JP4663236B2 - コートされた医療用インプラント・デリバリー・システム及びその組立方法 - Google Patents

Description

発明の技術分野
本発明は、コートされた医療用インプラント・デリバリー・システムを組み立てる方法と、コートされた医療用インプラント・デリバリー・システムとに関する。

背景
拡張可能な医療用インプラントは、多くの最新医療処置の完了時に体内に設置及び配置される。これらのインプラントは、ステント、大静脈フィルター、及び動脈瘤コイルを含むことができ、並びに損傷を受けた血管の補強、破裂した血管の置き換え、及び体内の標的部位への治療的物質のデリバリーを含む無数の目的のために使用することができる。この治療的物質は、インプラント内に、上に、及び周囲に配置されたコーティングを介して、更には様々な他の手段及び方法によりデリバリーすることができる。

例えば、治療的物質がコートされた拡張可能なインプラントによりデリバリーされる場合、このコーティングは、集成の期間、及びその後の実際の医療処置の期間の両期間に損傷を受け得る。治療的コーティングを有するインプラントが集成される場合、そのコーティングは常に損傷のリスクがある。例えば、バルーン式の拡張可能なステントのそれらのキャリヤバルーンカテーテル上への捲縮の期間に、ステントをバルーンへ固定するために、ステントのコーティングに大きい圧縮力が加えられる。

ステントがカテーテル上に捲縮された後であっても、そのコーティングは、ステントのデリバリー時に損傷を受けるリスクがある。例えば拡張可能なステントは、カテーテルが標的部位へデリバリー後に拡張されるバルーンカテーテルによりデリバリーされることが多い。標的部位にステントが留置された場合、そのバルーンは拡張され、並びに剪断力及びねじり力の両方が拡張するバルーンによりコーティング上にもたらされる。これらの力はコーティングをステントから剥離除去し得るので、それらは非常に大きい力ならば逆効果を招くことがある。この剥離は、治療的物質のステントへの無計画な接着を引き起こし、その結果その有効性を低下し得る。

発明の概要
本発明により、コートされた医療用インプラント・デリバリー・システムを組み立てる方法と、コートされた医療用インプラント・デリバリー・システムが提供される。本発明の方法は、コートされた医療用インプラントを提供するステップと、マルチ-ウイング・バルーンを有するバルーン・カテーテルを提供するステップとを含み、前記マルチ-ウイング・バルーンは、複数の拡張可能なフォールドを有しており、さらに、前記マルチ-ウイング・バルーンの拡張可能なフォールドのまわりに弾性膜を配置するステップを含み、前記弾性膜は、前記弾性膜と前記マルチ-ウイング・バルーンとの間の間の接着を低下するために、内面にコーティングを有しており、さらに、前記弾性膜が前記マルチ-ウイング・バルーンのまわりに配置された後に、前記弾性膜のまわりに前記コートされた医療用インプラントを捲縮するステップを含む、ことを特徴とする。また、本発明のシステムは、コートされた医療用インプラントと、複数の拡張可能なウイングを有するマルチ-ウイング・バルーンカテーテルと、前記拡張可能なウイングと、前記医療用インプラントのコーティングとの間に配置された弾性膜とを有し、前記弾性膜は、前記弾性膜と前記バルーンとの間の接着を低下するために、内面上に前処理されている、ことを特徴とする。

詳細な説明
図1は、本発明の態様に従った、マルチ-ウイングバルーンカテーテルの作業末端の断面図である。図1において、カテーテルのマルチ-ウイングバルーン10、拡張可能なフォールド11、及び内側管腔12が全て見える。同じく図1において、コーティング13を伴う医療用インプラント14を見ることができ、このインプラント14は、マルチ-ウイングバルーン10の周囲に配置されている。

この態様において、マルチ-ウイングバルーン10は、インプラント14を、人体の内部及び外部の多くの標的部位へデリバリーするために使用することができる。これを使用する間に、液体がマルチ-ウイングバルーン10へ内側管腔12を強制的に下降し、マルチ-ウイングバルーン10を膨張することができる。より多くの液体がマルチ-ウイングバルーン10に注入されるにつれ、このバルーン10は、その中心付近及びその周辺フォールド11の外側の両方で、拡張し始める。マルチ-ウイングバルーン10が拡張するにつれ、これは、インプラント14に、インプラント14のコーティング13と接触し得る拡張可能なフォールド11を介して力を加えることができる。この態様においてフォールド11の方向づけ(orientation)のために、これらのフォールドは拡張時にコーティング13に圧縮力及び剪断力の両方を加えることができる。圧縮力は、大半がインプラントの拡張に関連しているのに対し、剪断力はフォールドの拡張時のコーティング表面のスキミングに大きく起因している。

この態様においては、5個の拡張可能なフォールドが、バルーン10本体から伸びているが、フォールドの数は、別の態様においては、増加するか又は4個に減少することができる。フォールド11の数を増加することにより、各フォールドをコーティング上に配置する力の大きさは減少することができる。更に、フォールド11の数が増加するにつれ、各フォールドが移動する距離を減少することができる。従って、フォールド数の増加は、拡張時にインプラントに加えられるねじり力を低下することができる。加えて、フォールド数を増加することにより、各フォールドの内部容積がより小さくなるために、バルーンの膨張に必要な時間も短縮することができる。

別の態様において、フォールドの数は、インプラント内のセルの数に適合又は相関するように選択することができる。インプラント内のセル数に関連してバルーン内のフォールド数を調節することにより、バルーンによりインプラントに加えられたピンポイント負荷(pinpoint load)量は、より良く制御及び調節することができる。例えば、インプラントがリングを形成するために互いに隣に位置づけられた5個のセルを有するステントである場合、このバルーンは、1個のフォールドが各セル間の境界面に接触し、ステントの拡張時にそれらに力を発揮するように、5個のフォールドを有することができる。

図1の態様において、使用されるコーティング13は、マルチ-ウイングバルーン10の拡張時に、5個の拡張可能なフォールド11によりそれに加えられる力に抵抗するのに十分に弾性であることが好ましい。あるいは、コーティング13が、拡張時に損傷に抵抗することができない場合は、拡張可能なフォールド11の数を増加する(前述のように)か、又はコーティング13は、それに加えられた膨張力により良く順応するように修飾もしくは変更することができる。各状況において、コーティングのレジリエンスが評価される場合は、バルーンが体外に膨張した場合にはコーティングは無傷であり続けるが、バルーンが体内で膨張した場合は除去されるような状況を避けるために、周囲温度及び体温の両方でのその特性が考慮されることが好ましい。

図2は、拡張可能なフォールド11が膨張し始めた後及びそれらがインプラント14を拡張し始めた後の、図1のマルチ-ウイングバルーンの断面図である。矢印20は、拡張可能なフォールドが膨張し及びインプラント14を外側へと押す場合の、それらの回転軌道を示している。示されたように、フォールド11は、この態様においては時計反対方向に移動する。あるいは異なる態様において、これらは時計方向に移動することができる。

同じく図2において、コーティング13を見ることができる。示されたように、コーティング13は、フォールドの拡張力により実質的に除去されないが、コーティングへの多少の位置替え及び損傷が発生し得る。

図3は、マルチ-ウイングバルーン10が部分的に膨張した後の、その断面図である。図3において、バルーンの主要部分はより大きく成長し、及びフォールド11はより初期の図のように最早インプラント14内で回転することはできないが、代わりにそれらは完全に伸長した位置に到達している。

この態様における複数のフォールド11の利点は、拡張のこの段階で複数の接触点が存在することである。5個のコーティング13との接触点を有することにより、拡張のこの相において、コーティング13の損傷は恐らくより少ないであろう。更にフォールド数を増加することにより、インプラントのその長軸に沿った不均一な拡張に関連した、望ましくない拡張力を減少することができる。例えば、フォールド数を増加することにより、フォールドが拡張時に広げられる角度は減少され、これにより更に拡張時にインプラントに加えられる力が減少する。同様に、フォールド数を増加することにより、バルーンの拡張時に、バルーンがよじれインプラントへねじり力を発揮するリスクも低下する。

図4は、完全に拡張した後のより初期の図のマルチ-ウイングバルーンの断面図である。図4に示されたように、コーティング13は実質的に無傷であり、並びにバルーン10及びインプラント14の両方共、それらの膨張プロセスが開始した時よりも大きい。医療処置において使用される場合、インプラントはその望ましいサイズに拡大された後、次にこのバルーンはしぼみ、及びインプラントから取り除かれ、これにより標的部位にインプラントが残存される。

インプラント14は、ステントを含むバルーンカテーテルにより、標的部位に留置された多くの医療用インプラントのいずれかひとつであることができる。コーティング13は、治療薬、生体適合性ポリマー、及び両方の組合せを含む、これらのインプラントをコートするために使用される当業者に公知の様々な利用可能なコーティングのひとつであることもできる。加えて、コーティングは、治療的物質を保持又は輸送するためのみではなく、インプラントの標的部位での受容を促進するため及び標的部位のリハビリテーションを促進するために使用することもできる。

図5は、本発明の別の態様である。図5の態様において、バルーン50は、弾性膜52により取り囲まれている。この膜52は更に、その拡張時に医療用インプラントのコーティング13に加えられることがある破壊力を低下することができる。これは、コートされた医療用インプラントが配置されているこの膜52の表面上にある。この膜52は、膜とバルーンの間及び膜とインプラントの間に生じることがある力を低下するために、その内側及びその外側の両方をコートすることができる。

図5も、バルーン50内部に位置した、バルーンの膨張及びちぢみに使用することができる管腔53に加え、バルーン50の拡張時にフォールド54が回転する方向を示す矢印51を示している。弾性膜52は、ラテックスに加え他の弾性材料で製造することができる。膜52は、拡張時にバルーン50に有意な負荷を加えることなく、容易に拡張可能であることが好ましい。膜は、それと接触することができるコーティングと反応しないか、さもなければそれを損なうことのないように、コーティングと適合性があることも好ましい。

弾性膜の使用に加えて又はそれに代えて、このバルーンは、それとそれをデリバリーするであろうインプラントの間の摩擦を低下するように処理することもできる。この処理は、バルーンのコーティング、その表面プロファイルを減少するためのバルーンの加熱及び同じくその表面プロファイルを低下するためのバルーンの研磨を含むことができる。

使用されるコーティングは、例えば、以下のような、治療的物質を含有することができる：医薬活性化合物、タンパク質、細胞、オリゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチド、DNAコンパクト物質(compacting agent)、遺伝子／ベクターシステム(すなわち、核酸の取込み及び発現を可能にするいずれかのビヒクル)、核酸(例えば、組換え核酸；裸のDNA、cDNA、RNA；非感染性ベクター又はウイルスベクター中にあり、及びこれは更にペプチド標的化配列を結合することができる、ゲノムDNA、cDNA又はRNA；アンチセンス核酸(RNA又はDNA)；並びに、膜トランスロケーション配列("MTS")及び単純ヘルペスウイルス-1("VP22")などのフェリー(ferry)タンパク質の遺伝子配列を含み、これをコードしているDNAキメラ)、並びに望ましい用途に応じ多くの型から選択されるウイルス、リポソーム、及びカチオン性及びアニオン性ポリマー及び中性ポリマー。ウイルスベクター又はウイルス給源に由来したベクターの非限定的例は、アデノウイウルスベクター、単純ヘルペスベクター、パピローマウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどがある。生物学的に活性のある溶質の非限定的例は、抗血栓形成剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びPPACK(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン)；抗酸化剤、例えばプロブコール、及びレチン酸；血管形成性及び抗-血管形成性の物質及び因子；平滑筋細胞増殖を阻害する物質、例えば、ラパマイシン、アンギオペプチン、及び平滑筋細胞増殖を阻害することが可能なモノクローナル抗体；抗炎症剤、例えば、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、及びメサラミン；カルシウム拮抗薬(calcium entry blocker)、例えば、ベラパミル、ジルチアゼム、及びニフェジピン；抗新生物形成性／抗増殖／抗-有糸分裂性の物質、例えば、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン及びチミジンキナーゼインヒビター；殺微生物薬、例えば、トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、及びニトロフラントイン；麻酔薬、例えば、リドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン；酸化窒素(NO)供与体、例えば、リシドミン、モルシドミン、L-アルギニン、NO-タンパク質付加物、NO-糖質付加物、ポリマー性又はオリゴマー性NO付加物；血液凝固阻止薬、例えば、D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗-トロンビン抗体、抗-血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワラフィンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジンインヒビター、血小板インヒビター及びダニ(tick)抗血小板因子；血管細胞増殖促進剤、例えば、増殖因子、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写活性化因子、及び翻訳促進因子；血管細胞増殖阻害剤、例えば、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子及び細胞毒からなる二機能性分子、抗体及び細胞毒からなる二機能性分子；コレステロール降下薬；血管拡張薬；内因性血管作用性機構を妨害する物質；細胞死に対し保護する生存因子、及び抗-アポトーシス性Bcl-2ファミリー因子、例えば、Aktキナーゼ；並びにそれらの組合せを含む。細胞は、ヒト起源(自家又は同種異系)又は動物起源(異種間)であることができ、着目のタンパク質を注入部位にデリバリーすることが望ましい場合は、遺伝的に操作することができる。媒介されたデリバリーは、細胞の機能及び生存を維持するために必要であるように処方される。何らかの修飾は、当業者により慣習的に行われる。

本発明の実践において有用なポリヌクレオチド配列は、細胞により取込まれた後に治療的作用を有するDNA又はRNA配列を含む。治療的ポリヌクレオチドの例は、アンチセンスDNA及びRNA；アンチセンスRNAをコードしているDNA；又は、欠損又は欠失内因性分子を取り替えるためにtRNA又はrRNAをコードしているDNAを含む。本発明のポリヌクレオチドは、治療的タンパク質又はポリペプチドをコードすることもできる。ポリペプチドは、サイズ、及びグリコシル化されているかどうかとは無関係のポリヌクレオチドのいずれかの翻訳産物であると理解される。治療的タンパク質及びポリペプチドは、主な例として、動物において欠損もしくは欠失した種を補償することができるそれらのタンパク質又はポリペプチド、又は有害な細胞を生体で制限もしくは生体から除去するために毒作用を通じて作用するそれらを含む。加えて、注入することができる、もしくはそれらのDNAを組込むことができるようなポリペプチド又はタンパク質は、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、hif-1、上皮細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びβ、血小板由来内皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子及びインスリン様増殖因子を含む、血管形成因子及び血管形成の誘導と競合する他の分子；増殖因子；CDKインヒビターを含む、細胞周期インヒビター；p15、p16、p18、p19、p21、p27、p53、p57、Rb、nFkB及びE2Fデコイ、チミジンキナーゼ("TK")及びそれらの組合せを含む、再狭窄防止剤、並びに悪性転換を治療するための物質を含む、細胞増殖の妨害に有用な他の物質；並びにそれらの組合せを含むが、これらに限定されるものではない。更にポリペプチドとして又はそれらのポリペプチドをコードしているDNAとして提供することができる他の有用な因子は、単球走化性タンパク質("MCP-1")、及び骨形成タンパク質("BMP")のファミリーを含む。これらの公知のタンパク質は、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、及びBMP-16を含む。現在好ましいBMPは、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6及びBMP-7のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、又はそれらの組合せとして、単独で又は他の分子と共に、提供することができる。あるいは又は加えて、BMPの上流又は下流の作用を誘導することが可能な分子を提供することができる。このような分子は、「ヘッジホッグ」タンパク質又はそれらをコードしているDNAのいずれかを含む。

これらの治療薬は、例えば、疾患の経過又は組織もしくは臓器の機能不全を治療、予防、又はさもなければ影響を及ぼすための適用において使用することができる。例えば、本発明の態様は、血管形成を誘導又は阻害するため、望ましいならば、再狭窄を予防又は治療するため、心筋症又は他の心臓の機能不全を治療するため、パーキンソン病又は卒中もしくは他の脳の機能不全を治療するため、嚢胞性線維症又は他の肺の機能不全を治療するため、悪性細胞増殖を治療又は阻害するため、悪性疾患を治療するため、及び特定の組織もしくは臓器において神経、血管もしくは組織の再生を誘導するために、使用することができる。

使用されるコーティングは、様々な適当なポリマーを、単独で又は上記治療的物質と組合せて、含有するか又は単に構成されることもできる。本発明において使用するのに適した生体適合性ポリマーは、親水性又は疎水性であることができ、及びポリカルボン酸、酢酸セルロース及び硝酸セルロースを含むセルロース性ポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、架橋したポリビニルピロリドン、ヒドロゲル、無水マレイン酸ポリマーを含むポリ無水物、ポリアミド、ポリビニルアルコール、EVA、ポリビニルエーテル、芳香族ポリビニルのようなビニルモノマーのコポリマー、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、エチレンビニルアセテート、ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン及び高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン、ポリテトラフルオロエチレンを含むハロゲン化ポリアルキレン、ポリウレタン、ポリオルトエステル、タンパク質、ポリペプチド、シリコン、シロキサンポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸吉草酸及び配合物並びにそれらのコポリマーに加え、他の生分解性、生体吸収性及び生体安定性ポリマー及びコポリマーを含むが、これらに限定されるものではない。

本発明の様々な態様が、本明細書において明らかにされているが、本発明の本質及び範囲から逸れることのない他の態様も考えられる。

図1は、その膨張前状態のコートされたインプラントを保持するマルチ-ウイングバルーンカテーテルの断面図である。 図2は、バルーンが膨張し始めた後の、図1のマルチ-ウイングバルーンカテーテルの断面図である。 図3は、バルーンが半膨張状態にある、図1のマルチ-ウイングバルーンカテーテルの断面図である。 図4は、完全に膨張した状態の、図1のマルチ-ウイングバルーンカテーテルの断面図である。 図5は、本発明の別の態様に従った、拡張可能な変形可能な膜を使用するマルチ-ウイングカテーテルの断面図である。

Claims (18)

1. コートされた医療用インプラント・デリバリー・システムを組み立てる方法であって、
   コーティングで少なくとも部分的にコートされた、コートされた医療用インプラントを提供するステップと、
   マルチ-ウイング・バルーンを有するバルーン・カテーテルを提供するステップとを含み、前記マルチ-ウイング・バルーンは、複数の拡張可能なフォールドを有しており、
   前記方法は、さらに、
   前記マルチ-ウイング・バルーンの拡張可能なフォールドのまわりに弾性膜を配置するステップを含み、前記弾性膜は、前記弾性膜と前記マルチ-ウイング・バルーンとの間の接着を低下するために、内面にコーティングを有しており、前記弾性膜は、前記医療用インプラントのコーティングと前記弾性膜との間の接着を低下するために、外面上に前処理されており、
   前記方法は、さらに、
   前記弾性膜が前記マルチ-ウイング・バルーンのまわりに配置された後に、前記弾性膜のまわりに前記コートされた医療用インプラントを捲縮するステップを含む、
   ことを特徴とする方法。
2. 前記マルチ-ウイング・バルーンが、大きい弧を描く螺旋様式で拡張することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 前記マルチ-ウイング・バルーンが、前記バルーンと前記弾性膜との間の接着を低下するために前処理されていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
4. 前記マルチ-ウイング・バルーンの前記前処理が、マルチ-ウイング・バルーンのコーティングを含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
5. 前記マルチ-ウイング・バルーンの前記前処理が、マルチ-ウイング・バルーンの加熱を含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
6. 前記マルチ-ウイング・バルーンの前記前処理が、マルチ-ウイング・バルーンの表面研磨を含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
7. 前記コーティングがポリマーを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
8. 前記コーティングが治療薬を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
9. 前記コーティングが、生体適合性ポリマー及び治療薬を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
10. 前記マルチ-ウイング・バルーンが、少なくとも４個の拡張可能なフォールドを有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
11. 前記弾性膜の外面の前記前処理が、前記弾性膜の外面のコーティングを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
12. コートされた医療用インプラント・デリバリー・システムであって、
    コーティングで少なくとも部分的にコートされた、コートされた医療用インプラントと、
    複数の拡張可能なウイングを有するマルチ-ウイング・バルーンカテーテルと、
    前記拡張可能なウイングと、前記医療用インプラントのコーティングとの間に配置された弾性膜とを有し、前記弾性膜は、前記弾性膜と前記バルーンとの間の接着を低下するために、内面上に前処理されており、前記弾性膜は、前記医療用インプラントのコーティングと前記弾性膜との間の接着を低下するために、外面上に前処理されている、
    ことを特徴とするシステム。
13. 前記拡張可能なウイングが、前記拡張可能なウイングと前記弾性膜との間の接着を低下するために前処理されていることを特徴とする、請求項１２に記載のコートされた医療用インプラント・デリバリー・システム。
14. 前記拡張可能なウイングの前処理が、拡張可能なウイングのコーティングを含み、前記インプラントはステントであることを特徴とする、請求項１３に記載のコートされた医療用インプラント・デリバリー・システム。
15. 前記拡張可能なウイングの前処理が、前記拡張可能なウイングの研磨を含み、前記医療用インプラントのコーティングは、ポリマー又は治療薬のいずれかを含有することを特徴とする、請求項１３に記載のコートされた医療用インプラント・デリバリー・システム。
16. 前記弾性膜の内面の前処理が、前記弾性膜の内面のコーティングを含むことを特徴とする、請求項１２に記載のコートされた医療用インプラント・デリバリー・システム。
17. 前記弾性膜の外面の前処理が、前記弾性膜の外面のコーティングを含むことを特徴とする、請求項１２に記載のコートされた医療用インプラント・デリバリー・システム。
18. 前記マルチ-ウイング・バルーンが、少なくとも４個の拡張可能なフォールドを有することを特徴とする、請求項１２に記載のコートされた医療用インプラント・デリバリー・システム。

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