％）。
ゲルテスト：２ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：透明なゲル
この化合物は、４−ピコリルアミン（０．３４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物４で述べた手順に従って合成した。反応後形成したゼリー状沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ)で洗って、減圧下で乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨと２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（各５０ｍＬ）との混合物に溶かして、得られた溶液をろ紙で濾過した。ろ液を５Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨ１２まで調整し、得られた沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗って、減圧下で乾燥させ、純粋な化合物６を橙褐色の固体として得た。収率：０．４１ｇ（０．６３ｍｍｏｌ＝５９．２％）。
ゲルテスト：１ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：わずかに濁ったゲル
この化合物は、Ｐｈｅ−ＡｍＢｎ−ＴＦＡ（４．００ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１で述べた手順に従って合成した。形成したゲル状の沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗って、ＭｅＯＨ（冷ＭｅＯＨ ３×１００ｍＬ，熱ＭｅＯＨ ３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を蒸発させ、純粋な化合物７を白い固体として得た。収率：２．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ＝４４．８％）。
ゲルテスト：３ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：わずかに濁ったゲル
この化合物は、化合物７（２．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をよび溶媒としてＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を用いて、化合物２で述べた手順に従って合成した。形成したゲル状の沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗って、熱ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：１、８００ｍＬ）に溶かして濾過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、純粋な化合物８を白い固体として得た。収率：１．８０ｇ（２．８７ｍｍｏｌ＝６５．０％）。
ゲルテスト：１ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：透明なゲル（チキソトロピック）；ＥｔＯＨ：ゲル；ＰＧ：ゲル；ｔ−ＢｕＯＨ：ゲル；Ｈ2Ｏ／ＰＧまたはＨ2Ｏ／ｔ−ＢｕＯＨの混合物：ゲル;オリーブ油：弱いゲル；ＭｅＣＮ：ゲル； ＰＥＧ ４００：ゲル
化合物８のヒドロゲル（２ｍｇ／ｍｌ）にオリーブ油（２００μＬ）を添加した。混合物を５秒間ボルテックスして、ゲル化した乳濁液を得た。
この化合物は、Ｐｈｅ−ＡｍＰｈ−ＯＭｅ（１．９５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物３で述べた手段に従って合成した。最終生成物をＭｅＯＨから再結晶／再ゲル化し、純粋な化合物９を白い固体として得た。収率：２．８５ｇ（６．０９ｍｍｏｌ＝８４．３％）
ゲルテスト：３ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ ：透明なゲル
この化合物は、化合物９（０．９５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物２で述べた手順に従って合成した。最終生成物をＭｅＯＨから再結晶／再ゲル化し、純粋な化合物１０を白い固体として得た。収率：０．７６ｇ（１．１８ｍｍｏｌ＝５８．３％）。
ゲルテスト：３ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：透明なゲル
この化合物は、Ｐｈｅ−６ＡＱ２ＨＢｒ（４．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（４．０４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１で述べた手順に従って合成した。濾過によって集めた沈殿をＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ／アセトンに溶かして濾過した後、アセトンをゆっくりと蒸発させ、濾過で集めて乾燥させた沈殿を形成させ、純粋な化合物１１を薄いオレンジの固体として得た。収率：２．９５ｇ（６．０３ｍｍｏｌ＝６０．３％）。
この化合物は、化合物１１（２．８０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物２で述べた手順に従って合成した。反応の完了後、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗って、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１〜８：２）によって精製し、薄い黄色の固体として純粋な化合物１２を得た。収率：１．６０ｇ（２．４１ｍｍｏｌ＝４２．１％）。
ゲルテスト：０．３ｍｇ／ｍＬのＨ2ＯまたはＰＢＳ：透明なゲル；０．５ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ／ＤＭＳＯ（１９：１）：透明なゲル；０．６ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ（１９：１）：透明なゲル；２５ｍｇ／ｍＬのＥｔＯＨ：濁ったゲル
小角Ｘ線回折とともに低温ＴＥＭ検査を１個の化合物（１２）に行い、ゲルが約４．５ｎｍ（分子２個の長さに相当する）の均一な厚みを有する繊維から成ることがわかった。恐らく、（Ｃ３−）対称性の欠如は、繊維の凝集が大きな束となることを防ぎ、かなり均一で非常に小さな繊維の直径となり、後者は順に透明なゲルを導く。
化合物１２のゲル（０．４ｗｔ％のヒドロゲル）の低温ＴＥＭ写真を図１で示す。図１は、本明細書で述べるゲル化剤のヒドロゲルの低温ＴＥＭの代表例を示す。左側の画像は、低倍率であり、右側の画像は、高倍率である（右側の画像における左上４分の１の白い筋は、４．５ｎｍに相当する）。図１は、溶媒の固定化に関与する、密集して絡み合った繊維構造を明らかに示している。高い均一性の繊維の厚みが右側の拡大画像で明らかに確認できる。
この化合物は、ＡｌａβＮＡを用いて、化合物１で述べた方法に従って合成した。
ゲルテスト：水: ゲル
この化合物は、化合物１および２で述べた手順に従って、２段階で合成した。
ステップＩでは、反応混合物を弱酸性のＨ2Ｏに注ぎ、得られた沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏ（３×２００ｍＬ）ですすぎ、アセトンに溶かして、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、純粋なジカルボキシ酸化合物を得た。収率：８．０４ｇ（１６．６３ｍｍｏｌ＝９５．０％）。
ステップＩＩでは、沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ（３×４０ｍＬ）ですすぎ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１／１，約７００ｍＬ）に溶かした。混合物を濾過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、白い固体として純粋な化合物１４を得た。収率：３．３ｇ（５．０２ｍｍｏｌ＝６９．３％）。
ゲルテスト：水中で化合物を加熱すると、黄色（ｐ−ＮＡ）により確認されるＰｈｅＡｍＰｈＮＯ2アミドの加水分解が起こる。冷却すると、黄色の弱いゲルが形成される。
ｃｉｓ，ｃｉｓ−１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸（５０．０ｇ；０．２４ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４６ｇ、０．２９ｍｏｌ）を添加した。ＣＯ2の発生が停止した後（約２時間）、ベンジルアルコール（３５ｍＬ、０．３４ｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で一晩撹拌した後、溶媒の大部分を減圧下で除去した。続いて、粗生成物をＥＡ（１０００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（１０００ｍＬ）とで分配し、有機相をＨ2Ｏ（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、油を得て、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜８０：２０）で精製し、白い固体として化合物１５を与えた。収率：２５．６ｇ（６４．６４ｍｍｏｌ＝２６．９％）。
化合物１５（５．１５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．８２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の撹拌、冷却（０℃）したＥＡ（２００ｍＬ）溶液にＣＤＩ（２．１８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に戻し、撹拌を２時間続けた後、Ｅｔ3Ｎ（２．８３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびＰｈｅＡｍＣＨｅｘＴＦＡ（１４．４４ｍｍｏｌ）のＥＡ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１日半撹拌した後、沈殿を濾別し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗って、乾燥させ、白い固体として純粋な化合物１６を得た。収率：３．９５（６．３２ｍｍｏｌ＝４８．７％）。
ゲルテスト：オリーブ油：ゲル;ＥｔＯＨ：ゲル；ＭｅＣＮ：ゲル； ＰＥＧ ４００：ゲル
この化合物は、化合物１６（３．５０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物３０で述べる手順に従って合成した。収率：１．４７ｇ（３．３１ｍｍｏｌ＝５９．１％）。
この化合物は、化合物１７を用いて、化合物２で述べた手順に従って合成した。形成した沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗って乾燥させ、白い固体として純粋な化合物１８を得た。収率：１．４２ｇ（２．１７ｍｍｏｌ＝７１．４％）。
ゲルテスト：２ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：透明なゲル；２０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ：濁ったゲル
この化合物は、ＰｈｅＡｍＤｅｃｙｌを用いて、化合物１６および１７で述べた手順に従って２段階で合成した。収率：ステップＩ：０．６５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ＝１７．１％）；収率：ステップＩＩ：０．４５ｇ（０．９０ｍｍｏｌ＝９４．４％）。
ゲルテスト：Ｈ2Ｏ：透明なゲル；トルエン：ゲル
この化合物は、化合物１９を用いて、化合物１８で述べた手順に従って合成した。
ゲルテスト：Ｈ2Ｏ：ゲル；ＥｔＯＨ：ゲル；ＰＥＧ：ゲル；トルエン：ゲル
この化合物は、ＰｈｅＡｍ2−Ｈｅｐｔｙｌを用いて、化合物１６および１７で述べた手順に従って合成した。収率：ステップＩ：２．００ｇ（３．１３ｍｍｏｌ＝５０．５％）；収率：ステップＩＩ：１．２５ｇ（２．７２ｍｍｏｌ＝９６．７％）
ゲルテスト：Ｈ2Ｏ：ゲル；トルエン：ゲル
この化合物は、ＰｈｅＡｍＰｈｅＯＭｅを用いて、化合物１６および１７で述べた手順に従って合成した。収率：ステップＩ：１．６０ｇ（２．２７ｍｍｏｌ＝４５．０％）；収率：ステップＩＩ：０．６０ｇ（１．１５ｍｍｏｌ＝５３．８％）
ゲルテスト：トルエン：ゲル
この化合物の水性ゲルは、１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）中の化合物２２の懸濁液を透明になるまで加熱して生成した。冷却した（室温の）溶液への２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）の添加が、化合物２３のゲルの形成となった。
この化合物は、ＴｙｒβＮＡを用いて、化合物１８で述べた手順に従って４段階で合成した。
しかし、ステップＩＩＩでは、ＤＭＳＯ／２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（３０＋１０ｍＬ）中での１５分間の塩基性加水分解を経て（１ｇスケール）、ベンジル部分の開裂が起こった。その後、混合物を氷／水（１５０ｍＬ）に注ぎ、濃酢酸を用いて酸性にし、白い固体の沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏ（４×５０ｍＬ）およびアセトン（５０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させ、純粋なジカルボキシ酸化合物を得た。収率：ｖｖｖ（ｍｅｎｎｏ）。
ステップＩＶの合成において、形成した沈殿をＭｅＯＨ／アセトン／Ｈ2Ｏから再沈殿させて（緩やかな蒸発）遠心分離および凍結乾燥を経て単離した。収率：０．１４ｇ（０．２１ｍｍｏｌ＝２０．８％）。
ゲルテスト：１ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：透明なゲル；オリーブ油：ゲル状沈殿；ＥｔＯＨ：ゲル；ＭｅＣＮ：ゲル
この化合物は、ＰｈｅＡｍＥｔＰｈを用いて、化合物１６（アミノ酸の結合）および化合物２４のステップＩＩＩの合成（すなわち、塩基性加水分解を経るカルボキシ酸の脱保護）で述べた手順に従って、２段階で合成した。収率：ステップＩ：２．２０ｇ（３．４１ｍｍｏｌ＝４６．８％）；収率：ステップＩＩ：１．２８ｇ（３．０２ｍｍｏｌ＝９７．５％）。
ゲルテスト：Ｈ2Ｏ：ゲル；トルエン：ゲル
この化合物は、化合物２５を用いて、化合物１８で述べた手順に従って合成した。収率：０．９ｇ（１．４０ｍｍｏｌ＝６１．１％）。
ゲルテスト：Ｈ2Ｏ：ゲル（チキソトロピック）；プロピレングリコール（ＰＧ）：ゲル；ｔ−ＢｕＯＨ：ゲル；Ｈ2Ｏ／ＰＧまたはＨ2Ｏ／ｔ−ＢｕＯＨの混合物：ゲル
この化合物は、ＰｈｅＡｍＧｌｙＡｍβＮＡを用いて、化合物１６（アミノ酸の結合）および化合物２４のステップＩＩＩの合成（すなわち、塩基性加水分解を経るカルボキシ酸の脱保護）で述べた手順に従って、２段階で合成した。収率：ステップＩ：１．３０ｇ（１．７９ｍｍｏｌ＝６３．３％）；収率：ステップＩＩ：０．２８ｇ（０．５１ｍｍｏｌ＝３９．０％）。
ゲルテスト：Ｈ2Ｏ：ゲル
実施例ＩＩ：以下の一般式で表される化合物の合成
ｃｉｓ，ｃｉｓ−１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸（２５．００ｇ；０．１２ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１８．７５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。ＣＯ2の発生が停止した後（約２時間）、ベンジルアルコール（１２．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で一晩撹拌した後、溶媒の大部分を減圧下で除去した。続いて、粗生成物をＥＡ（５００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（５００ｍＬ）とで分配し、水相をＥＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳ０4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、得た油をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2，ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９９：１〜９８：２）で精製し、白い固体として化合物２８を得た。収率：１５．１ｇ（４９．３０ｍｍｏｌ＝４１．１％）。
化合物２８（３．０６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、Ｐｈｅ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（４．７３ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（３．０３ｇ、３０．００ｍｍｏｌ），およびＤＭＴ−ＭＭ（６．０８ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。形成したゲル状の沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗った。その後、粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗って、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（約７５＋１００ｍＬ）からの再結晶で、白い固体として純粋な化合物２９を得た。収率：２．８ｇ（４．４５ｍｍｏｌ＝４４．５％）。
ゲルテスト：オリーブ油：ゲル；トルエン：ゲル；ＥｔＯＨ：ゲル；ＭｅＯＨ：ゲル
化合物２９（２．４０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１００＋１００＋２００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で３日間激しく撹拌した後、触媒を二重のろ紙で濾過し、取除いた。その後溶液を乾燥するまで蒸発させ、白い固体として純粋な３０を得た。収率：２．００ｇ（３．７１ｍｍｏｌ＝９７．４％）。
ゲルテスト：３ｍｇ／ｍＬのＨ2Ｏ：透明なゲル；オリーブ油：ゲル； トルエン：ゲル；ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯおよびＰＥＧ ４００／Ｈ2Ｏの混合物：ゲル
この化合物は、化合物３０で述べた手順に従って３段階で合成した。ステップＩＩでは、ＰｈｅＯＭｅの代わりにＮｌｅＯＭｅを用いた。
ゲルテスト：ＥｔＯＨ：ゲル；ＰＥＧ ４００：ゲル
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中の化合物３１（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物をほぼ透明になるまで加熱し、その後１０分間超音波処理をした。続いて、溶液を濾過し、１Ｎ ＨＣ１（９０ｍＬ）で酸性にした。形成した沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗って、減圧下で乾燥させ、白い固体として純粋な化合物３２を得た。収率：０．１７ｇ（０．３８ｍｍｏｌ＝８９．４％）。
ゲルテスト：Ｈ2Ｏ：ゲル
この化合物は、ＰｈｅＡｍＭｅを用いて、化合物２９で述べた手順に従って合成した。収率：最終段階：１．４７ｇ（２．３５ｍｍｏｌ＝４２．８％）。
ゲルテスト：ＤＭＳＯ：濁ったゲル
この化合物は、化合物２８から始めて、２段階で合成した。ステップＩは、ＰｈｅβＮＡを用いて、化合物２９で述べた手順に従って合成した。ステップＩでは、沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ（３×４０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、ベンジル保護した前駆体を収率９６．２％で得た。ステップＩＩは、化合物２４のステップＩＩＩの合成に従って、行った。収率：０．７１ｇ（０．９３ｍｍｏｌ＝７９．２％）。
ゲルテスト：Ｈ2Ｏ：ゲル；ＴＢＡ／Ｈ2Ｏ混合物：ゲル
この化合物は、ＳｅｒβＮＡを用いて、化合物３４で述べた手順のステップＩに従って合成した。収率：４．２ｇ（５．７５ｍｍｏｌ＝８８．１％）。
ゲルテスト：ＥｔＯＨ：ゲル；ＭｅＣＮ：ゲル；ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯ／トルエン、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物：ゲル
この化合物は、化合物３５を用いて、化合物３４で述べた手順のステップＩＩに従って合成した。収率：１．３５ｇ（２．１１ｍｍｏｌ＝６８．５％）。
ゲルテスト：Ｈ2Ｏ：ゲル；ＭｅＣＮ：弱いゲル；ＴＢＡ／Ｈ2Ｏ、ＤＭＳＯ／トルエン、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ、ＤＭＳＯ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物／ゲル
この化合物は、ＬｅｕβＮＡを用いて、化合物３５および３６で述べた手順に従って合成した。収率：ステップＩ：１．４０ｇ（１．７９ｍｍｏｌ＝８７．３％）。収率：ステップＩＩ：０．６８ｇ（０．９８ｍｍｏｌ＝８０．６％）。
ゲルテスト：Ｈ2Ｏ／ＴＢＡ、Ｈ2Ｏ／ｉＰｒＯＨ、Ｈ2Ｏ/ＭｅＯＨおよびＨ2Ｏ／ＤＭＳＯの混合物：ゲル
この化合物は、ＧｌｎβＮＡを用いて、化合物３５および３６で述べた手順に従って合成した。収率：ステップＩ：１．１０ｇ（１．３５ｍｍｏｌ＝９１．５％）。収率：ステップＩＩ：０．７１ｇ（０．９８ｍｍｏｌ＝８０．０％）。
ゲルテスト：Ｈ2Ｏ：ゲル
実施例ＩＩＩ：ゲル化剤−薬剤複合体の酵素的開裂
ゲル化剤−薬剤複合体の酵素的開裂を調べるために、酵素α−キモトリプシンを選択した。α−キモトリプシンは、化合物１２（ＣＨｅｘ（ＡｍＰｈｅ−６ＡＱ）（ＡｍＥｔＯＥｔＯＨ）2）のようなＬ−フェニルアラニンに基づく置換体のＣ＝Ｏ末端で、アミド結合を開裂可能であり、蛍光性「モデル薬剤」６−アミノキノリン（６−ＡＱ）の放出をもたらす。この系は、この化合物のアミドおよびアミノ型の励起および発光極大が充分に分離されるという事実により（アミド型：λex＝３１５ｎｍ，λem＝３７０ｎｍ，アミン型：λex＝３３９ｎｍ，λem＝５５０ｎｍ)、容易に開裂速度をモニタできる。実際、化合物１２が０．４５ｍＭ（＝０．０３ｗｔ％）までの濃度で、水をゲル化可能であることがわかった。化合物１２を少量のＤＭＳＯ（１００μＬ）に溶かし、α−キモトリプシンを緩衝液に溶かした（トリス−ＨＣｌ，０．１Ｍ，ｐＨ７．７５，９００μＬ）。化合物１２のＤＭＳＯ溶液へのα−キモトリプシン水溶液の素早い添加は、蛍光実験に用いられる透明、均一なゲルの瞬時の形成となる。酵素的開裂へのゲル化の効果を決定するために、ゲル化剤１２の構造に類似の構造を有する、水溶性、非ゲル化、モデル物質３９を合成した。
化合物１２および３９のα−キモトリプシン誘導開裂に６−ＡＱの検出が続く蛍光実験が行われた。そのような一連の測定の結果は、図２で示される。この図は５５０ｎｍ（λｅｘ＝４００ｎｍ）での蛍光を検出して、６−ＡＱの形成を経時的に示している。
図２の説明（下から上）：トレースａ：ゲル化剤１２（０．５ｗｔ％＝７．５４ｍＭ）のゲル；トレースｂ：ゲル化剤１２（０．５ｗｔ％＝７．５４ｍＭ）＋α−キモトリプシン（４０ｍＭ）のゲル；トレースｃ：ゲル化剤１２（０．５ｗｔ％＝７．５４ｍＭ）＋化合物３９（７．５４ｍＭ）＋α−キモトリプシン（４０ｐＭ）のゲル；トレースｄ：化合物３９（７．５４ｍＭ）＋α−キモトリプシン（４０ｍＭ）の溶液。
図に示すように、α−キモトリプシンがないときは、６−ＡＱの形成がないため、ゲル化剤の開裂が観察されない（トレースａ）。α−キモトリプシン（４０ｍＭ）の存在下で、同じ実験を行うと、６−ＡＱをわずかに形成するので（トレースｂ）、ゲル化剤がわずかに開裂する。ゲル化剤１２の代わりに化合物３９を含むサンプルを使用して、はるかに多量の６−ＡＱが検出され、化合物がα−キモトリプシンでさらに容易に開裂されることがわかった（トレースｃ）。最後に、ゲル化剤１２と非ゲル化剤３９（濃度はともに前の実験で使用した濃度と同じ）をともに含むサンプルを用いて実験を行うと、トレースｄとなった。
化合物１２および３９の開裂実験を異なる基質濃度で行い、基質濃度の関数として初速度をプロットした結果、図３でプロットした点になった。この図は、基質（Ｓ）濃度の関数として初速度を示しており、基質は化合物３９またはゲル化剤１２である。図に示すように、化合物３９の初速度の値は、濃度が増加するとき予想通り増加した。しかし、ゲル化剤１２の初速度は、ある程度まで増加した後、かなり高濃度でも同じ状態である。対応するラインウィーバ−バークプロットおよびイ−ディ−ホフステプロットから、ＶmaxおよびＫmの値が両方の化合物について得られた。化合物３９の場合、以下の値が得られた：Ｖmax＝２２．３μｍｏｌ／ｍｉｎ，Ｋm＝４．９ｍＭ。ゲル化剤１２の場合、Ｖが前の点に対して、まだ増加を示しているときのみ、これらの点が得られた。これらの点から、以下の値を計算した。Ｖmax＝４．１μｍｏｌ／ｍｉｎ，Ｋm＝１．８ｍＭ。これらの値をＶmaxおよびＫmに用いて、両方の化合物に対して理論曲線をプロットした。化合物３９の場合、実験的に決定した点が曲線と一致した。しかし、ゲル化剤１２の場合、一部の点のみが曲線に一致し、実験的に決定したＶmax＝１．８μｍｏｌ／ｍｉｎが決定できた。興味深いことに、理論曲線が実験曲線から外れる点はゲル濃度１．５ｍＭに一致し、Ｈ2Ｏ：ＤＭＳＯ＝９：１におけるゲル化剤１２の臨界ゲル化剤濃度（ＣＧＣ）にも一致する（すなわち、溶媒または混合溶媒において、ゲル化をもたらすために必要な最小限のゲル化剤濃度）。この濃度以下でゲル化剤１２のサンプルは溶液として存在する。したがって、たとえゲル中の分子が溶液中の分子と常に平衡で、全ゲル化剤濃度がＣＧＣ以上で非常に増加し得るとしても（その結果ゲル化をもたらす）、溶液中のゲル化剤の濃度はＣＧＣを越えるはずがない。基質（すなわち、ゲル化剤）濃度がＣＧＣを越えた時点で、ゲル化剤１２の初速度はもはや増加しないという事実は、溶液中のゲル化剤分子のみが酵素によって開裂されるということを示す。
実施例ＩＶ：関心化合物の粒子を含むゲルの調製
ＩＶ．１ ピレンの含有
１００μＬのＤＭＳＯに４ｍｇ（６．０×１０-3ｍｍｏｌ）のゲル化剤１２（ＣＨｅｘ（ＡｍＰｈｅ−６ＡＱ）（ＡｍＥｔＯＥｔＯＨ）2)と１．２２ｍｇ（６．０×１０-3ｍｍｏｌ）のピレンとを含む溶液に、蒸留水９００μＬを素早く添加した。水の添加が、瞬時かつ完全な溶液のゲル化となった。ゲルのＴＥＭ解析はゲル繊維およびピレン粒子の存在を示し、後者は３７〜１８５ｎｍの平均サイズを有している。
時間に依存する粒度の決定
ゲル中にピレン粒子が存在するときの安定性を決定するために、サンプルを前段落で述べたように調製し、７日後、１８日後、１ヶ月後および２ヵ月後ＴＥＭで検査した。比較サンプルとして、ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（１００μＬ／９００μＬ）中にピレンのみを含有するサンプルも調製した。さらに、溶液中のゲル化剤の効果、すなわちゲル中に存在しないときの効果を決定するために、４ｍｇ（６．０×１０-3ｍｍｏｌ）のゲル化剤１２（ＣＨｅｘ（ＡｍＰｈｅ−６ＡＱ）（ＡｍＥｔＯＥｔＯＨ）2）、１．２２ｍｇ（６．０×１０-3ｍｍｏｌ）のピレン、１００μＬのＤＭＳＯおよび９００μＬの１Ｎ ＨＣｌを調製した。ＨＣｌの存在は、ゲル化剤を分解するので、サンプルはゲル化しない。すべてのサンプルは、室温で暗所にて保管した。ＴＥＭの結果は、図４、図５および図６に示される。
図４：ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（１００μＬ／９００μＬ）中にモル比１：１（６．０×１０-3ｍｍｏｌ）でピレンを含有するゲル化剤１２（ＣＨｅｘ（ＡｍＰｈｅ−６ＡＱ）（ＡｍＥｔＯＥｔＯＨ）2）のゲルのＴＥＭ画像。左から右に、それぞれ７日後、１８日後、１ヶ月後および２ヵ月後に検査した。７日後、サンプル中に３７〜１８５ｎｍの粒子がごくわずかに存在している。１８日後、３０〜１９０ｎｍの粒子がより多く観察できる。１ヵ月後、１５０ｎｍ以下の結晶もいくらか観察できる。２ヵ月後、８０〜２００ｎｍの大きさを有する結晶がさらに存在している。
図５：ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（１００μＬ／９００μＬ）中にゲル化剤１２（ＣＨｅｘ（ＡｍＰｈｅ−６ＡＱ）（ＡｍＥｔＯＥｔＯＨ）2）およびピレンをモル比１：１（６．０×１０-3ｍｍｏｌ）で含むサンプルのＴＥＭ画像。左から右に、それぞれ７日後、１８日後、１ヶ月後および２ヵ月後に検査した。
７日後、０．２〜３μｍの結晶が観察できる。１８日後、そのような結晶がさらに観察できる。１ヵ月後、６μｍのより大きな結晶が見られる。２ヵ月後、そのような結晶がさらに観察できる。
図６：ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（１００μＬ／９００μＬ）中にピレン（６．０×１０-3ｍｍｏｌ）を含むサンプルのＴＥＭ画像。左から右に、それぞれ７日後、１８日後、１ヶ月後および２ヵ月後に検査した。
７日後、１８日後または１ヶ月後、０．４〜９μｍの結晶が存在している。２ヵ月後、２〜１２μｍの結晶が観察できる。
ＩＶ．２ ダナゾールの含有、Ｉ
５０μＬのＤＭＳＯ中に１．９６ｍｇ（２．９×１０-3ｍｍｏｌ）のゲル化剤１２と１．０ｍｇ（２．９×１０-3ｍｍｏｌ）の（ＣＨｅｘ（ＡｍＰｈｅ−６ＡＱ）（ＡｍＥｔＯＥｔＯＨ）2）とを含む溶液に、９５０μＬの蒸留水を素早く添加した。水の添加が、瞬時かつ完全な溶液のゲル化となった。ゲルのＴＥＭ解析はゲル繊維およびダナゾール粒子の存在を示し、後者は１４０〜７００ｎｍの平均サイズを有し、幅０．７μｍおよび長さ９μｍの棒状のダナゾール粒子もいくらか存在した。１００μＬのＤＭＳＯおよび９００μＬの蒸留水にダナゾールのみを含む比較サンプルでは、棒状ダナゾール粒子は幅０．５〜１０μｍおよび長さ１５〜５３μｍであった。
ＩＶ．３ ダナゾールの含有、ＩＩ
前のサンプルにおいて、ダナゾールに対するゲル化剤のモル比が１：１から２：１に増加したとき、ＴＥＭ解析はゲル繊維およびダナゾール粒子の存在を示し、後者は２８ｎｍの平均サイズを有し、いくつかの粒子は２μｍであり、１０μｍの粒子はほとんど存在せず、棒状のダナゾール粒子は存在していない。モル比が２：１から５：１に同様に増加したとき、ゲルのＴＥＭ解析はゲル繊維およびダナゾール粒子の存在を示し、後者は１４ｎｍの平均サイズを有し、いくつかの粒子は４００ｎｍであり、棒状のダナゾール粒子は存在していない。
ダナゾール含有ゲルの凍結乾燥
ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（５０μＬ／９５０μＬ）中にモル比５：１でゲル化剤１２（ＣＨｅｘ（ＡｍＰｈｅ−６ＡＱ）（ＡｍＥｔＯＥｔＯＨ）2）とダナゾール粒子とを含むゲルの凍結乾燥により、ゲル化剤およびダナゾールの乾燥粉末が得られる。この粉末のＴＥＭ解析は、対応するゲルサンプル（先のサンプル）に類似の特徴を示し、ゲル繊維およびダナゾール粒子が存在し、後者は１４〜７０ｎｍの平均サイズを有し、棒状粒子は存在しなかった。
化合物１２のゲルの低温ＴＥＭ写真。 化合物１２および３９の蛍光実験の測定結果。 化合物１２および３９の開環実験の初速度。 ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ中にモル比１：１でピレンを含むゲル化剤１２のゲルのＴＥＭ画像。 ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ中にゲル化剤１２およびピレンをモル比１：１で含むサンプルのＴＥＭ画像。 ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ中にピレンを含むサンプルのＴＥＭ画像。 対称ゲル化剤および非対称ゲル化剤によるゲルの構造。

Claims (31)

  1. 環が１個または２個のＸ−Ａｍ−Ｙn基で置換され、残りの１個または２個の置換基が−Ｘ−Ｚ基である三置換環式化合物の使用であって、該化合物は、少なくとも１個の前記−Ｘ−Ｚ基がＡｍ部分を含んでいないという点で非対称であり、
    三置換環式化合物が、１，３，５置換シクロヘキサンであり、
    Ｘはそれぞれ−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ａｍはそれぞれ独立に２〜１２個のアミノ酸で形成された直鎖ペプチドから末端のＨおよびＯＨを除いた残基であって、該アミノ酸はエステル、アミド、（チオ）エステルの誘導体であってもよく、
    Ｙはそれぞれ−ＯＲ，−Ｎ（ＯＨ）Ｒ，−ＮＲ2から独立して選択され、
    Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換もしくは非置換の、１〜４０個の炭素原子を有する、分岐、環状もしくは直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり、芳香族、エステル、もしくはエーテル部分、または１個もしくは複数のＯ，Ｎ，Ｓ，Ｐ，Ｂから選択されるヘテロ原子を含み、
    Ｚはそれぞれ、−ＯＲまたは−ＮＨＲであり、Ｒはそれぞれ独立して選択され、上記のように定義され、ｎ＝１または２であり、ゲル化剤または増粘剤としての三置換環式化合物の使用。
  2. 環が１個または２個のＸ−Ａｍ−Ｙn基で置換され、残りの１個または２個の置換基が−Ｘ−Ｚ基である、非対称の三置換環式化合物からなるゲル化剤または増粘剤であって、該化合物は、少なくとも１個の−Ｘ−Ｚ基がＡｍ部分を含んでいないという点で非対称であり、
    三置換環式化合物が、１，３，５−置換シクロヘキサンであり、
    Ｘはそれぞれ−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ａｍはそれぞれ独立に２〜１２個のアミノ酸で形成された直鎖ペプチドから末端のＨおよびＯＨを除いた残基であって、該アミノ酸はエステル、アミド、（チオ）エステルの誘導体であってもよく、
    Ｙはそれぞれ−ＯＲ，−Ｎ（ＯＨ）Ｒ，−ＮＲ2から独立して選択され、
    Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換もしくは非置換の、１〜４０個の炭素原子を有する、分岐、環状もしくは直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり、芳香族、エステル、もしくはエーテル部分、または１個もしくは複数のＯ，Ｎ，Ｓ，Ｐ，Ｂから選択されるヘテロ原子を含み、
    Ｚはそれぞれ、−ＯＲまたは−ＮＨＲであり、Ｒはそれぞれ独立して選択され、
    上記のように定義され、ｎ＝１または２であり、
    ではないということを特徴とするゲル化剤または増粘剤。
  3. カルボン酸基およびアミン基によって形成される両性イオン結合がないことを特徴とする請求項２に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
  4. Ａｍがそれぞれ１〜５個のアミノ酸残基を含むことを特徴とする請求項２または３に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
  5. Ｙはそれぞれ、−ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ３，ｘが１〜９の整数である直鎖および分岐−ＮＨ(ＣＨ ２ ) ｘ＋１ 、ｙが０〜７の整数である直鎖および分岐ＮＨＣ(ＣＨ ３ )(ＣＨ ２ ) ｙ＋１ ＣＨ ３ 、−ＮＨ(ＣＨ ２ ) ９ ＣＨ ３ ，−ＮＨ（ＣＨ２）１０ＣＨ３，−ＮＨＣ(ＣＨ ３ )（ＣＨ ２ ) ５ (ＣＨ ３ )，−ＮＨ−ナフチル，−ＮＨＣＨ２Ｐｈ，−ＮＨ(ＣＨ ２ ) ２ Ｐｈ， −ＮＨＰｈＯＭｅ，−ＮＨ−キノリンならびにＮＨＰｈＮＯ２から成る群から独立して選択されることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
  6. −Ｘ−Ｚが−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ，Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ｐｙｒから成る群から選択されることを特徴とする請求項２〜５のいずれか１項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
  7. アミノ酸がロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、リジン、バリン、プロリン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびアルギニンならびにそれらの誘導体から成るα−アミノ酸の群から選択されることを特徴とする請求項２〜６のいずれか１項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
  8. 少なくとも１個の置換基が開裂部分を含み、開裂が生理活性剤の放出となることを特徴とする請求項２〜７のいずれか１項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
  9. 生理活性剤が、そのＣ＝Ｏ末端で酵素的に開裂するアミノ酸部分を含むリンカを介して結合され、前記アミノ酸部分がフェニルアラニンに基づいていることを特徴とする請求項８に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
  10. 請求項２〜９のいずれか１項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤と、生理活性剤との複合体であることを特徴とする複合体。
  11. 生理活性剤が疎水性物質であることを特徴とする請求項１０に記載の複合体。
  12. 請求項１〜９のいずれか１項に定義される三置換増粘剤もしくはゲル化剤、または請求項１０もしくは１１に記載の複合体と溶媒とを混合することと、粘性またはゲル化溶媒を得るために混合物を誘発することとを含む溶媒のゲル化または増粘化方法。
  13. 請求項１〜９のいずれか１項に定義される三置換増粘剤もしくはゲル化剤、または請求項１０もしくは１１に記載の複合体を溶液の形で溶媒に噴霧すること、あるいは請求項１〜９のいずれか１項に定義される三置換増粘剤もしくはゲル化剤、または請求項１０もしくは１１に記載の複合体の溶液に溶媒を噴霧することを含む、溶媒のゲル化または増粘化方法。
  14. 溶媒が、芳香族炭化水素、非芳香族炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、アルカン酸、エポキシド、アミン、ハロゲン化炭化水素、シリコン油、植物油、リン酸、スルホキシド、アミド、ニトリル、水およびその混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項１３記載の方法。
  15. ゲル化剤または増粘剤を、得られる混合物の重量に基づいて、０．０１〜５０ｗｔ．％の間の量の溶媒と混合する、または溶媒に噴霧することを特徴とする請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. ゲルの形成が、混合物の加熱の後の冷却、ｐＨの変更、超音波処理、光の使用および／または化学誘導物質によって誘発されることを特徴とする請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 混合物が２０〜２００℃の温度まで加熱されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
  18. 混合物が−２０〜１００℃の範囲の温度まで冷却されることを特徴とする請求項１６または１７に記載の方法。
  19. 請求項１〜９のいずれかに定義される１以上の三置換増粘剤もしくはゲル化剤、または請求項１０しくは１１記載の複合体を含むことを特徴とする請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の方法によって得られるゲルまたは増粘化流体。
  20. （ｉ）請求項２〜９のいずれか１項に記載の１以上の三置換増粘剤もしくはゲル化剤、または請求項１０もしくは１１に記載の複合体と、（ｉｉ）芳香族炭化水素、非芳香族炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、アルカン酸、エポキシド、アミン、ハロゲン化炭化水素、シリコン油、植物油、リン酸、スルホキシド、アミド、ニトリル、水およびその混合物から成る群から選択される１以上の溶媒とを含むことを特徴とするゲルまたは増粘化流体。
  21. 請求項１９または２０に記載のゲルまたは増粘化流体を、メタセシス反応を行うことによってゲルに変換する方法。
  22. 請求項２１に記載の方法によって得られるゲル。
  23. 前記ゲル化剤または増粘剤によって形成される繊維を含み、繊維の数平均厚みが１〜１０ｎｍの範囲であることを特徴とする請求項１９、２０または２２のいずれかに記載のゲル。
  24. １ｎｍ〜１００μｍの範囲の直径を有する粒子を含むことを特徴とする請求項１９、２０、２２または２３のいずれか１項に記載のゲルまたは増粘化流体。
  25. 粒子が生理活性剤を含むことを特徴とする請求項２４に記載のゲルまたは増粘化流体。
  26. キラル認識、触媒の共有結合を目的とするクロマトグラフィ支持体、またはドラッグデリバリ媒体としての請求項１９、２０、または２２〜２５のいずれか１項に記載のゲルまたは増粘化流体の使用。
  27. ゲルまたは粘性溶液などの増粘化流体を含む医薬品であって、ゲルまたは増粘化流体が請求項２〜９のいずれか１項に記載の増粘剤またはゲル化剤あるいは請求項１０または１１に記載の複合体を含むことを特徴とする医薬品。
  28. ゲルまたは粘性溶液などの増粘化流体を含む化粧品であって、ゲルまたは増粘化流体が請求項２〜９のいずれか１項に記載の増粘剤またはゲル化剤あるいは請求項１０または１１に記載の複合体を含むことを特徴とする化粧品。
  29. 局所使用されることを特徴とする請求項２７に記載の医薬品。
  30. 局所使用されることを特徴とする請求項２８に記載の化粧品。
  31. ゲルまたは粘性溶液などの増粘化流体を含むデオドラントであって、ゲルまたは増粘化流体が請求項２〜９のいずれか１項に記載の増粘剤またはゲル化剤あるいは請求項１０または１１に記載の複合体を含むことを特徴とするデオドラント。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2544814C (en) 2003-11-12 2013-05-14 Applied Nanosystems B.V. Non-symmetrical gelling agent
US7314949B2 (en) 2004-12-04 2008-01-01 Xerox Corporation Trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7576235B2 (en) 2004-12-04 2009-08-18 Xerox Corporation Processes for preparing bis(urea-urethane) compounds
US7153349B2 (en) 2004-12-04 2006-12-26 Xerox Corporation Phase change inks containing curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7560587B2 (en) 2004-12-04 2009-07-14 Xerox Corporation Bis[urea-urethane] compounds
US7144450B2 (en) 2004-12-04 2006-12-05 Xerox Corporation Phase change inks containing trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7220300B2 (en) 2004-12-04 2007-05-22 Xerox Corporation Phase change inks containing bis(urea-urethane) compounds
US7317122B2 (en) 2004-12-04 2008-01-08 Xerox Corporation Curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
EP1800694A1 (en) 2005-12-23 2007-06-27 Applied NanoSystems B.V. Controlled release gels
JP4871640B2 (ja) * 2006-05-17 2012-02-08 花王株式会社 環状イミド化合物
WO2009005152A1 (ja) 2007-07-05 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 新規脂質トリペプチド性ヒドロゲル化剤及びヒドロゲル
KR101717145B1 (ko) 2008-05-20 2017-03-16 노이로제스엑스, 인코포레이티드 간보호제 아세트아미노펜 공통 프로드러그
WO2010033726A2 (en) 2008-09-17 2010-03-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Drug delivery composition comprising a self-assembled gelator
WO2011112887A1 (en) * 2010-03-12 2011-09-15 The Procter & Gamble Company Di-amido gellant for use in consumer product compositions
AR080506A1 (es) * 2010-03-12 2012-04-11 Procter & Gamble Composiciones detergentes liquidas que comprenden amido gelificantes de ph modificable y procesos para fabricarlos
US20120004310A1 (en) * 2010-05-28 2012-01-05 Longo Frank M Non-peptide bdnf neurotrophin mimetics
WO2012040623A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nanostructured gels capable of controlled release of encapsulated agents
WO2012166706A2 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Brandeis University Supramolecular nanofibers and hydrogels based on oligopeptides functionalized with nucleobases
US10093674B2 (en) 2011-05-31 2018-10-09 Brandeis University Supramolecular nanofibers and hydrogels based on nucleic acids functionalized with nucleobases
US20130303427A1 (en) * 2011-09-13 2013-11-14 Susana Fernandez Prieto MICROCAPSULE COMPOSITIONS COMPRISING pH TUNEABLE DI-AMIDO GELLANTS
KR20150134368A (ko) 2013-03-15 2015-12-01 파마트로픽스 인코포레이티드 비펩타이드 bdnf 뉴로트로핀 모방체
US9828330B2 (en) 2013-03-15 2017-11-28 Pharmatrophix, Inc. Non-peptide BDNF neurotrophin mimetics
JP6588338B2 (ja) * 2013-12-06 2019-10-09 株式会社ダイセル 増粘安定剤、及びそれを用いた増粘安定化組成物
CA2983201A1 (en) * 2015-04-23 2016-10-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2017062818A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Stabilized assembled nanostructures for delivery of encapsulated agents
CN109310775B (zh) 2016-05-06 2022-11-18 布里格姆及妇女医院股份有限公司 用于向软骨中受控递送被囊封的药剂的二元自组装凝胶
WO2018144991A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Self-assembled gels formed with anti-retroviral drugs, prodrugs thereof, and pharmaceutical uses thereof
EP3621594A1 (en) 2017-05-08 2020-03-18 Alivio Therapeutics, Inc. Formulation of nanostructured gels for increased agent loading and adhesion
HRP20221180T1 (hr) * 2018-12-17 2022-12-09 Rudjer Boskovic Institute Sastav koji sadrži oksalamidni gelator i biljno ulje
CN111729622A (zh) * 2020-04-22 2020-10-02 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种苯丙氨酸衍生的手性超分子水凝胶及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08231942A (ja) * 1995-02-24 1996-09-10 Nisshin Oil Mills Ltd:The 有機液体のゲル化または固化剤
JP2000072736A (ja) * 1998-09-01 2000-03-07 Nisshin Oil Mills Ltd:The ベンゼンカルボン酸アミド化合物、および有機液体のゲル化または固化剤
WO2003084508A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-16 Applied Nanosystems B.V. Delivery of a substance to a pre-determined site
JP2004503575A (ja) * 2000-07-17 2004-02-05 ロレアル ビス−アシル−アミドを含有する固体形態の化粧品用又は製薬用組成物
JP3901709B2 (ja) * 2002-05-22 2007-04-04 アプライド ナノシステムズ ビー．ブイ． ゲル化剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035998A2 (en) * 1998-12-15 2000-06-22 Yale University Association of compounds in carbon dioxide and the gels and/or foams formed therefrom
CA2544814C (en) 2003-11-12 2013-05-14 Applied Nanosystems B.V. Non-symmetrical gelling agent

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08231942A (ja) * 1995-02-24 1996-09-10 Nisshin Oil Mills Ltd:The 有機液体のゲル化または固化剤
JP2000072736A (ja) * 1998-09-01 2000-03-07 Nisshin Oil Mills Ltd:The ベンゼンカルボン酸アミド化合物、および有機液体のゲル化または固化剤
JP2004503575A (ja) * 2000-07-17 2004-02-05 ロレアル ビス−アシル−アミドを含有する固体形態の化粧品用又は製薬用組成物
WO2003084508A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-16 Applied Nanosystems B.V. Delivery of a substance to a pre-determined site
JP3901709B2 (ja) * 2002-05-22 2007-04-04 アプライド ナノシステムズ ビー．ブイ． ゲル化剤

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