JP4663619B2 - C−Met/HGFR阻害剤の多形体 - Google Patents
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Description
本明細書に使用するように、特に明記しない限り「異常な細胞増殖」なる用語は、正常な調節機構とは異なる細胞増殖(例えば接触阻止の喪失)のことである。
図1は、遊離塩基(R)−3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン、多形体形態1の結晶性形態の粉末X線回折パターンを示す。
図2は、遊離塩基(R)−3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン、多形体形態1の結晶性形態の示差走査熱量測定法(DSC)の温度記録を示す。
以下に提供する実施例及び製造により、さらに本発明の実施態様の具体的な態様を説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によってなんら制限されないことを理解すべきである。
粉末X線回折(PXRD):図1に示したPXRDデータを、以下のプロトコールにより集めた。試料(2mg)を、バックグラウンドゼロで顕微鏡のスライドガラスに置いた。次いで、GADDS検出器を備えたDiscover D8(Bruker AXS機器)中に試料を置いた。銅X線源を用いたシステムを40kV及び40maに維持して1.5406オングストロームでCuα1を照射した。ステップ時間60.1秒で0.02°のステップスキャンを用いて4〜40°2θのデータを集めた。回折ピークは、典型的に±0.1°(2θ)の誤差で測定した。
PLEは、ブタ肝臓からの粗エステラーゼ製剤としてRocheによって製造され、Biocatalytics Inc.を通して販売された酵素であり、一般にPLE−ASとして知られている(硫酸アンモニウム懸濁液として販売され、ICR−123としてBiocatalyticsから購入した)。酵素は、「カルボン酸エステルヒドロラーゼ、CAS no. 9016-18-6」としてCAS登録に分類されている。対応する酵素の分類番号は、EC 3.1.1.1である。酵素は、広範囲にわたるエステルの加水分解に対して広い基質特異性を有することが知られている。リパーゼ活性は、pH滴定装置中で酪酸エチルの加水分解に基づく方法を用いて測定した。1LU(リパーゼ単位)は、22℃、pH 8.2で滴定可能な酪酸1μmol/分を遊離する酵素の量である。本明細書に報告された製剤(PLE−AS、懸濁液として)は、通常、公示活性>45LU/mg(タンパク質含量約40mg/ml)を有する不透明な緑茶色の液体として出荷される。
以下のスキームに化合物(S−1)として示した(1S)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エタノールは、スキームBに従ってラセミ体1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)酢酸エチルの酵素加水分解、エステル化及び転位を伴う化学的加水分解を組み合わせて製造した。ラセミ体の1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)酢酸エチル(化合物A2)は、スキームAに従って製造した。
ロホルム−D) δ ppm 1.66 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.84 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 2.09 (s, 3 H) 2.92 (s, 3 H) 6.39 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 6.46 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.98−7.07 (m, 1 H) 7.07−7.17 (m, 1 H) 7.23−7.30 (m, 1 H) 7.34 (dd, J=8.8, 4.80 Hz, 1 H)。
スルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(11.00g,>収率99%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.89 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
NaH(1.2当量,0.68mmol)を4℃でDMF(2L)中の4−ヨードピラゾール(0.57mmol)の撹拌溶液に少しずつ加えた。生成した混合物を4℃で1時間撹拌し、次いで4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、化合物2(1.1当量,0.63mmol)を加えた。生成した混合物を100℃に12時間加熱した。反応液をH2Oでクエンチし、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥、濾過して濃縮し、橙色の油を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(ペンタン中の5%EtOAcで溶出した)によって精製し、白色固形物(140g,66%)として化合物3を得た。
ビス(ピナコラト)ジホウ素(1.4当量,134g,0.52mol)及び酢酸カリウム(4当量,145g,1.48mol)をDMSO 1.5L中の化合物3(140g,0.37mol)の溶液に順に加えた。混合物を窒素で数回パージし、次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(0.05当量,12.9g,0.018mol)を加えた。生成した混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温にさまし、セライト床を通して濾過してEtOAcで洗浄した。濾液を飽和NaCl(500mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の5%EtOAcで溶出した)によって精製し、白色固形物として化合物4を得た(55g,40%)。
Claims (7)
- 結晶性形態としての(R)−3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−イルアミンの遊離塩基。
- 結晶性形態が遊離塩基の多形体形態1である、請求項1に記載の遊離塩基。
- 結晶性形態が回折角(2θ)19.7±0.1でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1又は2に記載の遊離塩基。
- 結晶性形態が回折角(2θ)17.3±0.1及び19.7±0.1でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1又は2に記載の遊離塩基。
- 結晶性形態が回折角(2θ)15.7±0.1、17.3±0.1及び19.7±0.1でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1又は2に記載の遊離塩基。
- 結晶性形態が回折角(2θ)15.7±0.1、17.3±0.1、19.7±0.1及び26.8±0.1でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1又は2に記載の遊離塩基。
- 結晶性形態が図1に示すものと本質的に同じ回折角(2θ)でピークを含む粉末X線回折パターンを有する請求項1又は2に記載の遊離塩基。
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