JP2007515390A - 微小粒子の生成 - Google Patents
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Abstract
Description
ナノ粒子(特に、1〜1000nmの数平均直径を有する粒子)などの、関心ある化合物の粒子を、特定の方法で溶液の粘度を変化させることによって溶液から調製できることが、現在、見出されている。
−関心ある化合物と溶媒との溶液を準備する工程と、
−増粘剤またはゲル化剤を用いた前記溶液の増粘またはゲル化を引起こして増粘溶液またはゲルを生成する工程、
とを含む、関心ある化合物の粒子を生成するための方法に関する。
安定剤は、粒子のサイズを制御するために用いられてもよい。一般に、安定剤は、安定剤の存在下で、沈殿によって調製された粒子がサイズを維持する効果を有し、安定剤なしで調製された粒子は、凝集されより大きな粒子になることがある。
Pharmaceutical Society of Great Britain)によって共同出版されたThe
Pharmaceutical Press, 1986の、「医薬品賦形剤のハンドブック」(The Handbook of
Pharmaceutical Excipients)に詳細が記載されている。このような安定剤は、市販されており、および/または当該技術分野で知られた技術によって調製することができる。
ポリエチレン、ポロプロピレン、ポリブテン、ポリブタジエンなどのポリオレフィンおよび置換ポリオレフィン、およびその塩素化誘導体、
ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸、
ポリ二置換エステル、
ポリビニルエ−テル、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、およびポリビニルブチレ−ト、ポリビニルカプリレ−ト、ポリビニルラウレ−ト、ポリビニルステアレ−ト、ポリビニルベンゾエ−トなどのカルボン酸エステル、
ポリスチレン、
天然ゴムおよび塩酸ゴム、
エチル、ブチルおよびベンジルセルロ−ス、
セルロ−スエステル、および、
これらのポリマの組合せが含まれる。
非イオン性ポリアルキレングリコ−ル/(ポリ)カルボン酸化合物、
A−B−Aブロック型界面活性剤、および
ステアリン酸およびオレイン酸のアルカリエステルなどの天然植物油の高分子量エステルなどの、界面活性剤としても機能することができるポリマである。ポリマに加えて、非常に疎水性の小分子、すなわち、ヘキサデカンもまた用いることができる。好ましい安定剤は、GRAS(安全食品認定)リストの一部である安定剤、すなわち、ステアリン酸およびオレイン酸のアルキルエステルである。分子量または架橋度に応じて、安定剤は、液体またはオイルの物理的状態にあってもよく、固体であってもよい。
ポリアルキレングリコ−ルエ−テル、および脂肪族アルコ−ル、脂肪族アミンまたは脂肪酸とエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイドとの縮合生成物、
異なる分子量および加水分解度のポリビニルアルコ−ル、
ポリビニルピロリドン、および
Brij、Tween、Span系の界面活性剤が含まれる。陰イオン界面活性剤には、アルキルアリ−ルスルホン酸の塩、硫酸化ポリグリコ−ルエ−テル、およびスルホコハク酸のエ−テルが含まれる。陽イオン界面活性剤には、第4アンモニウム化合物および脂肪族アミンが含まれる。使用される場合には、界面活性剤は、全組成の重量%で、0.1〜15%、さらに好ましくは、2〜10%の量で、一般に用いられる。
Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain)によって共同出版されたThe Pharmaceutical Press, 1986の、「医薬品賦形剤のハンドブック」(The
Handbook of Pharmaceutical Excipients)に詳細が記載されている。このような賦形剤は市販されており、および/または当該技術分野で知られた技術によって調製することができる。
ゲル化剤として、溶媒と組み合わせてゲルを形成するのに適したいかなる薬剤を用いてもよい。ゲルという用語は当該技術分野で一般に認められている。ゲルとは、ゲルが調製された容器を倒置させたとき、液が即時に流れると認められない場合にそのようなものとして通常定義される。
カルボン酸のアミド、特に、シクロヘキサントリカルボン酸とラウリルアミンとの反応の結果生じるシクロヘキサントリカルボキサミドなどのトリカルボン酸のアミド、
1,2−ビス(ウレイド−)ベンゼンおよびトランス−1,2−ビス(ウレイド−)シクロヘキサンの誘導体および特に、Chemical Eur. J. 1999.5. No.3のR. M. Kellogg, B.
L. Feringa外による論文に記載された誘導体などのウレイド誘導体、
バリンのエステルまたはアミン、および特に「スペシャリスト界面活性剤」(
Specialist Surfactants)(上記参照)に記載されたエステルまたはアミン、
N−アシルアミノ酸および誘導体、および特に、N−アシルアミノ酸と1〜22個の炭素原子を含有するアミンとの反応の結果生じるジアミドなどのN−アシルアミノ酸のアミド、たとえば、国際公開第93/23008号パンフレットに記述されているものおよび特にアシル基がC8〜C22アルキル鎖を表すN−アシルグルタミン酸のアミド、
1〜22個の炭素原子、および好ましくは6〜18個の炭素原子を有するジアミドであって、その炭化水素鎖がエステル、尿素、フルオロ基によって随意的に置換されたジアミド(仏国特許出願公開第009317号明細書参照)、
D−17,17−ジプロピル−17a−アザ−5−ホモアンドロスタン−3β−オル17a−オキシまたは、D−17,17−ジプロピル−17a−アザ−5−ホモアンドロスタン−3β−オルなどの、ステロイドのアミンまたはアミドおよび特に、デオキシコ−ル酸、コ−ル酸、アポコ−ル酸、リトコ−ル酸およびそれらの塩のアミンまたはアミド、
いくつかの芳香環を有する化合物、および特に、2,3−ビス−n−デシクロオキシアントラセン、2,3−ビス−n−デシクロオキシアントラキノンなどの8〜30個の炭素原子を有する少なくとも2つのアルキル鎖を含有するまたはコレステリル4−(2−アントリルオキシ)ブタン酸またはコレステリルアントラキノン−2−カルボキシラ−トおよびそれらの誘導体などのステロイド基を含有するアントリル誘導体、
書籍「スペシャリスト界面活性剤」(Specialist Surfactants)に記載されたものなどのアゾベンゼンステロイド、
単核銅−β−ジケトナ−ト(ビス(3,4ノニルオキシベンゾイル)メタンで八置換された銅の錯体)、二核銅テトラカルボキシレ−トまたは三置換体のパラ−カルボキシフェニルポルフィリンとのZn(II)の錯体などの有機金属化合物、
少なくとも2つの直鎖または分岐アルキル鎖を含有する塩の形態の界面活性剤および特に、リン酸ジヘキサデシル(C16)またはスルホコハク酸ジ(2−エチルヘキシル)のアルミニウム塩およびそのアルカリ金属塩(Na)などの8〜30個の炭素原子を有する2つのアルキル鎖を含有するアルカリ金属またはアルミニウムのリン酸アルキル、1,3:2,4−ジ−o−ベンジリデン−D−ソルビト−ルなどのベンジリデンソルビト−ルまたはアルジト−ルおよび誘導体、およびこれらの混合物。
下記の式(I)によって表されるゲル化剤/増粘剤で、良好な結果が達成されている。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族部分を表わし、
X1,X2およびX3のそれぞれは、独立して、部分−N(H)−,−C(O)−,−O(CO)−,−OC(S)−,−C(S)−,−NHC(S)−および−NH−C(O)−から選択され、
Am1,Am2およびAm3のそれぞれは、独立して、アミノ酸またはその誘導体、あるいは複数のアミノ酸またはそれらの誘導体に基づく部分であり、
Y1,Y2およびY3のそれぞれは、対応するX(Y1に対するX1、Y2に対するX2およびY3に対するX3)が、−C(O)−または−NH−C(O)−およびn=1である場合には、−OR,−N(OH)Rおよび−NR2の群から好ましくは独立して選択され、Y1,Y2およびY3のそれぞれは、対応するX(Y1に対するX1、Y2に対するX2およびY3に対するX3)が−NH−およびn=1または2である場合には、−C(O)R,−C(O)−NR2,−C(O)−OR,−C(S)R,−C(S)−NR2,−C(S)−ORおよびRの群から独立して選択され、ここで、各Rは、独立して、H、あるいは、場合により、芳香族、エステルまたはエ−テル部分または1つ以上の他のヘテロ原子、好ましくは、O,N,P,SおよびBから選択されたヘテロ原子を含み、1〜40個の炭素原子を有してもよい置換されたまたは非置換の、分岐、環状または直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
nは1または2である。
Xのそれぞれは、部分−N(H)−,−C(O)−,−O(CO)−,−OC(S)−,−NHC(S)−および−NH−C(O)−から独立して選択され、
Amのそれぞれは、独立して、アミノ酸またはその誘導体にあるいは複数のアミノ酸またはそれらの誘導体に基づく部分であり、
Yのそれぞれは、−OR,−N(OH)R,−NR2,−C(O)R,−C(O)−NR2,−C(O)−OR,−C(S)R,−C(S)−NR2,−C(S)−ORおよびRの群から独立して選択され、各Rは、独立してH、あるいは、場合により、芳香族、エステルまたはエ−テル部分または1つ以上の他のヘテロ原子を含有し、かつ1〜40個の炭素原子を有してもよい、置換されたまたは非置換の、分岐、環状または直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
各Zは、−OH,−COOH,−C(O)NHR,−NHC(O)Rおよび−NHRからなる群から独立して選択され、各Rは、独立して上記で定義され、
n=1または2である。
et al., Angew. Chem. Int. Ed. 39 (2000)1433-1436およびSinner et al.,
Macromolecules 33 (2000) 5777-5786参照)。
Morita, K. Tereao, F. Iwasaki, S. Tani, Tetrahedron (1999) 13159-13170; M. B.
Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, 2001, 第5版, Wiley
In terscience; E. Muller, O Bayer, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von Peptiden, Band XV/1 and 2, 1974, George Thieme Verlag; N. Yamada, K. Okuyama, T. Serizawa, M. Kawasaki, S. Oshima, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, (1996) 2707-2713; H. Tamiaki, A. Kiyomori, K. Maruyama, Bull. Chem. Soc. Jpn, 66, (1993) 1768-1772; S. Bhattacharya, S.N.G. Acharya, Chem. Mater. (1999) 3121-3132)に記載される[アミノ酸の]アミドおよびエステル生成のための標準有機手順に従う、)アミノ酸アルキルエステルまたはアミドあるいはアミノ酸グリコ−ルエステルまたはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ基との続いての反応(K. Hanabusa,
A. Kawakima, M. Kimura, H. Shirai, Chem. Lett (1997) 191-192)によって調製することができる。
Bowen, R.P. Planalp, M.W. Brechbiel, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) 807-810)と、
a)N末端が保護されたアミノ酸、たとえば、NH(CO)−R(J. March, March’s
Advanced Organic Chemistry, 2001, 第5版, Wiley Interscience; E. Muller, O.
Bayer, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von Peptiden,
Band XV/1 and 2, 1974, George Thieme Verlag),NH(CO)OR(H.J. Knolker,
T. Braxmeier, Synlett. (1997) 925-928, J.S. Nowick, D.L. Holmes, G. Noronha,
E.M. Smith, T.M. Nguyen, S-L. Huang, J. Org. Chem., (1996)3929-3934, I.
Vauthey, F. Valot, C. Gozzi, F. Fache, M. Lemaire, Tetrahedron Lett. (2000) 6347-6350), S. Gasataldi, S.M. Weinreb, D. Stein, J. Org. Chem. (2000), 3239-3249, D.C.D. Butler, H. Alper, Chem. Commun. (1998) 2575-2576, P. Majer, R.S.
Randad, J. Org. Chem., (1994) 1937-1938, R.A. Batey, V. Santhakumar, C.
Yoshinashi, S.D. Taylor, Tetrahedron Lett. (1998) 6267-6270, S.M. Hutchins,
K.T. Capman, Tetrahedron Lett. (1995) 2583-2586)、
b)遊離アミンがアルデヒドと反応する(イミンの生成)アミノ酸、N=C−R(J.
March, March’s Advanced Organic Chemistry, 2001, 第5版, Wiley Interscience; E.
Muller, O. Bayer, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von
Peptiden, Band XV/1 and 2, 1974, George Thieme Verlag)
の遊離または活性化カルボン酸部分との反応によって調製することができる。
S. Nagakura, Tetrahedron (1968) 6203-6213)と、アミノ酸誘導体の遊離または活性化カルボン酸部分(群3の化合物参照)との反応、または他の単純なC−N形成プロトコル(ヨウ化アリ−ルの遷移金属アミノ化)B.H. Yang, S.L. Buchwald, Organometal. Chem.
(1999) 125-146, J.F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1998) 2046-2067によって調製することができる。
Y.W. Chen, S.D, Wang, R. Sciotti, Tetrahedron Lett. (1895-1898), P. Majer, R.S.
Randad, J. Org. Chem., (1994) 1937-1938, R.A. Batey, V. Santhakumar, C.
Yoshinashi, S.D. Taylor, Tetrahedron Lett. (1998) 6267-6270, S.M.Hutchins, K.T.
Capman, Tetrahedron Lett. (1995) 2583-2586)によって調製することができる。第2の工程は、イソシアネ−トの形成を介して行われるとしばしば見なされる。
また別の実施形態では、シクロへキシルトリイソシアネ−トは、クルチウス転位(C.F.H.
Allen, A. Bell, Organic Synthesis Collective 第3巻、第6版(1967) 846-847)によって対応するトリカルボン酸アジドからインシトゥ形成され、引き続き、アミノ酸アルキルエステルまたはアミドあるいはアミノ酸グリコ−ルエステルまたはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ基と反応させる。
Braxmeier, Synlett. (1997) 925-928)またはトリイソシアネ−トの(インシトゥ)形成(C.F.H. Allen, A. Bell, Organic Synthesis Collective Volume 3, 第6版(1967)846-847, J.E. Gill, R. MacGillivray. J. Munro, J. Chem. Soc. (1949) 1753-1754)およびアミノ酸アルキルエステルまたはアミドあるいはアミノ酸グリコ−ルエステルまたはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ基の3当量との続いての反応(化合物5参照)によって調製することができる。
K. Tereao, F. Iwasaki, S. Tani, Tetrahedron (1999) 13159-13170; M.B. Smith, J.
March, March’s Advanced Organic Chemistry, 2001, 第5版, Wiley Interscience; E.
Muller, O. Bayer, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von
Peptiden, Band XV/1および2, 1974, George Thieme Verlag; N. Yamada, K. Okuyama,
T. Serizawa, M. Kawasaki, S. Oshima, J. Chem.. Soc., Perkin Trans. 2, (1996) 2707-2713; H. Tamiaki, A. Kiyomori, K. Maruyama, Bull. Chem. Soc. Jpn, 66, (1993) 1768-1772; S. Bhattacharya, S.N.G. Acharya, Chem. Mater. (1999) 3121-3132)に記載されている[アミノ酸の]アミドおよびエステル形成のための標準有機手順に従う。)この反応において、シクロへキサントリカルボン酸を過剰に用いることによって、二官能基化および三官能基化されたシクロヘキサンの形成が限定されてもよい。モノ付加体の単離は、結晶化/沈殿、カラムクロマトグラフィ、抽出などを含む標準の有機化学手順によって、達成することができる。
Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, 第3版,Wiley Interscience参照)シクロヘキサントリカルボキシル誘導体が合成されてもよい。残りのカルボン酸と、(上記の)アミノ酸誘導体の遊離アミノ基との反応の後、カルボン酸の保護基の除去を行い(ベンジルエステルの場合は、H2+Pd/Cを用いることができる。他の保護基の除去については、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, 第3版,Wiley Interscienceを参照)、次いでモノ付加体が生成される。
Tereao, F. Iwasaki, S. Tani, Tetrahedron (1999) 13159-13170; M.B. Smith, J.
March, March’s Advanced Organic Chemistry, 2001, 第5版, Wiley Interscience; E.
Muller, O. Bayer, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von
Peptiden, Band XV/1 and 2, 1974, George Thieme Verlag; N. Yamada, K. Okuyama,
T. Serizawa, M. Kawasaki, S. Oshima, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, (1996) 2707-2713; H. Tamiaki, A. Kiyomori, K. Maruyama, Bull. Chem. Soc. Jpn, 66, (1993) 1768-1772; S. Bhattacharya, S.N.G. Acharya, Chem. Mater. (1999) 3121-3132)に記載されている[アミノ酸の]アミドおよびエステル形成のための標準有機手順に従う)。モノ、ビスおよびトリ付加体の混合物が形成され、この混合物からビス付加体が、結晶化/沈殿、カラムクロマトグラフィ、抽出などを含む、標準の有機化学手順によって分離され得る。
synthesis, 1999, 第3版,Wiley Interscience参照)。残りのカルボン酸のそれぞれと、(上記の)アミノ酸誘導体の遊離アミノ基との反応の後、カルボン酸の保護基の除去を行い(ベンジルエステルの場合は、H2+Pd/Cを用いることができる。他の保護基の除去については、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, 第3版,Wiley Interscienceを参照)、次いでビス付加体が生成される。
実施形態において、ゲル化剤/増粘剤および関心ある化合物が、同一溶媒または類似の溶媒中で溶解される。
ゲル化/増粘は、ゲル化剤/増粘剤が溶液に溶解している温度から、ゲル化剤/増粘剤が(完全には)溶解しない温度まで温度を変化させることによって、実現されてもよい。これは、ゲル化剤/増粘剤の種類に依っては、温度を上げるかまたは下げることによって、達成されてもよい。当業者は、ゲル化/増粘が加熱または冷却することによって、実現されるかどうかを決定する方法を知るであろう。一般に、重合体のゲル化剤は、加熱時、ゲルを形成する傾向があり、低分子量ゲル化剤/増粘剤は、高温で溶解する傾向があり、冷却時、ゲル化/増粘する傾向がある。
たとえば、適切な方法では、増粘剤/ゲル化剤および関心ある化合物は、低温では、増粘剤/ゲル化剤および随意的に関心ある化合物を(完全には)溶解しない液体に加えられる。次いで、その結果生ずる混合物が、増粘剤/ゲル化剤(および低温で既に不溶である場合は、関心ある化合物)の完全な溶解に至るまで加熱される。次に、この溶液は、放冷され、その際、ゲル化または増粘が起る。冷却は、積極的に(たとえば、冷却装置によって)達成されてもよく、たとえば、周囲条件にまで放冷することによって、消極的に達成される。
随意的に、固体粒子は凍結乾燥などの乾燥によって、後で形成される。
実施形態において、ゲル化/増粘は、ゲル化剤/増粘剤の溶液を濃縮することによって達成される。濃縮は、たとえば、ゲル化剤/増粘剤が溶解されている液体の蒸発によって実現されてもよい。溶液がさらに濃縮されるに従い、粘度が増加(増粘)し始める。ゲル化は、臨界ゲル化濃度、すなわち、特定の系のための、ゲル化を達成するのに必要最低濃度に到達すると起るであろう。蒸発による濃縮は、関心ある化合物の粒子形成が起る程度にまで進めてもよい。
適切な方法では、ある量の増粘剤を、増粘剤/ゲル化剤に対して非溶媒である溶媒中で、関心ある化合物の溶液と接触させる。やがて、ゲル化または増粘が起る。
関心ある化合物および液体の性質に応じて、蒸発により、固体粒子を形成させてもよく、または液体および関心ある化合物を含むセル/小滴の閉じ込めをもたらしてもよい。そのときには、固体粒子は凍結乾燥時に形成されてもよい。
適切な方法では、増粘剤/ゲル化剤を含む増粘溶液またはゲルに、増粘剤/ゲル化剤が(完全には)溶解しない溶媒中の関心ある化合物の溶液を加えてもよい。この溶媒は、ゲルに使用される液体と同じであってもまたは異なっていてもよい。
適切な方法においては、関心ある化合物の溶液と、増粘剤/ゲル化剤に対して非溶媒である溶媒中のプロ増粘剤/プロゲル化剤(プロ増粘剤/プロゲル化剤とは、化学的または物理的トリガによって、増粘剤/ゲル化剤に転換される分子のことである)との溶液に、トリガが施され、その時、ゲル化または増粘が起る。
Commun. 2002, 2846-2347; K.J.C. van Bommel et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1663-1667に見出され得る)、増粘剤/ゲル化剤の形成に繋がるイオン交換(B.
Messersmith et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9463-9464)、増粘剤・ゲル化剤の形成に繋がる反応(R.P. Lyon et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4408-4413)、増粘剤/ゲル化剤に化学物質を組み入れることに繋がる反応(R.G. Weiss et al. Langmuir 2002, 18, 7124-7135)、増粘剤/ゲル化剤の形成に繋がる非共有相互作用(N. Boden
et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5603-5606)を引き起こすことができる化学物質、増粘剤/ゲル化剤の形成に繋がるpH変化を引き起こすことができる酵素、増粘剤/ゲル化剤の形成に繋がる反応を引き起こすことができる酵素であってもよい。光(S.
S hinkai et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 20-32)、温度および電気化学的刺激もトリガと考えられる。
本発明は、ここで、以下の実施例によって示される。
実施例1
100μLのDMSO中に、5mg(8.2×10−3mmol)のcHexAmMetOHゲル化剤(構造については、図4参照)と、1.66mg(8.2×10−3mmol)のピレンとを含有する溶液に、900μLの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルの透過電子顕微鏡法(TEM)分析は、ゲル繊維およびピレン粒子の存在を示し、後者は14〜30nmの数平均サイズを有する。
100μLのDMSO中に、5mg(5.4×10−3mmol)のcHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OHゲル化剤(構造については、図4参照)と、1.10mg(5.4×10−3mmol)のピレンとを含有する溶液に、900μLの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルのTEM分析は、ゲル繊維およびピレン粒子の存在を示し、後者は10〜60nmの平均サイズを有する。
100μLのDMSO中に、4mg(6.0×10−3mmol)cHexAm(PheAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2ゲル化剤(このゲル化剤の合成については実施例12、構造については図4参照)と、1.22mg(6.0×10−3mmol)のピレンとを含有する溶液に、900μLの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルのTEM分析は、ゲル繊維およびピレン粒子の存在を示し、後者は37〜185nmの平均サイズを有する。
ゲル中のピレン粒子に対する経時安定性を決定するために、試料を実施例3におけるように調製し、各7日後、18日後、1ヵ月後および2ヵ月後にTEMで調べた。参照として、DMSO/H2O(100μL/900μL)中にピレンのみを含有する試料も調製した。その上、溶液中におけるゲル化剤の効果、すなわち、ゲルの効果ではなく、ゲル化剤の効果を決定するために、4mg(6.0×10−3mmol)のcHexAm(PheAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2ゲル化剤、1.22mg(6.0×10−3mmol)のピレンと、100μLのDMSOと、900μLの1N HClとを含有する試料が調製された。HClの存在は、ゲル化剤を溶解させ、したがって、試料は溶液のままである。試料は全て、暗所で室温で保持した。TEM分析の結果は、図1、2および3に示されている。図1:7日後、試料中に、37〜185nmの非常に少数の粒子しか存在していない、18日後、より多くの30〜190nmの粒子が観察できる、1ヵ月後、150nm以下の若干の結晶も観察できる、2ヵ月後、80〜200nmの範囲のサイズを有する、より多くの結晶が存在している。図2:7日後、0.2〜3μmの結晶が観察できる、18日後、このような結晶がより多く観察できる、1ヵ月後、より大きな6μmの結晶も見られる、2ヵ月後、このような結晶がより多く観察できる。図3:7日後、18日後または1ヵ月後、0.4〜9μmの結晶が存在し、2ヵ月後、2〜12μmの結晶が観察できる。
100μLのDMSO中に、4.6mg(7.6×10−3mmol)のcHexAmMetOHゲル化剤と、1.3mg(3.8×10−3mmol)のダナゾ−ルとを含有する溶液に、900μLの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルのTEM分析は、ゲル繊維および幅0.2〜1.7μmおよび長さ1〜10μmの棒状ダナゾ−ル粒子の存在を示している。100μLのDMSOおよび900μLの蒸留水中にダナゾ−ルのみからなる参照試料では、棒状ダナゾ−ル粒子は、幅0.5〜10μmおよび長さ15〜53μmである。
100μLのDMSO中に、7mg(7.6×10−3mmol)のcHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OHゲル化剤と、1.3mg(3.8×10−3mmol)のダナゾ−ルとを含有する溶液に、900μLの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルのTEM分析は、ゲル繊維および0.6×0.6μmのダナゾ−ル粒子、および幅0.2〜0.6μmおよび長さ0.6〜6μmの棒状粒子の存在を示している。100μLのDMSOおよび900μLの蒸留水中にダナゾ−ルのみからなる参照試料では、棒状ダナゾ−ル粒子は、幅0.5〜10μmおよび長さ15〜53μmである。
ゲル剤対ダナゾ−ルのモル比を増して、すなわち、5:1のモル比で実施例6を繰り返した。TEM分析は、ゲル繊維のおよびダナゾ−ル粒子の存在を示し、後者は20nmの平均サイズを有し、粒子の中には約200nmのものもあり、棒状ダナゾ−ル粒子は殆ど存在していなかった。
50μLのDMSO中に、1.96mg(2.9×10−3mmol)のcHexAm(PheAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2ゲル化剤と、1.0mg(2.9×10−3mmol)のダナゾ−ルとを含有する溶液に、950μLの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルのTEM分析は、ゲル繊維のおよびダナゾ−ル粒子の存在を示し、後者は140〜700nmの平均サイズを有し、幅0.7μmおよび長さ9μmの若干の棒状ダナゾ−ル粒子も存在した。
ゲル化剤対ダナゾ−ルのモル比を(1:1から2:1に)増して、実施例8を繰り返した。TEM分析は、ゲル繊維のおよびダナゾ−ル粒子の存在を示し、後者は28nmの平均サイズを有し、粒子の中には2μmのものもあり、10μmの粒子は非常に少なく、棒状ダナゾ−ル粒子は存在していなかった。モル比を、2:1から5:1に再び増加したとき、TEM分析は、ゲル繊維のおよびダナゾ−ル粒子の存在を示し、後者は14nmの平均サイズを有し、粒子の中には400nmのものもあり、棒状粒子は存在しなかった。
DMSO/水混合物(50μL/950μL)中に、cHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OHおよびダナゾ−ルを5:1モル比で含有するゲルの凍結乾燥をした結果、ゲル化剤とダナゾ−ルの乾燥粉末を生じた。この粉末のTEM分析は、対応するゲル試料(実施例7)と同様の特徴、すなわちゲル繊維およびダナゾ−ル粒子を示し、後者は20nmの平均サイズを有し、幅約500〜900nmの棒状粒子は殆ど存在しなかった。
DMSO/水(50μL/950μL)中に、cHexAm(PheAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2およびダナゾ−ルを5:1モル比で含有するゲルの凍結乾燥をした結果、ゲル化剤とダナゾ−ルの乾燥粉末を生じた。この粉末のTEM分析は、対応するゲル試料(実施例9)と同様の特徴、すなわちゲル繊維およびダナゾ−ル粒子を示し、後者は14〜70nmの平均サイズを有し、棒状粒子は存在しなかった。
23mg(25×10−3mmol)のcHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OHと、4.2mg(12.4×10−3mmol)のダナゾ−ルとに、400μLのポリプロピレングリコ−ル(PG)(A)、または300μLのPGおよび100μLの水(B)、または200μLのPGおよび200μLの水(C)、または100μLのPGおよび100μLのPEG400および200μLの水(D)、または200μLのPEG400および200μLの水(E)または、300μLのPEG400および100μLの水(F)を加えた。この試料を、ゲル化剤とダナゾ−ルの両方の完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで、放冷し、その結果ゲル化させた。このゲルのTEM分析は、ゲル繊維およびダナゾ−ル粒子の存在を示し、後者はそれぞれ、19〜560nm(A),15〜50nm(B),37〜100nm(C),185〜280nm(D),28〜100nm(E),22〜100nm(F)の数平均サイズを有している。
12.5mg(20×10−3mmol)のcHexAm(PheAmBn)(CH2CH2OCH2CH2OH)2(構造については、図4参照)と、1mg(0.83×10−3mmol)のシクロスポリンA(CyA)とに、50μLのポリエチレングリコ−ル(PG)、50μLのPEG400および900μLの水を加えた。この試料をゲル化剤とCyAの両方の完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで、放冷し、その結果ゲル化させた。このゲルのTEM分析は、ゲル繊維およびCyA粒子の存在を示し、後者は、40〜100nmの数平均サイズを有している。
5mg(15×10−3mmol)のフロセミドを、12.5mg(20×10−3mmol)のcHexAm(PheAmBn)(CH2CH2OCH2CH2OH)2(A)、または12.9mg(20×10−3mmol)のcHexAm(PheAmPhOMe)(CH2CH2OCH2CH2OH)2(B)、または18.4mg(20×10−3mmol)のcHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OH(C)とともに、50μLのプロピレングリコ−ル、50μLのPEG400および900μLの水中で、透明な溶液が得られるまで加熱することによって溶解した。参照として、ゲル化剤のない試料が調製された(D)。冷却時、試料(A)、(B)および(C)は、ゲルを形成した。各ゲルの、およびプロピレングリコ−ル、PEG400および水(D)中のフロセミドの参照溶液の、光学顕微鏡分析結果は、図5に示される。図5:(a)蝶形結晶、25μm以下(長軸)、(b)蝶形結晶、25μm以下(長軸)、(c)球状結晶、25μm以下、(d)棒状結晶、25〜250μm(長軸)。
1mg(3×10−3mmol)のダナゾ−ルを、3.9mg(6×10−3mmol)のcHexAm(PheAmAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2(A)、または5.4mg(6×10−3mmol)のcHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OH(B)とともに、50μLのDMSOおよび950μLの蒸留水中で、透明な溶液が得られるまで、加熱することによって溶解した。参照として、ゲル化剤のない試料が調製された(D)。冷却時、試料(A)、(B)および(C)は、それぞれ、ゲルを形成した。光学顕微鏡分析結果は、図6に示される。図6は、(a)非晶質球状粒子、2μm未満、(b)非晶質球状粒子、2μm未満および若干の針状結晶、25〜50μm(長軸)、(c)棒状結晶、20〜120μm)を示す。
2.5mg(2.1×10−3mmol)のシクロスポリンAを、6.3mg(10×10−3mmol)のcHexAm(PheAmBn)(CH2CH2OCH2CH2OH)2(A)、または9.2mg(10×10−3mmol)のcHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OH(B)とともに、25μLのプロピレングリコ−ル、25μLのPEG400および450μLの蒸留水中で、透明な溶液が得られるまで加熱することによって溶解した。参照として、ゲル化剤のない試料が調製された(C)。冷却時、試料(A)および(B)は、それぞれ、ゲルを形成した。光学顕微鏡分析結果は、図7に示される。図7:(a)非晶質球状粒子、2μm未満、(b)非晶質球状粒子、2μm未満、(c)非晶質球状粒子、2μm未満、および非晶質凝集体、50μm以下。
生体内試験
ゲルを使用して得られたシクロスポリンA(CyA)の生体利用率を、ゲル化剤のない同じ処方からの生体利用率と比較した。ゲル処方は、実施例13で調製されるように、1mlのPG:PEG400:水の溶液中の、5mgのCyAおよび9mgのcHexAm(PheAmBn)(CH2CH2OCH2CH2OH)2ゲル化剤からなる。この製剤を、前夜から絶食させておいたオスのウィスタ−系覚醒ラットに強制経口投与によって与えた。CyA試料の投与後4時間までは食物を与えないままにした。この実験の開始後24時間まで、頸静脈血中の固定カニュ−レを介して図示された各時点(図8参照)で採血した。CyAがゲル化しない形態で投与されたときは、検出可能量のCyA(検出限界25μg/L)は血液中に認められなかった。これに対比して、CyAがゲル処方で投与された場合には、CyAは、4〜6時間後、600〜900μg/Lの最大濃度で、血液中に回収された。
cHexAm(PheAmAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2の合成
工程1 cHex(AmPheAmAQ)(COOH)2の合成
DMSO(200mL)中の、シス,シス−1,3,5−シクロへキサントリカルボン酸(11.18g、51.71mmol)と、HOBT(2.55g、18.87mmol)との溶液に、CDI(2.80g、17.27mmol)を加えた。RT(室温)で2時間撹拌した後、Phe−6AQ・2HBr(4.51g、10.0mmol)およびEt3N(4.04g、40.0mmol)を加え、一晩中、撹拌を続け、その後、この溶液をH2O(600mL)に注入し、その結果、沈殿が形成され、その沈殿を濾過除去した。続いて、沈殿をDMSO/H2O/アセトン中で溶解し、再び濾過した。その後、アセトンを、ゆっくりと蒸発させ、その結果、沈殿が形成され、この沈殿を濾過して集め、続いて乾燥させ、淡橙色の固体として、純粋のcHex(AmPheAmAQ)(COOH)2を得た。収量:2.95g(6.03mmol=60.3%)。
MeOH(100mL)およびDMSO(60mL)中の、cHex(AmPheAmAQ)(COOH)2(2.80g、5.73mmol)と、2(−2−アミノエポキシ)−1−エタノ−ル(1.36g、12.94mmol)と、DMT−MM(3.58g、12.94mmol)との溶液を室温で一晩中撹拌した。反応完了後、H2O(300mL)を加え、その結果生じた沈殿物を濾過除去し、H2O(3×100mL)で洗浄し、乾燥した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ(SiO2,CH2Cl2:MeOH=9:1〜8:2)によって、精製し、淡黄色の固体として純粋のcHexAm(PheAmAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2を得た。収量:1.60g(2.41mmol=42.1%)。
ゲル試験:H2OまたはPBS中で、0.3mg/mL:透明なゲル、H2O/DMSO(19:1)中で0.5mg/mL:透明なゲル、H2O/EtOH(19:1)中で0.6mg/mL:透明なゲル、EtOH中で25mg/ml:ゲル。
cHexAm(PheAmBn)(CH2CH2OCH2CH2OH)2の合成
工程1 cHex(AmPheAmBn)(COOH)2の合成
この化合物は、PheAmBnTFA(4.00g,9.88mmol)およびEt3N(2.02g,20.0mmol)を用いて、実施例18におけるcHex(AmPheAmAQ)(COOH)2のために記載された手順に従い合成された。濾過によって集められた固体をH2O(3×100mL)で洗浄し、次いで、加熱MeOH(3×100mL+3×30mL)で抽出した。結合されたMeOH留分を蒸発乾固し、純cHex(AmPheAmBn)(COOH)2を白色固体として得た。収量:2.00g(4.4mmol=44.5%)。
ゲル試験:H2O中で3mg/mL:ゲル。
PheAmBn・TFAは、Katritzky, A.R.; Suzuki, K.; He, H.-Y., J. Org.
Chem. 2002, 67, 8224-8229に従って合成された。
この化合物は、MeOH(120mL)中で純cHex(AmPheAmBn)(COOH)2(2.00g,4.4mmol)を用いて、実施例18におけるcHexAm(PheAmAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2のために記載された手順に従い合成された。反応完了後、結果生じたゲル状沈殿物を過除去し、MeOH(2×50mL)で洗浄し、乾燥し、cHexAm(PheAmBn)(CH2CH2OCH2CH2OH)2を白色固体として得た。収量:1.80g(2.87mmol=65.3%)。
ゲル試験:H2O中で1.0mg/mL:ゲル、アセトン7.0mg/mL:透明なゲル。
cHexAm(PheAmPhOMe)(CH2CH2OCH2CH2OH)2の合成
工程1 cHex(AmPheAmPhOMe)(COOH)2の合成
この化合物は、PheAmPhOMe(1.95g,7.22mmol)を用いて実施例18におけるcHex(AmPheAmAQ)(COOH)2のために記載された手順に従い合成された。濾過によって集められた固体をH2O(3×150mL)で洗浄し、次いで、加熱MeOH(3×100mL)で抽出した。結合されたMeOH留分を蒸発乾固し、その結果得た固体を、MeOHから再結晶化/再ゲル化させ、純cHex(AmPheAmPhOMe)(COOH)2を白色固体として得た。収量:2.85g(6.1mmol=84.3%)。
ゲル試験:H2O中で3mg/mL:透明なゲル。
PheAmPhOMeは、Fink, C.A.; Carlson, J.E.; Boehm, C.; McTaggart, P.;
Qiao, Y.; Doughty, J.; Ganu, V.; Melton, R.; Goldberg, R. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1999, 9, 195-200に従って合成された。
この化合物は、MeOH/DMSO(50/20mL)中で、cHex(AmPheAmPhOMe)(COOH)2(0.95g,2.03mmol)を用いて実施例18におけるcHexAm(PheAmAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2のために記載された手順に従って合成された。反応完了後、結果生じたゲル状沈殿物を濾過除去し、MeOH(10mL)で洗浄し、乾燥した。濾過液をH2O(300mL)に添加し、その結果生じた沈殿物は、濾過除去され、H2O(3×100mL)で洗浄し、乾燥した。混合された固体を、MeOHから再結晶化/再ゲル化させ、cHexAm(PheAmPhOMe)(CH2CH2OCH2CH2OH)2を白色固体として得た。収量:0.76g(1.18mmol=58.1%)。
ゲル試験:H2O中で3.0mg/mL:ゲル。
Claims (41)
- 関心ある化合物の粒子を生成するための方法であって、
関心ある化合物と溶媒との溶液を準備する工程と、
増粘剤またはゲル化剤を用いた前記溶液の増粘またはゲル化を引起こして増粘溶液またはゲルを生成する工程、
とを含むことを特徴とする方法。 - 関心ある化合物は、前記溶液の増粘またはゲル化に際し、粒子の形態で沈殿することを特徴とする請求項1記載の方法。
- 増粘溶液またはゲルは、好ましくは、凍結乾燥、噴霧乾燥または遠心分離によって、乾燥されることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 粒子は、増粘溶液またはゲルから分離されることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 溶液の増粘またはゲル化は、沈殿粒子を再溶解することなしに、逆行されること特徴とする請求項4記載の方法。
- 増粘溶液またはゲル化溶液は、関心ある化合物が粒子の形態で沈殿するときに、凍結乾燥されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 増粘剤またはゲル化剤が前記溶液中で溶解されることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 増粘剤またはゲル化剤が、前記溶液に第2溶媒の溶液の形態で加えられ、第2溶媒は、関心ある化合物が溶解する溶媒とは異なることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- ゲル化剤または増粘剤が本質的に不溶である溶媒の存在によって、ゲル化または増粘が引起こされることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- ゲル化剤または増粘剤が本質的に不溶である溶媒は、関心ある化合物が溶解する溶媒であることを特徴とする請求項9記載の方法。
- ゲル化剤または増粘剤が本質的に不溶である溶媒は、関心ある化合物が溶解する溶媒とは異なる第2溶媒で、かつ、ゲル化剤または増粘剤が溶解する関心ある化合物の溶液に加えられる第2溶媒であることを特徴とする請求項9記載の方法。
- 関心ある化合物が第2溶媒に本質的に不溶であることを特徴とする請求項8または11記載の方法。
- 関心ある化合物は、医薬品、ペプチド、核酸、タンパク質、酵素、成長因子、ステロイド、ホルモン、抗生物質、遺伝子治療剤、触媒、吸着剤、顔料、塗料、パ−ソナルケア製品、研磨剤、感知器用粒子、金属、合金、セラミック、膜材料、栄養物質、抗ガン剤、肥料、殺虫剤、除草剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 関心ある化合物は、生物学的または薬学的に活性な化合物であることを特徴とする請求項13記載の方法。
- 関心ある化合物は、水に難溶であることを特徴とする請求項13または14記載の方法。
- 増粘剤またはゲル化剤は、ゼラチン、でんぷんおよびそれらの誘導体、セルロ−スおよびその誘導体、ゴム、有機ゲル化剤、ソルビト−ル、N,N’ジベンゾイル−L−システインなどのアミノ酸誘導体、ステロイド誘導体および糖誘導体からなる群から、好ましくは、有機ゲル化剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 増粘剤またはゲル化剤は、式Iによって表される増粘剤およびゲル化剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族部分を表わし、
X1,X2およびX3のそれぞれは、独立して、部分−N(H)−,−C(O)−,−O(CO)−,−OC(S)−,−C(S)−,−NHC(S)−および−NH−C(O)−から選択され、
Am1,Am2およびAm3のそれぞれは、独立して、アミノ酸またはその誘導体、あるいは複数のアミノ酸またはそれらの誘導体に基づく部分であり、
Y1,Y2およびY3のそれぞれは、対応するX(Y1に対するX1、Y2に対するX2およびY3に対するX3)が、−C(O)−または−NH−C(O)−およびn=1である場合には、−OR,−N(OH)Rおよび−NR2の群から好ましくは独立して選択され、Y1,Y2およびY3のそれぞれは、対応するX(Y1に対するX1、Y2に対するX2およびY3に対するX3)が−NH−およびn=1または2である場合には、−C(O)R,−C(O)−NR2,−C(O)−OR,−C(S)R,−C(S)−NR2,−C(S)−ORおよびRの群から独立して選択され、ここで、各Rは、独立して、H、あるいは、場合により、芳香族、エステルまたはエ−テル部分または1つ以上の他のヘテロ原子を含み、1〜40個の炭素原子を有してもよい置換されたまたは非置換の、分岐、環状または直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
nは1または2である。] - 各Yは、−OH,−O−(CH2)i−OH,−NH2,−NH(CH2)iO(CH2)jOH,−O(CH2)iO(CH2)jOH,−NHOHおよび−NH(CH2)iOHの群から独立して選択されることを特徴とする請求項17記載の方法。
- 増粘剤またはゲル化剤は非対称三置換環状増粘剤またはゲル化剤であり、式IIまたは式IIIに示されるように、その環は1つまたは2つのX−Am−Yn基によって置換され、残りの1つまたは2つの置換基は、−X−Z基であることを特徴とする請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
Xのそれぞれは、部分−N(H)−,−C(O)−,−O(CO)−,−OC(S)−,−C(S)−,−NHC(S)−および−NH−C(O)−から独立して選択され、
Amのそれぞれは、独立して、アミノ酸またはその誘導体、あるいは複数のアミノ酸またはそれらの誘導体に基づく部分であり、
Yのそれぞれは、−OR,−N(OH)R,−NR2,−C(O)R,−C(O)−NR2,−C(O)−OR,−C(S)R,−C(S)−NR2,−C(S)−ORおよびRの群から独立して選択され、各Rは、独立して、請求項17に定義されるとおりであり、
各Zは、−OH,−COOH,−C(O)NHR,−NHC(O)Rおよび−NHRからなる群から独立して選択され、各Rは、独立して、請求項17で定義され、
n=1または2である。] - X、すなわち、X1,X2およびX3は、それぞれ、−N(H)−,−C(O)−,−O(CO)−および−NH−C(O)−から独立して選択されることを特徴とする請求項17〜19記載の方法。
- 増粘剤またはゲル化剤は、1,3,5−置換シクロへキサンまたは1,3,5置換ベンゼン、好ましくは、1,3,5−置換シクロへキサンであり、3つの置換基は全て、エクアトリアル面にあることを特徴とする請求項17〜20記載の方法。
- −X−Zは、−COOH,−C(O)−NH2,−C(O)−NHCH3,−C(O)−NH−(CH2)2−OH,−C(O)−NH−(CH2)2−O−(CH2)2−OHおよびC(O)NHCH2−pyrの群から選択されることを特徴とする請求項19〜21記載の方法。
- Yは、それぞれ、−OCH3,−OCH2CH3,−NHCH2CH2OCH2CH3,−OCH2CH2OCH2CH3,−NHCH3,−NHCH2CH3,−NH(CH2)2CH3,−NHCH2Ph,−NH−Ph−O−CH3,−O−ナフチル,−NH−ナフチルおよび−NH−キノリンの群から独立して選択されることを特徴とする請求項17〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 各Amは、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、プロリン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンおよびそれらの誘導体から独立して選択されることを特徴とする請求項17〜23のいずれか1項に記載の方法。
- ゲル化剤または増粘剤は、架橋結合可能反応基、好ましくは、−C=C−または−SH基を含み、ゲル化または増粘中に反応し、それによって、架橋を形成することを特徴とする請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物の溶液のゲル化は、ゲルを生成するためにゲル化剤を用いて引起こされることを特徴とする請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 関心ある化合物は、芳香族炭化水素、非芳香族炭化水素、アルコ−ル、エ−テル、エステル、アルデヒド、ケトン、アルカン酸、エポキシド、アミン、アミド、ハロゲン化炭化水素、シリコ−ン油、植物油、リン酸塩、スルホキシド、ニトリル、水およびこれらの混合物の群から選択される溶媒に溶解することを特徴とする請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒は、水、DMF、NMP、DMSO、エタノ−ル、アセトニトリル、プロピレングリコ−ルおよびポリエチレングリコ−ルの群から選択されることを特徴とする請求項27記載の方法。
- 第2溶媒は、請求項27または28に規定された溶媒から選択されることを特徴とする請求項8または11記載の方法。
- ゲル化または増粘は、音波処理、化学的トリガ、pH変化、温度変化、光によって、またはゲル化剤/増粘剤に対する非溶媒を加えることによって、助長されることを特徴とする請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- ゲル化または増粘は、ゲル化剤/増粘剤および関心ある化合物を有する溶液を濃縮することによって助長されることを特徴とする請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 関心ある化合物を含有する溶液が、ゲル化剤/増粘剤のゲルまたは増粘溶液に加えられることを特徴とする請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- ゲル化剤/増粘剤、関心ある化合物および溶媒は、相互に接触され、温度が上げられ、それによって、ゲル化剤/増粘剤および関心ある化合物は、溶媒に溶解し、その後、結果として生じた溶液をゲル化/増粘温度よりも下の温度にまで冷却し、その結果、溶液をゲル化/増粘させることを特徴とする請求項1〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法によって得られる関心ある化合物の粒子。
- 1nm〜100μmの範囲、好ましくは1〜250nmの範囲、さらに好ましくは、1〜100nmの範囲の粒子サイズを有する請求項34記載の粒子。
- 関心ある化合物の粒子を生成するためのゲルの使用。
- 関心ある化合物の粒子を生成するための増粘溶液の使用。
- X1,X2およびX3のそれぞれが、部分−OC(S),−C(S)−および−NHC(S)から独立して選択されることを特徴とする、請求項17,18で、または請求項17または18に従属している限りは、請求項20〜25で定義されるゲル化剤または増粘剤。
- 請求項33または34に記載の粒子を含むゲルまたは増粘溶液。
- 請求項16〜25のいずれか1項で定義されるゲル化剤/増粘剤を含む請求項39記載のゲルまたは増粘溶液。
- 請求項39または40記載のゲルまたは増粘溶液の、粘膜接着剤としての使用。
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