JP4649408B2 - 「黒色腫阻害活性(mia)」を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド - Google Patents
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Description
MIAの発現および/または機能活性の阻害のための分子は、国際公開第01/68122号パンフレットで公表されている。阻害は、少なくとも一つの核酸分子、ペプチド、タンパク質または低分子物質を用いることによって達成され、核酸分子はオリゴまたはポリヌクレオチド分子、特にアンチセンス分子および/またはリボザイムである。上記の特許出願は、MIAの発現および/または機能を阻害することができおよびそれによって免疫抑制を覆す、オリゴヌクレオチドを含む分子に関する(国際公開第01/68122号パンフレット)。
各ヌクレオチドは第一のヌクレオシドと結合され、第一のヌクレオシドは固相と共有結合され、下記の段階を含む
a)前のヌクレオチドの5'DMT保護基を切断
b)鎖伸長のための各ヌクレオチドを添加
c)亜リン酸基を修飾し、および続いて未反応の5'-水酸基を保護
d)完全長オリゴヌクレオチドのためのa)〜c)のサイクルの反復
e)オリゴヌクレオチドを固相担体から切断
f)続いて合成産物を作製する。
1. すべてのR1が
1.1 R1=O-M+、ここですべてのM+はNa+またはH+である
1.2 R1=S-M+、ここですべてのM+はNa+またはH+である
1.3 R1=CH3
1.4 R1=C2H5
1.5 R1=OCH3または
1.6 R1=OC2H5
であるオリゴヌクレオチド
B=オリゴデオキシリボヌクレオチド中の塩基A、C、GまたはT、または同様にオリゴリボヌクレオチド中の塩基A、C、GまたはUのうちの1つ
p=ヌクレオチド間リン酸塩
(B-p-)n= n=1〜12、好ましくは2〜11であるオリゴデオキシリボヌクレオチドまたはオリゴリボヌクレオチド鎖
R1a、R1bは下記の群から選択される
2.1
R1a=S-M+、ここですべてのM+はNa+またはH+である
R1b=O-M+、ここですべてのM+はNa+またはH+である
2.2
R1a=CH3
R1b=O-M+、ここですべてのM+はNa+またはH+である
2.3
R1a=S-M+、ここですべてのM+はNa+またはH+である
R1b=CH3
2.4
R1a=CH3
R1b=S-M+、ここですべてのM+はNa+またはH+である
B=遺伝子配列に応じて、オリゴデオキシリボヌクレオチドに含まれる塩基A、C、GまたはT、または同様にオリゴリボヌクレオチドに含まれる塩基A、C、GまたはUのうちの1つ
p=ヌクレオチド間リン酸塩
(B-p-B-p)n= n=2〜8、好ましくは3〜7であるオリゴデオキシリボヌクレオチドまたはオリゴリボヌクレオチド鎖
R1a、R1bは下記の群から選択される
3.1
R1a=S-M+、ここですべてのM+はNa+またはH+である
R1b=O-M+、ここですべてのM+はNa+またはH+である
3.2
R1a=CH3
R1b=O-M+、ここですべてのM+はNa+またはH+である
3.3
R1a=S-M+、ここですべてのM+はNa+またはH+である
R1b=CH3
5.R3がHまたは共有結合したコレステロール、ポリ-(L)リジンまたはトランスフェリンであるオリゴヌクレオチドまたはその修飾。
6.すべてのR4が下記から成る群から選択される、1.1〜1.6;2.1〜2.4;3.1〜3.3;4、5に記載された修飾のうち任意のもの:
6.1 R4=H
6.2 R4=F
6.3 R4=CH3
6.4 R4=C2H5
6.5 R4=OH
6.6 R4=OCH3
6.7 R4=OC2H5
前のヌクレオチドの5'DMT(ジメトキシトリチル)保護基の切断は3-クロロ酢酸含有ジクロロメタンを用いて実施され、次いでカラムを無水アセトニトリルで洗浄する。その後、塩基の一つを配列に応じて保護誘導体の形で、テトラゾール含有アセトニトリルと共に加える。反応後、反応混合物を回収し、および亜リン酸を、硫黄(S8)を含む二硫化炭素/ピリジン/トリエチルアミンの混合物を用いて酸化する。酸化後、反応混合物を回収し、およびカラムをアセトニトリルで洗浄する。未反応の5'-水酸基は、1-メチルイミダゾールおよび無水酢酸/ルチジン/テトラヒドロフランの同時添加によって保護される。その後、合成カラムをアセトニトリルで洗浄し、および次のサイクルを開始する。
最後のヌクレオチドの付加後、アンモニウム溶液中でのインキュベートによってデオキシヌクレオチドを固相担体から切断する。環外塩基保護基はアンモニア中でのさらなるインキュベートによって除去される。その後、アンモニアを減圧下で蒸発させる。5'DMT保護基をまだ持っている完全長合成産物を、逆相C18固定相での逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて、より短い失敗夾雑物から分離する。産物ピークからの溶離液を回収し、減圧下で乾燥し、および5'-DMT保護基を酢酸中でのインキュベートによって切断し、酢酸はその後に減圧下で蒸発させる。合成産物を脱イオン水に溶解し、およびジエチルエーテルで三回抽出する。次いで産物を減圧下で乾燥する。別のHPLC-AX(HPLC-陰イオン交換)クロマトグラフィーを実施し、および産物ピークからの溶離液を、過剰のトリス緩衝液に対して透析し、および2回目の透析を脱イオン水に対して行う。最終産物は凍結乾燥し、および乾燥して保存する。
a)リンフォタクチンおよび/または免疫細胞誘引因子を含むケモカインから成る群から選択される分子;
b)アデノウイルス、パピローマウイルス、エプスタイン−バー−ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、牛痘ウイルスを含む非病原性ウイルス、を含むウイルスおよび/またはウイルスの一部;
c)自家および/または異種MHC分子;
d)抗原処理に関与する分子;
e)抗原提示に関与する分子;
f)免疫−細胞作用の媒介に関与する分子;
g)免疫細胞の細胞毒性作用の媒介に関与する分子;
h)抗原輸送に関与する分子;
i)同時刺激分子;
j)免疫細胞による認識および/または免疫細胞の細胞毒性作用を増大するペプチド;
k)黒色腫細胞および/またはメラニン細胞および/または乳房細胞および/または乳がん細胞に特異的な抗原を含むがそれに限定されない、標的細胞中のタンパク質と生物内のそれ以外の細胞とで異なる一つ以上のアミノ酸を含むペプチド;本発明によるとMIAの合成および/または機能の阻害は群l)の分子を用いることによって達成される:
l)下記から成る群から選択された分子
・Rasタンパク質アミノ、p53タンパク質、EGF受容体タンパク質、融合ペプチドおよび/または融合タンパク質、網膜芽細胞腫タンパク質の一つ以上の突然変異および/またはアミノ酸置換を含むペプチド、遺伝子再配列および/または遺伝子転座によって生じた一つ以上の突然変異および/またはアミノ酸置換および/またはアミノ酸置換を含むペプチド、がん遺伝子および/または前がん遺伝子にコードされるタンパク質の一つ以上の突然変異および/またはアミノ酸置換を含むペプチド、抗がん遺伝子および/または腫瘍抑制因子遺伝子にコードされるタンパク質;
・同一の生物中の別の細胞に発現されるタンパク質とは1またはアミノ酸が標的細胞では異なるタンパク質に由来するペプチド、
・ウイルス抗原に由来および/またはウイルス核酸にコードされるペプチド
・正常細胞と比較して標的細胞で過剰発現されているタンパク質に由来するペプチド
・およびその組み合わせ
m)腫瘍細胞抽出物および/または腫瘍細胞溶解物および/またはアジュバント。
・a)〜m)に列記された分子の全部または一部をコードするDNAおよび/またはRNA、および/またはa)〜m)に列記された分子に含まれるポリペプチドを人体に接種することによる
・a)〜m)に列記された分子をコードする遺伝子を用いて、人体のトランスフェクションおよび/または標的細胞および/または標的病原体をトランスフェクションすることによる
・静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射または輸液によって非経口的に、および/または経口、表皮または経皮投与によって局所的に。
・疾患細胞または病原体に対する免疫応答を増大する分子
・標的細胞および/または標的病原体の免疫原性を増大する方法および/または分子
・IL-1、IL-2、IL-4、IL-12、IL-18といったインターロイキンを含むサイトカインを含む免疫刺激分子
・発現を刺激することによって、および/またはこれらのサイトカインを発現できる標的細胞または標的病原体へ発現系をトランスフェクションすることによって、標的細胞または病原体におけるサイトカインの発現を増大させるための方法、および/または
・リンフォタクチンを含む、免疫細胞を誘引するケモカイン
・発現を刺激することによって、および/またはこれらのケモカインを発現できる標的細胞または標的病原体へ発現系をトランスフェクションすることによって、標的細胞または病原体におけるケモカインの発現を増大させるための方法
・腫瘍細胞および/または病原体に見出されるが正常細胞には見られない、ペプチドおよび/またはDNAおよび/またはRNA分子およびまたは他の抗原
・腫瘍細胞および/または病原体に見出されるが正常細胞には見られない、ペプチドおよび/または抗原の発現を増大させるための方法
・腫瘍細胞抽出物および/または腫瘍細胞溶解物および/またはアジュバント。
MIA分泌のアンチセンスオリゴヌクレオチドによる阻害
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドのMIA阻害に対する効力を、国際公開第01/68122号パンフレットに記載された配列番号1〜8の最先端のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較した。したがって、黒色腫細胞がオリゴヌクレオチドを用いてトランスフェクションされ、およびその細胞の細胞培養上清中のMIA発現を酵素結合免疫吸着検定法によって測定した。
Claims (6)
- 配列5'-TTG CAT AAA CCC AAG GAG-3'からなるアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド。
- MIAの発現の阻害に使用するための、請求項1に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 請求項1または2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
- 腫瘍、感染症および/または免疫抑制疾患の予防および/または治療のために使用するための、請求項3に記載の医薬組成物。
- MIAの異常発現が関与する疾患、腫瘍、感染症および/または免疫抑制疾患の予防および/または治療のために使用するための、請求項3に記載の医薬組成物。
- 黒色腫、胃腸がん、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、軟骨肉腫、脊椎脊髄疾患、頸髄障害、腰部脊柱管狭窄症、腰椎椎間板ヘルニア、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、HLA-27-随伴少数関節炎、乾癬性関節炎およびリウマチ性関節炎、軟骨損傷または関節破壊の群から選択される腫瘍および/または疾患の予防または治療のために使用するための、請求項3に記載の医薬組成物。
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