JP4703925B2 - 電子的に調整されるリガンド - Google Patents
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Description
【０００１】
（発明の背景）
医薬品業界では、不斉合成がますます重要になってきている。薬物の所望の生物活性を有するエナンチオマーのみを承認するように取締まる圧力が高まっている。安全性の理由のため及び有効性を実証するため、取締機関は、医薬品作用を有するエナンチオマーだけを、作用がほとんど若しくは全くないか又は逆効果若しくは毒性効果さえも有するエナンチオマーとは別に投与すべきであるという立場を取っている。鏡像異性的に純粋な医薬品の総市場は、2000年までに900億米ドルであると計画されている。このような大量の薬物を分割によってのみ調製することは、しばしば価格が法外に高くなる。キラル触媒は、疑いなく分割又はキラル分離のような伝統的な方法を補完する。多くの不斉合成は触媒の使用を伴い、かつ通常キラルリガンド及び遅延遷移金属を利用する。二座リガンドは、不斉合成で中心的な役割を演じる。不斉合成で使用して成功したリガンドとしては、不斉還元及び異性化用触媒のBINAP系統群が挙げられる（例えば、Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Noyori, R., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1994, p.16-121参照)。
【化２】
【０００２】
不斉シクロプロパン化及びシクロ付加用のビソキサゾリンが報告されている（レビューのため、Ghosh, A.K.; Mathivanan, P.;及びCappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1-45参照)。
【化３】
【０００３】
不斉ヒドロシレーション(hydrosilation)のためのピリジルオキサゾリンも開示されている(Brunner, H.; Obermann, U. Chem. Ber. 1989, 122, 499)。
【化４】
【０００４】
さらに最近、２つの異なるヘテロ原子結合（Ｎ-Ｏ、Ｐ-Ｎ、Ｐ-Ｏ）を有する電子的に「混合した」二座リガンドが出現した。このようなリガンドは、多くの合成的に重要な変換でＰ-Ｐ二座リガンドより勝っていることが経験的にわかっている。このような「混合した」リガンドは、Pfaltzら(Synthesis, 1997, 1338)、Helmchenら(Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1997, 36 (19) 2108)、及びWilliamsら.,(Tetrahedron, 1994, 50, 9)によって述べられているホスフィノ−オキサゾリンである。
【化５】
【０００５】
Heck反応は、Ｃ-Ｃ結合形成用の最も用途が広い触媒的方法である。この反応では、以下のスキームで示されるように、アリール若しくはアルケニルハライド又トリフレートが、アルケンと結合される。
【化６】
スキーム１
触媒回路は、有機ハライド又はトリフレートの酸化的付加から始まり、Pd(0)複合体、その後アルケンの挿入となる。その結果のPd(II)アルキル複合体がβ-ヒドリド脱離を受ける。基質の構造によって決まるいくつかの異性生成物が形成されうる。経路(a)では、Ｃ-Ｃ二重結合が元の位置で復元され、ステレオジェン中心は作られない。しかし、β-ヒドリド脱離は経路(b)を取り、挿入ステップで導入されたステレオジェンＣ原子が保持される。経路(b)については、キラルパラジウム複合体が、このような反応をエナンチオ選択的様式で行うことを可能にする。Pfaltzらは、キラルホスフィノ−オキサゾリンがエナンチオ選択的なHeck反応(Synthesis 1997, 1338)に非常に有効なリガンドであることを示した(Synthesis,同書, 1338)。例えば、以下に示すように、Pd/ホスフィノ−オキサゾリンを用いた不斉Heckアリール化は、90％の収率かつ92％eeで置換ジヒドロフランを生成する。
【化７】
【０００６】
Pfaltzら、Helmchenら及びWilliamsらによって、記載かつ教示されたホスフィノ−オキサゾリンは、Heck反応において以下の点でBINAPより優れる：(a)このようなリガンドは、添加塩基の性質に非感受性であり；(b)副生成物をより抑制する能力を持っており；かつ(c)非常に高いエナンチオ選択性を有する。しかしながら、 このようなホスフィノ−オキサゾリンには重要な欠陥がある。上記Heckアリール化は６日を必要とし、極端に反応時間が長い。ホスフィノ−オキサゾリンのＲ置換基は、該結合原子と接合しておらず、それゆえに立体的な役割でのみ機能すると考えられる。長い反応時間又はこれら触媒の低回転率から、この二座リガンドのドナー数(donicity)が最適化されていないことは明かである。
【０００７】
本発明
遷移金属に対する新分類のキラル二座リガンドが発見された。このようなリガンドは、最適性能に向けて随意に電子的に調整されうる。（異なったリガンド分類を用いた不斉触媒作用で電子的調整の例としては以下を参照：E.N. Jacobsenら, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, pp. 6703-6704)。さらに、このようなリガンドを用いて高い光学純度のキラル化合物を調製することができる。遷移金属に対するこの新分類のキラルリガンドは、単一置換基の置換によって容易に電子的に調整されうる。
【０００８】
この明細書及びこの出願全体を通じて特に言及しない限り、用語「アルキル」は、１〜10個の炭素原子を含有する飽和脂肪族ラジカルを指す。「アルキル」は、分岐及び非分岐アルキル基の両方を意味する。好ましいアルキル基は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基及び３〜８個の炭素原子を含有する分岐アルキル基である。さらに好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子を含有する分岐アルキル基である。本明細書で用いる場合、「アルキル」は、無置換アルキルラジカル、部分的又は全体的にハロゲン化されたアルキルラジカル及びハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ケト、カルボアルコキシ、又はアミドから選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換されたアルキルラジカルを包含する。用語「シクロアルキル」は、上記定義のようなアルキル基の環状類似体を指す。好ましいシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、さらに好ましくは３〜６個の炭素原子を含有する飽和シクロアルキル基である。本明細書で用いる場合、「アルキル」及び「シクロアルキル」は、無置換アルキル及びシクロアルキルラジカル、部分的又は全体的にハロゲン化されたアルキル及びシクロアルキルラジカル及びハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ケト、カルボアルコキシ、又はアミドから選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換されたアルキル及びシクロアルキルラジカルを包含する。「アルク(alk)」又は「アルキル(alkyl)」プレフィックスを用いたいずれの連結用語も、「アルキル」の上記定義に従う類似体を意味するものと理解すべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」のような用語は、酸素又はイオウ原子を介して第２の基に結合されたアルキル基を意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択されるハロゲンを指す。
【０００９】
新規なキラル二座リガンドは、下記式（Ｉ）で表すことができる。
【化８】
式中、
Ｍは、リン又はヒ素であり（Ｐ，As）、
Ｘ、Ｙ及びＺは、水素、アリール(ペンダント又は融合した)、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-CO2H、-CO(C1-6アルコキシ)、-CO(C1-6アルキル)、-NCOH、-NCO(C1-6アルキル)、NSO2(アルキル)、-NSO2(アリール)、ヒドロキシ、スルホノキシアルキル、スルホノキシアリール、又はアルコキシアルキルから独立的に選択されうる。
【００１０】
R1は、水素、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、任意に１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、アミド、若しくはスルホキシ基で置換されてよい基フェニル及びナフチルから選択されるアリール；任意に１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、アミド、若しくはスルホキシ基で置換されてよい基2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-フリル、3-フリル、2-ベンゾフリル、3-ベンゾフリル、2-チオフェニル、3-チオフェニル、2-ベンゾチオフェニル、3-ベンゾチオフェニル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-インドリル、3-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、及びピリミジノリルから選択されるヘテロアリール;C2-6アシル、任意に、アリールについて上述したような１個以上の基で置換された基ベンゾイル及びナフトイルから選択されるアロイル；任意に、ヘテロアリールについて上述したような１個以上の基で置換された基2-フロイル、3-フロイル、2-ピリドイル、3-ピリドイル、4-ピリドイル、2-ベンゾフラノイル、3-ベンゾフラノイル、2-チオフェノイル、3-チオフェノイル、2-ベンゾチオフェノイル、3-ベンゾチオフェノイル、2-ピロイル、3-ピロイル、2-インドロイル、3-インドロイル、ベンズイミダゾイル、イミダゾイル、キノリノイル、イソキノリノイル、オキサゾイル、ベンズオキサゾイル、チアゾイル、及びピリミドイルから選択されるヘテロアロイル；SO2R4で、式中R4は、任意に上述と同様に置換されてよい基アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される；から成る群より選択される。
【００１１】
R2及びR3は、同一又は異なることができ、かつ水素、上記定義通りのアリール若しくはヘテロアリール、上記定義通りの置換アリール若しくはヘテロアリール（上記定義通りの置換基を有する）、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、ベンジル、アリールについての定義通りの置換基を有する置換ベンジルから選択されるか、又はR2とR3が一緒に融合炭素環を形成してよい。
アミジン部分は、環（環Ｂ）を形成するように制約され、かつ前記環は、５-又は６-員環でなければならない。例えば、Ｂはイミダゾリン又はテトラヒドロピリミジン環でよい。
R2及びR3の少なくとも一方、又は両方が、(R)又は(S)絶対配置のどちらかのキラル炭素に結合されていなければならない。
【００１２】
本発明の化合物は、Heck反応で特に有用である。このような例では、好ましいＸ、Ｙ、及びＺは、Ｈ、アルキル、上述したようなアリール、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノだろう。好ましいR1は、Ｈ、アルキル、ベンジル、アリール、上述したような置換アリール、ヘテロアリール及び上述したような置換ヘテロアリール、C2-6アシル、及び任意にアリールについて上述したような１個以上の基で置換されたベンゾイル、ナフトイル、及びピリドイルの基から選択される。好ましいR2、R3は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール及び上述したような置換アリール、及びヘテロアリール及び上述したような置換ヘテロアリールだろう。好ましいＢ環の大きさは、５員環、すなわちイミダゾリン環だろう。
【００１３】
不斉合成では、溶媒効果はかなり重要でありうる。特に不斉Heck反応では、式（１）のリガンドは、無極性溶媒中で使用される場合に最も有効である。極性溶媒を使用すると、本発明のリガンドの使用を商業的に実現できなくしてしまうかもしれないような期待はずれの収率が得られうる。
式（１）のホスフィノ−及びアルセノアミジンは電子的に調整可能である。R1置換基を電子吸引基（例えば、アシル、ベンゾイル）から電子供与基（例えば、アルキル、フェニル、ベンジル）に変えることによって、リガンドの塩基度及びドナー数を簡単に修正かつ変更して、いずれの所定不斉合成の要求にも合わせることができる。
【００１４】
本発明を実施するため、式（１）のリガンドとパラジウムのような遷移金属との複合体が調製される。ロジウム、ルテニウム、イリジウム、ニッケル又は白金のような他の遷移金属も、触媒不斉水素化のために利用できる。アリル種の触媒エナンチオ選択的異性化には、ロジウム又はコバルトが利用されるだろう。触媒不斉シクロプロパン化には、ロジウム、パラジウム又は銅が使用されるだろう。オレフィンの触媒不斉ヒドロホルミル化には、コバルト、ロジウム、白金又はパラジウムが使用されるだろう。ロジウムは、ケトンの触媒不斉ヒドロシリル化にも使用されるだろう。ロジウム又はパラジウムは、オレフィンの触媒不斉ヒドロシリル化に使用されるだろう。しかしながら、これは、本発明のリガンドをうまく使用できる触媒不斉反応のほんの簡単なリストに過ぎない。
本発明のリガンドを用いて形成される複合体は、単離され、或いは基材分子の添加前にインサイツ形成されうる。一般に、この反応は、本新規リガンドによって生成される触媒の影響下で完了まで進められ、その生成物が単離され、かつ光学純度が測定される。
【００１５】
式（１）のホスフィノ−及びアルセノアミジンは、商業的に入手可能なキラルアミン又はそれ自体独立して当業者に公知の方法で合成されるキラルアミンから容易に調製できる。このようなアミンの例は以下である。
【化９】
【００１６】
本新規リガンドは、スキーム２及び３に示されるように簡単に調製される。以下に示されるように（スキーム２）、(R,R)-シクロヘキサンジアミンのトリメチルアルミニウム複合体と2-フルオロメチルベンゾエートとの縮合により、85％の収率でフルオロイミダゾリン４が生成する。還流THF中商業的に入手可能なPh2PKでフッ化物置換し、式（１）であって、式中、Ｘ、Ｙ及びＺがＨであり、ＭがＰであり、R1がＨであり、かつR2とR3が融合シクロヘキシル環であるホスフィノイミダゾリン５を、クロマトグラフィーでなく65％収率で得た。
【化１０】
スキーム２
５のアシル化により、式（１）であって、式中、R1がアセチルであり、かつＸ、Ｙ、Ｚ、Ｍ、R2及びR3は、５について述べたと同様であるホスフィノイミダゾリン６が高収率で生成した。
【００１７】
これとは別に、典型的なリガンドは、以下のスキーム３に示されるように調製できる。2-フロロベンズアミドからのイミデート７の形成は、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートで達成される。このイミデートと(S,S)-1,2-ジフェニルエチレンジアミンのようなキラルジアミンとの縮合によって、容易にフルオロイミダゾリン８を得た。ジフェニルリン化カリウムによるフッ化物の置換、次いで、2-ナフトイルクロライドによるアシル化によって、式（１）で、R1が2-ナフトイルであり、Ｘ、Ｙ、及びＺが水素であり、ＭがＰであり、かつR2とR3が共に(S)-フェニルであるリガンド10を得た。
式（１）の他のリガンドは、上述と同様の方法で調製できる。
【００１８】
（実験セクション）
典型的リガンド、10（スキーム３参照）の合成：
【化１１】
スキーム３
【００１９】
2- フルオロ - エチルベンズイミデート テトラフルオロボレート（ 7 ）：
13.6gの2-フルオロベンズアミド(98mmol,1当量)に、100mlの1Mトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート/塩化メチレン溶液(100mmol,1.02当量)を、Ｎ2下カニューラによって添加した。18時間周囲温度で撹拌後、反応混合物をろ過し、生じた個体を100mlの酢酸エチルから再結晶化し、無色の固体として13.0gの2-フルオロ-エチルベンズイミデートテトラフルオロボレート７(52％再結晶化)を得た。融点：128-131℃；19F NMR (DMSO) δ：-113.8, -154.2 ppm。
【００２０】
2-(2'- フルオロフェニル )-(4S,5S)- ジフェニル -4,5- ジヒドロイミダゾール (8) ：
100mlフラスコに、5.00gのイミデート７(19.6mmol,1当量)、4.16gの(S,S)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(19.6mmol,1当量)、50mlのジクロロメタン、及び6.3mlのトリエチルアミン(45.3mmol,2.3当量)を、この順に装填した。４時間周囲温度で撹拌後、反応混合物を50mlの水中に注ぎ、相を分離し、かつ水相をジクロロメタンで再抽出した。混合塩化メチレン層を２％塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中エバポレートして油を得た。この油を25mlの沸騰ヘキサンに溶解し、０℃に冷却し、ろ過し、空気乾燥して、無色の固体として4.80gの2-(2'-フルオロフェニル)-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロイミダゾール８(78％)を得た。融点：122-124℃； MS (ES+)：MH+ 317; 19F NMR (CDCl3)δ：-113.6 ppm。
【００２１】
2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロイミダゾール(9)：
13.9mlの0.5Mジフェニルリン化カリウム/THF(6.95mmol,1.1当量)を、恒温油槽内で60℃に加熱した。この温溶液に、注射器によって２分の間、5mlのTHF中2.00gのフッ化物8(6.32mmol,1当量)の溶液を添加した。生じた溶液を１時間加熱還流し、室温に冷却し、10mlの水を添加してクエンチした。生じた混合物を塩化メチレン(2 X 25ml)で抽出、乾燥(MgSO4)、かつ真空中溶媒を除去して油を得た。この油をC18シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、5:1アセトニトリル：水で溶離し、高真空下乾燥後、無色の非晶泡として2.13g(70％)の2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロイミダゾール9を得た。
MS (ES+)：MH+ 483；31P NMR (CDCl3) δ：-9.6 ppm。
【００２２】
2-(2'- ジフェニルホスフィノフェニル )-3-(2''- ナフトイル )-(4S,5S)- ジフェニル -4,5- ジヒドロイミダゾール (10) ：
10mlの丸底フラスコを150mgのジヒドロイミダゾール9(0.311mmol,1当量)、76mgのp-ジメチルアミノピリジン(0.622mmol,2当量)、1.5mlの1,2-ジクロロエタン、及び89mgの2-ナフトイルクロライド(0.467mmol,1.5当量)で、この順に装填した。１時間後、真空中揮発分を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、２％メタノール/ジクロロメタンで溶離して、無色の泡として117mgのリガンド、2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)-3-(2''-ナフトイル)-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロイミダゾール(10)(60%)を得た。MS (ES+)：MH+ 637；31P NMR (CDCl3) δ：-11.0 ppm。
【００２３】
不斉合成における本発明の典型的な使用（スキーム４参照）：
【化１２】
スキーム４
【００２４】
10mlのヘッドスペースバイアルを、11.4mgのPd2dba3(0.0125mmol,0.05当量)、19.1mgのリガンド14(0.0275mmol,0.11当量)及び1.5mlのPh2Oで充填した。生じた溶液を抜き/Ar(3X)で満たしてから、予め平衡にした50℃の油槽内に１時間置いた。直ちに、生じた溶液にトリフレート11(98mg,0.25mmol,1当量)、ペンタメチルピペリジン(PMP,181μl, 1.00mmol,4当量)及び1.0mlのPh2Oを注射器で添加した。その溶液を95℃で16時間加熱し、冷却し、かつ直接シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、4:1ヘキサン；酢酸エチルで溶離して51mgのスピロラクタム12を得た(85％収率)。この物質のキラルHPLCによるChiracel ODカラムを用いた250mm X 4.6mmで、99:1ヘキサン：IPAで流速1.0ml/分の分析により、生成物のエナンチオマー過剰が46.7％、すなわち46.7％eeであることが明らかになった。この式中R1が電子吸引基であるリガンドで得られたエナンチオマーは、(+)-異性体だった。反応をリガンド13、式中R1＝メチル、電子供与基で繰り返すと、反対のエナンチオマー、(-)-異性体が、20.5％eeで得られた。この最初の方法は、まだ完全に最適化されていないが、R1置換基の電子的調整によってエナンチオ選択性をコントロールするという概念は、明らかに確証されている。市販の(S)-BINAPをこの変換について調査したところ、溶媒としてPh2Oを用いて得られた生成物、(+)-12は、90％の収率で生成され、まだ14.6%eeに過ぎなかったが、溶媒としてジメチルアセトアミド中では、収率が80％で、観察されたエナンチオマー過剰は、たった28.9%eeだった。Pfaltz/Helmchen/Williamsの(S)-t-ブチルホスフィノオキサゾリンをアニソール中で使用した場合、(+)-12の単離収率はたった20％であり、かつ観察されたエナンチオマー過剰は46.3％eeだった。当該リガンドをジメチルアセトアミド中で使用した場合、単離収率が高まり、47％であったが、まだエナンチオマー過剰はたった14.9％eeだった。表１は、不斉Heck反応で評価した場合の新リガンド18についての結果を示す。
【化１３】
【００２５】
【表１】
*MI＝主要異性体：1＝第１溶離,(+)-異性体；2＝第２溶離,(-)-異性体。
注：1)全反応は特に言及しない限り100℃で。2)すべてのee'sは、キラルHPLCで決定した（「不斉合成における本発明の典型的な使用」（スキーム４）セクション参照）。3）全リガンドのＭ＝Ｐ。4)全リガンドのＢ環＝イミダゾリン（５員環）5)全リガンドのＸ＝Ｙ＝Ｈ。6)エントリ15でＺ＝融合ベンゾ環（ナフタレン）以外、全リガンドのＺ＝Ｈ。7)すべての収率は単離されたクロマトグラフ的純度12についてである。
【００２６】
本発明の詳細な実施形態について前述の説明で述べたが、本発明の精神を逸脱することなく、当業者にはこのような細部に相当の変化が生じうることが理解されるだろう。
（発明の背景）
医薬品業界では、不斉合成がますます重要になってきている。薬物の所望の生物活性を有するエナンチオマーのみを承認するように取締まる圧力が高まっている。安全性の理由のため及び有効性を実証するため、取締機関は、医薬品作用を有するエナンチオマーだけを、作用がほとんど若しくは全くないか又は逆効果若しくは毒性効果さえも有するエナンチオマーとは別に投与すべきであるという立場を取っている。鏡像異性的に純粋な医薬品の総市場は、2000年までに900億米ドルであると計画されている。このような大量の薬物を分割によってのみ調製することは、しばしば価格が法外に高くなる。キラル触媒は、疑いなく分割又はキラル分離のような伝統的な方法を補完する。多くの不斉合成は触媒の使用を伴い、かつ通常キラルリガンド及び遅延遷移金属を利用する。二座リガンドは、不斉合成で中心的な役割を演じる。不斉合成で使用して成功したリガンドとしては、不斉還元及び異性化用触媒のBINAP系統群が挙げられる（例えば、Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Noyori, R., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1994, p.16-121参照)。
【化２】
不斉シクロプロパン化及びシクロ付加用のビソキサゾリンが報告されている（レビューのため、Ghosh, A.K.; Mathivanan, P.;及びCappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1-45参照)。
【化３】
不斉ヒドロシレーション(hydrosilation)のためのピリジルオキサゾリンも開示されている(Brunner, H.; Obermann, U. Chem. Ber. 1989, 122, 499)。
【化４】
さらに最近、２つの異なるヘテロ原子結合（Ｎ-Ｏ、Ｐ-Ｎ、Ｐ-Ｏ）を有する電子的に「混合した」二座リガンドが出現した。このようなリガンドは、多くの合成的に重要な変換でＰ-Ｐ二座リガンドより勝っていることが経験的にわかっている。このような「混合した」リガンドは、Pfaltzら(Synthesis, 1997, 1338)、Helmchenら(Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1997, 36 (19) 2108)、及びWilliamsら.,(Tetrahedron, 1994, 50, 9)によって述べられているホスフィノ−オキサゾリンである。
【化５】
Heck反応は、Ｃ-Ｃ結合形成用の最も用途が広い触媒的方法である。この反応では、以下のスキームで示されるように、アリール若しくはアルケニルハライド又トリフレートが、アルケンと結合される。
【化６】
触媒回路は、有機ハライド又はトリフレートの酸化的付加から始まり、Pd(0)複合体、その後アルケンの挿入となる。その結果のPd(II)アルキル複合体がβ-ヒドリド脱離を受ける。基質の構造によって決まるいくつかの異性生成物が形成されうる。経路(a)では、Ｃ-Ｃ二重結合が元の位置で復元され、ステレオジェン中心は作られない。しかし、β-ヒドリド脱離は経路(b)を取り、挿入ステップで導入されたステレオジェンＣ原子が保持される。経路(b)については、キラルパラジウム複合体が、このような反応をエナンチオ選択的様式で行うことを可能にする。Pfaltzらは、キラルホスフィノ−オキサゾリンがエナンチオ選択的なHeck反応(Synthesis 1997, 1338)に非常に有効なリガンドであることを示した(Synthesis,同書, 1338)。例えば、以下に示すように、Pd/ホスフィノ−オキサゾリンを用いた不斉Heckアリール化は、90％の収率かつ92％eeで置換ジヒドロフランを生成する。
【化７】
Pfaltzら、Helmchenら及びWilliamsらによって、記載かつ教示されたホスフィノ−オキサゾリンは、Heck反応において以下の点でBINAPより優れる：(a)このようなリガンドは、添加塩基の性質に非感受性であり；(b)副生成物をより抑制する能力を持っており；かつ(c)非常に高いエナンチオ選択性を有する。しかしながら、 このようなホスフィノ−オキサゾリンには重要な欠陥がある。上記Heckアリール化は６日を必要とし、極端に反応時間が長い。ホスフィノ−オキサゾリンのＲ置換基は、該結合原子と接合しておらず、それゆえに立体的な役割でのみ機能すると考えられる。長い反応時間又はこれら触媒の低回転率から、この二座リガンドのドナー数(donicity)が最適化されていないことは明かである。
【０００７】
本発明
遷移金属に対する新分類のキラル二座リガンドが発見された。このようなリガンドは、最適性能に向けて随意に電子的に調整されうる。（異なったリガンド分類を用いた不斉触媒作用で電子的調整の例としては以下を参照：E.N. Jacobsenら, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, pp. 6703-6704)。さらに、このようなリガンドを用いて高い光学純度のキラル化合物を調製することができる。遷移金属に対するこの新分類のキラルリガンドは、単一置換基の置換によって容易に電子的に調整されうる。
【０００８】
この明細書及びこの出願全体を通じて特に言及しない限り、用語「アルキル」は、１〜10個の炭素原子を含有する飽和脂肪族ラジカルを指す。「アルキル」は、分岐及び非分岐アルキル基の両方を意味する。好ましいアルキル基は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基及び３〜８個の炭素原子を含有する分岐アルキル基である。さらに好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子を含有する分岐アルキル基である。本明細書で用いる場合、「アルキル」は、無置換アルキルラジカル、部分的又は全体的にハロゲン化されたアルキルラジカル及びハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ケト、カルボアルコキシ、又はアミドから選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換されたアルキルラジカルを包含する。用語「シクロアルキル」は、上記定義のようなアルキル基の環状類似体を指す。好ましいシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、さらに好ましくは３〜６個の炭素原子を含有する飽和シクロアルキル基である。本明細書で用いる場合、「アルキル」及び「シクロアルキル」は、無置換アルキル及びシクロアルキルラジカル、部分的又は全体的にハロゲン化されたアルキル及びシクロアルキルラジカル及びハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ケト、カルボアルコキシ、又はアミドから選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換されたアルキル及びシクロアルキルラジカルを包含する。「アルク(alk)」又は「アルキル(alkyl)」プレフィックスを用いたいずれの連結用語も、「アルキル」の上記定義に従う類似体を意味するものと理解すべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」のような用語は、酸素又はイオウ原子を介して第２の基に結合されたアルキル基を意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択されるハロゲンを指す。
【０００９】
新規なキラル二座リガンドは、下記式（Ｉ）で表すことができる。
【化８】
Ｍは、リン又はヒ素であり（Ｐ，As）、
Ｘ、Ｙ及びＺは、水素、アリール(ペンダント又は融合した)、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-CO2H、-CO(C1-6アルコキシ)、-CO(C1-6アルキル)、-NCOH、-NCO(C1-6アルキル)、NSO2(アルキル)、-NSO2(アリール)、ヒドロキシ、スルホノキシアルキル、スルホノキシアリール、又はアルコキシアルキルから独立的に選択されうる。
【００１０】
R1は、水素、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、任意に１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、アミド、若しくはスルホキシ基で置換されてよい基フェニル及びナフチルから選択されるアリール；任意に１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、アミド、若しくはスルホキシ基で置換されてよい基2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-フリル、3-フリル、2-ベンゾフリル、3-ベンゾフリル、2-チオフェニル、3-チオフェニル、2-ベンゾチオフェニル、3-ベンゾチオフェニル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-インドリル、3-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、及びピリミジノリルから選択されるヘテロアリール;C2-6アシル、任意に、アリールについて上述したような１個以上の基で置換された基ベンゾイル及びナフトイルから選択されるアロイル；任意に、ヘテロアリールについて上述したような１個以上の基で置換された基2-フロイル、3-フロイル、2-ピリドイル、3-ピリドイル、4-ピリドイル、2-ベンゾフラノイル、3-ベンゾフラノイル、2-チオフェノイル、3-チオフェノイル、2-ベンゾチオフェノイル、3-ベンゾチオフェノイル、2-ピロイル、3-ピロイル、2-インドロイル、3-インドロイル、ベンズイミダゾイル、イミダゾイル、キノリノイル、イソキノリノイル、オキサゾイル、ベンズオキサゾイル、チアゾイル、及びピリミドイルから選択されるヘテロアロイル；SO2R4で、式中R4は、任意に上述と同様に置換されてよい基アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される；から成る群より選択される。
【００１１】
R2及びR3は、同一又は異なることができ、かつ水素、上記定義通りのアリール若しくはヘテロアリール、上記定義通りの置換アリール若しくはヘテロアリール（上記定義通りの置換基を有する）、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、ベンジル、アリールについての定義通りの置換基を有する置換ベンジルから選択されるか、又はR2とR3が一緒に融合炭素環を形成してよい。
アミジン部分は、環（環Ｂ）を形成するように制約され、かつ前記環は、５-又は６-員環でなければならない。例えば、Ｂはイミダゾリン又はテトラヒドロピリミジン環でよい。
R2及びR3の少なくとも一方、又は両方が、(R)又は(S)絶対配置のどちらかのキラル炭素に結合されていなければならない。
【００１２】
本発明の化合物は、Heck反応で特に有用である。このような例では、好ましいＸ、Ｙ、及びＺは、Ｈ、アルキル、上述したようなアリール、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノだろう。好ましいR1は、Ｈ、アルキル、ベンジル、アリール、上述したような置換アリール、ヘテロアリール及び上述したような置換ヘテロアリール、C2-6アシル、及び任意にアリールについて上述したような１個以上の基で置換されたベンゾイル、ナフトイル、及びピリドイルの基から選択される。好ましいR2、R3は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール及び上述したような置換アリール、及びヘテロアリール及び上述したような置換ヘテロアリールだろう。好ましいＢ環の大きさは、５員環、すなわちイミダゾリン環だろう。
【００１３】
不斉合成では、溶媒効果はかなり重要でありうる。特に不斉Heck反応では、式（１）のリガンドは、無極性溶媒中で使用される場合に最も有効である。極性溶媒を使用すると、本発明のリガンドの使用を商業的に実現できなくしてしまうかもしれないような期待はずれの収率が得られうる。
式（１）のホスフィノ−及びアルセノアミジンは電子的に調整可能である。R1置換基を電子吸引基（例えば、アシル、ベンゾイル）から電子供与基（例えば、アルキル、フェニル、ベンジル）に変えることによって、リガンドの塩基度及びドナー数を簡単に修正かつ変更して、いずれの所定不斉合成の要求にも合わせることができる。
【００１４】
本発明を実施するため、式（１）のリガンドとパラジウムのような遷移金属との複合体が調製される。ロジウム、ルテニウム、イリジウム、ニッケル又は白金のような他の遷移金属も、触媒不斉水素化のために利用できる。アリル種の触媒エナンチオ選択的異性化には、ロジウム又はコバルトが利用されるだろう。触媒不斉シクロプロパン化には、ロジウム、パラジウム又は銅が使用されるだろう。オレフィンの触媒不斉ヒドロホルミル化には、コバルト、ロジウム、白金又はパラジウムが使用されるだろう。ロジウムは、ケトンの触媒不斉ヒドロシリル化にも使用されるだろう。ロジウム又はパラジウムは、オレフィンの触媒不斉ヒドロシリル化に使用されるだろう。しかしながら、これは、本発明のリガンドをうまく使用できる触媒不斉反応のほんの簡単なリストに過ぎない。
本発明のリガンドを用いて形成される複合体は、単離され、或いは基材分子の添加前にインサイツ形成されうる。一般に、この反応は、本新規リガンドによって生成される触媒の影響下で完了まで進められ、その生成物が単離され、かつ光学純度が測定される。
【００１５】
式（１）のホスフィノ−及びアルセノアミジンは、商業的に入手可能なキラルアミン又はそれ自体独立して当業者に公知の方法で合成されるキラルアミンから容易に調製できる。このようなアミンの例は以下である。
【化９】
本新規リガンドは、スキーム２及び３に示されるように簡単に調製される。以下に示されるように（スキーム２）、(R,R)-シクロヘキサンジアミンのトリメチルアルミニウム複合体と2-フルオロメチルベンゾエートとの縮合により、85％の収率でフルオロイミダゾリン４が生成する。還流THF中商業的に入手可能なPh2PKでフッ化物置換し、式（１）であって、式中、Ｘ、Ｙ及びＺがＨであり、ＭがＰであり、R1がＨであり、かつR2とR3が融合シクロヘキシル環であるホスフィノイミダゾリン５を、クロマトグラフィーでなく65％収率で得た。
【化１０】
５のアシル化により、式（１）であって、式中、R1がアセチルであり、かつＸ、Ｙ、Ｚ、Ｍ、R2及びR3は、５について述べたと同様であるホスフィノイミダゾリン６が高収率で生成した。
【００１７】
これとは別に、典型的なリガンドは、以下のスキーム３に示されるように調製できる。2-フロロベンズアミドからのイミデート７の形成は、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートで達成される。このイミデートと(S,S)-1,2-ジフェニルエチレンジアミンのようなキラルジアミンとの縮合によって、容易にフルオロイミダゾリン８を得た。ジフェニルリン化カリウムによるフッ化物の置換、次いで、2-ナフトイルクロライドによるアシル化によって、式（１）で、R1が2-ナフトイルであり、Ｘ、Ｙ、及びＺが水素であり、ＭがＰであり、かつR2とR3が共に(S)-フェニルであるリガンド10を得た。
式（１）の他のリガンドは、上述と同様の方法で調製できる。
【００１８】
（実験セクション）
典型的リガンド、10（スキーム３参照）の合成：
【化１１】
【００１９】
2- フルオロ - エチルベンズイミデート テトラフルオロボレート（ 7 ）：
13.6gの2-フルオロベンズアミド(98mmol,1当量)に、100mlの1Mトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート/塩化メチレン溶液(100mmol,1.02当量)を、Ｎ2下カニューラによって添加した。18時間周囲温度で撹拌後、反応混合物をろ過し、生じた個体を100mlの酢酸エチルから再結晶化し、無色の固体として13.0gの2-フルオロ-エチルベンズイミデートテトラフルオロボレート７(52％再結晶化)を得た。融点：128-131℃；19F NMR (DMSO) δ：-113.8, -154.2 ppm。
【００２０】
2-(2'- フルオロフェニル )-(4S,5S)- ジフェニル -4,5- ジヒドロイミダゾール (8) ：
100mlフラスコに、5.00gのイミデート７(19.6mmol,1当量)、4.16gの(S,S)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(19.6mmol,1当量)、50mlのジクロロメタン、及び6.3mlのトリエチルアミン(45.3mmol,2.3当量)を、この順に装填した。４時間周囲温度で撹拌後、反応混合物を50mlの水中に注ぎ、相を分離し、かつ水相をジクロロメタンで再抽出した。混合塩化メチレン層を２％塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中エバポレートして油を得た。この油を25mlの沸騰ヘキサンに溶解し、０℃に冷却し、ろ過し、空気乾燥して、無色の固体として4.80gの2-(2'-フルオロフェニル)-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロイミダゾール８(78％)を得た。融点：122-124℃； MS (ES+)：MH+ 317; 19F NMR (CDCl3)δ：-113.6 ppm。
【００２１】
2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロイミダゾール(9)：
13.9mlの0.5Mジフェニルリン化カリウム/THF(6.95mmol,1.1当量)を、恒温油槽内で60℃に加熱した。この温溶液に、注射器によって２分の間、5mlのTHF中2.00gのフッ化物8(6.32mmol,1当量)の溶液を添加した。生じた溶液を１時間加熱還流し、室温に冷却し、10mlの水を添加してクエンチした。生じた混合物を塩化メチレン(2 X 25ml)で抽出、乾燥(MgSO4)、かつ真空中溶媒を除去して油を得た。この油をC18シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、5:1アセトニトリル：水で溶離し、高真空下乾燥後、無色の非晶泡として2.13g(70％)の2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロイミダゾール9を得た。
MS (ES+)：MH+ 483；31P NMR (CDCl3) δ：-9.6 ppm。
【００２２】
2-(2'- ジフェニルホスフィノフェニル )-3-(2''- ナフトイル )-(4S,5S)- ジフェニル -4,5- ジヒドロイミダゾール (10) ：
10mlの丸底フラスコを150mgのジヒドロイミダゾール9(0.311mmol,1当量)、76mgのp-ジメチルアミノピリジン(0.622mmol,2当量)、1.5mlの1,2-ジクロロエタン、及び89mgの2-ナフトイルクロライド(0.467mmol,1.5当量)で、この順に装填した。１時間後、真空中揮発分を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、２％メタノール/ジクロロメタンで溶離して、無色の泡として117mgのリガンド、2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)-3-(2''-ナフトイル)-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロイミダゾール(10)(60%)を得た。MS (ES+)：MH+ 637；31P NMR (CDCl3) δ：-11.0 ppm。
【００２３】
不斉合成における本発明の典型的な使用（スキーム４参照）：
【化１２】
【００２４】
10mlのヘッドスペースバイアルを、11.4mgのPd2dba3(0.0125mmol,0.05当量)、19.1mgのリガンド14(0.0275mmol,0.11当量)及び1.5mlのPh2Oで充填した。生じた溶液を抜き/Ar(3X)で満たしてから、予め平衡にした50℃の油槽内に１時間置いた。直ちに、生じた溶液にトリフレート11(98mg,0.25mmol,1当量)、ペンタメチルピペリジン(PMP,181μl, 1.00mmol,4当量)及び1.0mlのPh2Oを注射器で添加した。その溶液を95℃で16時間加熱し、冷却し、かつ直接シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、4:1ヘキサン；酢酸エチルで溶離して51mgのスピロラクタム12を得た(85％収率)。この物質のキラルHPLCによるChiracel ODカラムを用いた250mm X 4.6mmで、99:1ヘキサン：IPAで流速1.0ml/分の分析により、生成物のエナンチオマー過剰が46.7％、すなわち46.7％eeであることが明らかになった。この式中R1が電子吸引基であるリガンドで得られたエナンチオマーは、(+)-異性体だった。反応をリガンド13、式中R1＝メチル、電子供与基で繰り返すと、反対のエナンチオマー、(-)-異性体が、20.5％eeで得られた。この最初の方法は、まだ完全に最適化されていないが、R1置換基の電子的調整によってエナンチオ選択性をコントロールするという概念は、明らかに確証されている。市販の(S)-BINAPをこの変換について調査したところ、溶媒としてPh2Oを用いて得られた生成物、(+)-12は、90％の収率で生成され、まだ14.6%eeに過ぎなかったが、溶媒としてジメチルアセトアミド中では、収率が80％で、観察されたエナンチオマー過剰は、たった28.9%eeだった。Pfaltz/Helmchen/Williamsの(S)-t-ブチルホスフィノオキサゾリンをアニソール中で使用した場合、(+)-12の単離収率はたった20％であり、かつ観察されたエナンチオマー過剰は46.3％eeだった。当該リガンドをジメチルアセトアミド中で使用した場合、単離収率が高まり、47％であったが、まだエナンチオマー過剰はたった14.9％eeだった。表１は、不斉Heck反応で評価した場合の新リガンド18についての結果を示す。
【化１３】
【表１】
注：1)全反応は特に言及しない限り100℃で。2)すべてのee'sは、キラルHPLCで決定した（「不斉合成における本発明の典型的な使用」（スキーム４）セクション参照）。3）全リガンドのＭ＝Ｐ。4)全リガンドのＢ環＝イミダゾリン（５員環）5)全リガンドのＸ＝Ｙ＝Ｈ。6)エントリ15でＺ＝融合ベンゾ環（ナフタレン）以外、全リガンドのＺ＝Ｈ。7)すべての収率は単離されたクロマトグラフ的純度12についてである。
【００２６】
本発明の詳細な実施形態について前述の説明で述べたが、本発明の精神を逸脱することなく、当業者にはこのような細部に相当の変化が生じうることが理解されるだろう。
Claims (2)
- 下記式（１）のホスフィノアミジン：
Ｘ、Ｙ及びＺは、
水素、
アルキル、
アリール、
ハロゲン、
アルコキシ(C1-C10)、
シアノ、
ニトロ、
アミノ、
アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、
-CO2H、
-CO(C1-C10アルコキシ)、
-CO(C1-C10アルキル)、
-NCOH、
-NCO(C1-C10アルキル)、
NSO2(アルキル)、
-NSO2(アリール)、
ヒドロキシ、
スルホノキシアルキル、
スルホノキシアリール、
又はアルコキシアルキルから独立的に選択することができ；
R1は、
水素、
C1-C10アルキル、
分岐アルキル、
シクロアルキル、
アリール、
置換アリール（この置換アリールは、１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、アミド、若しくはスルホキシ基で置換されている）、
ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール（この置換ヘテロアリールは、１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、アミド、若しくはスルホキシ基で置換されている）、
アシル、
アロイル、
置換アロイル（この置換アロイルは、１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、アミド、若しくはスルホキシ基で置換されている）、
ヘテロアロイル、
置換ヘテロアロイル（この置換ヘテロアロイルは、１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、アミド、若しくはスルホキシ基で置換されている）、
又は
SO2R4であり、
式中R4は、
アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
置換アリール（この置換アリールは、１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、アミド、若しくはスルホキシ基で置換されていてもよい）、
若しくは
置換ヘテロアリール（この置換ヘテロアリールは、１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、アミド、若しくはスルホキシ基で置換されていてもよい）基
の群から選択され、
R2及びR3は、同一又は異なることができ、かつ
水素、
アリール、
ヘテロアリール、
置換アリール（この置換アリールは、１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、ケト、アミド、又はスルホキシで置換されている）、
置換ヘテロアリール（この置換ヘテロアリールは、１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、ケト、アミド、又はスルホキシで置換されている）、
アルキル、
分岐アルキル、
シクロアルキル、
ベンジル、又は
置換ベンジル（この置換ベンジルは、１個以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、ケト、アミド、又はスルホキシで置換されている）
であり、
前記ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイルのヘテロ原子は、窒素、酸素、若しくはイオウの原子を含んでおり、
環Ｂは、イミダゾリン環であり；
かつ、R2とR3の少なくとも一方、又は両方が、(R)又は(S)絶対配置のどちらかの キラル炭素に結合されている。 - パラジウム、ニッケル、ロジウム、白金、ルテニウム、コバルト、イリジウム及び銅からなる群から選ばれる触媒を使用して特定のエナンチオマーが得られる、化合物の改良された合成方法であって、請求項１に記載のホスフィノアミジンを使用することを特徴とする方法。
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