ITRM20110134A1 - Inibitori di mia (attività inibitoria melanoma) per identificare, prevenire e curare la vitiligine - Google Patents
Inibitori di mia (attività inibitoria melanoma) per identificare, prevenire e curare la vitiligine Download PDFInfo
- Publication number
- ITRM20110134A1 ITRM20110134A1 IT000134A ITRM20110134A ITRM20110134A1 IT RM20110134 A1 ITRM20110134 A1 IT RM20110134A1 IT 000134 A IT000134 A IT 000134A IT RM20110134 A ITRM20110134 A IT RM20110134A IT RM20110134 A1 ITRM20110134 A1 IT RM20110134A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- mia
- vitiligo
- pro
- activity
- peptides
- Prior art date
Links
- 101710195116 Melanoma-derived growth regulatory protein Proteins 0.000 title description 99
- 102100022185 Melanoma-derived growth regulatory protein Human genes 0.000 title description 99
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 65
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 17
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 14
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 14
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N THREONINE Chemical compound CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 claims description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 claims description 4
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UJXJZOCXEZPHIE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(2-hydroxyethylamino)-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound OCCN[C@H](C(O)=O)CCS UJXJZOCXEZPHIE-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- FXGZFWDCXQRZKI-VKHMYHEASA-N (2s)-5-amino-2-nitramido-5-oxopentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)N[N+]([O-])=O FXGZFWDCXQRZKI-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- CCAIIPMIAFGKSI-DMTCNVIQSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-(methylazaniumyl)butanoate Chemical compound CN[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CCAIIPMIAFGKSI-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 3
- CNPSFBUUYIVHAP-WHFBIAKZSA-N (2s,3s)-3-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CCN[C@@H]1C(O)=O CNPSFBUUYIVHAP-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- -1 3-azaphenyl azaphenylalanine Chemical compound 0.000 claims description 3
- YZJSUQQZGCHHNQ-UHFFFAOYSA-N Homoglutamine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(N)=O YZJSUQQZGCHHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- MWFRVMDVLYIXJF-BYPYZUCNSA-N hydroxyethylcysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCCO MWFRVMDVLYIXJF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- CLPZNYCYBYIODB-RZKHNPSRSA-N (1s)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN[C@]2(C(=O)O)C1C2 CLPZNYCYBYIODB-RZKHNPSRSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 62
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 32
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 6
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 5
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 5
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 4
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 3
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 3
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N Arg-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 2
- XIGAHPDZLAYQOS-SRVKXCTJSA-N Met-Pro-Pro Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 XIGAHPDZLAYQOS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QEFHBVDWKFFKQI-PMVMPFDFSA-N Phe-His-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QEFHBVDWKFFKQI-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- MLSQXWSRHURDMF-GARJFASQSA-N Ser-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MLSQXWSRHURDMF-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N Thr-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- OJCSQAWRJKPKFM-TUSQITKMSA-N Trp-His-Trp Chemical compound N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O OJCSQAWRJKPKFM-TUSQITKMSA-N 0.000 description 2
- JGLXHHQUSIULAK-OYDLWJJNSA-N Trp-Pro-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]3CCCN3C(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JGLXHHQUSIULAK-OYDLWJJNSA-N 0.000 description 2
- VSCIANXXVZOYOC-AVGNSLFASA-N Val-Pro-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N VSCIANXXVZOYOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 108010032337 diaminobenzidine peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 2
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 2
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEVFXAFXZZYFSX-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.1.1]hexane-4-carboxylic acid Chemical compound C1C2CC1(C(=O)O)NC2 XEVFXAFXZZYFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MCKSLROAGSDNFC-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MCKSLROAGSDNFC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XMGVWQWEWWULNS-BPUTZDHNSA-N Arg-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N XMGVWQWEWWULNS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N Arg-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N Asn-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N Asn-Ile-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- ZNYKKCADEQAZKA-FXQIFTODSA-N Asn-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O ZNYKKCADEQAZKA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QYRMBFWDSFGSFC-OLHMAJIHSA-N Asn-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QYRMBFWDSFGSFC-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N Asn-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N Asn-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INKFLNZBTSNFON-CIUDSAMLSA-N Gln-Ala-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O INKFLNZBTSNFON-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LZRMPXRYLLTAJX-GUBZILKMSA-N Gln-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZRMPXRYLLTAJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N Gln-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- VZRAXPGTUNDIDK-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VZRAXPGTUNDIDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XUZQMPGBGFQJMY-SRVKXCTJSA-N Gln-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XUZQMPGBGFQJMY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WLIPTFCZLHCNFD-LPEHRKFASA-N Glu-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O WLIPTFCZLHCNFD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UYPPAMNTTMJHJW-KCTSRDHCSA-N Gly-Ile-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O UYPPAMNTTMJHJW-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N Gly-Val-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- AWASVTXPTOLPPP-MBLNEYKQSA-N His-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AWASVTXPTOLPPP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- UOAVQQRILDGZEN-SRVKXCTJSA-N His-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UOAVQQRILDGZEN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DVHGLDYMGWTYKW-GUBZILKMSA-N His-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DVHGLDYMGWTYKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PMWSGVRIMIFXQH-KKUMJFAQSA-N His-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C1=CN=CN1 PMWSGVRIMIFXQH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XWUIHCZETFNRPA-IHPCNDPISA-N His-His-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XWUIHCZETFNRPA-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- JENKOCSDMSVWPY-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JENKOCSDMSVWPY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- SOYCWSKCUVDLMC-AVGNSLFASA-N His-Pro-Arg Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O SOYCWSKCUVDLMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ISQOVWDWRUONJH-YESZJQIVSA-N His-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N)C(=O)O ISQOVWDWRUONJH-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N Ile-Pro-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ONHCDMBHPQIPAI-YTQUADARSA-N Leu-Trp-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O)N ONHCDMBHPQIPAI-YTQUADARSA-N 0.000 description 1
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 1
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OPJRECCCQSDDCZ-TUSQITKMSA-N Lys-Trp-Trp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O OPJRECCCQSDDCZ-TUSQITKMSA-N 0.000 description 1
- ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- ULLIQRYQNMAAHC-RWMBFGLXSA-N Met-His-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N ULLIQRYQNMAAHC-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- UNPGTBHYKJOCCZ-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UNPGTBHYKJOCCZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OIFHHODAXVWKJN-ULQDDVLXSA-N Met-Phe-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OIFHHODAXVWKJN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VQILILSLEFDECU-GUBZILKMSA-N Met-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQILILSLEFDECU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- VADLTGVIOIOKGM-BZSNNMDCSA-N Phe-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 VADLTGVIOIOKGM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- XMQSOOJRRVEHRO-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 XMQSOOJRRVEHRO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- UMIHVJQSXFWWMW-JBACZVJFSA-N Phe-Trp-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N UMIHVJQSXFWWMW-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- KQUMFXGQTSAEJE-PMVMPFDFSA-N Phe-Trp-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KQUMFXGQTSAEJE-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OYEUSRAZOGIDBY-JYJNAYRXSA-N Pro-Arg-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OYEUSRAZOGIDBY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- SSWJYJHXQOYTSP-SRVKXCTJSA-N Pro-His-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SSWJYJHXQOYTSP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YTWNSIDWAFSEEI-RWMBFGLXSA-N Pro-His-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O YTWNSIDWAFSEEI-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WOIFYRZPIORBRY-AVGNSLFASA-N Pro-Lys-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WOIFYRZPIORBRY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YYARMJSFDLIDFS-FKBYEOEOSA-N Pro-Phe-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O YYARMJSFDLIDFS-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- QUBVFEANYYWBTM-VEVYYDQMSA-N Pro-Thr-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUBVFEANYYWBTM-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N Pro-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N4CCC[C@@H]4C(=O)O SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- XRGIDCGRSSWCKE-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XRGIDCGRSSWCKE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WGDYNRCOQRERLZ-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N WGDYNRCOQRERLZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N Ser-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N Ser-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N Ser-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 1
- JNQZPAWOPBZGIX-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCCN=C(N)N JNQZPAWOPBZGIX-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- UDNVOQMPQBEITB-MEYUZBJRSA-N Thr-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O UDNVOQMPQBEITB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- ISLDRLHVPXABBC-IEGACIPQSA-N Thr-Leu-Trp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISLDRLHVPXABBC-IEGACIPQSA-N 0.000 description 1
- WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N Thr-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N Thr-Tyr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- QHNORJFCVHUPNH-UHFFFAOYSA-L To-Pro-3 Chemical compound [I-].[I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](C)=C1C=CC=C1C2=CC=CC=C2N(CCC[N+](C)(C)C)C=C1 QHNORJFCVHUPNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VIWQOOBRKCGSDK-RYQLBKOJSA-N Trp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O VIWQOOBRKCGSDK-RYQLBKOJSA-N 0.000 description 1
- RNFZZCMCRDFNAE-WFBYXXMGSA-N Trp-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RNFZZCMCRDFNAE-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- NXQAOORHSYJRGH-AAEUAGOBSA-N Trp-Gly-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 NXQAOORHSYJRGH-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- AWEGFIJXYWGBCA-XIRDDKMYSA-N Trp-His-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N AWEGFIJXYWGBCA-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- HABYQJRYDKEVOI-IHPCNDPISA-N Trp-His-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N HABYQJRYDKEVOI-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- HJXWDGGIORSQQF-WDSOQIARSA-N Trp-His-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N HJXWDGGIORSQQF-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- IMYTYAWRKBYTSX-YTQUADARSA-N Trp-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N)C(=O)O IMYTYAWRKBYTSX-YTQUADARSA-N 0.000 description 1
- NOBINHCGDUHOBV-NAZCDGGXSA-N Trp-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NOBINHCGDUHOBV-NAZCDGGXSA-N 0.000 description 1
- OAZLRFLMQASGNW-PMVMPFDFSA-N Trp-His-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)N[C@@H](CC4=CC=C(C=C4)O)C(=O)O)N OAZLRFLMQASGNW-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- QUIXRGCMQOXUSV-SZMVWBNQSA-N Trp-Pro-Pro Chemical compound O=C([C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)N1CCC[C@H]1C(O)=O QUIXRGCMQOXUSV-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- QHWMVGCEQAPQDK-UMPQAUOISA-N Trp-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O QHWMVGCEQAPQDK-UMPQAUOISA-N 0.000 description 1
- AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- CWVHKVVKAQIJKY-ACRUOGEOSA-N Tyr-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N CWVHKVVKAQIJKY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N Val-Arg-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N Val-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N Val-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000002780 melanosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 201000010088 skin benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
- C07K16/2842—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily against integrin beta1-subunit-containing molecules, e.g. CD29, CD49
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3053—Skin, nerves, brain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6881—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from skin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/20—Dermatological disorders
- G01N2800/207—Pigmentation disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Descrizione dell’Invenzione: “Inibitori di MIA (Attività inibitoria melanoma) per identificare, prevenire e curare la vitiligineâ€
DESCRIZIONE
Sfondo dell’Invenzione
La presente invenzione si riferisce al campo farmaceutico, in particolare a preparati per identificare, prevenire e curare la vitiligine
Vitiligine
La vitiligine, denominata anche vitiligine comune generalizzata, à ̈ un disordine pigmentario acquisito della cute e delle membrane mucose, ed à ̈ caratterizzata dalla presenza di macule e chiazze depigmentate circoscritte. La vitiligine à ̈ una malattia progressiva nella quale alcuni o tutti i melanociti della cute affetta sembrano essere selettivamente distrutti. La vitiligine colpisce circa lo 0,5-2% della popolazione mondiale e l’età media d’insorgenza à ̈ attorno ai 20 anni.
La vitiligine non-segmentale rappresenta la più comune variante di vitiligine. La vitiligine nonsegmentale à ̈ una malattia acquisita cronica della pigmentazione caratterizzata dalla formazione di chiazze bianche, spesso simmetriche, che in genere tendono a ingrandirsi nel tempo e che corrispondono a una sostanziale perdita di funzionalità dei melanociti epidermici e a volte anche di quelli contenuti nel follicolo pilifero (Taieb A, Picardo M; VETF Members. The definition and assessment of vitiligo: a consensus report of the Vitiligo European Task Force. Pigment Cell Res 2007; 20: 27-35).
Nonostante molti studi condotti sulla cute affetta da vitiligine, l’esatta patogenesi di questa dermatosi deve ancora essere chiarita e negli anni sono stati proposti molti meccanismi patogenetici , coinvolgendo l’autoimmunità , i metaboliti citotossici e componenti neurali e genetiche; non à ̈ stato finora formulato un modello convincente che descriva l’interazione e il contributo di tutti questi fattori (Schallreuter KU, Bahadoran P, Picardo M, et al. Vitiligo pathogenesis: autoimmune disease, genetic defect, excessive reactive oxygen species, calcium imbalance, or what else? Exp Dermatol 2008; 17: 139-40). Al momento, due caratteristiche principali possono essere inequivocabilmente ascritte alla vitiligine: dal punto di vista istologico manca l’infiammazione e dal punto di vista clinico c’à ̈ un’associazione con altre malattie autoimmuni. E’ stato di recente suggerito che il maggiore e principale fattore predisponente allo sviluppo della vitiligine possa essere rappresentato da un’adesione deficitaria dei melanociti e che, sulla base di osservazioni in vivo e in vitro (Gauthier Y, Cario-Andre M, Lepreux S, Pain C, Taieb A. Melanocyte detachment after skin friction in non lesional skin of patients with generalized vitiligo. Br J Dermatol 2003; 148: 95-101; Cario-Andre ́ M, Pain C, Gauthier Y, Taà ̄eb A. The melanocytorrhagic hypothesis of vitiligo tested on pigmented, stressed, reconstructed epidermis. Pigment Cell Res 2007; 20: 385–393), il trauma meccanico e vari stress chimici possano rappresentare i principali eventi precipitanti. Questa teoria considera la vitiligine come una malattia causata da un distaccamento cronico e tale perdita transepidermica di melanociti à ̈ stata chiamata “melanocitorragia†(Gauthier Y, Cario-Andre M, Lepreux S, Pain C, Taieb A. Melanocyte detachment after skin friction in non lesional skin of patients with generalized vitiligo. Br J Dermatol 2003; 148: 95-101; Cario-Andre ́ M, Pain C, Gauthier Y, Taà ̄eb A. The melanocytorrhagic hypothesis of vitiligo tested on pigmented, stressed, reconstructed epidermis. Pigment Cell Res 2007; 20: 385–393; Gauthier Y, Cario Andre M, Taà ̄eb A. A critical appraisal of vitiligo etiologic theories. Is melanocyte loss a melanocytorrhagy? Pigment Cell Res 2003; 16: 322-32), che rappresenterebbe quindi il modo silenzioso attraverso cui la cute vitiliginosa eliminerebbe il suo pigmento.
Terapie per la vitiligine
Varie terapie possono essere considerate per la cura della vitiligine (Sehgal VN, Srivastava G. Vitiligo treatment options: an evolving scenario. J Dermatolog Treat 2006; 17: 262-75).
Nessuna singola terapia produce prevedibilmente buoni risultati in tutti i pazienti in quanto la risposta terapeutica à ̈ molto variabile. In linea generale, il trattamento deve essere individualizzato e i pazienti dovrebbero essere avvisati dei rischi correlate alle terapie. I più comuni trattamenti per la vitiligine non-segmentale sono:
- Fototerapia a raggi ultravioletti di tipo B a banda stretta (UVB-NB): ampiamente utilizzata con buoni risultati clinici, basata sull’uso di tubi fluorescenti a banda stretta con uno spettro di emissione di 310-315 nm e una lunghezza d’onda massima di 311 nm. La frequenza del trattamento à ̈ 2-3 volte alla settimana, ma mai in giorni consecutivi. Questo trattamento può essere utilizzato con sicurezza nei bambini, nelle donne in gravidanza o nelle donne in allattamento. Gli effetti collaterali a breve termine includono prurito e secchezza cutanea (xerosi). Gli effetti collaterali a lungo termine non sono ancora ben stati definiti, dal momento che il potenziale carcinogenico degli UVB deve ancora essere chiarito. La terapia ottiene i migliori risultati a livello delle chiazze vitiligoide del volto e del tronco, mentre risultati molto scarsi si ottengono sulla vitiligine delle mani e dei piedi.
- Terapia con corticosteroidi: i corticosteroidi sono utilizzati per via topica, sistemica o intralesionale; gli steroidi topici sono spesso la prima scelta per trattare aree di vitiligine localizzata ma i risultati della terapia sono spesso modesti, in particolare in pazienti con vitiligine localizzata e/o con una componente infiammatoria della loro vitiligine, anche se l’infiammazione à ̈ subclinica. L’uso di steroidi topici, sistemici o intra-lesionali può avere effetti collaterali quali tossicità (sistemica) o atrofia cutanea (topica o intra-lesionale); in aggiunta, risultati molto scarsi si ottengono nella terapia della vitiligine di mani e piedi.
- Inibitori topici della calcineurina (tacrolimus e pimecrolimus): il tacrolimus e il pimecrolimus possono essere utilizzati con successo per curare le chiazze vitiligoidee del volto e collo; di recente la Food and Drug Administration (FDA) ha imposto una scatola nera (“black box†) di avvertimento nei riguardi degli inibitori topici della calcineurina a causa del teorico rischio oncogenetico dovuto all’assorbimento sistemico di tali composti; in aggiunta, risultati molto scarsi si ottengono di solito per la vitiligine di mani e piedi.
Esistono inoltre alternative chirurgiche nel trattamento della vitiligine; tuttavia, a causa della dispendiosità di tempo di queste terapie chirurgiche, tali trattamenti sono limitati alla vitiligine segmentaria o localizzata.
A tutt’oggi, quindi, nessuna di tali terapie à ̈ in grado di raggiungere una completa ripigmentazione delle chiazze di vitiligine in tutti i pazienti.
Il preciso meccanismo d’azione di queste terapie à ̈ ancora sconosciuto ed à ̈ genericamente attribuito alla loro attività immunosoppressiva. Si sottolinea, tuttavia, come i raggi UVB-NB incrementino l’espressione dell’integrina alpha5beta1 nei melanociti dopo l’esposizione (Neitmann M, Alexander M, Brinckmann J, Schlenke P, Tronnier M. Attachment and chemotaxis of melanocytes after ultraviolet irradiation in vitro. Br J Dermatol 1999; 141: 794-801).
Integrina alpha5beta1
Un particolare sottogruppo di integrine, chiamato alpha5beta1, sembra essere coinvolto nell’adesione dei melanociti e nella terapia della vitiligine (Swope VB, Supp AP, Schwemberger S, Babcock G, Boyce S. Increased expression of integrins and decreased apoptosis correlate with increased melanocyte retention in cultured skin substitutes. Pigment Cell Res 2006 ; 19: 424-33). Le interazioni tra i melanociti e la membrana basale sono mediate dalle integrine (Hara M, Yaar M, Tang A, Eller MS, Reenstra W, Gilchrest BA. Role of integrins in melanocyte attachment and dendricity. J Cell Sci 1994; 107: 2739-48) e molte terapie utili nella cura di tale dermatosi sembrano avere un effetto sull’espressione di tali molecole (Neitmann M, Alexander M, Brinckmann J, Schlenke P, Tronnier M. Attachment and chemotaxis of melanocytes after ultraviolet irradiation in vitro. Br J Dermatol 1999; 141: 794-801).
Il distacco attivo e le integrine alpha5beta1 sono elementi molto interessati anche in un altro e più grave disordine melanocitario come il melanoma maligno. Il melanoma maligno à ̈ il più grave tumore della pelle e la sua forma metastatica à ̈ associata alla prognosi più infausta (Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet 2005; 365 :687-701).
MIA (Melanoma Inhibitory Activity)
Recentemente, sembra che la disseminazione metastatica del melanoma maligno (un tumore di derivazione melanocitaria) può essere determinata da un distacco attivo di cellule tumorali e che tale distacco può essere causato da una piccola proteina secreta dalle cellule melanomatose chiamata MIA – Attività inibitoria Melanoma (melanoma inhibitory activity) (Bosserhoff AK, Stoll R, Sleeman JP, Bataille F, Buettner R, Holak TA. Active detachment involves inhibition of cell-matrix contacts of malignant melanoma cells by secretion of melanoma inhibitory activity. Lab Invest 2003; 83: 1583-94). E’ stato dimostrato che MIA interagisce con l’integrina alpha5beta1 (Bauer R, Humphries M, Fassler R, Winklmeier A, Craig SE, Bosserhoff AK. Regulation of integrin activity by MIA. J Biol Chem 2006; 281: 11669-77). Sembra così che l’interazione tra una proteina autoprodotta dai melanociti maligni (MIA) e una molecola di adesione dei melanociti stessi (l’integrina alpha5beta1) possa essere responsabile di un distacco attivo dei melanociti neoplastici nel melanoma maligno.
Inibitori di MIA
WO 03/64457 descrive peptidi, peptidi modificati e anticorpi o frammenti di anticorpi che inibiscono l’attività di MIA e il loro utilizzo per il trattamento di tumori, leucemia e disordini degenerativi.
Problema tecnico
Il problema tecnico della presente invenzione à ̈ di fornire dei composti che evitino gli effetti collaterali delle terapie già note, come prurito, secchezza o atrofia cutanea, tossicità e potenziale oncogenesi e carcinogenesi.
Contemporaneamente à ̈ altamente auspicabile fornire dei composti che portino ad una completa ri-pigmentazione indipendentemente dall’area da trattare, ottenendo quindi buoni risultati anche a livello di mani e piedi, in genere scarsamente curati.
Un ulteriore problema tecnico à ̈ di fornire un marcatore utilizzabile per l’identificazione precoce e il successivo controllo della malattia.
Vi à ̈ inoltre una forte esigenza di avere principi attivi capaci di inibire l’insorgenza della malattia in pazienti predisposti al suo sviluppo.
Oggetto dell’invenzione
Lo stesso inventore, sorprendentemente ed in modo inatteso ha trovato che la proteina MIA à ̈ presente in pazienti affetti da vitiligine e non nelle persone sane e che à ̈ coinvolta nel reale meccanismo patogenetico che porta alla formazione delle chiazze di vitiligine.
La presenza di MIA spiega perché un’infiammazione clinicamente evidente manchi completamente nelle chiazze vitiligoidee. Il distacco dei melanociti, infatti, non attiva la cascata infiammatoria dal momento che non si verifica apoptosi o necrosi cellulare nei pressi della membrana basale.
A tutt’oggi, terapie mirate non sono disponibili per la vitiligine dal momento che una vera e propria molecola bersaglio non à ̈ mai stata identificata per questa dermatosi.
Gli inibitori di MIA rappresentano una terapia mirata per la vitiligine non-segmentaria.
In virtù del loro specifico legame al MIA, tali molecole non comportano gli effetti collaterali comunemente riscontrati con le terapie attualmente disponibili come atrofia cutanea, prurito, tossicità e potenziale oncogenico.
Inoltre, l’inibizione di MIA, evitando che i melanociti vengano danneggiati, porta alla repigmentazione indipendentemente dall’area anatomica trattata, implementando così il trattamento di aree difficili come mani e piedi.
Si ritiene che i siti resistenti alla terapia per la vitiligine, come mani e piedi, sono dovuti alla mancanza di una riserva di melanociti in tali siti; i nostri dati dimostrano un’elevata presenza di MIA contro i melanociti di tali siti, probabilmente dovuta alla continua frizione di queste zone. Gli inibitori di MIA, rimuovendo tutte le molecole di MIA presenti, trattano con successo tali aree.
In conseguenza di ciò, peptidi, peptidi modificati e anticorpi o frammenti di anticorpi che inibiscono l’attività di MIA possono essere utilizzati per il trattamento della vitiligine inducendo la ri-pigmentazione.
I suddetti composti possono anche essere efficacemente utilizzati come marker dello sviluppo della vitiligine e come strumenti per il controllo di pazienti con vitiligine e anche per la prevenire l’insorgenza di chiazze vitiligoidee.
I suddetti composti possono anche essere utilizzati per rendere più efficaci le terapie già note.
È pertanto oggetto della presente invenzione l’utilizzo di almeno un peptide con sequenza da ID No.1 a 49 per la identificare, prevenire e curare la vitiligine.
In un ulteriore oggetto della presente invenzione, nei suddetti peptidi uno o più amminoacidi può essere sostituito da amminoacidi naturali o non-naturali.
In un ulteriore oggetto della presente invenzione, l’amminoacido non-naturale à ̈ un amminoacido naturale modificato nel momento in cui la modificazione à ̈ costituita dalla sostituzione di uno o più atomi con un gruppo funzionale comprendente da 1 a 12 atomi selezionati tra C, H, N, S, O, P, F, CI, Br, I, Se.
In un ulteriore oggetto della presente invenzione, i peptidi di cui sopra comprendono un amminoacido addizionale o un amminoacido cancellato.
In un ulteriore oggetto della presente invenzione, la modificazione di amminoacido del peptide con sequenza da ID No.1 a 49 significa glicosilazione, acetilazione, idrossilazione (idrossiprolina), carbossilazione (gamma-carbossiglutammato), fosforilazione, alchilazione, miristoilazione (N-terminale), palmitoilazione e prenilazione come anche l’uso di amminoacidi non-naturali inclusi la trans-3-metilprolina, 2,4-metanoprolina, cis-4-idrossiprolina, trans-4-idrossiprolina, N-metilglicina, allo-treonina, metiltreonina, idrossietilcisteina, idrossietilomocisteina, nitroglutamina, omo-glutamina, acido pipecolico, tert-leucina, norvalina, 2-azafenilalanina, 3-azafenilalanina, 4-azafenilalanina e 4-fluorofenilalanina.
È inoltre oggetto della presente invenzione l’uso di almeno un anticorpo anti-MIA o relativo frammento per la diagnosi, prevenzione e cura della vitiligine.
L’anticorpo anti-Mia preferito à ̈ selezionato da un gruppo comprendente anti-alpha 4-integrina (A4-PUJ1, UBI), anti-alpha 4-integrina (P1H4, Chemicon), anti-alpha 5-integrina (A5-PUJ5, UBI), anti-alpha 5-integrina (P1D6, Chemicon).
Ulteriori caratteristiche della presente invenzione saranno chiare dalla seguente descrizione dettagliata con riferimento agli esempi sperimentali e alle tavole dei disegni allegate.
Breve descrizione delle figure
La Figura 1 mostra il meccanismo d’azione di MIA e integrina alpha5beta1 nei melanociti che porta alla vitiligine. Nel pannello A, à ̈ mostrata la normale adesione dei melanociti alla membrana basale, mediata dalle integrine alpha5beta1. Nel pannello B à ̈ mostrato un melanocita affetto da vitiligine attaccato dal MIA, che si lega alle integrine alpha5beta1. Nel pannello C à ̈ mostrato che, dopo il legame di MIA alle integrine alpha5beta1, la presenza di altri fattori precipitanti come stress ossidativo, trauma fisico o autoanticorpi porta al parziale distacco del melanocita. Nel pannello D à ̈ mostrato il completo distacco del melanocita e la formazione delle chiazze vitiligoidee sulla pelle (melanocitorragia). Nel pannello E si mostra un farmaco anti-MIA che si lega a MIA e lo inattiva. Nel pannello F à ̈ mostrato il melanocita affetto da vitiligine che mantiene il legame con la membrana basale nonostante la presenza di fattori precipitanti.
Descrizione dettagliata dell’Invenzione
Definizioni
Ai sensi della presente invenzione, vitiligine significa una malattia della pigmentazione della cute e delle membrane mucose, acquisita e progressiva, caratterizzata dalla formazione di macchie e chiazze depigmentate circoscritte.
Ai sensi della presente invenzione, un peptide inibisce l’attività di MIA mediante legame con MIA.
Ai sensi della presente invenzione, gli amminoacidi naturali sono i 20 amminoacidi che si ritrovano nelle naturali proteine e peptidi.
Ai sensi della presente invenzione, gli amminoacidi non naturali sono amminoacidi non geneticamente codificati che sono presenti in natura o chimicamente sintetizzati.
Ai sensi della presente invenzione, amminoacidi modificati significa amminoacidi modificati attraverso glicosilazione, acetilazione, idrossilazione (idrossiprolina), carbossilazione (gammacarbossiglutamato), fosforilazione, alchilazione, miristoilazione (N-terminale), palmitoilazione e prenilazione.
Oggetto della presente invenzione à ̈ l’uso di peptidi, peptidi modificati e anticorpi o frammenti di anticorpi che inibiscono l’attività di MIA per identificare, prevenire e curare la vitiligine.
Detti peptidi che inibiscono l’attività di MIA sono:
SEQ ID NO: 01 VPHIPPN
SEQ ID NO: 02 MPPTQVS
SEQ ID NO: 03 QMHPWPP
SEQ ID NO: 04 QPPFWQF
SEQ ID NO: 05 TPPQGLA
SEQ ID NO: 06 IPPYNTL
SEQ ID NO: 07 AVRPAPL
SEQ ID NO: 08 GAKPHPQ
SEQ ID NO: 09 QQLSPLP
SEQ ID NO: 10 GPPPSPV
SEQ ID NO: 11 LPLTPLP
SEQ ID NO: 12 QLNVNHQARADQ
SEQ ID NO: 13 TSASTRPELHYP
SEQ ID NO: 14 TFLPHQMHPWPP
SEQ ID NO: 15 VPHIPPNSMALT
SEQ ID NO: 16 RLTLLVLIMPAP
(WO03064457; Stoll et al.,302001, EMBO J.20: 340-349). SEQ ID NO: 17 YNLPKVSSNLSP
SEQ ID NO: 18 MPPTQVSKFRLI
SEQ ID NO: 19 ANIDATPLFLRA
SEQ ID NO: 20 LLRTTETLPM FL
SEQ ID NO: 21 SALEPLV
SEQ ID NO: 22 GSPTPNA
SEQ ID NO: 23 APSHATH
SEQ ID NO: 24 TTVGHSD
SEQ ID NO: 25 THFSTFT
SEQ ID NO: 26 SLLLDTS
SEQ ID NO: 27 SVAMKAHKPLLP
SEQ ID NO: 28 NTIPGFASKSLD
SEQ ID NO: 29 VSNYKFYSTTSS
SEQ ID NO: 30 VSRHQSWHPHDL
SEQ ID NO: 31 HLNILSTLWKYR
SEQ ID NO: 32 HNASPSWGSPVM
SEQ ID NO: 33 SHPWNAQRELSV
SEQ ID NO: 34 HHWPFWRTLPLS
SEQ ID NO: 35 WHTKFLPRYLPS
SEQ ID NO: 36 NNTSFTVVPSVP
SEQ ID NO: 37 SHLSTWKWWQNR
SEQ ID NO: 38 FHWHPRLWPLPS
SEQ ID NO: 39 WHWTYGWRPPAM
SEQ ID NO: 40 FHWRYPLPLPGQ
SEQ ID NO: 41 WHWPLFIPNTTA
SEQ ID NO: 42 WHNGIWWHYGVR
SEQ ID NO: 43 HHLNYLWPWTRV
SEQ ID NO: 44 FWHRWSTFPEQP
SEQ ID NO: 45 WHMSYFWTRPPQ
SEQ ID NO: 46 FHLNWPSRADYL
SEQ ID NO: 47 WHKNTNWPWRTL
SEQ ID NO: 48ALSPSQSHPVRS
SEQ ID NO: 49 GTQSTAIPAPTD
(WO03064457)
Nei peptidi da ID 1 a 49 uno o più amminoacidi possono essere sostituiti da amminoacidi naturali o non-naturali.
I peptidi da ID 1 a 49 possono comprendere un amminoacido addizionale o un amminoacido à ̈ cancellato.
I peptidi da ID 1 a 49 possono comprendere almeno un amminoacido modificato tramite glicosilazione, acetilazione, idrossilazione (idrossiprolina), carbossilazione (gammacarbossiglutamato), fosforilazione, alchilazione, miristoilazione (N-terminale), palmitoilazione e prenilazione come anche tramite amminoacidi non presenti in natura inclusi trans-3-metilprolina, 2,4-metonoprolina, cis-4-idrossiprolina, tans-4-idrossiprolina, N-metilglicina, allo-treonina, metiltreonina, idrossietilcisteina, idrossietilomocisteina, nitroglutamina, omoglutamina, acido pipecolico, tert-leucina, norvalina, 2-azafenilalanina, 3-azafenilalanina, 4-azafenilalanina e fluorofenilalanina.
E’ anche oggetto della presente invenzione l’uso di almeno un anticorpo anti-MIA o relativi frammenti per identificare, prevenire e curare la vitiligine.
L’anticorpo anti-MIA preferito à ̈ selezionato dal gruppo comprendente anti-alpha4-integrina (A4-PUJ1, UBI), anti-alpha4-integrina (P1H4, Chemicon), anti-alpha5-integrina (A5-PUJ5, UBI), anti-alpha5-integrina (P1D6, Chemicon).
Sono inoltre ulteriori oggetti della presente invenzione le composizioni farmaceutiche comprendenti almeno uno dei suddetti peptidi e/o almeno uno dei suddetti anticorpi anti-MIA solubilizzati e/o veicolati tramite eccipienti farmacologicamente accettabili e/o diluenti.
Esempio
Campioni bioptici
10 campioni bioptici sono stati raccolti dai bordi delle aree affette di pazienti con vitiligine non– segmentaria conclamata, sono stati raccolti anche campioni di cute sana di controllo.
Cute macroscopicamente normo-pigmentata dalla superficie volare degli avambracci di 5 soggetti sani sono stati scelti per lo studio come campioni di controllo.
Tutti i pazienti avevano un’anamnesi negativa per il melanoma e sono stati analizzati con esami della cute per escludere la presenza di questa neoplasia cutanea.
Istopatologia e immunoistochimica
Sono state condotte analisi microscopiche e macroscopiche sui campioni patologici e normali. Tutti i campioni sono stati fissati in formalina al 10% in 0.1-mol/L (pH = 7.4) di tampone fosfatico, disidratati in una serie di crescenti concentrazioni di alcol e poi imbevuti in paraffina per la microscopia. Sezioni spesse quattro micrometri sono state colorate con ematossilina ed eosina, Azan-Mallory Heidenheim-modificata ed esaminati da due patologi indipendenti
Sono state eseguite colorazioni immunoistochimiche con anticorpi anti-leucociti (CD45, clone 2B11+PD7/6, dil. 1/200, DAKO), linfociti (CD43 clone DF-T1 dil.1/200:DAKO, CD45RO clone CLB-UCHL1dil: Monosan, CD20 clone L26 dil:1/200 DAKO), e macrofagi (CD68 clone KP1 dil 1/200 DAKO).
Le sezioni ottenute da ogni biopsia cutanea sono state preparate, trattate e colorate per l’immunoistochimica secondo le procedure standard.
Per l’identificazione di premelanosomi e melanosomi maturi sono stati utilizzati anticorpi monoclonali di coniglio S100 e HMB45 (clone HMB45 dil 1/100 DAKO).
In breve, le sezioni sono state trattate con perossido d’idrogeno allo 0,3% in metanolo per bloccare l’attività della perossidasi endogena, successivamente sono state lavate con soluzione salina tamponata con fosfato e incubate in siero normale tamponato di cavallo per prevenire il legame con anticorpi aspecifici. Le sezioni sono state incubate con l’anticorpo primario per 1 ora a temperatura ambiente. Dopo il lavaggio, à ̈ stato aggiunto un anticorpo secondario marcato con biotina, seguito da un coniugato con avidina-perossidasi. La diamminobenzidina à ̈ stata usata come cromogeno.
Sono state testati e visualizzati con perossidasi diamminobenzidina (DAB) due anticorpi in due differenti sezioni sequenziali di pazienti e controlli con anti-integrina umana alpha5beta1 (Chemicon, by Millipore, MA, USA, Clone JB 1/50) e MIA- attività inibitoria melanoma (melanoma inhibitory activity) (MIA, Santa Cruz Biotechnology, CA, USA, polyclonal antibody IgG dil:1/20). È stata eseguita simultaneamente sulla stessa sezione una doppia immunofluorescenza per evidenziare la co-localizzazione della proteina MIA e integrina alpha5beta1 mediante tecnica di immuno-marcatura sequenziale con anti-integrina apha5beta1 umana e melanoma inhibitory activity e visualizzando i risultati con anticorpi secondari anti-topo o anti-coniglio coniugati con fluorescina isocianato o rodamina (Chemicon, by Millipore, MA, USA). I nuclei sono stati marcati con TO-PRO 3 (Invitrogen, Molecular Probes; distribuito da Invitrogen, Milano, Italia).
Microfotografie sono state ottenute usando un microscopio confocale a scanner laser TCS-SL (Leica, Wetzar, Germania).
Risultati
Nove su dieci dei campioni bioptici sono risultati positivi per MIA (tabella 1). L’unico campione negativo per MIA à ̈ risultato derivante da un paziente affetto da vitiligine segmentale, mentre tutti gli altri campioni MIA-positivi derivavano da pazienti affetti da vitiligine non-segmentaria. Tutti i campioni di cute sana utilizzati come controlli sono risultati negativi per la presenza di MIA.
L’anticorpo anti-alpha5beta1 si co-localizzava perfettamente con l’anticorpo anti-MIA e tale caratteristica era presente anche in melanociti già distaccati dalla membrana basale e ritrovati nella porzione superiore dell’epidermide.
Tabella I
Numero paziente Sesso Età Tipo di vitiligine Sede Presenza di bioptica MIA
1 M 45 NON-SEGMENTALE MANO SI
2 F 56 NON-SEGMENTALE ADDOME SI
3 M 62 SEGMENTALE DORSO NO
4 F 35 NON-SEGMENTALE GAMBA SI
5 F 59 NON-SEGMENTALE ADDOME SI
6 F 40 NON-SEGMENTALE DORSO SI
7 M 48 NON-SEGMENTALE ADDOME SI
8 F 58 NON-SEGMENTALE GAMBA SI
9 F 32 NON-SEGMENTALE DORSO SI
10 F 61 NON-SEGMENTALE DORSO SI
La presenza di MIA in melanociti non-neoplastici era completamente inaspettata, poiché i melanociti normali erano già stati indagati per la presenza di MIA con risultati negativi.
I dati dimostrano che MIA à ̈ coinvolto nel meccanismo patogenetico della vitiligine non segmentale. La formazione delle chiazze vitiligoidee à ̈ conseguente alla melanocitorragia attribuita all’interazione tra MIA e integrine alpha5beta1, che causa l’eliminazione del pigmento nella cute con vitiligine.
L’uso d’inibitori di MIA con terapia mirata per bloccare l’azione di MIA porta ad una completa ripigmentazione in ogni area anatomica.
Gli inibitori di MIA prevengono lo sviluppo della vitiligine in pazienti che già sono affetti da tale dermatosi e in remissione clinica.
La presenza di MIA nei melanociti vitiligoidei à ̈ un marcatore efficace per la definizione istologica della malattia in campioni di cute.
SEQUENCE LISTING
<110> BORDIGNON , Matteo
BORDIGNON , Matteo
<120> Inibitori di MIA (Melanoma Inhibitory Activity) per la identificare, prevenire e curare la vitiligine
<130> 10301LC-P1-IT
<160> 49
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 1
Val Pro His Ile Pro Pro Asn
1 5
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 2
Met Pro Pro Thr Gln Val Ser 1 5
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 3
Gln Met His Pro Trp Pro Pro 1 5
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 4
Gln Pro Pro Phe Trp Gln Phe 1 5
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <223> inibisce l’attività di MIA <400> 5
Thr Pro Pro Gln Gly Leu Ala 1 5
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 6
Ile Pro Pro Tyr Asn Thr Leu 1 5
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 7
Ala Val Arg Pro Ala Pro Leu 1 5
<210> 8
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 8
Gly Ala Lys Pro His Pro Gln 1 5
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 9
Gln Gln Leu Ser Pro Leu Pro 1 5
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 10
Gly Pro Pro Pro Ser Pro Val
1 5
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 11
Leu Pro Leu Thr Pro Leu Pro
1 5
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 12
Gln Leu Asn Val Asn His Gln Ala Arg Ala Asp Gln 1 5 10
<210> 13
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 13
Thr Ser Ala Ser Thr Arg Pro Glu Leu His Tyr Pro 1 5 10
<210> 14
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 14
Thr Phe Leu Pro His Gln Met His Pro Trp Pro Pro 1 5 10
<210> 15
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 15
Val Pro His Ile Pro Pro Asn Ser Met Ala Leu Thr 1 5 10
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 16
Arg Leu Thr Leu Leu Val Leu Ile Met Pro Ala Pro 1 5 10
<210> 17
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 17
Tyr Asn Leu Pro Lys Val Ser Ser Asn Leu Ser Pro 1 5 10
<210> 18
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
Met Pro Pro Thr Gln Val Ser Lys Phe Arg Leu Ile 1 5 10
<210> 19
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 19
Ala Asn Ile Asp Ala Thr Pro Leu Phe Leu Arg Ala 1 5 10
<210> 20
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 20
Leu Leu Arg Thr Thr Glu Thr Leu Pro Met Phe Leu 1 5 10
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 21
Ser Ala Leu Glu Pro Leu Val 1 5
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 22
Gly Ser Pro Thr Pro Asn Ala 1 5
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 23
Ala Pro Ser His Ala Thr His 1 5
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 24
Thr Thr Val Gly His Ser Asp 1 5
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA <400> 25
Thr His Phe Ser Thr Phe Thr 1 5
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE <220>
<223> inibisce l’attività di MIA Ser Leu Leu Leu Asp Thr Ser
1 5
<210> 27
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 27
Ser Val Ala Met Lys Ala His Lys Pro Leu Leu Pro 1 5 10
<210> 28
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 28
Asn Thr Ile Pro Gly Phe Ala Ser Lys Ser Leu Asp 1 5 10
<210> 29
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 29
Val Ser Asn Tyr Lys Phe Tyr Ser Thr Thr Ser Ser 1 5 10
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 30
Val Ser Arg His Gln Ser Trp His Pro His Asp Leu 1 5 10
<210> 31
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 31
His Leu Asn Ile Leu Ser Thr Leu Trp Lys Tyr Arg 1 5 10
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 32
His Asn Ala Ser Pro Ser Trp Gly Ser Pro Val Met 1 5 10
<210> 33
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 33
Ser His Pro Trp Asn Ala Gln Arg Glu Leu Ser Val 1 5 10
<210> 34
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
His His Trp Pro Phe Trp Arg Thr Leu Pro Leu Ser 1 5 10
<210> 35
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 35
Trp His Thr Lys Phe Leu Pro Arg Tyr Leu Pro Ser 1 5 10
<210> 36
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 36
Asn Asn Thr Ser Phe Thr Val Val Pro Ser Val Pro 1 5 10
<210> 37
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 37
Ser His Leu Ser Thr Trp Lys Trp Trp Gln Asn Arg 1 5 10
<210> 38
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 38
Phe His Trp His Pro Arg Leu Trp Pro Leu Pro Ser 1 5 10
<210> 39
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 39
Trp His Trp Thr Tyr Gly Trp Arg Pro Pro Ala Met 1 5 10
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 40
Phe His Trp Arg Tyr Pro Leu Pro Leu Pro Gly Gln 1 5 10
<210> 41
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 41
Trp His Trp Pro Leu Phe Ile Pro Asn Thr Thr Ala 1 5 10
<210> 42
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
Trp His Asn Gly Ile Trp Trp His Tyr Gly Val Arg 1 5 10
<210> 43
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 43
His His Leu Asn Tyr Leu Trp Pro Trp Thr Arg Val 1 5 10
<210> 44
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 44
Phe Trp His Arg Trp Ser Thr Phe Pro Glu Gln Pro 1 5 10
<210> 45
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 45
Trp His Met Ser Tyr Phe Trp Thr Arg Pro Pro Gln 1 5 10
<210> 46
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 46
Phe His Leu Asn Trp Pro Ser Arg Ala Asp Tyr Leu 1 5 10
<210> 47
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 47
Trp His Lys Asn Thr Asn Trp Pro Trp Arg Thr Leu 1 5 10
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 48
Ala Leu Ser Pro Ser Gln Ser His Pro Val Arg Ser 1 5 10
<210> 49
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIALE
<220>
<223> inibisce l’attività di MIA
<400> 49
Gly Thr Gln Ser Thr Ala Ile Pro Ala Pro Thr Asp 1 5 10
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di peptidi selezionati dal gruppo consistente di da ID No. 1 a ID No. 49 per identificare, prevenire e curare la vitiligine.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui la vitiligine à ̈ vitiligine non–segmentale.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui nei peptidi da ID No. 1 a ID No. 49 uno o più amminoacidi possono essere sostituiti da un amminoacido naturale o non-naturale.
- 4 Uso secondo la rivendicazione 1 in cui i peptidi da ID No.1 a ID No.49 possono comprendere un amminoacido addizionale.
- 5 Uso secondo la rivendicazione 1 in cui nei peptidi da ID No. 1 a ID No.49 un amminoacido à ̈ cancellato.
- 6 Uso secondo la rivendicazione 1 in cui i peptidi da ID 1 a 49 comprendono almeno un amminoacido modificato mediante glicosilazione, acetilazione, idrossilazione (idrossiprolina), carbossilazione (gamma-carbossiglutammanto), fosforilazione, alchilazione, miristoilazione (N-terminale), palmitolazione e prenilazione.
- 7 Uso secondo la rivendicazione 1 in cui i peptidi da ID 1 a 49 comprendono almeno un amminoacido modificato da amminoacidi non presenti in natura selezionati dal gruppo comprendente trans-3-metilprolina, 2,3-metanoprolina, cis-4-idrossiprolina, trans-4-idrossiprolina, N-metilglicina, allo-treonina, metiltreonina, idrossietilcisteina, idrossietilomocisteina, nitroglutammina, omo-glutammina, acido pipecolico, tert-leucina, norvalina, 2-azafenilalanina, 3-azafenilalanina, 4-azafenilalanina e 4-fluorofenilalanina.
- 8 Uso di anticorpi anti-MIA o loro frammenti per identificare, prevenire e curare la vitiligine.
- 9 Uso secondo la rivendicazione 8 in cui la vitiligine à ̈ vitiligine non-segmentale.
- 10 Uso secondo la rivendicazione 8 in cui l’anticorpo anti-MIA à ̈ selezionato dal gruppo composto da integrina anti-alpha4, integrina anti-alpha4, integrina anti-alpha5 e integrina anti-alpha5.
- 11 Composizioni che comprendono almeno un peptide secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 e/o almeno un anticorpo anti-MIA delle rivendicazioni 8-10 ed eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000134A ITRM20110134A1 (it) | 2011-03-22 | 2011-03-22 | Inibitori di mia (attività inibitoria melanoma) per identificare, prevenire e curare la vitiligine |
| PT12710120T PT2688578T (pt) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | Inibidores de mia (atividade inibitória de melanoma) para prevenir e curar vitiligo |
| PCT/IB2012/051141 WO2012127352A2 (en) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | Mia (melanoma inhibitory activity) inhibitors for detecting, preventing and curing vitiligo |
| JP2014500496A JP2014514285A (ja) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | 白斑を検出、予防および治療するためのｍｉａ（黒色腫阻害活性）阻害剤 |
| AU2012232753A AU2012232753A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | Mia (melanoma inhibitory activity) inhibitors for detecting, preventing and curing vitiligo |
| PL12710120T PL2688578T3 (pl) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | Inhibitory mia (aktywności hamującej czerniaka) do zapobiegania i leczenia bielactwa nabytego |
| EP12710120.2A EP2688578B1 (en) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | Mia (melanoma inhibitory activity) inhibitors for preventing and curing vitiligo |
| ES12710120T ES2730704T3 (es) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | Inhibidores de MIA (Actividad Inhibitoria de Melanoma) para la prevención y la curación del vitíligo |
| CN201280024894.7A CN103930122A (zh) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | 用于检测、预防和治疗白斑病的mia（黑素瘤抑制性活性蛋白）抑制剂 |
| MX2013010891A MX2013010891A (es) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | Inhibidores de actividad inhibitoria de melanoma (mia) para detectar, prevenir y curar vitiligo. |
| KR1020137027850A KR20140041466A (ko) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | 백반증을 검출, 예방 및 치료하기 위한 ｍｉａ (흑색종 억제 활성) 억제제 |
| BR112013024301A BR112013024301A2 (pt) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | uso de peptídeos para detectar, prevenir e curar vitiligo, uso de anticorpo antimia ou fragmento do mesmo e composição para detectar, eviatr e curar vitiligo |
| DK12710120.2T DK2688578T3 (da) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | MIA- (melanom-inhibitorisk aktivitet)-inhibitorer til forebyggelse og behandling af vitiligo |
| RU2013147195/15A RU2013147195A (ru) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | Ингибиторы mia (ингибирующей меланому активности) для выявления, профилактики и лечения витилиго |
| US14/005,161 US20140004130A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-03-12 | MIA (Melanoma Inhibitory Activity) Inhibitors for Detecting, Preventing and Curing Vitiligo |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000134A ITRM20110134A1 (it) | 2011-03-22 | 2011-03-22 | Inibitori di mia (attività inibitoria melanoma) per identificare, prevenire e curare la vitiligine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITRM20110134A1 true ITRM20110134A1 (it) | 2012-09-23 |
Family
ID=43977364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT000134A ITRM20110134A1 (it) | 2011-03-22 | 2011-03-22 | Inibitori di mia (attività inibitoria melanoma) per identificare, prevenire e curare la vitiligine |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140004130A1 (it) |
| EP (1) | EP2688578B1 (it) |
| JP (1) | JP2014514285A (it) |
| KR (1) | KR20140041466A (it) |
| CN (1) | CN103930122A (it) |
| AU (1) | AU2012232753A1 (it) |
| BR (1) | BR112013024301A2 (it) |
| DK (1) | DK2688578T3 (it) |
| ES (1) | ES2730704T3 (it) |
| IT (1) | ITRM20110134A1 (it) |
| MX (1) | MX2013010891A (it) |
| PL (1) | PL2688578T3 (it) |
| PT (1) | PT2688578T (it) |
| RU (1) | RU2013147195A (it) |
| WO (1) | WO2012127352A2 (it) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020501611A (ja) * | 2016-12-19 | 2020-01-23 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 脳標的持続性タンパク質結合体 |
| EP3936138A1 (en) | 2020-07-09 | 2022-01-12 | Bella Aurora Labs, S.A. | Pharmaceutical composition for the treatment of vitiligo |
| EP4292581A1 (en) | 2022-06-16 | 2023-12-20 | Bella Aurora Labs, S.A. | Hair repigmenting composition |
| EP4385515A1 (en) | 2022-12-16 | 2024-06-19 | Bella Aurora Labs, S.A. | Composition for skin repigmentation |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5973123A (en) * | 1996-12-20 | 1999-10-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Immunoassay for the detection of MIA |
| WO2003064457A1 (en) * | 2002-01-29 | 2003-08-07 | Antisense Pharma Gmbh | A method for inhibiting 'melanoma inhibitory activity' mia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA945278B (en) * | 1993-07-20 | 1996-01-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Melanoma-inhibiting protein |
| CN1418105A (zh) * | 2000-03-23 | 2003-05-14 | 阿克佐诺贝尔公司 | Mia在免疫疗法中的应用 |
| EP1660656B1 (en) * | 2003-08-12 | 2007-08-08 | Antisense Pharma GmbH | An antisense oligonucleotide to inhibit melanoma inhibitory activity, mia |
| US20140341935A1 (en) * | 2011-08-30 | 2014-11-20 | Loyola University Chicago | MUTANT HSP70i TO PREVENT AUTOIMMUNE DISEASE |
-
2011
- 2011-03-22 IT IT000134A patent/ITRM20110134A1/it unknown
-
2012
- 2012-03-12 AU AU2012232753A patent/AU2012232753A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-12 JP JP2014500496A patent/JP2014514285A/ja active Pending
- 2012-03-12 PT PT12710120T patent/PT2688578T/pt unknown
- 2012-03-12 MX MX2013010891A patent/MX2013010891A/es unknown
- 2012-03-12 DK DK12710120.2T patent/DK2688578T3/da active
- 2012-03-12 BR BR112013024301A patent/BR112013024301A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-12 KR KR1020137027850A patent/KR20140041466A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-03-12 ES ES12710120T patent/ES2730704T3/es active Active
- 2012-03-12 WO PCT/IB2012/051141 patent/WO2012127352A2/en active Application Filing
- 2012-03-12 US US14/005,161 patent/US20140004130A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-12 CN CN201280024894.7A patent/CN103930122A/zh active Pending
- 2012-03-12 EP EP12710120.2A patent/EP2688578B1/en active Active
- 2012-03-12 RU RU2013147195/15A patent/RU2013147195A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-03-12 PL PL12710120T patent/PL2688578T3/pl unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5973123A (en) * | 1996-12-20 | 1999-10-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Immunoassay for the detection of MIA |
| WO2003064457A1 (en) * | 2002-01-29 | 2003-08-07 | Antisense Pharma Gmbh | A method for inhibiting 'melanoma inhibitory activity' mia |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ALIKHAN A ET AL: "Vitiligo: A comprehensive overview: Part I. Introduction, epidemiology, quality of life, diagnosis, differential diagnosis, associations, histopathology, etiology, and work-up", JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY 2011 MOSBY INC. USA LNKD- DOI:10.1016/J.JAAD.2010.11.061, vol. 65, no. 3, September 2011 (2011-09-01), pages 473 - 491, XP002660951, ISSN: 0190-9622 * |
| BORDIGNON MATTEO ET AL: "Expression of MIA (melanoma inhibitory activity) in vitiliginous melanocytes: a novel pathogenetic pathway?", JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, vol. 131, no. Suppl. 2, September 2011 (2011-09-01), & 41ST ANNUAL MEETING OF THE EUROPEAN-SOCIETY-FOR-DERMATOLOGICAL-RESEA RCH; BARCELONA, SPAIN; SEPTEMBER 07 -10, 2011, pages S112, XP002660950 * |
| KUMAR R ET AL: "Role of apoptosis and melanocytorrhagy: a comparative study of melanocyte adhesion in stable and unstable vitiligo", BRITISH JOURNAL OF DERMATOLOGY, vol. 164, no. 1, January 2011 (2011-01-01), pages 187 - 191, XP002660948 * |
| SASAHIRA TOMONORI ET AL: "High mobility group box-1-inducible melanoma inhibitory activity is associated with nodal metastasis and lymphangiogenesis in oral squamous cell carcinoma.", CANCER SCIENCE SEP 2008 LNKD- PUBMED:18616526, vol. 99, no. 9, September 2008 (2008-09-01), pages 1806 - 1812, XP002660949, ISSN: 1349-7006 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2014514285A (ja) | 2014-06-19 |
| WO2012127352A8 (en) | 2014-03-13 |
| BR112013024301A2 (pt) | 2018-04-17 |
| KR20140041466A (ko) | 2014-04-04 |
| CN103930122A (zh) | 2014-07-16 |
| MX2013010891A (es) | 2014-03-12 |
| WO2012127352A2 (en) | 2012-09-27 |
| EP2688578A2 (en) | 2014-01-29 |
| EP2688578B1 (en) | 2019-03-27 |
| AU2012232753A1 (en) | 2014-01-23 |
| RU2013147195A (ru) | 2015-04-27 |
| WO2012127352A3 (en) | 2012-12-27 |
| US20140004130A1 (en) | 2014-01-02 |
| ES2730704T3 (es) | 2019-11-12 |
| DK2688578T3 (da) | 2019-06-11 |
| PL2688578T3 (pl) | 2019-07-31 |
| PT2688578T (pt) | 2019-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lietman et al. | Inhibition of Wnt/β-catenin signaling ameliorates osteoarthritis in a murine model of experimental osteoarthritis | |
| US5384308A (en) | Composition and method for enhancing wound healing | |
| US5250414A (en) | Diagnostic methods using neurite growth regulatory factors | |
| Gough et al. | Fourier transform infrared evaluation of microscopic scarring in the cardiomyopathic heart: effect of chronic AT1 suppression | |
| BR112016008331B1 (pt) | Composição para tratar e prevenir hiperplasia prostática benigna (bhp) e uso da dita composição para tratar e prevenir bhp | |
| JP5522717B2 (ja) | アトピー性皮膚炎の検出方法および予防・治療剤のスクリーニング方法 | |
| ITRM20110134A1 (it) | Inibitori di mia (attività inibitoria melanoma) per identificare, prevenire e curare la vitiligine | |
| Häkkinen et al. | Expression of integrin α9 subunit and tenascin in oral leukoplakia, lichen planus, and squamous cell carcinoma | |
| Roman et al. | Distribution of extracellular matrices, matrix receptors, and transforming growth factor-β1 in human and experimental lung granulomatous inflammation | |
| Peitsch et al. | Drebrin, an actin-binding, cell-type characteristic protein: induction and localization in epithelial skin tumors and cultured keratinocytes | |
| US20230181518A1 (en) | Prevention of rosacea inflammation | |
| ES2206286T3 (es) | Composciones que contienen formas solubles de hla-g en el tratamiento de patologias inflamatorias. | |
| US7705126B2 (en) | Compositions for controlling hair growth | |
| JP5234666B2 (ja) | 乾癬の判定のための測定方法 | |
| KR102003153B1 (ko) | 레졸빈 d2를 유효성분으로 함유하는 피부 염증 치료용 조성물 | |
| Zhou et al. | Angiogenin is expressed in human dermal papilla cells and stimulates hair growth | |
| Brandt et al. | Halo dermatitis followed by the development of vitiligo associated with Sutton's nevi | |
| RU2446174C2 (ru) | Пептид с антипролиферативной активностью и фармацевтическая композиция для лечения пролиферативных заболеваний | |
| US5719126A (en) | Melanogenic inhibitor, and methods of producing and using the same | |
| EP2234632B1 (en) | Proteinaceous compounds | |
| AU2018353934B2 (en) | Peptide for inhibiting skin inflammation and composition for preventing or treating skin inflammation containing the same | |
| US10344071B2 (en) | Identification of novel anti-fibrotic peptide in C-terminal region of the MET receptor tyrosine kinase | |
| Tarzemany | Role of connexin 43 in regulating wound healing-related gene expression in human skin and gingival fibroblasts | |
| KR20220159053A (ko) | Ncapg2의 1010번째 트레오닌의 인산화 특이적 반응 여부를 확인하기 위한 항체 및 이의 이용 | |
| AT505003B1 (de) | Antikörper verwendbar für die therapie und diagnose von krebs |