JP4511177B2 - 治療剤のデリバリーのためのマイクロチューブ - Google Patents

Description

本発明は、治療剤の標的部位へのデリバリーに関する。より特別には本発明は、患者の標的部位に治療剤をデリバリーするために、標的部位又はその近くに移植された、治療剤を含むマイクロチューブの使用に関する。

標的部位への治療剤のデリバリーは、現代の薬物の投与において幾度となく繰り返される手順である。治療剤は、直接注射を通じて、並びになんらかの方法で治療剤を保持するインプラントを通じて標的部位にデリバリーされることができる。治療剤をデリバリーするために使用されるインプラントは、疲弊したルーメンを強化し、破裂した血管をつなぐことを含む、いくつかの目的のために働く。これらの各場合において、デリバリーされる治療剤は、インプラントの導入に関連する短期の治療を容易にするだけでなく、周辺領域へ治療剤の長期デリバリーを提供することもできる。

インプラントの１の例は、膨張型のステントである。膨張型のステントは、患者のルーメン内壁を支持するように設計された管状の医療用インプラントである。それらは、自己膨張型であるか、又はその替わりにそれらを膨張させるために外部からの力を必要とする。いずれの場合にも、それらはしばしばなんらかの種類のカテーテルを使用することを通じて配置される。

ルーメンの内壁とステントとが直接に接触するため、ステントはそれらの有効性を高めるための多様な化合物及び治療剤でコーティングされた。このコーティングが無計画に適用されたり、ステントの製造中またはデリバリー中になんらかの除去を受けたりした場合、ステントのコーティングからその周囲への治療剤の一律の投与量が妥当でなくなるかもしれないために、ステントの有効性に欠陥を生じうる。

発明の要約
マイクロチューブを介して治療剤をデリバリーする医療用インプラント及びその製造方法が提供される。１の実施態様において、患者の体内に合うように適合させられた生物学的に移植可能な構造が提供される。この構造は、その外部表面と物理的に連絡している複数のマイクロチューブを有し、該マイクロチューブは治療剤を含むか又は保持している。

他の実施態様においては、移植可能な医療用装置の製造方法が提供される。この方法は、生物学的に移植可能な医療用の構造上にマイクロチューブの柔軟な層を設置し、そして、マイクロチューブを覆うか又は満たすように治療剤を上記柔軟な層に適用することを含む。

詳細な説明
図１は、本発明の多様な実施態様において使用することができるいくつかの異なるマイクロチューブの拡大断面図を提供するものである。図１において見られるとおり、マイクロチューブは、直径数十ミクロンであってヒトの毛よりも細いサイズであることができ、U-、Y-、星型、及び卵型の横断面を含む多様な横断面構成で構築することができる。マイクロチューブは中空の閉じた管、１以上の開放末端を有するスリーブ、そして中実の構造であることができる。図１のマイクロチューブは、少なくとも１の開放末端を有し、中空であるとして描かれている。マイクロチューブは金属、セラミックス、及び硬質カーボンを含む、多数の材料で作ることができる。本発明に従ってマイクロチューブを採用する１の利点は、それらの使用に関係する表面を増加させられることである。

図２は、マイクロチューブ２１の内側表面２６及び外側表面２２の両方に治療剤２５のコーティングを有する、マイクロチューブ２１の柔軟な層２０の拡大図を提供する。この実施態様において、マイクロチューブ２１は、図１に示されたものを含むいかなる他の望ましい断面を有することもできるにも拘らず、円形の断面を有する。マイクロチューブ２１を、柔軟な層２１を形成するように、互いに網掛けされる。この柔軟な層２０は、柔軟且つ型取りできる、フェルト様のマットとして作用することができる。マイクロチューブ２１は、図２に図示されたようにこの実施態様において、互いにランダムに位置することができる。替わりにそれらは、柔軟な層２０を作り出すためにいくつかの種類のパターンに配置することができる。いずれの状況においても、実質的に単一の構造又はユニットとしてふるまうために、マイクロチューブが互いに相互作用し、且つ支持しあうように、それらを網掛けすることが望ましい。

治療剤２５がマイクロチューブ２１をコーティング又はそれらに浸透するまで、マイクロチューブを治療剤２５に浸漬することによって、治療剤２５をマイクロチューブ２１に適用することができる。マイクロチューブ２１は、それらの間に空隙又は空間を作るようなやり方で隣同士で位置することができる。これらの空隙又は空間は、治療剤中にマイクロチューブ２１の層を漬けること、且つ、治療剤がマイクロチューブ２１に沿ってその中又は周囲を上がっていけるようにすることで、治療剤で満たすことができる。

図３は、本発明の他の実施態様において採用することができるような、マイクロチューブ３３で覆われたステント３０の側面図である。図３の拡大された部分３１は、マイクロチューブ３３で覆われた、ステント３０の２つの筋交い３５の交点を図示する。図３に見られるように、マイクロチューブ３３はステント３０の筋交い３５を完全に覆うことができ、且つ符号数字３４で示されるように、筋交い３３を越えて外側へ広がることもできる。筋交い３５を完全に覆うことによって、マイクロチューブ３３によって保持された治療剤を、より均一に体内の標的部位へ放出することができる。

インプラントが膨張型であるか又は再構成型である場合、インプラントの再構成中に少なくとも偏向し又は動く、インプラント上の点に柔軟な層を固定することが好ましい。これらの最小限の偏向点に層を固定することによって、インプラントの再構成中に層に与えられる力の強さを減少させられる。再構成中の力を減少させることによって、再構成中に層が除去され、傷つけられ、又は破壊される可能性を減少させることができる。図３の実施態様において、ステント３０の膨張の間にステントによって筋交いにかかるかも知れない力を減少させるために、層は連結部３２近傍の筋交い３５に固定されることができる。

図４は、線III−IIIに沿った図３の拡大断面図である。図３中、筋交い３５は柔軟なマイクロチューブ３３の層で完全に覆われている。この図の中でマイクロチューブ３３は管状の形状であるにも拘らず、図１に示された形状を含む多くの他の形状をとることもできた。この実施態様において、マイクロチューブ３３は平滑な外部表面を作らず、むしろ、筋交い３５上のマイクロチューブ３３のランダムな方向性によって決定される粗い表面を作り出す。

この実施態様におけるマイクロチューブ３３は、多様な連結方法を用いてステント，又は他の装置に連結することができる。これらの方法の１は、マイクロチューブとステントの筋交いを、それらが互いに接触していた間に加熱することを含んだであろう。ここで、筋交いの分子又は原子とマイクロチューブが、熱運動によって混ざり合い、それによってマイクロチューブを筋交いに拡散結合させる。金属のマイクロチューブもまた、金のような生物適合性のろう付け材料でステントにろう付けすることによって結合することができる。替わりに、マイクロチューブは、その後ステントの表面めっきに使用することのできる、金のような電解質性のめっき材料であることもできる。レーザー又は抵抗溶接もまた、インプラントに柔軟な層を張り付けるのに使用することができる。レーザー溶接の１の利点は、層をインプラントへ正確に固定することを可能とすることである。加圧熱結合プロセスを用いても、マイクロチューブをインプラントに結合させることができる。

他の実施態様のおいては、柔軟な層を作り出し、そしてそれをインプラントに適用するよりも、マイクロチューブを単にインプラントに直接スプレーし又はインプラントをマイクロチューブを含むポリマー又は他のコーティングのバットに漬けることができる。

図５は、本発明の他の実施態様にしたがって、治療剤を含むマイクロチューブ５３でステント５１をコーティングするために使用されることができるシステム５０を示す。このシステム５０は、貯蔵容器５５、ライン５４、及びライン５４を介して貯蔵容器５５と流動体で連絡しているノズル５２を採用することができる。この実施態様において、治療剤５３、又はマイクロチューブとポリマー接着剤の混合物を貯蔵容器５５中に保持し、製造品５１をコーティングするために製造品５１にスプレーすることができる。そのようなコーティングに適したポリマー接着剤は、シリコン（例えば、ポリシロキサン及び置換ポリシロキサン）、ポリウレタン（ポリカーボネートウレタンを含む）、一般的な熱プラスチックエラストマー、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、エチレン-プロピレンテルポリマーラバー、ポリアミドエラストマー、ポリオレフィンエラストマー、及びそれらの組み合わせを含む。製造品が前もってマイクロチューブでコーティングされていた場合、治療剤を主成分とする混合物を用意し、製造品５１にスプレーすることができる。逆に、製造品が前もって処理されていない場合、マイクロチューブと治療剤の混合物を製造品５１にスプレーすることができる。

図６は、本発明の他の実施態様に従って、前もってマイクロチューブでコーティングされたステント６３の浸漬プロセスを示す。この実施態様におけるコーティングプロセスは、該プロセスを容易にし、既にステント６３上にあるマイクロチューブ中へ又はその周囲へ治療剤が上がっていくように、真空チャンバー６４中で実施することができる。この実施態様における真空力は、バルブ６６を有するライン６７を介して真空チャンバー６４に連結した真空ポンプ６５を使用して作り出す。

図７は、製造品７９表面の周囲の、又はこれを覆うマイクロチューブ７２の拡大図を提供する。ここで、マイクロチューブ７２は、エポキシのようなポリマーマトリックス７４中に分散され、マトリックス７４がマイクロチューブを満たすことを妨げる粘度を有する。ポリマーマトリックス７４はまた、ポリメチルメタクリレート、ポリメチルペンタン、ポリエーテルエーテルケトン、液体結晶ポリマー、ポリスルホン、ポリイミド及び類似の性質を有する、他の好適な”硬質”ポリマーを含むことができる。ポリマーマトリックスは、単一のポリマー又は複合ポリマーから作ることができる。この実施態様におけるマイクロチューブ７２は、さらなる構造的支持をそれらの相互作用によってポリマーに提供することができる。この実施態様において、マトリックス７４が硬化した後、ポリマーマトリックスは表面７０に露出されたいくつかのマイクロチューブを有する実質的に平滑な表面７０に硬化することができる。

図８は、本発明の他の実施態様に従って、粘度の高いポリマーマトリックス８４中に分散された、研磨されたマイクロチューブ８２の拡大側面図を提供する。この実施態様においては、マイクロチューブ８２を、硬化させる前にポリマー中に置くことができる。ポリマーの表面８０は、ポリマーマトリックスの表面８０に露出したマイクロチューブの開放末端を露出するように研磨することができる（図８に示すように）。研磨プロセスを通じてマイクロチューブの末端が露出することは、マイクロチューブがより効果的に治療剤をその内部ルーメンに引き込むことを可能にする。この実施態様において、マイクロチューブは、ポリマーマトリックスにさらなる構造的支持を提供し、並びに治療剤の標的部位へのデリバリーを容易にする。本実施態様においては、一般的により長いマイクロチューブが望ましい。

図９は、粘度の高いポリマーマトリックス９３中に分散されたマイクロチューブ９２の横断面切欠図を提供する。ここで、ポリマーマトリックスを、例えば移植片である医療用インプラント９４のように形成した。この実施態様において、マイクロチューブ９２は、円形の断面を有し、そして、上記のようにスプレーし、浸漬し、又は他の方法でインプラントに適用するよりむしろ医療用インプラントの形状に形成される。

図１０は、本発明の他の実施態様による、マイクロチューブ１０２の柔軟な層１０４の側面図を提供する。この実施態様において、柔軟な層１０４は、例えば大動脈１０１中の動脈瘤を満たす塞栓剤１００である医療用インプラントのように形成することができ、標的部位に治療剤をデリバリーするために標的部位に設置することができる。言い換えれば、本インプラント１０４は、上記のステントを構造的に支持するよりもむしろさらなる構造的利益を提供せずに、単純に治療剤を標的部位にデリバリーする。

この実施態様におけるマイクロチューブ１０２は、互いに網掛けし、柔軟な層１０４のような構造メンバを形成するために一緒に焼結することができる。治療剤１０５は、浸漬又は他の有効な方法によってマイクロチューブ１０２に適用されることができる。いったん調製されると、このインプラントは標的部位への治療剤の短期又は長期のデリバリーのために、大動脈又は体の他の標的部位に挿入されることができる。

上記の医療用インプラントは、膨張型ステント、ステント移植片、末梢挿入セントラルカテーテル（PICCｓ）、動脈心室（arterioventricular）シャント（a-vシャント）、血管カテーテル、塞栓剤、大静脈フィルター、動脈瘤コイル、移植型プロテーゼ、及び移植型ファスナーを含む多くの医療用インプラントのいずれか１であることができる。他のものと同様に、これらのインプラントは、医療用装置によって体内の標的部位に運ばれ、そして標的部位に医療による軽減又は修復を提供するために配置されることができる。それらはまた、より侵入性の方法によっても設置されることができる。

上記各実施態様におけるインプラントはまた、従事者がインプラントを位置決め又は配置するのを助ける、トレーサー物質を含むこともできる。例えば、トレーサーが採用された場合、ステントが標的部位に到達するために体内のルーメンを蛇行して通るときに、ステントの進行と位置を追跡するために使用されることができる。

治療剤は、薬物活性のある化合物、脂質のような担体ベクターを伴うか又は伴わない核酸、（ヒストンのような）圧縮剤、（アデノウイルス、アデノ関連のウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、及びａ―ウイルスのような）ウイルス、ポリマー、ヒアルロン酸、タンパク、ターゲティング配列を有するか又は有さない細胞などを含むことができる。

本発明に関連して使用される治療剤の例は、薬物活性のある化合物、タンパク、細胞、オリゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチド、DNA圧縮剤、遺伝子／ベクター系（すなわち、核酸の取り込み及び発現を可能とするいずれかの媒体）、核酸（例えば、組換え核酸；裸のDNA、ｃDNA、RNA；感染性のベクター中又はウイルスベクター中のゲノムDNA、ｃDNA、又はRNA及び結合したペプチドターゲティング配列をさらに有することのできるもの；アンチセンス核酸（RNA又はDNA）；並びに遺伝子配列を含み、膜転位配列（”MTS”）のようなフェリータンパクをコードしているDNAキメラ及び単純ヘルペスウイルス-１（”VP22”）、そして所望の適用によって多くのタイプから選択された、ウイルスの、リポソーム並びにカチオン性及びアニオン性のポリマー及び中性ポリマーを含む。アデノウイルスベクター、単純ヘルペスベクター、パピローマベクター、アデノ関連ベクター、レトロウイルスベクターなどを含むウイルスベクター又はウイルス由来のベクターの例には限りがない。ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びPPACK（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）のような抗凝固剤；プロブコール及びレチノイン酸のような抗酸化剤；血管形成性及び抗血管形成性の作用物質及び因子；ラパマイシン、アンギオペプチンのような平滑筋細胞増殖遮断剤及び平滑筋細胞増殖を遮断することのできるモノクローナル抗体；デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、アセチルサリチル酸及びメサラミンのような抗炎症剤；ベラパミル、ディルチアゼム及びニフェジピンのようなカルシウム流入ブロッカー、；パクリタキセル（paclitaxcel）、５-フルオロウラシル、メトトレキセート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン（epothilones）、エンドスタチン、アンギオスタチンのような抗新生性／抗増殖性／抗有糸分裂性作用物質及びチミジンキンーゼインヒビター；トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトルフラントインのような抗菌剤；リドカイン、ブピバカイン、並びにロピバカインのような麻酔剤；リシドミン、モルシドミン、L-アルギニン、NO-タンパク付加物、NO-炭水化物付加物、ポリマー又はオリゴマーNO付加物のような酸化窒素（NO）供与体；D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗-トロンビン抗体、抗-血小板受容体抗体、エノキサパリン（enoxaparin）、ヒルジン、ワーファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジンインヒビター、血小板インヒビター及びダニ抗血小板因子；成長因子、成長因子受容体アンタゴニスト、転写アクチベーター及び翻訳プロモーターのような血管細胞成長プロモーター；成長因子インヒビター、成長因子受容体アンタゴニスト、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製インヒビター、抑制性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及びサイトトキシンから成る二機能性の分子のような血管細胞成長インヒビター；コレステロール低下剤；血管拡張剤；内因性血管作用性メカニズムの妨害剤；抗-アポトーシス性Bcl-2ファミリー因子及びAktキナーゼのような、細胞死から保護する生存遺伝子；並びにこれらの組み合わせを含む生物学的に活性のある溶質の例には限りがない。細胞は、ヒト由来（自己の又は同種異系の）又は動物由来（異種の）であることができ、問題のタンパクを注入部位にデリバリーすることが望ましい場合、遺伝子工学により作り出される。仲介されるデリバリーは、細胞機能及び生存率を維持するのに必要な剤型に製剤される。いかなる変更も当業者によって日常的に行われる。

本発明の実施に有用なポリヌクレオチド配列は、細胞に取り込まれた後に治療的効果を有するDNAまたはRNA配列を含む。治療的ポリヌクレオチドの例は、アンチセンスDNA及びRNA；アンチセンスRNAをコードするDNA；又は欠損した若しくは不足した内因性分子を補充するためのtRNA若しくはrRNAをコードするDNAを含む。本発明のポリヌクレオチドはまた、治療的タンパクまたはポリペプチドをコードすることができる。ポリペプチドは、その大きさそしてグリコシル化の有無に拘らず、ポリヌクレオチドの翻訳産物であると解される。主要な例として、治療的タンパク及びポリペプチドは動物において欠損又は不足している種を補填するもの又は毒性効果を通じて作用し、体から有害な細胞を制限又は除去するものを含む。さらに、注入されることのできる、又はそのDNAが組み入れられることのできるポリペプチド又はタンパクは、血管形成因子そして酸性及び塩基性の繊維芽細胞成長因子、血管内皮細胞成長因子、hif-１、上皮細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、並びにインシュリン様成長因子を含む、血管形成を誘導する能力のある他の分子；成長因子；CDKインヒビターを含む細胞サイクルインヒビター；p15、p16、p18、p19、p21、p27、p53、p57、Rb、ｎFkB及びE2Fデコイを含む抗-再狭窄剤、チミジンキナーゼ("TK")及びそれらの組み合わせ、そして悪性腫瘍治療剤；及びそれらの組み合わせを含む細胞増殖を妨害するのに有用な他の作用物質を制限なく含む。ポリペプチド又はこれらのポリペプチドをコードするDNAとして提供されることのできる、さらに他の有用な因子は、単球化学誘引タンパク（"MCP-1"）及び骨形成性タンパク（"BMP'S"）のファミリーを含む。既知のタンパクは、BMP-2、BMP-３、BMP-４、BMP-５、BMP-６（Vgr-1）、BMP-７（OP-１）、BMP-８、BMP-９、BMP-１０、BMP-１１、BMP-１２、BMP-１３、BMP-１４、BMP-１５及びBMP-１６を含む。最近好ましいとされるBMPは、BMP-２、BMP-３、BMP-４、BMP-５、BMP-６及びBMP-７のいずれかである。これらの２量体タンパクは、ホモダイマー、ヘテロダイマー又はこれらの組み合わせであってそれ単独又は他の分子と一緒になったものとして提供されることができる。その替わりに又はそれに加えて、BMPの上流又は下流の効果を誘導することのできる分子が提供されることができる。そのような分子は”ハリネズミ”タンパクのいずれか又はそれらをコードするDNAを含む。

マイクロチューブを介して治療剤をデリバリーする医療用インプラント及びその製造方法が提供される。上記実施態様は本発明を例示するものである。当業者に明白なように、本発明の精神及び範囲から離れることのない、これらの実施態様への変更並びに全く新しい実施態様は、妥当なものである。

は、本発明中に採用されることのできる５のマイクロチューブの拡大断面図である。 は、本発明の実施態様による、治療剤で覆われ、且つ治療剤を含むマイクロチューブの柔軟な層の拡大透視図である。 は、マイクロチューブの柔軟な層で覆われたステントの側面図であり、該図は、すべて本発明の他の実施態様による、ステントに結合したマイクロチューブを強調するための拡大された部分を有する。 は、図３の線III−IIIに沿った拡大断面図である。 は、本発明の他の実施態様によるステント中に分散されたマイクロチューブを覆い、そして満たす治療剤を提供するためのシステムの図である。 は、本発明の他の実施態様によるステント中に分散されたマイクロチューブを覆い、そして満たす治療剤を提供するためのシステムの図である。 は、本発明の他の実施態様による移植可能な医療用インプラントをコーティングするために使用されることのできる、ポリマーマトリックス中に分散されたマイクロチューブの拡大図である。 は、本発明の他の実施態様による移植可能な医療用インプラントをコーティングするために使用されることのできる、ポリマーマトリックス中に分散され、研磨されたマイクロチューブの拡大図である。 は、本発明の他の実施態様による医療用インプラントを形成するために使用されるマイクロチューブの柔軟な層の断面図である。 は、本発明の他の実施態様による医療用インプラントとして使用されるマイクロチューブの柔軟な層の断面図である。

Claims (9)

1. 医療用インプラントの製造方法であって、以下のステップ：
   複数のマイクロチューブを供給すること；
   マイクロチューブの柔軟な層を生物学的に移植可能な医療用の構造上に設置すること；そして、
   上記マイクロチューブを覆うために上記柔軟な層に治療剤を適用すること、
   を含むことに特徴を有する、前記方法。
2. 請求項１に記載の方法であって、上記マイクロチューブの柔軟な層を生物学的に移植可能な医療用の構造上に設置することが、さらに以下のステップ：
   上記柔軟な層を形成するために、上記マイクロチューブを一緒に絡み合わせること；そして、
   上記柔軟な層を、上記生物学的に移植可能な医療用の構造の表面上に適用すること、を含むことに特徴を有する、前記方法。
3. 請求項２に記載の方法であって、上記柔軟な層を生物学的に移植可能な医療用の構造の表面上に適用する上記方法が、拡散による結合、金属細工、焼結、ろう付け、めっき、電解による結合又は溶接から成る群の１以上であることに特徴を有する、前記方法。
4. 請求項２に記載の方法であって、上記柔軟な層に治療剤を適用することがさらに以下のステップ：
   治療剤を、上記柔軟な層を形成している上記マイクロチューブ中又はその間へ引き込むために、真空力を作動させること、
   を含むことに特徴を有する、前記方法。
5. 請求項２に記載の方法であって、治療剤を上記柔軟な層に適用することが、さらに以下のステップ：
   上記マイクロチューブの柔軟な層を治療剤中に浸漬すること、
   を含むことに特徴を有する、前記方法。
6. 請求項１に記載の方法であって、上記生物学的に移植可能な医療用の構造が、最初の構成から第二の構成へ膨張可能であることに特徴を有する、前記方法。
7. 請求項１に記載の方法であって、上記生物学的に移植可能な医療用の構造が、以下の：PICC、塞栓剤、動脈瘤コイル、ステント移植片、a-vシャント、大静脈フィルター及び血管カテーテルを含む群から選ばれることに特徴を有する、前記方法。
8. 請求項２に記載の方法であって、ポリマーが、上記マイクロチューブを絡み合わせて柔軟な層を形成するために使用されることに特徴を有する、前記方法。
9. 請求項８に記載の方法であって、上記柔軟な層の外部表面が上記治療剤を適用する前に研磨されることに特徴を有する、前記方法。

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