MXPA02002353A

MXPA02002353A - Ligandos ajustados electronicamente.

Info

Publication number: MXPA02002353A
Application number: MXPA02002353A
Authority: MX
Inventors: Busacca Carl
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-09-08
Filing date: 2000-09-05
Publication date: 2002-07-30
Also published as: CA2382163A1; EP1218388B1; JP4703925B2; US6316620B1; DE60008007T2; ATE258556T1; DK1218388T3; JP2003508538A; CA2382163C; DE60008007D1; EP1218388A1; PT1218388E; ES2213600T3; WO2001018012A1

Abstract

Una fosfino- o arseno-amidina de la formula (1) (ver formula) M es fosforo o arsenico (P, As); X, Y y Z se pueden seleccionar independientemente entre hidrogeno, alquilo, arilo (colgante o condensado), halogeno, alcoxi (C1-C10) , ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquil-amino, -CO2H, -CO(alcoxi inferior), -CO(alquilo inferior), NCOH, -NCO(alquilo inferior), NS02 (alquilo), -NSO2 (arilo), hidroxi, sulfonoxialquilo, sulfonoxiarilo, o alcoxialquilo; Rl es hidrogeno, alquilo C1-C10, alquilo ramificado o cicloalquilo; arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido donde los heteroatomos pueden incluir atomos de nitrogeno, oxigeno, o azufre, puede ser acilo, aroilo, aroilo sustituido, heteroaroilo, o heteroaroilo sustituido, o S02R4 donde R4 se elige del grupo formado por alquilo, arilo, heteroarilo, grupos arilo sustituido o heteroarilo sustituido en union directa, con las condiciones de que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrogeno, arilo o heteroarilo como se ha definido antes, arilo o heteroarilo sustituidos como se definen (con los sustituyentes que se definen mas adelante), alquilo, alquilo ramificado, cidoalquilo, bencilo, bencilo sustituido, con los sustituyentes que se han definido para arilo, o R2 y R3 juntos pueden formar un anillo carbociclico condensado, el anillo B es un anillo de imidazolina o un anillo de tetrahidropirimidina.

Description

LIGANDOS AJUSTADOS ELECTRÓNICAMENTE Antecedentes de la Invención La sintesis asimétrica se está haciendo cada vez más importante en la industria farmacéutica. Existe una creciente presión de las autoridades sanitarias para aprobar solamente los enantiómeros de los fármacos que tienen la actividad biológica deseada. Por razones de seguridad y para demostrar eficacia, las agencias reguladoras están tomando la posición de que solamente deben ser administrados los enantiómeros con acción farmacéutica, prescindiendo de los enantiómeros con poca o ninguna acción o incluso con efectos adversos o tóxicos. El mercado total para los productos farmacéuticos enantioméricamente puros se prevé que sea de noventa billones de dólares U.S. para el año 2000. Preparar tan grandes cantidades de fármacos solamente a través de la resolución tendrá a menudo un costo prohibitivo. La catálisis quiral complementará sin duda a los métodos tradicionales tales como la resolución o separación quiral. Muchas sintesis asimétricas incluyen el uso de catalizadores, y típicamente emplean ligandos quirales y los últimos metales de transición. Los ligandos bidentados desempeñan un papel central en el diseño de catalizadores para la síntesis asimétrica. Los ligandos que han sido usados REF.: 136286 satisfactoriamente en la síntesis asimétrica incluyen la familia BINAP de catalizadores para reducciones e isomerizaciones asimétricas (Por ejemplo, véase Asymmetric CataJysis in Organic Synthesis, Noyori, R., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1994, p.16-121).

Los BINAP M es Pd, Rh, Ru o Ir; R es fenilo, fenilo sustituido o alquilo Se han descrito bisoxazolinas para la ciclopropanación y cicloadiciones asimétricas (para una revisión, véase Ghosh, A.K.; Mathivanan, P.; and Cappiello, J. Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9, 1-45) . ^ j^^^j^?-i_¿¿_^)^ Bisoxazolinas M es Cu, Mg, Fe, Ni, Co, Ru o Pd; R es CN o alquilo; R' es alquilo, arilo, alquilo sustituido, bencilo Se han descrito también piridiloxazolinas para hidrosililaciones asimétricas (Brunner, H.; Obermann, U. Chem. Ber. 1989, 122, 499) .

Piridiloxazolina M es Rh; R es i-Pr, t-Bu, arilo, bencilo, o alquilo sustituido. También más recientemente, han surgido ligandos bidentados, "mezclados" electrónicamente, con dos heteroátomos de ligamiento diferentes (N-O, P-N, P-O) . Se ha demostrado empíricamente que tales ligandos mejoran el rendimiento de los ligandos bidentados P-P en una serie de transformaciones sintéticamente importantes. Tales ligandos "mezclados" son las fosfino-oxazolinas descritas por Pfaltz et al . (Synthesis, 1997, 1338), Helmchen et al. (Angew. Chem. Int . Ed. Eng. , 1997, 36(19) 2108), y Williams et al . , (Tetrahedon, 1994, 50, 9).

Fosfino-oxazolinas R es arilo, i-Pr, t-Bu, o bencilo. La reacción de Heck es uno de los métodos catalíticos más versátiles para la formación de un enlace C-C. En esta reacción, un haluro o triflato de arilo o alquenilo se acopla con un alqueno, como se muestra en el siguiente esquema de reacción: R-Pd1LnX H-PcTLnX Esquema de reacción 1 El ciclo catalítico comienza con una adición oxidativa de un haluro o triflato orgánico a un complejo de Pd (0), seguida por la inserción de un alqueno. El complejo Pd (II) -alquilo resultante pasa después por la eliminación del ß-hidruro. Se pueden formar varios productos isómeros, dependiendo de la estructura del sustrato. En la ruta (a), el doble enlace C-C es restituido a la posición original y no se crea ningún centro estereogénico. Sin embargo, si la eliminación del ß-hidruro sigue la ruta (b) , se mantiene el átomo C estereogénico introducido en la etapa de inserción. Para la ruta (b) , el uso de complejos quirales de paladio hace posible llevar a cabo tales reacciones de una manera , ».«-mj»J ... ¡. **-*e.¡**.-enantioselectiva. Pfaltz et al . demostraron que las fosfino-oxazolinas quirales son ligandos muy eficientes para las reacciones de Heck enantioselectivas ( Synthesis, 1997, 1338) . Por ejemplo, la arilación asimétrica de Heck, usando Pd/fosfino-oxazolinas, produce dihidrofurano sustituido con 90 % de rendimiento y 92 % ee, como se muestra a continuación: Pd fosfino-oxazolina Las fosfino-oxazolinas descritas y expuestas por Pfaltz et al . , Helmchen et al . y Williams et al . son superiores a los catalizadores BINAP en la reacción de Heck, en que: (a) tales ligandos son insensibles a la naturaleza de la base añadida; (b) tienen más capacidad para eliminar los productos secundarios; y (c) tienen una enantioselectividad muy alta. Sin embargo, tales fosfino-oxazolinas tienen una importante deficiencia. La arilación de Heck citada necesitó seis (6) días, un tiempo de reacción extremadamente largo. Parece que el sustituyente R de las fosfino-oxazolinas no está conjugado con los átomos de ligamiento, y por tanto funciona únicamente i. -i?, en un papel estérico. Considerando el largo tiempo de reacción o el bajo rendimiento de estos catalizadores, es evidente que la capacidad de donar electrones (donicidad) del ligando bidentado no está optimada. Descripción de la Invención Se ha descubierto una nueva clase de ligandos bidentados quirales para los metales de transición. Tales ligandos pueden ser ajustados electrónicamente a voluntad para un funcionamiento óptimo. (Para un ejemplo de ajuste electrónico en catálisis asimétrica usando una clase diferente de ligandos, véase: E.N. Jacobsen et al . , J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, pp. 6703 - 6704) . Adicionalmente, tales ligandos pueden ser usados para preparar compuestos quirales de alta pureza óptica. Esta nueva clase de ligandos quirales para los metales de transición se pueden ajustar electrónicamente fácilmente por medio del reemplazamiento de un único sustituyente. Aquí, y a lo largo de esta solicitud a menos que se especifique otra cosa, el término "alquilo" indica un radical alifático saturado que contiene de uno a diez átomos de carbono. "Alquilo" indica los grupos alquilo tanto ramificados como sin ramificar. Los grupos alquilo preferidos son los grupos alquilo de cadena lineal que contienen de uno a ocho ^já^^^^^^^k^a.^JísSsiii •*?,:¿ .*i.,é.í .t.*Í, átomos de carbono y los grupos alquilo ramificados que contienen de tres a ocho átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son los grupos alquilo de cadena lineal que contienen de uno a seis átomos de carbono y los grupos alquilo ramificados que contienen de tres a seis átomos de carbono. "Alquilo", como se usa aquí, incluye los radicales alquilo no sustituidos, los radicales que están parcial o totalmente halogenados y los radicales sustituidos con uno a cuatro, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, amino, ciano, nitro, metoxi, etoxí, hidroxi, ceto, carboalcoxi, o amido. El término "cidoalquilo" indica el análogo cíclico de un grupo alquilo, como se ha definido antes. Los grupos cicloalquilo preferidos son los grupos cicloalquilo saturados que contienen de tres a ocho átomos de carbono, y más preferiblemente de tres a seis átomos de carbono. "Alquilo" y "cicloalquilo", como se usan aquí, incluyen los radicales alquilo y cicloalquilo no sustituidos, los radicales que están parcial o totalmente halogenados y los radicales sustituidos con uno a cuatro, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, amino, ciano, nitro, metoxi, etoxi, hidroxi, ceto, carboalcoxi, o amido. Se debe entender que cualquier término en una combinación que use un prefijo "alq" o "alquilo" indica análogos de acuerdo con la anterior definición de "alquilo". Por ejemplo, términos tales como "alcoxi", "alquiltio" indican grupos alquilo unidos a un segundo grupo por medio de un átomo de oxígeno o de azufre. El término "halo" o "halógeno" indica un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo, o yodo. Los nuevos ligandos bidentados quirales se pueden representar por la fórmula (1) que sigue: (1) donde M es fósforo o arsénico (P, As) X, Y y Z se pueden seleccionar independientemente entre hidrógeno, arilo (colgante o condensado) , halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamíno, dialquilamino, C02H, -CO(alcoxi C?-6) , -C0(alquil? C?-6) , -NCOH, NCO (alquilo d~6) , NS02 (alquilo) , -NS02 (arilo) , hidroxi, sulfonoxialquilo, sulfonoxiarilo, o alcoxialquilo.

Rl se selecciona del grupo formado por hidrogeno, alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, arilo seleccionado del grupo formado por fenilo y naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, halógeno, alcoxi, acilo, fenoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboalcoxi, amido, o sulfoxi; heteroarilo seleccionado del grupo formado por 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-benzofurilo, 3-benzofurilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-benzotiofenilo, 3-benzotiofenilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, bencimidazolilo, imidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, y pirimidinolilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, halógeno, alcoxi, acilo, fenoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboalcoxi, amido, o sulfoxi; acilo C2~6, aroilo seleccionado del grupo formado por benzoilo y naftoilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos como se ha descrito antes para arilo; heteroaroilo seleccionado del grupo formado por 2-furoilo, 3-furoilo, 2-piridoilo, 3-piridoilo, 4-piridoilo, 2-benzofuranoilo, 3-benzofuranoilo, 2-tiofenoilo, 3-tiofenoilo, 2-benzotiofenoilo, 3-benzotiofenoilo, 2- pirroilo, 3-pirroilo, 2-indoloilo, 3-indoloilo, bencimidazoilo, imidazoilo, quinolinoilo, isoquinolinoilo, oxazoilo, benzoxazoilo, tiazoilo, y pirimidoilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos como se ha definido antes para heteroarilo; S02R4 donde R4 se elige del grupo formado por alquilo, arilo y heteroarilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito antes. R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre hidrógeno, arilo o heteroarilo como se han definido antes, arilo o heteroarilo sustituidos como se han definido antes, (con los sustituyentes que se han definido antes) , alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo bencilo, bencilo sustituido, con los sustituyentes que se han definido para arilo, o R2 y R3 juntos pueden formar un anillo carbocíclico condensado. La porción de amidina debe ser contraída para formar un anillo (anillo B) , y el anillo debe tener 5 o 6 miembros. Por ejemplo, B puede ser un anillo de imidazolina o tetrahi- dropirimidina . Al menos uno, o ambos, de R2 y R3 deben estar unidos a un carbono quiral, de configuración absoluta (R) o (S) . Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en las reacciones de Heck. En tales casos, los X, Y, y Z preferidos deben ser H, alquilo, arilo como se ha descrito anteriormente, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, y dialquilamino. El Rl preferido debe ser H, alquilo, bencilo, arilo, arilo sustituido como se ha descrito antes, heteroarilo y heteroarilo sustituido como se ha descrito antes, acilo C2-6 y aroilo seleccionado1 del grupo formado por benzoilo, naftoilo, y piridolilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos como se ha descrito antes para arilo. Los R2, R3 preferidos deben ser H, alquilo, cicloalquilo, arilo y arilo sustituido como se ha descrito antes, y heteroarilo y heteroarilo sustituido 'como se ha descrito antes. El tamaño preferido del anillo B puede ser de cinco miembros, esto es, un anillo de imidazolina. Los efectos del disolvente pueden ser bastante importantes en la síntesis asimétrica. Para la reacción asimétrica de Heck en particular, los ligandos de la fórmula (1) son más efectivos cuando se usan en un disolvente1 no polar. Si se usa un disolvente polar, se pueden obtener rendimientos decepcionantes, que pueden hacer que el usó de los ligandos de la presente invención no sea comercialmente factible. Las fosfino- y arseno-amidinas de la fórmula (1) son ajustables electrónicamente. Variando el sustituyente Rl de los grupos aceptores de electrones (por ejemplo, acilo, benzoilo) a los grupos donadores de electrones (e.q. , alquilo, fenilo, bencilo) , se pueden modificar y alterar fácilmente la basicidad (capacidad de aceptar electrones) y la capacidad de donar electrones (donicidad) del ligando, para adecuarse a los requerimientos de cualquier síntesis asimétrica dada. Para practicar la presente invención, se prepara un complejo entre un ligando de la fórmula (1) y un metal de transición, tal como paladio. Se pueden emplear otros metales de transición tales como rodio, rutenio, iridio, níquel o platino para las hidrogenaciones asimétricas catalizadas. Para la isomerización enantioselectiva, catalizada, de las especies alilo, se deben emplear rodio o cobalto. Para las ciclopropanaciones asimétricas catalizadas, se deben usar rodio, paladio o cobre. Para las hidroformilaciones asimétricas catalizadas de las olefinas, se deben usar cobalto, rodio, platino o paladio. El rodio debe ser usado también para las hidrosililaciones asimétricas catalizadas de las cetonas. Se deben usar rodio o paladio en la hidrosililación asimétrica catalizada de las olefinas. Sin embargo, esto proporciona solamente una breve lista de reacciones asimétricas catalizadas en las que los ligandos de la presente invención podrían ser usados satisfactoriamente.

El complejo formado usando los ligandos de la presente invención se puede aislar o se puede dejar que se forme in si tu antes de la adición de la molécula sustrato. En general, se debe dejar que se lleve a cabo la reacción bajo la influencia del catalizador producido por el nuevo ligando hasta que sea completa, y entonces se aisla el producto y se mide su pureza óptica. Las fosfino- y arseno-a idinas de la fórmula (1) se pueden preparar fácilmente a partir de aminas quirales comercialmente disponibles o aminas quirales que se pueden sintetizar ellas mismas independientemente por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales aminas son los siguientes: áná* . i . : -,* ,*.-> Los nuevos ligandos se preparan fácilmente, como se muestra en los esquemas de reacción 2 y 3. Como se muestra más adelante (esquema de reacción 2) la condensación del complejo de tri_metilaluminio de (R,R) ciclohexano-diamina con 2-fluorometilbenzoato produjo la fluoroi idazolina 4 con 85 % de rendimiento. El desplazamiento del fluoruro con Ph2PK comercialmente disponible en THF a reflujo proporcionó la fosfinoimidazolinan 5 de la fórmula (1), donde X, Y y Z son H, M es P, Rl es H y R2 y R3 forman un anillo condensado de ci¬ ciohexilo, con 65 % de rendimiento sin cromatografía.

PhjPK THF, 65% p.f.178-179 °C p.f.158-160 oC ,1P-8,ß ppm S1P-10,5 ppm Esquema de Reacción 2 "Wfí- "HTT" - . i k °i*: La acilación del compuesto 5 produjo con alto rendimiento la fosfinoimidazolina 6 de la fórmula (1), donde Rl es acetilo y X, Y, Z, M, R2 y R3 son como se han descrito para 5. Alternativamente, se puede preparar un ligando típico como se muestra en el esquema de reacción 3, más adelante. La formación del imidato 7 a partir de 2-fluorobenzamida se consigue con tetrafluoroborato de trietiloxonio. La condensación del imidato con una diamina quiral tal como (S, S) -1, 2-difeniletilendiamina proporcionó entonces fácilmente la fluoroimidazolina 8. El desplazamiento del fluoruro con difenilfosfuro de potasio, seguido por acilación con 2-cloruro de naftoilo proporcionó después el ligando 10, de la fórmula (1), donde Rl es 2-naftoilo, X, Y, y Z son hidrógeno, M es P, y R2 y R3 son ambos (S) -fenilo. Otros ligandos de la fórmula (1) se pueden preparar por métodos análogos a los descritos aquí anteriormente.

SECCIÓN EXPERIMENTAL Síntesis de un ligando típico, 10 (Véase el esquema de reacción 3) : 10 Ph Esquema de Reacción 3 É-aA-tt ^ a £ -& í» ? 2-Fluoro-etilbencimidato-tetrafluoroborato (7) : A 13.6 g de 2-fluorobenzamida (98 mmol, 1 equivalente) se añadieron 100 ml de solución 1 M de tetrafluoroborato de trietiloxonio en cloruro de metileno (100 mmol, 1.02 equivalentes) por medio de una cánula bajo N2. Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción, y el sólido resultante se recristalizó en 100 ml de acetato de etilo para dar 13.0 g de 2-fluoro-etilbencimidato-tetrafluoroborato 7 (52 % recristalizado) como un sólido incoloro. Punto de fusión 128-131 °C; 19F NMR (DMSO) d: 113.8, - 154.2 ppm. 2- (2' -Fluorofenil) - (4S,5S) -difenil-4 ,5-dihidroimidazol (8) : En un matraz de 100 ml se cargaron 5.00 g del imidato 7 (19.6 mmol, 1 equivalente), 4.16 g de (S,S)-1,2-difeniletilendiamina (19.6 mmol, 1 equivalente), 50 ml de diclorometano, y 6.3 ml de trietilamina (45.3 mmol, 2.3 equivalentes) en el orden dado. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de agua, se separaron las fases, y la fase acuosa se reextrajo con diclorometano. Las capas de cloruro de metileno reunidas se lavaron con cloruro de amonio acuoso al 2 %, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y el I?.si A. i t.j. i^ í ..* i*?*j,*, filtrado se evaporó en vacío para dar un aceite. Este aceite se disolvió en 25 ml de hexano hirviente, se enfrió a 0 °C, se filtró y se secó al aire para dar 4.80 g de 2-(2'-fluorofenil)- (4S, 5S) -difenil-4, 5-dihidroimidazol 8 (78 %) como un sólido incoloro. Punto de fusión 122-124 °C; MS (ES+) : MH+ 317; 19F NMR (CDC13) d: -113.6 ppm. 2- (2' -Difenilfosfinof nil) - (4S,5S) -difenil-4 ,5-dihidroimidazol (9) : Se calentaron 13.9 ml de difenilfosfuro de potasio 0.5 M en THF (6.95 mmol, 1.1 equivalentes) a 60 °C en un baño de aceite con termostato. Se añadió después a esta solución caliente, una solución de 2.00 g del fluoruro 8 (6.32 mmol, 1 equivalente) en 5 ml de THF por medio de una jeringa a lo largo de 2 minutos. La solución resultante se calentó después a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó por la adición de 10 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (2 X 25 ml), se secó (MgSCj), y se separaron los disolventes en vacío para dar un aceite. Este aceite se cromatografió entonces sobre gel de sílice C18 eluyendo con acetonitrilo : agua 5:1 para dar, después de secado con alto vacío, 2.13 g (70 %) de 2-(2 ' -difenilfosfinofenil) - (4S, 5S) -difenil-4, 5-dihidroimidazol 9 como una espuma incolora, amorfa. MS (ES+) . MH+ 483; 31P NMR i-a • ^^^e^^ ^ > -O-A- (CDC13) d: -9.6 ppm. 2- (2'Difenilfosfinofenil) -3- (2' ' -naftoil) - (4S,5S) -difenil-4,5-dihidroimidazol (10) : Se cargó un matraz de 10 ml de fondo redondo con 150 mg del dihidroimidazol 9 (0.311 mmol, 1 equivalente), 76 mg de p-dimetilaminopiridina (0.622 mmol, 2 equivalentes), 1.5 ml de 1, 2-dicloroetano, y 89 mg de cloruro de 2-naftoilo (0.467 mmol, 1.5 equivalentes) en el orden dado. Después de 1 hora, se separaron los compuestos volátiles en vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano para dar 117 mg del ligando, 2- (2 ' -difenilfosfinofenil) -3- (2' '-naftoil) - (4S,5S)-difenil-4, 5-dihidroimidazol (10) (60%) como una espuma incolora. MS (ES+) : MH+ 637; 31P NMR (CDC13) d:-11.0 ppm. Uso típico de la invención en la síntesis asimétrica (véase el esquema de reacción 4) Esquema de Reacción 4 itin-tAJ * í & ? « Se cargó un vial de 10 ml, con espacio en cabeza, con 11.4 mg de Pd2dba3 (0.0125 mmol, 0.05 equivalentes), 19.1 mg del ligando 14 (0.0275 mmol, 0.11 equivalentes) y 1.5 ml de Ph20. Se hizo vacío en la solución resultante y se llenó con Ar (3X) y después se puso en un baño de aceite preequilibrado a 50 °C durante 1 hora. Se añadió entonces a la solución resultante una solución del triflato 11 (98 mg, 0.25 mmol, 1 equivalente), pentametilpiperidina (PMP, 181 microlitros, 1.00 mmol, 4 equivalentes) y 10 ml de Ph20 por medio de una jeringa, de una sola vez. La solución resultante se calentó durante 16 h a 95 °C, se enfrió, y se cromatografió directamente sobre gel de sílice eluyendo con hexano: acetato de etilo 4:1 para dar 51 mg de la espirolactama 12 (85 % de rendimiento) . El análisis de este material por HPLC quiral usando una columna Chiracel OD, 250 mm X 4.6 mm, usando hexano :IPA 99:1 a un caudal de 1.0 ml/minuto, reveló que el exceso enantiomérico del producto era 46.7 %, esto es, 46.7 % ee. El enantiómero obtenido con este ligando, en el que Rl era un grupo aceptor de electrones, fue el (+) -isómero. Cuando se repitió la reacción con el ligando 13, en el que Rl= metilo, un grupo donador de electrones, se obtuvo el enanti ómero opuesto, el (-) -isómero, con 20.5 % ee . Aunque este método no está todavía totalmente lat-j.. - a,.*%s.<*¡ . optimado, el concepto de controlar la enantioselectividad por ajuste electrónico del sustituyente Rl está claramente validado. Cuando se examinó el (S)-BINAP comercial para esta transformación, el producto obtenido, (+)-12, usando Ph20 como disolvente, se formó con 90 % de rendimiento, pero solamente con 14.6 % ee, mientras que en dimetilacetamida como disolvente, el rendimiento fue 80 %, y el exceso enantiomérico observado fue solamente 28.9 % ee . Cuando se uso la [S ) - t-butilfosf mo-oxazolina de Pfaltz/Helmchen/Wlliams en anisol, el rendimiento aislado de (+)-12 fue solamente 20 % , y el exceso enantiomérico observado fue 46.3 % ee. Cuando el ligando se usó en dimetilacetamida, el rendimiento aislado fue más alto, 47°s, pero el exceso enantiomérico fue solamente 14.9 % ee. La tabla 1, muestra los resultados para 18 de los nuevos ligandos cuando se evalúan en la reacción asimétrica de Heck. i*. .. á * * ._ F?tjfriáe?**.* á¿u?A&?i»?e. x.** . . « *&* -. ,-*. .***:- . ** . M-J*-J AH?l.U-10 15 i*n *MI= Isómero principal: 1= eluido en primer lugar, (+)-isómero; 2= eluido en segundo lugar, (-)-isómero. Notas: 10 1) Todas las reacciones a 100 °C a menos que se indique otra cosa. 2) Todos los ee se determinaron por HPLC quiral (véase la sección "Uso típico de la invención en la síntesis asimétrica" (esquema 4)). 3) M=P para todos los ligandos. 4) Anillo B = imidazolina (anillo de 5 miembros) para todos los ligandos 5) X=Y=H para todos los ligandos 6) Z=H para todos los ligandos excepto en la entrada 15 donde Z= anillo benzocondensado (naftaleno) 7) Todos los rendimientos son para el compuesto 12 aislado, cromatográficamente puro. 15 15

Claims

R E I V I N D I C AC I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una fosfino- o arseno-amidina de la fórmula (1) d) M es fósforo o arsénico (P, As) ; X, Y y Z se pueden seleccionar independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo (colgante o condensado) , halógeno, alcoxi (C:-C?o) , ciano, nitro, ammo, alquilamino, dialquilamino, -C02H, -CO (alcoxi inferior), -CO (alquilo inferior), NCOH, -NCO (alquilo inferior), NS02 (alquilo), -NS02 (arilo) , hidroxi, sulfonoxialquilo, sulfonoxiarilo, o alcoxialquilo; Rl es hidrógeno, alquilo d-Cio, alquilo ramificado o cicloalquilo; arilo, arilo sustituido, heteroarilo o lili heteroarilo sustituido donde los heteroátomos pueden incluir átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, puede ser acilo, aroilo, aroilo sustituido, heteroaroilo, o heteroaroilo sustituido, o S02R4 donde R4 se elige del grupo formado por alquilo, arilo, heteroarilo, grupos arilo sustituido o heteroarilo sustituido en unión directa, con las condiciones de que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, arilo o heteroarilo como se ha definido antes, arilo o heteroarilo sustituidos como se definen (con los sustituyentes que se definen más adelante) , alquilo, alquilo ramificado, cidoalquilo, bencilo, bencilo sustituido, con los sustituyentes que se han definido para arilo, o R2 y R3 juntos pueden formar un anillo carbocíclico condensado, el anillo B es un anillo de imidazolina o un anillo de tetrahidropirimidina; y al menos uno, o ambos, de R2 y R3 deben estar unidos a un carbono quiral, de configuración absoluta (R) o (S) , y donde los grupos arilo, heteroarilo, aroilo y heteroaroilo pueden estar sustituidos con alquilo, halógeno, alcoxi, fenoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboalcoxi, ceto, amido, o sulfoxi. j ^g¿ nUtf—- ~*»*'¿*^-- 2. Un método mejorado para sintetizar compuestos, caracterizados porque se obtienen enantiómeros específicos por medio del uso de catalizadores tales como paladio, níquel, rodio, platino, rutenio, cobalto, iridio o cobre, en el que la mejora comprende el uso de una fosfino- o arseno- amidina como se indica en la reivindicación

1. ¡sil- RESUMEN DE LA INVENCIÓN Una fosfino- o arseno-amidina de la fórmula (1) M es fósforo o arsénico (P, As) ; X, Y y Z se pueden seleccionar independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo (colgante o condensado) , halógeno, alcoxi (Ci-Cio) , ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, -C02H, -CO (alcoxi inferior), -CO (alquilo inferior), NCOH, -NCO (alquilo inferior), NS02 (alquilo), -NS02 (arilo) , hidroxi, sulfonoxialquilo, sulfonoxiarilo, o alcoxialquilo; Rl es hidrógeno, alquilo Ci-Cio, alquilo ramificado o cicloalquilo; arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido donde los heteroátomos pueden incluir átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, puede ser acilo, aroilo, aroilo sustituido, heteroaroilo, o heteroaroilo ^jtA¿t¡W sustituido, o S02R4 donde R4 se elige del grupo formado por alquilo, arilo, heteroarilo, grupos arilo sustituido o heteroarilo sustituido en unión directa, con las condicionas de que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, arilo o heteroarilo como se ha definido antes, arilo o heteroarilo sustituidos como se definen (con IQS sustituyentes que se definen más adelante) , alquilo, alquilo ramificado, cidoalquilo, bencilo, bencilo sustituido, con lds sustituyentes que se han definido para arilo, o R2 y R3 I juntos pueden formar un anillo carbocíclico condensado, I el anillo B es un anillo de imidazolina o un anillo de tetrahidropirimidina . ? Z 5 S . - **- s*