JP4680902B2 - Rg1抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、前立腺及び他の腫瘍細胞において選択的に発現されるポリペプチドRG1に対して向けられた新規抗体に関する。特に、本発明は、癌及び癌転移の処理及び検出のためへのそれらの抗体の使用に関する。
前立腺癌は、45以上年齢の男性の約1/3に見出されることにおいて、男性における頻繁に発生する疾病である。遺伝的及び環境的原因の両者について証拠が存在し、そして大部分の原因はたぶん、両要因の組合せの結果である。家族に関する癌の研究は、遺伝的な疾病素因がすべての前立腺癌の約5〜10%において、及び55よりも若い年齢の男性の患者の約45%においてその役割を演じていることを示唆している。
本発明は、RG1ポリペプチドに対して高い選択性であり、そして疾病状態、例えば前立腺、腎臓、結腸又は卵巣の癌に関連するRG1発現の検出方法、及びそのような疾病状態の処理に使用され得る、抗体又はその抗原−結合抗体フラグメント又はその変異体を提供する。
本発明のさらに好ましい態様によれば、配列番号26又は29のアミノ酸配列を含んで成るL鎖可変領域を含んで成る、単離された抗体及びその抗原−結合抗体フラグメントが供給される。
上記抗体のL鎖及びH鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列がまた供給される。配列番号20又は23を含んで成るヌクレオチド配列によりコードされるL鎖可変領域を含んで成る抗体が好ましい。配列番号21, 22, 24又は25を含んで成るヌクレオチド配列によりコードされるH鎖可変領域を含んで成る抗体がまた好ましい。
本発明のさらなる観点は、本発明の免疫接合体を使用する、RG1ポリペプチドの発現に関連する疾病状態、例えば前立腺癌の処理方法である。
本発明のさらなる観点においては、免疫応答を刺激するために使用され得るペプチド及び抗−イディオタイプ抗体が供給される。
定義:
本明細書、例及び請求の範囲に使用される場合、特にことわらない限り、次の用語は示される意味を有する。
“免疫学的活性”とは、(1)適切な動物又は細胞において特定の免疫応答を誘発し、そして特定の抗体と結合する、天然組換え又は合成RG1、又はそのいずれかのフラグメントの能力、又は(2)インビボでRG1を結合し、そしてRG1発現組織又は腫瘍に対する増強された細胞免疫応答を誘発する、RG1に対する抗体の能力を意味する。
“活性RG1”又は“nRG1”とは、その活性コンホメーションで存在するRG1を意味する。
“誘導体”とは、化学的修飾、例えばヒトタンパク質において通常存在しない、ユビキチン化、ラベリング(例えば、放射性核種、種々の酵素修飾による)、ペギル化(pegylation)(ポリエチレングリコールによる誘導体化)、又はアミノ酸、例えばオルニチンの挿入又は置換(又は、例えば、アミノ酸をコードするヌクレオチドの置換)により、それぞれ天然に存在するrg1、RG1又は抗体結合RG1由来のポリヌクレオチド又はポリペプチドを意味する。
“挿入”又は“付加”とは、それぞれ天然に存在するポリヌクレオチド又はアミノ酸配列に比較して、1又は複数のポリヌクレオチド又はアミノ酸残基の付加をもたらした、ポリヌクレオチド又はアミノ酸配列の変化である。
“置換”は、それぞれ、異なったポリヌクレオチド又はアミノ酸による1又は複数のポリヌクレオチド又はアミノ酸の置換に起因する。
ポリヌクレオチドの変異体は、もう1つの対照ポリヌクレオチドとは、ポリヌクレオチド配列において異なるポリヌクレオチドである。一般的に、差異は制限され、その結果、対照及び変異体のポリヌクレオチド配列は全体的に密接して類似し、そして多くの領域において同一である。
抗体:
本発明は、RG1ポリペプチド、特に配列番号2のアミノ酸配列を有するRG1ポリペプチドに対して特異的に結合する、抗体、その抗体−結合抗体、及び前記抗体及びフラグメントの変異体に関する。それらの抗体は例えば、ポリクローナル又はモノクローナル抗体であり得る。モノクローナル抗体がより好ましい。キメラ性又はヒト適合された抗体がさらにより好ましく、そしてヒト抗体がさらにより好ましい。
それぞれ配列番号21, 22, 24及び25のヌクレオチド配列によりコードされる、配列番号27、28、30又は31から選択されたアミノ酸配列を有するH鎖可変領域を含んで成る、抗体、又は抗原−結合抗体フラグメント、又はその変異体がまた特に好ましい。
RG1ポリペプチド、フラグメント又は誘導体、又はそれらを発現する細胞が、それらに対する抗体を生成するために免疫原として使用され得る(Harlow, Antibodies, Cold Spring Harbor Press, NY (1989))。当業界において知られている種々の方法が、そのような抗体及びフラグメントの生成のために使用され得る(C. A. K Borrebaeck, editor(1995) Antibody Engineering (Breakthroughs in Molecular Biology), Oxford University Press; R. Kontermann & S. Duebel, editors (2001) Antibody Engineering (Springer Laboratory Manual), Springer Verlag)。
RG1のための特異的結合部位を含む抗体フラグメントがまた生成され得る。より小さなサイズのフラグメントがより急速なクリアラシスを導くことができ、そしてまた、固形腫瘍への改良された接近性を提供することができるので、完全な抗体よりもむしろ抗体フラグメントを用いることがしばしば好都合である。
本発明の抗体、抗原−結合抗体フラグメント、及びその変異体は、RG1が過剰発現される癌、例えば前立腺、腎臓、結腸及び卵巣の癌の管理のための診断アッセイ、イメージング方法、例えば治療方法において特に有用である。
さらに、RG1抗体は、異種移植腫瘍組織、培養物における細胞、等から、前立腺癌細胞を、抗体に基づく細胞分類又は親和性精製技法を用いて単離するために使用され得る。本発明のRG1抗体の他の使用は、RG1ポリペプチドを模倣する抗−イディオタイプ抗体の生成を包含する。
本発明は、前立腺及び他の癌を処理するための種々の免疫療法、例えば抗体療法、インビボワクチン及びエクスビボ免疫療法アプローチを提供する。他の癌は、腎臓、結腸及び卵巣の癌を包含する。1つのアプローチにおいては、本発明は、前立腺癌を処理するために全身的に使用され得るRG1抗体を提供する。
本発明はまた、RG1に結合する剤(すなわち、抗体、ペプチド、等)を同定するために使用され得るアッセイ及び方法にも関する。特に、RG1に結合する剤は、RG1に結合するRG1リガンド又は他の剤、又は構成成分の能力、及び/又はRG1活性を阻害するか/刺激する能力により同定され得る。
RG1ポリペプチドを結合する剤、例えばRG1抗体は、RG1の活性を調節するために、適切な哺乳類細胞に抗癌剤を標的化するために、又はRG1との相互作用を阻止する剤を同定するために使用され得る。RG1を発現する細胞は、RG1に結合する剤を用いて標的化されるか又は同定され得る。
本発明はまた、rg1ポリヌクレオチド、RG1ポリペプチド、抗体、アゴニスト、アンタゴニスト又はインヒビターを単独で含むか、又は少なくとも1つの他の剤、例えば安定化化合物と組合して含んで成る、いずれかの無菌性生物適合性医薬キャリヤー、例えば塩溶液緩衝溶液、デキストロース及び水において投与され得る医薬組成物にも関する。それらの分子のいずれかが、単独で、又は他の剤、薬物又はホルモンと組合して、それが、賦形剤又は医薬的に許容できるキャリヤーと混合される医薬組成物において、患者に投与され得る。本発明の1つの態様においては、医薬的に許容できるキャリヤーは、医薬的に不活性である。
局部又は鼻腔内投与に関しては、透過されるべき特定のバリヤーに対して適切な浸透剤が製造に使用される。そのような浸透剤は一般的に当業界において知られている。
本発明はさらに、本発明の前述の組成物中の1又は複数の成分により充填された、1又は複数の容器を含んで成る医薬パック及びキットに関する。製造を規定する政府機関により処方される形、製造の機関による許可に影響を及ぼす医薬又は生物学的製品の使用又は販売、ヒト投与のための製品の使用又は販売の注意が、そのような容器に付随される。
本発明の医薬組成物は、当業界において知られている態様で、例えば従来の混合、溶解、粒質化、糖剤−製造、磨砕、乳化、封入、取り込み、又は凍結乾燥を程により製造され得る。
医薬組成物は、塩として供給され、そして酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、琥珀酸、等により形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形である水性又は他のプロトン性溶媒においてより溶解できる傾向がある。他の場合、好ましい製剤は、1mM〜50mMのヒスチジン、0.1〜2%のスクロース、2〜7%のマンニトール(4.5〜5.5のpH範囲)における凍結乾燥粉末であり、これは使用の前、緩衝液と組み合わされる。
本発明への使用のために適切な医薬組成物は、活性成分が意図される目的、すなわちRG1発現により特徴づけられる特定の疾病状態の処理を達成するための有効量で含まれる組成物を包含する。有効量の決定は、当業者の能力内である。
いずれかの化合物に関しては、治療的有効用量は、最初に細胞培養アッセイ、例えば腫瘍細胞において、又は動物モデル、通常マウス、ウサギ、イヌ又はブタにおいて評価され得る。動物モデルはまた、所望する濃度範囲及び投与路を得るために使用される。次に、そのような情報が、ヒトにおける投与のための有用な用量及び経路を決定するために使用され得る。
すべての例は、詳細に記載されている場合を除いて、当業者に良く知られており、そして通常のことである標準の技法を用いて行われた。次の例の通常の分子生物学技法は、標準の実験用マニュアル、例えばSambrookなど., Molecular Cloning : A Laboratory Manual, 2nd Ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y. , 1989に記載のようにして行われ得る。
Rg1を、Incyte LifeSeq(商標)データベースを調べることにより前立腺に発現される遺伝子として同定した。ヌクレオチドを、データベースを調べるためにIncyteにより提供される“Protein Function”用語を用いて;データベースの注釈調査により同定した。ヌクレオチド配列は、注釈されるデータベースにおける細胞付着分子のカテゴリーに見出され、そしてf−スポンジンの相同体として記載されている。データベース組におけるrg1ポリヌクレオチド配列の分布の電子ノザン分析は、rg1が前立腺ライブラリーにおいて高いレベルで、及び多くの他の組織ライブラリー、例えば正常及び腫瘍組織からのそれらのライブラリーにおいて低いレベルで発現されることを示した。
Incyteクローン1640796, 1712252及び1880265を実験研究のためにIncyteから入手し、そしてクローン3360733を、ほとんどの5’ヌクレオチド配列を含むものとして同定した。このクローンは、十分に配列決定され、そして予測されるRG1タンパク質についての十分なコード配列を含んだ。この配列は、配列番号1で示される。
正常及び腫瘍組織からの種々のサンプル、及び細胞系におけるrg1 mRNAの発現を、Taqman アッセイ, (Perkin-Elmer)を用いて、半定量的PCRにより決定した。改良されたGleason等級システムに従って等級化された前立腺の正常、良性及び腫瘍組織サンプルを、Urology Department at Stanford University School of Medicineから得た。RNAを、それから標準の方法により単離した。他の腫瘍及び正常組織からのRNAを、Clonetech及びBiochainを包含する商業源から購入した。前立腺腫瘍細胞系PC−3、LNCaP及びDU145を、ATCCから得、そして血清含有培地を用いて標準の方法により培養において増殖した。それらの細胞系由来の異種移植腫瘍を、ヌードマウスにおいて確立し、そして移植の後、約4〜6週でマウスから収穫した。RNAを標準の方法により腫瘍から単離した。
それらのプライマー及びプローブを、Perkin Elmer’s Primer Expressソフトウェアを用いて企画し、そしてSynthetic Geneticsにより合成した。PCR反応を30〜40サイクル行い、そして相対的比較のための標準曲線を生成するために前立腺RNAを用いて定量化した。この分析は、rg1 mRNAが、前立腺において最も豊富であり、そしていくつかの他の組織において有意に低いレベルで検出された。
クローニング:RG1コード領域を、Incyteプラスミド3360733から得た。そのコード配列を、1x Pfu Turbo ポリメラーゼ緩衝液(Stratagene, LaJolla, CA)/200μM dNTPs/0.2μMオリゴヌクレオチドプライマー/2.5U Pfu Turbo ポリメラーゼ (Stratagene)を用いて、標準のPCR反応(100μl)において、プライマー:SST115 (5'-TCCCTCTAGAGCCACCATGGAAAACCCCAGCCCGGC-3') (配列番号6) 及びSST113 (5'-AAGGCATCACGTGTTAGACGCAGTTATCAGGGACG-3') (配列番号7)によりPCR増幅した。
ポリクローナル抗体:ウサギポリクローナル抗血清を、RG1タンパク質配列に由来する5種の合成ポリペプチド配列に対して生ぜしめる。それらの配列を、表面エピトープをたぶん認識する抗血清を生成するために、タンパク質の表面でのそれらの予測される位置のために選択した。システイン残基を、アミノ酪酸(Abu)により置換し、合成を助けた。5種のペプチドについての特異的アミノ酸配列、RG1タンパク質上の位置、及び名称を下記に列挙する。
1C 28−46 PLGGESICSAGAPAKYSIT (配列番号8)
2C 46−64 TFTGKWSQTAFPKQYPLFR (配列番号9)
3C 77−91 HSSDYSMWRKNQYVS (配列番号10)
4C 188−210 DAGTDSGFTFSSPNFATIPQDTV (配列番号11)
5C 263−274 NEIVDSASVPET (配列番号12)
2匹の動物を、個々のペプチドにより免疫化した。初期免疫化を、完全フロイントアジュバント(0.5mg/動物)において行い、続いて、追加免疫化を、筋肉内に適用される不完全フロイントアジュバント中、0.25mg/動物により3週間隔で行った。定期的な試験採血を取り、そして特異的BSA−ペプチド接合体に対する抗体力価を、ELISAにより測定し、そして前免疫血清と比較した。ペプチド1C及び3Cに対する抗血清は、活性的であることを示された。ペプチド2Cに対する抗血清は、RG1ポリペプチドを認識しなかった。ペプチド4C及び5Cに対する抗血清は試験されなかった。
A. hIgGγκ ELISAスクリーン:96ウェルマイクロタイタープレート(Falcon, #3912)を、1μg/mlの抗−ヒトIgGκ又はPBS中、抗−ヒトIgGκ(50μl/ウェル)により一晩、被覆した。プレートを吸引し、そして室温で1時間、5%ニワトリ血清含有のPBS0.05%Tween20によりブロックし(100μl/ウェル)、次に、PBS−Tweenにより3度、洗浄した。ハイブリドーマ上清液を、ブロッキング緩衝液において1:2に希釈し、そしてスクリーニングのために室温で1時間インキュベートした(100μl/ウェル)。
プレートをPBSTにより3度、洗浄し、そしてELISAにおいて進行せしめた。405nmでの吸光度を、ELISAプレートリーダーを用いて測定した。
抗血清を、ウェルターンブロットによりRG1特異性について試験した。RG1特異的抗血清(上記、配列1C及び3Cに対して生ぜしめられたそれら)を、COS細胞において一時的に発現されるRG1に対して試験し、活性RG1をLNCaP細胞から分離し、そしてRG1を、トランスフェクトされた子供ハムスター腎臓細胞(BHK)から生成した。RG1−特異的抗血清をさらに、つぎのものから生成された溶解物に対して試験した:LNCaP腫瘍、LNCaP細胞、PC3腫瘍、PC3細胞、及びヒト前立腺腫瘍のいくつかの臨床学的サンプル。細胞及び組織を、界面活性剤緩衝液に溶解した。
活性RG1に対して特異的なヒトmabsのウェルターンブロット分析は、それらの抗体が非還元条件下でのみ、ブロット上のRG1を認識したことを示した。これは、それらのmabsがより活性形のRG1に結合することを示した。
培養において増殖されたLNCaP細胞は、ウェスターンブロット分析により活性RG1タンパク質を分泌することが示された。その活性タンパク質を精製するために、細胞を、血清を欠いている培地において48時間、増殖した。この血清を有さないならし培地を収穫し、遠心分離し、細胞を除去し、そして限外濾過により約50倍に濃縮した。次に、濃縮された培地を、20mMの酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)により10倍に希釈し、そしてQ−セファロースアニオン交換カラム上に負荷した。カラム溶出は、2.0mlの画分を集めると共に、塩化ナトリウムグラジエント(0.5%/分)から構成された。RG1タンパク質は、ウェスターンブロット及びSDS PAGEにより決定される場合、約75mMのNaClで溶出した。活性RG1タンパク質は、細菌において発現される6ヒスチジン−RG1融合タンパク質よりもわずかに低い分子量で進行する。なぜならば、たぶんそれは融合タンパク質を欠いているからである。
RG1タンパク質の発現を、種々のヒト組織、例えば腎臓、肺、膵臓、筋肉、脳及び前立腺、並びにリンパ節及び骨転移において、LifeSpan Biosciences, Inc.により決定した。追加の前立腺組織を、Urology Department at Stanford University School of Stanfordから入手し、そしてBerlexで試験した。組織切断を、標準方法を用いてパラフィン除去した。ポリクローナル抗体RG1-3Cを一次抗として使用し、そして検出システムはVector ABC-AP キット(AK5002)及びVector Red Substrate キット (SK 5002)の使用から成った。負の対照として、染色を、一次抗体の不在下で行った。
RG1の発現はまた、前立腺腫瘍転移を含むことが知られているリンパ節及び骨サンプルにおいて免疫組織化学的に検出された。正常なリンパ節又は骨は染色を示さない。
上記4に記載のようにして生成され、そして精製された2種のRG1抗体(C及びB)の核酸配列を、標準の方法により決定した。BのL鎖可変領域のヌクレオチド配列を配列番号20と命名し、BのH鎖可変領域のヌクレオチド配列を配列番号21と命名する。CのL鎖可変領域のヌクレオチドオ配列を配列番号23と命名し、そしてCのH鎖可変領域のヌクレオチド配列を配列番号24と命名する。
それらの可変領域のその対応する予測されるアミノ酸配列を決定し、そして配列番号26(BのL鎖);配列番号27(BのH鎖);配列番号29(CのL鎖);配列番号30(CのH鎖)と命名する。図3及び4を参照のこと。
活性RG1タンパク質に結合するmabの反応動力学定数(KD, Ka及びKd)を、可溶性活性RG1タンパク質がセンサーチップ上の固定されたmabに結合される捕獲形式を用いて、BIAcoreにより決定した。ImmunoPure ウサギ 抗-ヒト IgGFc (Pierce, 31142)を、標準のアミンカップリング方法を用いて、Sensor Chip CM5 (Biacore, BR-1000-12)に共有固定した。10mmの酢酸塩(pH4.0)に希釈された、100μg/mlの抗体を、5μl/分で使用した。
RG1抗体へのキレート化剤の接合:二官能価キレート化剤p-SCN-Benzyl-DTPA (Macrocyclics,Inc.)を、Nikula など,Nucl. Med.Biol., Vol. 22, No. 3, pp. 387-390,1995から適合された方法を用いて、抗体に供給結合した。この工程の間に使用されるすべての試薬及び装置は、キレート化剤の不活性化を回避するために、使用の前、金属フリーにされた。すべての溶液は、低い金属性試薬、高い純度(MilliQ)に水及び微量金属を除去するために処理されたChelexにより調製された。すべての装置は、10mMのEDTAによりすすがれ、そして次に、MilliQ水により集中的にすすがれた。
腫瘍異種移植を、生後5〜6週の雄の無胸腺ヌードマウスの側腹部中にマトリゲル中、1×10-7のLNCaP細胞をs.c.注射することにより確立した。生物分布研究を、腫瘍が150〜400mm3の体積に達した場合(腫瘍細胞接種の約4〜6週後)、実施した。111In−ラベルされたヒトRG1抗体(C, B, A)及び非特異的ヒトIgG1対照抗体(比活性、0.3mCi/mg)を、LNCaP異種移植片を担持する12匹のマウスの4グループ中に静脈内投与した。
腫瘍異種移植を、生後5〜6週の雄の無胸腺ヌードマウスの側腹部中にマトリゲル中、1×10-7のLNCaP細胞のs.c.同時インキュベーションにより確立した。処理を、腫瘍が50〜350mm3の体積に達した場合(腫瘍細胞接種の5週後)、開始した。腫瘍担持動物を、4つの処理グループ(n=13/グループ)に平等に分配した。放射性ラベルされた抗体B, C及び非特異的IgG1(125μCi/動物)の1回のi.p.注射を、LNCaP異種移植片を担持するマウス中に投与した。
突然変異誘発:抗−RG1抗体B及びCの可変領域をコードする野生型cDNAの特定部位の突然経に誘発を行い、ヒトにおいてより頻繁に発現されるアロタイプを生成した。QuickChange(商標)複数部位の突然変異誘発方法 (Stratagene)を用いて、鋳型としてのTOPO/BVH 及び TOPO/CVH (Medarex)により突然変異を行った。プライマー(GGGGAGGCTTGGTACAACCTGGGGGGTCCCTGAG ;配列番号14)及び(GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCAAG; 配列番号15)を用いて、点突然変異H13Q, M90T 及び M92VをB cDNA(BVH_3m)中に;及びH13Q, M90T をC cDNA(CVH_2m)中に導入した。突然変異は、DNA配列分析により確められ、そしてそれぞれ、配列番号22及び25の配列を有する変異体H鎖可変領域をもたらした。それらの2種のH鎖可変領域について推定されるアミノ酸配列は、それぞれ配列番号28及び31により与えられる。
Claims (24)
- 配列番号:2のアミノ酸配列を有するRG1ポリペプチドに結合する、単離されたヒト抗体であって、
(a)配列番号:26のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、及び配列番号:27又は配列番号:28のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域;或いは
(b)配列番号:29のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、及び配列番号:30又は配列番号:31のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域;
を含んでなる前記ヒト抗体。 - 前記重鎖可変領域が配列番号:27のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号:28のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号:30のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号:31のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、
(a)配列番号:26のアミノ酸残基110〜117を含んでなる軽鎖CDR3配列;
(b)配列番号:27のアミノ酸残基117〜132を含んでなる重鎖CDR3配列;
(c)配列番号:26のアミノ酸残基44〜55を含んでなる軽鎖CDR1配列、及び配列番号:26のアミノ酸残基71〜77を含んでなる軽鎖CDR2配列;並びに
(d)配列番号:27のアミノ酸残基50〜54を含んでなる重鎖CDR1配列、及び配列番号:27のアミノ酸残基69〜84を含んでなる重鎖CDR2配列;
を含んでなる、請求項1に記載の単離されたヒト抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号:29のアミノ酸残基110〜117を含んでなる軽鎖CDR3配列;
(b)配列番号:30のアミノ酸残基117〜126を含んでなる重鎖CDR3配列;
(c)配列番号:29のアミノ酸残基44〜55を含んでなる軽鎖CDR1配列、及び配列番号:29のアミノ酸残基71〜77を含んでなる軽鎖CDR2配列;並びに
(d)配列番号:30のアミノ酸残基50〜54を含んでなる重鎖CDR1配列、及び配列番号:30のアミノ酸残基69〜84を含んでなる重鎖CDR2配列;
を含んでなる、請求項1に記載の単離されたヒト抗体。 - 治療剤又は検出可能マーカーである分子に接合されている、請求項1、6又は7に記載の抗体を含んで成る免疫接合体。
- 前記治療剤が、細胞毒性剤である請求項8に記載の免疫接合体。
- 前記細胞毒性剤が、リシン、ドキソルビシン、TaxolTM(パクリタキセル)、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチロマイシンD、ジフテリアトキシン、シュードモナス(Pseudomonas)外毒素(PE)A、AE40、リシン、アブリン、グルココルチコイド及び放射性同位体から成る群から選択される請求項9に記載の免疫接合体。
- 前記細胞毒性剤が、放射性同位体であり、そして46Sc、47Sc、48Sc、72Ga、73Ga、90Y, 67Cu、109Pd、11Ag、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At、211Bi、212Bi、 213Bi 及び214Biから成る群から選択される請求項9に記載の免疫接合体。
- 前記検出可能マーカーが、放射性ラベル、酵素、発色団又は蛍光剤である請求項8に記載の免疫接合体。
- 前記検出可能マーカーが、放射性ラベルであり、そして43Sc、44Sc、52Fe、55Co、68Ga、64Cu、86Y、94mTc、111In及び99mTcから成る群から選択される請求項12に記載の免疫接合体。
- 前記抗体と前記治療剤又は検出可能マーカーとの接合が、p−SCN−ベンジル−DPTA及びその誘導体、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N',N'',N'''−四酢酸(DOTA)及びその誘導体、及び1,4,7−トリアザシクロノナン−N,N',N''−三酢酸(NOTA)及びその誘導体から成る群から選択されたキレート化剤を利用する請求項8に記載の免疫接合体。
- 前記使用されるキレート化剤が、シクロヘキシル−DTPA(CHX-A''-DTPA)又はMX−DTPA(1B4M−DTPA)である請求項14に記載の免疫接合体。
- モノクローナル抗体である、請求項1、6又は7に記載の抗体。
- 前立腺癌又は進行転移前立腺癌の治療又は診断のための医薬組成物の製造における、請求項8〜15のいずれか1項に記載の免疫接合体の使用。
- 配列番号:2のアミノ酸配列を有するヒトRG1ポリペプチドを発現する細胞を選択的に破壊するための医薬組成物の製造における、請求項9、10又は11に記載の免疫接合体の使用。
- 配列番号:2のアミノ酸配列を有するヒトRG1ポリペプチドを発現する細胞の増殖を阻害するための医薬組成物の製造における、請求項9、10又は11に記載の免疫接合体の使用。
- ヒト患者における前立腺癌又は進行転移前立腺癌であって配列番号:2のアミノ酸配列を有するRG1ポリペプチドの発現に関連するものの治療のための医薬組成物の製造における、請求項9、10又は11に記載の免疫接合体の使用。
- 請求項8〜15のいずれか1項に記載の免疫接合体を含んでなる、前立腺癌又は進行転移前立腺癌の治療又は診断のための医薬組成物。
- 請求項9、10又は11に記載の免疫接合体を含んでなる、配列番号:2のアミノ酸配列を有するヒトRG1ポリペプチドを発現する細胞を選択的に破壊するための医薬組成物。
- 請求項9、10又は11に記載の免疫接合体を含んでなる、配列番号:2のアミノ酸配列を有するRG1ポリペプチドを発現する細胞の増殖を阻害するための医薬組成物。
- 請求項9、10又は11に記載の免疫接合体を含んでなる、ヒト患者における前立腺癌又は進行転移前立腺癌であって配列番号:2のアミノ酸配列を有するRG1ポリペプチドの発現に関連するものの治療のための医薬組成物。
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