JP4741178B2 - Viii因子:c含有フォンビルブラント因子の濃縮物およびそれに関連する方法 - Google Patents
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Description
ら、フォンビルブラント患者における置換に血友病ドナーからの血漿または寒冷沈殿物を使用すると、逆説的にFVIII因子の測定可能な上昇がみられた。これは、vWFによる安定化で説明することができる。フォンビルブラント患者はFVIII因子を合成するが、血漿中への放出後絶えず蛋白質分解的に切断される。
されている。しかしながらこれらの場合、高分子量vWFマルチマーに富んだ至適vWF/FVIII:C複合体を特異的に得ることはできなかった。
200gの寒冷沈殿物を800 mLの0.1 M NaCl/グリシン溶液に溶解させ、分解した。クリオ溶液を、1.5%強度のAl(OH)3懸濁液10容量%と混合し、15分間攪拌し、遠心分離した。分離されたAl(OH)3のペレットは廃棄した。攪拌したAl(OH)3の上清(820 mL)に、溶液からフィブリノーゲンが沈積するまでグリシンを加えた。沈殿物を遠心分離し、vWF/FVIII:C複合体含有上清をさらに処理した。
攪拌したグリシン含有上清に15%のNaClを加え、vWF/FVIII:C複合体を定量的に沈殿させた。沈殿物を64mLのNaCl/グリシン緩衝液に溶解し、スクロース(1g/mL)およびグリシン(150g/L)で安定化し、60℃で10時間滅菌した。冷却後、滅菌溶液を同容量のグリシン/NaCl緩衝液で希釈した。
1.6g/LのNaClおよび124.4g/Lのグリシンを含有する希釈溶液(220mL)に、各場合とも、攪拌しながら0.75部の沈殿メジウムを加え、3つのバッチa、b、cにおけるグリシン含量が沈殿バッチ中:
a)80g/L
b)90g/L
c)100g/L
になるようにし、NaClの最終濃度はすべての場合、122g/Lに到達するようにした。これにより、各場合とも微細な沈殿物を生じた。これを約45分間攪拌したのち、遠心分離した。分画(各場合、44mL)を等張性緩衝液に溶解すると、高分子量マルチマーに富んだvWFおよびFVIII:Cを含有し、数字の比は以下の表1に示すとおりであった。vWF:RCoF活性、vWF:AgおよびFVIII:Cの解析により以下の比が得られた。
0.75倍の容量の沈殿メジウム(150 mL)を、各場合200 mLの出発原料に加え、添加が完了するまで攪拌した。微細な沈殿物が生成し、これを遠心分離した。200 mLのvWF/FVIII:C−含有出発原料は既に以下の濃度のNaClおよびグリシンを含んでいた。すなわち、1.
6g/LのNaClと124.4g/Lのグリシンである。
バッチAの沈殿メジウム NaCl 283g/L グリシン なし
バッチBの沈殿メジウム NaCl 283g/L グリシン 45g/L
バッチCの沈殿メジウム NaCl 283g/L グリシン 90g/L
NaCl グリシン
バッチA 122.2g/L 71.1g/L
バッチB 122.2g/L 90.4g/L
バッチC 122.2g/L 109.6g/L
バッチA〜Cの上清に、攪拌しながら、3つのすべてのバッチで各場合とも160g/Lのグリシン濃度が達成されるまでグリシンを加えた。得られた沈殿物を遠心分離し、溶解させた。ついで、vWF:RCoF, vWF:AgおよびFVIII:Cの濃度を、数値比の計算によって決定した。この比は表4に示した。
ッチでNaClおよびグリシンの濃度は同一とした。
高分子量vWFマルチマーに富んだ濃縮物の製造
実施例1におけるように、3.64kgの寒冷沈殿物を処理して、vWFおよびFVIII:Cを含有
する希釈滅菌溶液約4,000 mLにした。
3,000 mLの沈殿メジウム(24.44gのNaClおよび24.15gのグリシン, 2,000mLのWFI, pH
6.8)を、4000 mLの滅菌、希釈vWF/FVIII:C溶液に攪拌しながら60分を要して添加し、インキュベーションを攪拌しないで90分継続した。形成した沈殿物を遠心分離機で6000×gで45分間遠心分離した。得られた沈殿物(沈殿物1)を溶解緩衝液400mLを加えて溶解した(溶解緩衝液:1.46g NaCl, 10.14gグリシン, 500mL WFI, pH 7.0)。
高分子量vWFマルチマーに富む、得られた溶液を0.5%ヒトアルブミンで安定化し、3.5g/L NaCl, 5.8g/L クエン酸三ナトリウム×2H2O, 20g/Lのグリシンを含有する緩衝液pH 7.0に対して透析した。透析に続いて、その溶液を30,000×gで60分間、超遠心分離に付した。超遠心分離後の上清を傾瀉した。ついで超遠心分離した溶液をI部およびII部に分割した。
高分子量マルチマーが減少したvWF/FVIII:C−含有濃縮物分画の製造
さらに後期のバッチ調製物(バッチBおよび沈殿物2ともいう)から低分子量マルチマーに富む分画が得られた。
約40Lの上清を、25±2℃で攪拌しながら60分を要してさらに30g/Lのグリシンを添加することにより沈殿させ、さらに90分間攪拌しないでインキュベートした。そのバッチ
における最終濃度は122g/L NaClおよび158g/Lであった。形成した沈殿物を遠心分離機で6000×gで60分間遠心分離した。このようにして得られた沈殿物(沈殿物2)に、溶解緩衝液250 mLを加えてに溶解した(溶解緩衝液:1.46g NaCl, 10.14gグリシン, 500mL WFI, pH 7.0)。上清は、廃棄した。
pH 7.0を含有する緩衝液に対して透析した。
バッチA 122.2g/L NaCl 71.1g/L グリシン
バッチB 122.2g/L NaCl 90.4g/L グリシン
バッチC 122.2g/L NaCl 109.6g/L グリシン
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Claims (7)
- VIII因子:Cおよびフォンビルブラント因子を含む液体からの分別沈殿によって得られ、vWF:Ag活性に対するvWF:RCoF活性の比が1より大きいVIII因子:C含有フォンビルブラント因子の濃縮物であって、
前記VIII因子:Cおよびフォンビルブラント因子を含む液体がヒト血漿由来の寒冷沈殿物溶液において、フィブリノーゲンおよびプロトロンビン複合体が除去されたものであり、さらに滅菌されていてもよい寒冷沈殿物溶液であり、前記分別沈殿を66.7〜109.6g/Lのグリシン濃度および100〜160g/LのNaCl濃度を用いて実施することを特徴とするVIII因子:C含有フォンビルブラント因子の濃縮物。 - VIII因子:Cおよびフォンビルブラント因子を含む液体は、さらに組換えVIII因子:Cで補充されている請求項1記載の濃縮物。
- 請求項1または2記載の濃縮物を含む血友病Aまたはフォンビルブラント症候群の治療のための医薬。
- 安定化剤としてカルシウムイオンを含む請求項3記載の医薬。
- VIII因子:Cおよびフォンビルブラント因子を含む液体であって、ヒト血漿由来の寒冷沈殿物溶液において、フィブリノーゲンおよびプロトロンビン複合体が除去されたものであり、さらに滅菌されていてもよい寒冷沈殿物溶液を、66.7〜109.6g/Lのグリシン濃度および100〜160g/LのNaCl濃度を用いて分別沈殿に付すことからなる請求項1または2記載の濃縮物の製造方法。
- 濃縮物が安定化および滅菌される請求項5記載の方法。
- ヒト血漿由来の寒冷沈殿物溶液を水酸化アルミニウム懸濁液と混合して捕捉されるプロトロンビン複合体を吸着させ、ついで攪拌し、除去し、フィブリノーゲンをグリシンで沈殿させて除去し、ついでvWF:FVIII:C複合体を沈殿させ、溶解、安定化および滅菌後、
分別沈殿に付する請求項5または6記載の方法。
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