JP4647046B2 - 成分濃度判定装置、成分濃度判定方法および医薬製剤の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、赤外線領域の吸収特性が異なる少なくとも２つの成分の混合物中における、第１の成分の濃度若しくは均一性を判定するための装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬製剤の製造においては、多くの場合、活性物質を不活発物質と混ぜ合わせることにより、医薬製剤の量を十分なものとするとともに適切な特性を得るようになっている。それらの物質は、しばしば、様々な粒子から成る粉末の形態を有する。しかも、医薬製剤を投薬単位で多量に製造する際には、通常多量の粉末を混合する。これにより、混合物から製造する全ての投薬単位、例えば全ての錠剤において活性物質の濃度を同一とするためには、混合物が均一であることが最も重要である。
【０００３】
今日においては、活性物質がますます良く効く傾向にあるため、混合の際には、ますます少量の活性物質を不活性物質に加えなければならない。このことは、均一な混合物の提供をより難しいものとする。また、粉末状混合物は層を形成する傾向を有するため、混合物の均一性を維持することが困難である。
【０００４】
均一性に関連する更なる困難は、分割可能な錠剤の製造において生じる。いくつかの錠剤には、ユーザが医薬製剤の投薬単位の半分を服用できるように、これらの錠剤が分割可能であることを示す切り欠きが一体に形成される。この種の錠剤のために、製薬業者は、錠剤全体のみならず錠剤の各半分においても、活性物質の濃度が所望の値であることを保証できなければならない。
【０００５】
粉末混合物の均一性は、異なる時点で混合物をサンプリングすることによって監視することができる。活性物質の濃度が各サンプルにおいて所望の値であれば、混合物が均一であり且つすべての製造された投薬単位における濃度が正しいと仮定される。同様に、錠剤を製造する際には、製造ラインから錠剤のランダムサンプリングが行われて濃度が判定される。その濃度が正しい場合、全ての錠剤が正しい濃度を有すると仮定される。粉末および錠剤における活性物質の濃度は、多くの場合、湿式若しくは乾式の化学的な方法によって判定される。
【０００６】
錠剤の均一性を判定する他の方法は、米国特許第５，５０４，３３２号に開示されている。この特許によれば、製薬錠剤の近赤外線反射スペクトルが生成され、その均一性が判定される。このスペクトルは次いで、前もって分析された許容範囲の錠剤のスペクトルに基づいて決定された指標（評価指標）と比較され、当該錠剤の均一性が許容範囲内にあるかどうかが判定される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
この方法の欠点は、各錠剤の全スペクトルを生成する必要があるので時間がかかるということにある。さらにこの方法は、活性物質が錠剤内においてどのように分布しているかを判定することができない。そればかりでなく、この方法は、粉末中に存在するある寸法の粒子を調べるために用いることができない。
【０００８】
また産業界の他の分野においては、混合物内の一成分の濃度を測定することによって、混合物の均一性を監視する必要性がある。
【０００９】
それゆえに本発明の目的は、少なくとも２つの成分の混合物における第１の成分の濃度を判定するための、改良された装置を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
この目的は、請求項１に定義される特徴を有した装置によって達成される。本発明の装置の好適な形態は、請求項１に従属する請求項において詳述される。
【００１１】
より詳しくは、本発明は導入部分に記載された形式の装置に関する。この装置は、赤外線放射を用いて微粒子混合物の少なくとも一つの画像を生成するように構成された画像記録手段によって特徴づけられ、且つその画像に基づいて微粒子混合物内における第１の成分の濃度の空間分布を判定することが可能となる。
【００１２】
この装置は、このように、混合物の濃度を判定するために、スペクトルおよびスペクトル分析に代えて画像および画像分析を使用することが可能であるという考えに基づいている。このことは、光をスペクトル状に分解する必要があるスペクトル生成よりも画像記録の方がより迅速で且つより操作が簡単であるため、有利である。このことは、翻って、製造に際して全ての錠剤の分析が可能であることに結びつくため、ランダムサンプリングよりもさらに高い安全性を産み出す。
【００１３】
画像は、さらに位置情報を含む。混合物の画像は、このようにして、成分、特に活性物質が混合物内にどの様に分布しているかに関する情報を供給することができる。
【００１４】
画像記録手段は、赤外線放射に対する感受性があり、且つ２次元「赤外線画像」を生成可能であるならば、どの様なものでもよい。例えば、それらはスキャンによって画像を生成するラインセンサを備えることができる。それらは、混合物の一つ若しくは複数の画像、例えば異なる波長の赤外線放射に基づく画像を記録することができる。
【００１５】
画像記録手段は、混合物から反射し若しくは混合物内を透過する赤外線放射を用いて画像形成を実行するように構成される。しばしば、これらの選択肢の組合せが有利である。
【００１６】
反射した放射を使用することの長所は、位置情報が改善されるので、例えば混合物内の粒子が一つの単位に圧縮される錠剤等において、対象成分の分布を判定することが可能となることにある。短所は、反射した放射が、一定レベルの深さの粒子のみに関する情報しか提供しない点にある。
【００１７】
微粒子混合物を透過する赤外線放射は、微粒子混合物の全ての深さにおける粒子に関する情報を提供する。他方、微粒子混合物を透過する光は自らが降り注ぐ粒子によって散乱させられるので、その赤外線放射はより劣等な位置情報しか提供しない。
【００１８】
２つの成分間で吸収特性に大きな差異がある場合には、両成分間の明白な差異を得るために、一つ若しくは複数の波長の放射によって微粒子混合物の画像を記録することが都合がよい。
【００１９】
このため、画像記録手段は有利に、成分間で吸収特性が異なる少なくとも一つの波長を選択するフィルタを備える。一つ若しくは複数の適切な波長の選択は、監視すべき特定の物質に合わせて個別に行われる。このように、微粒子混合物のモノクロ画像が生成される。
【００２０】
あるいは、画像記録手段は、２つの異なる波長領域における赤外線放射による画像生成を実行するために少なくとも２つのフィルタを備え、赤、緑および青い光によって通常の色画像を生成する場合と同じ方法によって微粒子混合物の「赤外線色」画像を生成する。
【００２１】
なかでも、ほとんどの場合、医薬製剤に含まれる生理活性物質が近赤外線領域において特徴のある吸収特性を有するので、赤外線放射は有利には近赤外線放射である。
【００２２】
電子的な画像は、一つ若しくは複数の輝度値を有する多数の画素から成る。赤外線画像において、各画素は、少なくとも一つの赤外線輝度値を有する。この赤外線輝度値は、画像記録手段のセンサ上の対応箇所に降り注いだ赤外線放射の強度測定値を生じさせる。
【００２３】
関連する赤外線波長に関して、画像を形成した微粒子混合物に含まれる成分の吸収特性を知ることにより、どの画素が異なる成分を表すかを判定し、従って、その成分の濃度を判定することができる。
【００２４】
本発明の装置は、それゆえに、微粒子混合物の画像内における各画素の輝度値を用いて、微粒子混合物内における第１の成分の濃度の空間分布を判定するように構成された画像処理手段を備える。画像処理手段は有利に、適切にプログラムされたコンピュータから成ることができる。
【００２５】
微粒子混合物の画像がモノクロの場合、コンピュータは、例えば輝度値のための閾値を使用することによって対象成分の濃度を判定することができる。画像が「赤外線色」である場合は、濃度を判定するために「赤外線色」を代わりに用いることができる。
【００２６】
本発明の装置はまた有利に、微粒子混合物の画像に基づいて微粒子混合物内における第１の成分の分布を判定するように構成される。これもまた、適切にプログラムされたコンピュータによって実行することができる。
【００２７】
本発明の装置は、数多くの異なる微粒子混合物内におけるある成分の濃度の空間分布の判定に用いることができる。微粒子混合物は、例えば液体若しくはガス中に浮遊する複数の粒子から成ることができる。微粒子混合物はまた、複数の異なる物質を含む単一の粒子から成ることができる。微粒子混合物はまた、乳濁液内の第１の成分の液滴から成ることができる。
【００２８】
有利な実施形態において、本発明の装置は担体上に軟膏の形で存在する微粒子混合物、例えば粘着性の膏薬内における第１の成分の濃度の空間分布を判定するために用いられる。粘着性プラスタ上の軟膏として医薬製剤を投薬することが、ますます一般的になってきている。今までは、軟膏のランダムサンプル内の活性物質の濃度は、それを粘着性プラスタに塗布する前に分析することだけが可能であった。しかしながら、本発明は、粘着性プラスタの各部分上の活性物質の濃度および分布を簡単に判定することを可能にする。
【００２９】
製造プロセスにおいては品質管理の実行時期が遅ければ遅いほどより高い信頼性が達成されるので、これは有利である。しかも、軟膏と一緒の粘着性プラスタの画像に基づいて、粘着性プラスタ上の軟膏の分布、その厚みおよび他の重要なパラメータ判定することが可能である。
【００３０】
有利な実施形態において、本発明の装置は、微粒子混合物が分離した粒子、例えば粉末のように互いに自由に存在する粒子の形であるときに、微粒子混合物内における第１の成分の濃度の空間分布を判定するために用いられる。粒子は、粘着性プラスタ、粒子が付着可能な粘着テープ若しくはその他の形の担体上において、若しくは任意の基体上に広げられているときに、その上で分析することができる。
【００３１】
この実施形態は、製造の間に微粒子混合物が錠剤化される前に、若しくは粘着性の膏薬によって患者に提供される際に仕上げられた医薬製剤を制御するために重要である。このため、本発明の装置は、各粒子をそれぞれ表す画像内の画素を識別するとともに、各画素の輝度に基づいて、各粒子が属する成分を判定するように構成された画像処理手段を備える。
【００３２】
各粒子は、一つ若しくは複数の画素によって画像化され、且つこれらの画素の輝度値が一方の成分または他方の成分から予想される放射に対応するかどうかを判定することによって、その粒子が一方の成分または他方の成分のいずれに属しているかを判定することができる。次いで、画像処理手段を用いて、例えばどれだけの粒子すなわち画素が一方の成分または他方の成分に属しているかをカウントすることにより、第１の成分の濃度を判定することができる。
【００３３】
更に有利な実施形態において、本発明の装置は、微粒子混合物が錠剤の形で存在するときに、この微粒子混合物内における第１の成分の濃度の空間分布を判定するために用いられる。ここで錠剤は広い意味に解釈されるべきであり、顆粒、小丸剤、カプセル、糖衣丸薬およびその他の投薬形態等、様々な粒子が一つの単位に組み合わされたものを包含する。錠剤はそのままで、若しくは赤外線を透過する容器内に包装された状態で分析される。
【００３４】
第１の成分の濃度の空間分布が錠剤において判定されることを許容するために、本発明の装置は、画像内で錠剤を表す画素を識別するとともに、画素の輝度に基づいて錠剤内における第１の成分の濃度を判定するように構成された画像処理手段を備える。第１の成分を表す画素の画像内の位置を検討することにより、錠剤内におけるその分布を判定することができる。
【００３５】
有利な実施形態において、画像処理手段は、錠剤が所望の組成を有するかどうか判定するように構成されるが、それは第１の成分の濃度および分布に関連する。本発明の装置は、画像処理手段の動作の下で、望ましい組成を有しない錠剤を廃棄するように構成された選別機構を備える。このようにして、製造の際に品質要件を満たす錠剤だけが前進することを保証するような、完全に自動化された品質管理が得られる。
【００３６】
多くの応用においては、微粒子混合物内における第１の成分の濃度の空間分布の判定を望むときに、他のパラメータ例えば寸法および形を判定することもまた興味を引く。したがって、本発明の装置は有利に、微粒子混合物の寸法パラメータおよび／または形状パラメータを判定するように構成される。
【００３７】
本発明の装置は、この目的のための特別なソフトウェアを備える。例えば、寸法パラメータは、粒子または錠剤の寸法若しくは担体上における混合物の分布である。例えば、形状パラメータは、錠剤または粒子の形である。寸法および形状パラメータを用いることにより、相互関係によって容積および質量を判定することができる。
【００３８】
本発明の装置は特に、第１の成分が生理活性物質であるとき、好ましくは薬理学的活性物質であるときの濃度判定に適している。
【００３９】
本発明は、その第２の観点において、赤外線領域において異なる吸収特性を有する少なくとも２つの成分から成る微粒子混合物内における第１の成分の分布すなわち均一性を判定する装置に関する。この装置においては、その画像記録手段が、赤外線放射によって微粒子混合物の少なくとも一つの画像を生成するように構成されるとともに、その画像に基づいて微粒子混合物内における第１の成分の均一性若しくは分布を判定することができるように構成されている。本発明の装置のこの観点における利点は、上述した装置から明らかである。
【００４０】
【発明の実施の形態】
本発明は、添付の図面を参照しつつ、一つの実施形態として記載される。図１及び図２は、本発明による成分濃度判定装置ないし成分均一性判定装置の実施の形態を示す図である。
【００４１】
図１は、生理活性物質および不活性物質の混合物を含んでいる製薬錠剤における活性物質の濃度を判定するための装置を示す。この実施形態においては、多数の錠剤１が、搬送用ベルト２上に５つの錠剤の列に並べられている。この装置は、近赤外線カメラ３の形態の画像記録手段、照明器具４、トリガユニット５、コンピュータ６、および選別機構７を備えている。
【００４２】
近赤外線カメラ１は、所望の波長を有する近赤外線放射を透過させる近赤外線フィルタを有したＣＣＤカメラから成っている。近赤外線カメラは、そのレンズ範囲内を透過する錠剤１の各列の画像を撮影する。本実施形態においては、カメラは錠剤から反射する赤外線放射を記録する。透過した放射を記録する際には、カメラは錠剤を透過した放射を受けることができるように配置されなければならない。
【００４３】
照明器具４は、近赤外線領域において強い放射を有する広帯域ランプである。トリガユニット５は、新しい錠剤の列がその前を透過する時点を検出するセンサであって、コンピュータ６を介して近赤外線カメラ３に信号を出力し、近赤外線カメラ３に画像を撮影させる。
【００４４】
選別機構７は、大気圧より低い圧力を負荷することにより、コンピュータ６が所望の組成を有しないと評価した錠剤１を持ち上げて廃棄する可動腕を有している。コンピュータ６は、近赤外線カメラ３、照明器具４、トリガユニット５および選別機構７に接続されるとともに、画像処理手段を構成するソフトウェアを有している。
【００４５】
この装置は、次のように作動する。搬送用ベルト２上の錠剤１は、照明器具４からの近赤外線放射によって照らされる。トリガユニット５は、その前方を錠剤１の新しい列が透過していることを検出すると、近赤外線カメラ３を起動させてこの列の錠剤の画像を撮影させる。この画像がコンピュータ６に伝達されると、コンピュータ６はこの画像内のどの画素が錠剤に対応するかを識別する。これは、例えば錠剤を背景から分離する閾値を用いることにより実行することができる。
【００４６】
その後、コンピュータは各画素の輝度値を用いて、どの画素が各錠剤の生理活性物質に対応し、どの画素が不活性物質に対応するかを判定する。これもまた、閾値を用いて実行される。その後、コンピュータ６は錠剤内の活性物質の濃度およびその分布の両方を判定することができる。
【００４７】
各錠剤における画像内の濃度および分布は、所定の品質要件と比較される。錠剤が品質要件を満たさない場合、コンピュータ６は欠陥のある錠剤が廃棄されるように選別機構７に信号を送るが、これは問題の錠剤が選別機構７を透過するときに生じる。
【００４８】
図２は、ランダムサンプリングされる粉末の形で存在する混合物内において、生理活性物質の濃度を判定する場合に、本発明の装置がどのように構成されるかを示している。
【００４９】
非常に多数の粒子２０から成る粉末は、ダクト２１内を移送される。このダクト２１は、その内部で粒子が空気と渦を巻くサイクロン室２２を有する。このサイクロン室２２を、ある程度の粒子が付着するプラスチック製粘着テープ２３が通過する。このプラスチック製粘着テープ２３はカメラ２４の前を通過させられ、その際にランプ２５によって近赤外線光が照射される。カメラ２４は、各粒子が画像に示され得るような周波数で画像を撮影する。
【００５０】
その後、この画像は、カメラ２４に接続されたコンピュータ２６によって処理され、コンピュータ２６は、処理されどの粒子がどの成分に属しているかを判定する。各成分の粒子の数を数えることによって、コンピュータ２６は混合物が所望の濃度を有するかどうか判定する。本実施形態においては、トリガ手段および選別機構を必要としない。
【００５１】
濃度は、反射光によって判定されるが、もちろん、透過した光によって判定することもできる。この装置は例えば、粉末が正しい組成を有する場合にのみ、この粉末から錠剤が製造されるように、錠剤製造プロセスを制御するために用いることができる。
【００５２】
【発明の効果】
本発明によれば、スペクトルを用いる場合よりも迅速で且つ簡単な操作で、混合物の成分濃度を判定することができる。また、このことにより、製造に際して全ての混合物の分析が可能となるため、ランダムサンプリングよりもさらに高い安全性を産み出すことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による判定装置の第１実施形態の概略図。
【図２】本発明による判定装置の第２実施形態の概略図。
【符号の説明】
１ 錠剤
２ 搬送用ベルト
３ 近赤外線カメラ
４ 照明器具
５ トリガユニット
６ コンピュータ（画像処理手段）
７ 選別機構
１６ 画像処理手段
２０ 粒子
２１ ダクト
２２ サイクロン室
２３ プラスチック製粘着テープ
２４ カメラ（画像記録手段）
２５ ランプ
２６ コンピュータ（画像処理手段）

Claims (20)

1. 赤外線領域での吸収特性の異なる少なくとも２つの粒子の成分からなる微粒子混合物内における第１の粒子の成分の濃度の空間分布を判定するための成分濃度判定装置であって、
   赤外線放射を用いて前記微粒子混合物の少なくとも一つの２次元の赤外線画像を生成する画像記録手段（３；２４）と、
   前記微粒子混合物内における前記第１の粒子の成分の濃度の空間分布を判定するために前記赤外線画像を処理するための画像処理手段と、
   を備えた成分濃度判定装置。
2. 前記画像記録手段（３；２４）が、前記微粒子混合物から反射した赤外線によって画像を生成するように構成されることを特徴とする請求項１に記載の判定装置。
3. 前記画像記録手段（３；２４）が、前記微粒子混合物を透過する赤外線によって画像を生成するように構成されることを特徴とする請求項１または２に記載の判定装置。
4. 前記成分が異なる吸収特性を有するときに、前記画像記録手段（３；２４）が赤外線領域における少なくとも一つの波長を選択するためのフィルタを備えることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の判定装置。
5. 前記画像記録手段（３；２４）が、波長領域における少なくとも２つの赤外線放射を用いて画像を生成するための、少なくとも２つのフィルタを備えることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の判定装置。
6. 前記赤外線放射が近赤外線放射であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の判定装置。
7. 前記微粒子混合物の画像内における画素の輝度値を用いて前記微粒子混合物内における前記第１の成分の濃度を判定するように構成された画像処理手段（６；２６）をさらに備えることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の判定装置。
8. 前記微粒子混合物が担体上に軟膏の形で存在するときに、前記微粒子混合物の第１の成分の濃度の空間分布を判定するように構成されることを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の判定装置。
9. 前記微粒子混合物が複数の分離した粒子（２０）の形で存在するときに、前記微粒子混合物の第１の成分の濃度の空間分布を判定するように構成されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の判定装置。
10. 前記画像内において各粒子を表わす画素を識別し、前記画素の輝度に基づいて前記各粒子がどの成分に属しているかを判定するように構成された画像処理手段（２６）を、さらに備えることを特徴とする請求項９に記載の判定装置。
11. 前記微粒子混合物が錠剤（１）の形で存在するときに、前記微粒子混合物内における前記第１の成分の濃度の空間分布を判定するように構成されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の判定装置。
12. 前記錠剤を表している前記画素を識別し、前記画素の輝度に基づいて前記錠剤内の前記第１の成分の濃度の空間分布を判定するように構成された画像処理手段（６）をさらに備えることを特徴とする請求項１１に記載の判定装置。
13. 前記画像処理手段（６）が、前記錠剤内における前記第１の成分の分布を判定するように構成されることを特徴とする請求項１２に記載の判定装置。
14. 前記画像処理手段（６）は、前記錠剤が所望の組成を有するかどうか判定するように構成され、且つ前記画像処理手段（６）の動作の下で所望の組成を有しない錠剤を廃棄するように構成された選別機構（７）をさらに備えることを特徴とする請求項１１乃至１３のいずれかに記載の判定装置。
15. 前記微粒子混合物の寸法パラメータおよび／または形状パラメータを判定するように構成されることを特徴とする請求項１乃至１４のいずれかに記載の判定装置。
16. 前記第１の成分が生理活性物質、好ましくは薬理学的活性物質であることを特徴とする請求項１乃至１５のいずれかに記載の判定装置。
17. 前記微粒子混合物が複数の錠剤（１）の形で存在し、前記画像記録手段（３）が赤外線カメラから成り、そのレンズ範囲内を前記錠剤が移動するように構成されると共に、
    前記錠剤を赤外線放射で照らす照明手段（４）と、
    各錠剤の画像を生成するために赤外線カメラを起動させる起動手段（５）と、
    各錠剤における前記第１の成分の濃度の空間分布を画像の輝度値に基づいて判定すると共に、各錠剤におけるその濃度の空間分布が所定の品質要件を満たすかどうかを判定するように構成された画像処理手段（６）と、
    前記品質要件を満たさない錠剤を廃棄するように構成された選別機構（７）と、
    をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の判定装置。
18. 赤外線領域での吸収特性の異なる少なくとも第１の微粒子成分と第２の微粒子を有する微粒子混合物内における第１の微粒子成分の濃度の空間分布を判定するための成分濃度判定方法であって、
    画像記録手段を用いて、赤外線放射を用いた前記微粒子混合物の２次元の赤外線画像を得る工程と、
    前記微粒子混合物内における前記第１の粒子の成分の濃度の空間分布を判定するために前記２次元の赤外線画像を処理する工程と、
    を備えたことを特徴とする成分濃度判定方法。
19. 前記第１の成分が医薬製剤内の活性物質であり、前記第２の成分が医薬製剤内の不活性物質を含むことを特徴とする請求項１８に記載の判定方法。
20. 微粒子混合物内に第１の種類の微粒子と第２の種類の微粒子を有する医薬製剤の製造方法であって、
    第１の種類の微粒子と第２の種類の微粒子とを互いに混ぜ合わせて医薬製剤を製造し、
    微粒子の混合の均一性のレベルを、請求項１８または請求項１９の方法を用いて判定することを特徴とする医薬製剤の製造方法。

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