JP4642321B2 - トリプトファンの豊富なペプチドの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、水性混合物からのトリプトファン(Trp)含有ペプチドの選択的単離方法、該方法によって得られるトリプトファン濃縮ペプチド、ならびに食品添加物および医薬としての該ペプチドの使用に関する。
【0002】
トリプトファンは、ヒトを含む生物による蛋白質の産生のために使用されるアミノ酸の1つである。トリプトファンは、西欧世界の食品中のより著名でないアミノ酸の1つである;日常的なトリプトファンの消費量は1日につき約1gである。
【0003】
トリプトファンは、中枢神経系に間接的に作用する;消費された食品のトリプトファンの約1%が、脳においてシナプス伝達物質セロトニンに変換される(Herderich and Gutsche, Food Rev Int 1997; 13: 103-35)。セロトニンは、精神状態、食欲および疼痛認識などの幾つかの生物的過程に重要な役割を果たす(Young, The clinical psychopharmacology of tryptophan. Nutrition and the brain. Vol. 7. Wurtman RJ, Wurtman JJ編, Raven Press, New York, pp 49-88)。更に、セロトニンは、睡眠過程に鍵となる役割を果たす(Hartmann E, Greenwald D, Tryptophan and human sleep: an analysis of 43 studies. Progress in tryptophan and serotonin research. Schlossberger HG, Kochen W.編, Walter de Gruyter & Co, Berlijn, Duitsland, pp 297-304; Schneider-Helmert D, Spinweber CL. Psychopharmacol 1986; 89: 1-7; Cunliffeら, Eur J Clin Nutr 1998 ; 52: 425-30)。前駆体トリプトファンとは対照的に、セロトニンは、血液−脳関門を通過できないので、脳におけるセロトニン合成は,血液から中枢神経系へのトリプトファンの輸送に依存する(Fernstrom JD. J Nutr 1988; 118: 1417-19)。脳におけるトリプトファンの量、及びそれによるセロトニン産生は、血液中で循環しているトリプトファンの量に依存することが、動物及びヒトにおける研究によって示された。
【0004】
正常状態では、脳へのトリプトファンの流入は、血液中のトリプトファンレベルに依存するばかりではない。血液中のトリプトファンと他の大きな中性アミノ酸(LNAA)の比も重要である。LNAAは、ロイシン(Leu)、バリン(Val)、イソロイシン(Ile)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)及びメチオニン(Met)として定義される(Heine, 1995, 上記)。これらのLNAAは、血液−脳関門を通過する類似の輸送機構を使用する。血液中のトリプトファン/LNAA比が高ければ高いほど、より多くのトリプトファンは、中枢神経系に輸送されることができ、より多くのセロトニンが脳で産生される(Herderich and Gutsche, 上記)。
【0005】
純粋なトリプトファンの消費により、血液中のトリプトファンとLNAAのより高い比が達成され、このようにして、上記の神経的効果が誘導される。しかし、機能性食品などの市販製品での純粋なトリプトファンの使用は、国毎に異なりうる厳格な規制を受ける。従って、上記比を正の方向に変えるためには、これは、食品消費のパターンの変化によって達成される必要がある;蛋白質の豊富な食品によって該比の減少が起こる。というのは、トリプトファンは、より入手し難いアミノ酸の1つであるからである(Fernstrom and Fernstrom. Am J Clin Nutr 1995 ; 61 : 312-29)。炭水化物の豊富な食品は該比を増加させる。グルコースなどの糖は、膵臓によるインシュリンの放出を増加させる。インシュリンは、筋肉組織へのLNAAの取り込みを刺激し、血液中のトリプトファンとLNAAの比を増加させる(Young, 上記)。
【0006】
食品中の蛋白質は、中枢神経系に上記効果をもたらすためには、実際にあまりに少ないトリプトファンしか含まない。蛋白質であるα−ラクトアルブミンは乳清の成分であり、食品の中で最も良く知られたトリプトファン源である;それは、123個のアミノ酸からなり、その内4個はトリプトファン残基である。これは、蛋白質100g当りトリプトファン約6gである(Heineら,J Nutr 1991; 121: 277-83)。しかし、腸でのα−ラクトアルブミンの異化は遅く、トリプトファンの非常にゆっくりとした取り込みしか行われない(Scanffら, J Agric Food Chem 1990; 38: 1623-29)。血液中のトリプトファンとLNAAの比の所望の(実質的な)変化、及びそれによる中枢神経系に対するトリプトファンの好ましい効果は起こらない。蛋白質は、少数のアミノ酸からなるペプチドに断片化できる。乳清蛋白質の断片化後、形成されるペプチドは、通常、親の蛋白質より速く、そして容易に消化できる(Nakanoら, J Japanese Soc Nutr Food Sci 1994; 47: 195-201)。
【0007】
上記理由で、容易に利用できるトリプトファンが豊富なペプチドの必要性が当業界に存在する。
【0008】
過去において、蛋白質製品のTrpレベルを増加させる幾つかの方法が開発された。例えば、INRAによるEP22696、これはアルファ−ラクトアルブミンの精製方法を記載する;WO91/10441(Medgennix)は、高含量のTrp、並びにアルギニン及び/又はオルニチンを有するポリペプチドを含むことを特徴とする組成物を記載する。WO 98/14204 (Laboratoires Oenobiol)は、栄養補足物として、そして睡眠及び生物時計を制御する医薬としての、アルファ−ラクトアルブミンの新規使用及びそれを含む組成物を記載する。
【0009】
しかし、上述の開示は、既に比較的高Trp含量を有する無傷蛋白質の更なる精製以外の、蛋白質製品中でのトリプトファンレベルを増加させる方法に言及しない。従って、個々人にトリプトファンの増加投与量を供給する上記技術の唯一の方法は、大量のアルファ−ラクトアルブミンの投与によってである。この方法の不利な点は、序論で記載したように、LNAAに対するTrpの比がまだあまりに低いということである。DE4130284(Heine)は、トリプトファン含有ペプチドの製造を記載するが、レベルはまだ低く、特別の精製は記載されていない。JP2279700(Asahi)はより高レベルのトリプトファンに到達するが、使用する方法は、非常に多量のプロナーゼによる酵素的加水分解後、多量のアセトンの添加を必要とする。食品工業では、アセトンの使用は疑問視される;そして、使用する酵素は高価であり、従って、大規模の使用ではより不適切である。
【0010】
本発明は、水性ペプチド混合物からの選択的に単離されたトリプトファン含有ペプチドの改良方法であって、
a)水性ペプチド混合物のpHを4.0−6.0に制御し、トリプトファン含有ペプチドの沈殿を形成させること;及び
b)沈殿したペプチドの単離;
の工程を含む方法を提供する。
【0011】
本明細書では、用語「ペプチド」は、500−5000ダルトンの分子量を有するアミノ酸鎖に関する。水性ペプチド混合物のpHが、4.0−6.0、好ましくは4.5−6.0、最適には約5.0(即ち、4.7−5.3)に制御されるとき、トリプトファン含有ペプチドは沈殿し、該沈殿は、トリプトファン含有ペプチドを単離するのに都合よく使用できることが驚くべきことに見出された。当業界では、ペプチド混合物を得るための鉱酸による蛋白質の加水分解は推奨されなかった。というのは、それは、トリプトファンの殆ど完全な分解と関連していたからである(W.Heineら,上記参照)。pHの「制御」は、Trp含有ペプチドの沈殿形成中、pHが上記pH値に調整されるべきであるか、又は保たれるべきであることを意味する。
【0012】
沈殿したペプチドの単離は、当業界公知の方法で行える。沈殿したペプチドは、例えば、遠心分離、デカンテーション、又は濾過などによって集めることができる。長保存期間を得るために、単離は好ましくは乾燥工程を含む。当業者は適切な乾燥技術を知っている。
【0013】
好ましくは、沈殿は、温度20℃未満で行う。該温度未満で、トリプトファン含有ペプチドは非常に効率良く沈殿することが示された。
【0014】
好適な実施態様では、水性ペプチド混合物は、蛋白質源の酵素的切断によって製造される。
【0015】
好ましくは、蛋白質源は、1つ以上の酸性プロテアーゼ又はシステインプロテアーゼによって、特に、ペプシン、レニン、酸性真菌プロテアーゼ、キモシン、パパイン、ブロメライン、キモパパイン、もしくはフィシン、又はそれらの2つ以上の混合物からなる群から選択される1つ以上の酵素によって、酸性pHで切断される。1つ以上の該酸性プロテアーゼによる、特に、pHが1.5および3.5の間の、好ましくは2−3でのペプシンによる蛋白質源の切断によって、疎水性を有するペプチドが生成する。これらのペプチド混合物から、トリプトファン含有ペプチドを、pHを4.0−6.0、好ましくは約5.0に制御することによって非常に効率良く選択的に単離できることが知見された。酵素切断のpHが4.0未満である場合、トリプトファン含有ペプチドを沈殿させるために、pHを4.0−6.0に調整すべきである。好ましくは、沈殿工程前に、酵素の不活化によって酵素活性を失わせる。当業者は、蛋白質分解酵素の不活化の方法を知っていよう。例えば、パパイン又はブロメラインなどの、4.5−6.0の上記pH範囲内にpH至適を有する酵素が選択される場合、蛋白質源の切断とトリプトファン含有ペプチドの沈殿が同時に起こるように、本発明の方法を設計することが可能であろう。加水分解されたペプチドが優先的に沈殿する条件で沈殿を行うように注意する必要がある;さもないと、部分的に加水分解されたペプチドの沈殿が得られるかもしれない。
【0016】
好ましくは、pH制御工程(工程a)前に、ペプチド混合物を脱塩する。pH制御工程前の脱塩工程により、沈殿したTrp含有ペプチドの収量が改良されることが知見された。脱塩は公知の技術であり、例えば、ナノ濾過、限外濾過、又は電気透析によって行うことができる。特に、ペプチドが酵素切断によって得られるとき、得られるペプチド混合物の脱塩により、収量が改良される。好ましくは、切断反応時に存在する塩の50−95%がペプチド混合物から除去されるように、脱塩を行う。
【0017】
好ましくは、トリプトファン含有ペプチドは乳清蛋白質由来である。これは、水性ペプチド混合物のための蛋白質源として、好ましくは乳清蛋白質を選択することを意味する。乳清蛋白質は比較的高いTrp含量(約1.8w/w%)を有し、これらの蛋白質を本発明の方法に非常に適したものにする。しかし、Trpが豊富な蛋白質が好適ではあるが、全てのトリプトファン含有蛋白質を本発明の方法で使用することができる。本発明の非常に魅力的な実施態様では、トリプトファン含有ペプチドは、α−ラクトアルブミンが濃縮された乳清蛋白質濃縮物(WPC)又はα−ラクトアルブミンが濃縮された乳清蛋白質単離物(WPI)由来である。このような単離物は乳清蛋白質由来であり、高いα−ラクトアルブミン含量を有する。α−ラクトアルブミンは、約5.8w/w%の高Trp含量を有する。約60w/w%のα−ラクトアルブミンを含有する乳清蛋白質単離物は、DMVインターナショナル(オランダ)から得ることができる。
【0018】
本発明の方法によって、ペプチド基準で8−15w/w%のトリプトファン含量を有するペプチド混合物が得られ、それは、例えば、食品成分又は医薬で有利にも使用できる。食品成分として、本発明によって得られるペプチド混合物は、例えば、代用母乳粉末などの新生児完全栄養調合乳のための成分(Trp源)として使用できる。このような栄養混合物の内容物を、できるだけ天然母乳と一致させるために、Trpを多く含むペプチドが調合乳に必要である。本発明のペプチドは優秀な候補である。
【0019】
Trpは、神経伝達物質であるセロトニンおよびトリプタミン、並びにビタミンであるニコチン酸及びメラトニンの合成の前駆体として重要な役割を果たすことが知られている。トリプトファン飢餓により、上記生命の維持に必要な化合物の合成に重大な問題が起こるので、本発明のペプチドは、セロトニン、トリプタミン、ニコチン酸、又はメラトニンの合成を誘導するために、ヒト用医薬又は獣医学用医薬で有利にも使用できる。
【0020】
更に、Trp含有ペプチドは、癌治療に有用であると考えられている(例えば、Panzer and Viljoen, 1997, J. Pineal Res 22: 184-202; Bubenikら, 1998, Biological Signala and Receptors 7: 195-219; Blaskら, 1999, Biological Signala and Receptors 8: 49-55参照)。従って、本発明のペプチド混合物は、悪性細胞増殖に対する医薬での活性成分として使用できる。
【0021】
本発明の方法によって、重量基準で少なくとも0.900のTrp/(Phe+Tyr)比を有するペプチド混合物が得られる。フェニルアラニン(Phe)とチロシン(Tyr)はしばしば、細胞による取り込みでTrpと競合するので(Heine,上記)、できるだけ高いTrp/(Phe+Tyr)比を有することは非常に利点がある。Phe及びTyrは、栄養で制限的ではないからである。トリプトファンの有効な投与のためには、大きな中性アミノ酸に対するトリプトファンの比はできるだけ高くあるべきであり、それは、これらの大きな中性アミノ酸(LNAA)は、ヒト及び動物身体中の細胞による取り込みでTrpと競合するからである(上記参照)ことが知られている。それ故、LNAAは、適切なTrp取り込みを阻害する。
【0022】
それ故、別の好適実施態様では、本発明のペプチド混合物は、重量基準で少なくとも0.25のTrp/(Phe+Tyr+Leu+Val+Iso+Met)比を有し、ペプチド混合物を、食品成分又は医薬としての使用に非常に適したものとする。LNAAの非常な低含量のために、トリプトファンは、投与されるヒト又は動物身体によって容易に取り込まれることができる。
【0023】
トリプトファン含有ペプチドは、水性ペプチド混合物で同定でき、ペプチド混合物をアセトニトリル及びトリフルオロ酢酸を含む溶液中に希釈し、ペプチドを分画に分離し、各分画でペプチド特異的光吸収とトリプトファン特異的蛍光を測定することによって定量できる。
【0024】
トリプトファン含有ペプチドの同定は、上記製造方法をモニターし、ペプチド混合物のトリプトファン含量の品質制御を行うことができるために重要である。同定方法は、トリプトファンが、他のアミノ酸では観察されない特異的蛍光を発するという事実に基づく(Heine,上記参照)。トリプトファン含量を確立するための蛍光測定と、UV光吸収測定によるペプチド特異的測定の組合せは、分画の蛋白質含量(吸収に基づく)とトリプトファン含量(蛍光データに基づく)の両方を確立するのに必要とされる情報の全てを得るための非常に便利な方法である。ペプチドの分画のために、ペプチド混合物は好ましくは、0.5−2v/v%のアセトニトリル及び0.05−0.25w/w%のトリフルオロ酢酸の溶液中に希釈する。このような溶液で、カラムクロマトグラフィー、好ましくは逆相カラムでのカラムクロマトグラフィーによって、ペプチドを容易に分離することができる。このために、溶液は好ましくは、1v/v%のアセトニトリル及び0.1w/w%のトリフルオロ酢酸を含む。
【0025】
ペプチド特異的光吸収は、214nmの波長で測定する。
ここで、幾つかの非限定的な実施例によって本発明を更に説明する。
【0026】
実施例1
45%α−ラクトアルブミンを含む5%乳清蛋白質溶液(DMVインターナショナル,オランダ)を脱ミネラル水に溶解する。1M塩酸を用いてpHを2.0に調整する。その後、溶液を50℃に加熱する。
1%ペプシンを加えて、加水分解反応を開始させる。6時間後、pHを5.0に上げ、温度を10℃に下げて反応を停止させる。この温度で4時間保存後、トリプトファンペプチドを遠心分離とそれに次ぐ凍結乾燥で集める。
酵素的全加水分解に基づく特異的技術を用い、トリプトファンを測定する(Garcia, S. E.; Baxter, J. H. (1992) Determination of tryptophan content in infant formulas and medical nutrition. J. AOAC Int. 75: 1112-1119)。EGガイドライン98/64(1998年9月3日;1998年9月19日の刊行物L257/14-23)に基づき、アミノ酸フェニルアラニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、バリン及びメチオニンを測定する。標準ケルダール法を用い、蛋白質を測定する(IDF-FIL 20A, 1986)。得られる生成物は、蛋白質に9.7%のトリプトファンを含む、Trp/LNAAの計算された重要な比を表1に記載する。
【0027】
【表1】
【0028】
実施例2
60%α-ラクトアルブミンを含む乳清蛋白質単離物(WPI)(DMVインターナショナル(オランダ)の実験的生成物)を水溶液に溶解する。希釈リン酸を用い、溶液のpHを調整し、45℃に加熱する。
2%ペプシン(メルク,2500FIP-U/g)を加えて、加水分解を開始させ、2時間行う。85℃で10分間、溶液を低温殺菌することによって反応を停止させる。その後、pHを5.5に上げ、溶液を<15℃に冷却する。10時間後、マイクロ濾過を用いて、トリプトファン含有ペプチドを集める。典型的には、名目分子量カットオフ1μmを有する膜を用いる。その後、ペプチドをスプレー乾燥する。得られる生成物は、蛋白質に9.3%のトリプトファンを含む。
【0029】
実施例3
0.25%及び0.75%E/Sを用い、ペプシン(American Laboratories)によって、実施例1と類似する乳清蛋白質溶液を加水分解した。5時間後、1.0M NaOHを用い、pHを5.2に上げ、溶液を<15℃に冷却することによって、反応を停止させた。
16時間後、遠心分離によって、沈殿蛋白質を獲得した。沈殿したトリプトファンが豊富なペプチドと上清の両方で、関連分析を行った。これらを、以下の表で示す。
【0030】
【表2】
【0031】
実施例4
45%α−ラクトアルブミンを含む10%乳清蛋白質溶液(DMVインターナショナル,オランダ)を脱ミネラル水に溶解する。1M水酸化ナトリウムを用い、pHを7.0に調整する。その後、溶液を50℃に加熱する。
2%ENZECOブロメライン240(Enzyme Development Corporation)を加えることによって、加水分解反応を開始させる。21時間後、溶液を85℃に10分間加熱して、反応を停止させる。次いで、ペプチド混合物を室温に冷却し、リン酸を用いてpHを4.5に調整し、温度を10℃に低下させる。この温度で12時間保存後、トリプトファンペプチドを、遠心分離とそれに次ぐ凍結乾燥によって集める。ペプチド中の得られるトリプトファンの濃度は8%であった。
【0032】
実施例5
5%乳清蛋白質単離物溶液(Davisco)の100ltを調製し、次いで、2%ペプシンを用いて加水分解する。pH3.0で12時間、溶液を加水分解した。30分間溶液を80℃に加熱することによって、反応を停止させた。その後、Celgard NF-PES-10膜を用い、パイロットNFユニットで溶液を限外濾過した。保持物のpHを3.0に制御し、溶液を200%透析濾過まで濾過した。
脱塩後、保持物のpHを5.5に調整し、トリプトファン含有ペプチドの沈殿を容易にするため、溶液を<10℃に冷却する。保存10時間後、遠心分離を用いて沈殿を集めた。その後、ペプチドを乾燥した。
サンプルのトリプトファン濃度と蛋白質濃度はそれぞれ、9.5%と91%であった。以下の表に、ペプチドの組成を記載する。
【0033】
【表3】
【0034】
実施例6 トリプトファンペプチドに特異的なHPLC
ペプチド混合物中でトリプトファン含有ペプチドを同定し、定量するために逆相HPLC法(RPC)を構築し、このアミノ酸の特異的蛍光性質を利用した。ペプチド混合物の溶液を結合緩衝液中で調製した。0.2μmフィルターを用い、これらの溶液を濾過し、次いで逆相クロマトグラフィーで分析した。Widepore C18 5μm RPCカラム(Baker)を用いた。結合緩衝液は、脱ミネラル水/0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)から成っており、アセトニトリル/0.083%TFA緩衝液(緩衝液B)を用い、ペプチドを溶出した。緩衝液Bのレベルを、90分で60%に増加し、その後、20分間100%緩衝液を流すことによって、きつく結合した物質を除去した。
214nmでの吸収と蛍光(励起波長と放射波長はそれぞれ、290nmと340nm)を測定することによって、ペプチドを検出する。
実施例1からの加水分解後のペプチド混合物と沈殿ペプチドを、図1及び2に示す。
【0035】
実施例7
ペプチドは、乳児調合乳で使用できる。モデルレシピは、以下の通りである。
成分 濃度(g/lt)
トリプトファンが豊富なペプチド 10.0
Esprion 580(DMVインターナショナル) 10.0
食用ラクトース(DMVインターナショナル) 30.0
マルトデキストリンDE−20 23.0
コーンシロップ固体 25.0
乳化剤(Sternphil E60;Stern) 5.0
油混合物(45%ひまわり;25%MCT;30%ダイズ油) 40.0
オルトリン酸カルシウム 1.8
炭酸カルシウム 1.3
塩化マグネシウム 0.3
塩化カリウム 0.4
クエン酸三ナトリウム 0.5
水 852.7
合計 1000
【0036】
乳化剤は油分画に溶解する。ペプチド及び炭水化物は、70℃の水の一部に溶解する。ミネラルは別々に溶解する。次いで、油混合物をペプチド/炭水化物溶液に加えて、高剪断力ミキサーを用い3分間混合する。
次いで、前−エマルションを、250バールで2度ホモジナイズする。調合乳は、80℃で15分間加熱することにより低温殺菌し、スプレー乾燥してもよいし(粉末調合乳)、あるいは瓶の中で120℃で10分間滅菌してもよい(液体調合乳)。
【0037】
実施例8
ペプチドは、インスタントドリンク混合物中に含ませることができる。レシピは以下を含む:
トリプトファンが豊富なペプチド 15.0%
乳清蛋白質濃縮物80(Esprion 580;DMVインターナショナル) 60.0%
グルタミンペプチド(WGE80GPU;DMVインターナショナル) 10.0%
グルコドライ(Avebeからのコーンシロップ固体) 5.0%
ビタミン混合物(Roche) 4.90%
ココア粉末(D-11-S,ADM Cocoa,オランダ) 3.00%
フレーバー;バニラJSH00712F,McCormick & Co. 1.15%
フレーバー;チョコレートファッジFF22034,McCormick & Co. 0.95%
甘味料(アスパルテーム, Nutrasweet ) 0.20%
合計 100%
【0038】
乾燥成分を混合し、次いで、水118mlに加える。成分が溶解するように、溶液を混合する。一杯は、粉末混合物35gを含み、それはトリプトファン約525mgを供給する。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、実施例1からのペプチド混合物のOD214nmでの吸収シグナル(上パネル)及び蛍光シグナル(下パネル)を示す。
【図2】 図2は、実施例1からのトリプトファンが豊富なペプチドの分画のOD214nmでの吸収シグナル(上パネル)及び蛍光シグナル(下パネル)を示す。
Claims (15)
- 500−5000ダルトンの分子量を有するトリプトファン含有ペプチドの製造方法であって、
i)トリプトファン含有乳清蛋白質源の酵素的切断によって水性ペプチド混合物を製造すること;
ii)酵素を不活化すること;
iii)水性ペプチド混合物のpHを4.0−6.0に調整し、トリプトファン含有ペプチドの沈殿を形成させること;及び
iv)沈殿したペプチドを単離すること;
の工程を含む方法。 - 工程iii)が20℃未満の温度で行われる、請求項1の方法。
- 蛋白質源が、1つ以上の酸性プロテアーゼ又はシステインプロテアーゼによって切断される、請求項1又は2の方法。
- 蛋白質源が、ペプシン、パパイン及びブロメラインから選択される1つ以上のプロテアーゼによって切断される、請求項3の方法。
- 蛋白質源は、pHが1.5−3.5でペプシンによって切断される、請求項4の方法。
- 水性ペプチド混合物が、工程iii)の前に脱塩される、請求項1〜5のいずれかの方法。
- トリプトファン含有ペプチドが、α−ラクトアルブミン濃縮乳清蛋白質由来である、請求項1〜6のいずれかの方法。
- ペプチド基準で8−15w/w%のトリプトファン含量を有する、請求項1〜7のいずれかの方法によって得られる、トリプトファン濃縮ペプチド混合物。
- 重量基準で少なくとも0.900のTrp/(Phe+Tyr)比を有する、請求項8のペプチド混合物。
- 重量基準で少なくとも0.300のTrp/(Phe+Tyr+Leu+Val+Ile+Met)比を有する、請求項8又は9のペプチド混合物。
- 食品成分としての使用のための請求項8〜10のいずれかのペプチド混合物。
- 医薬中の活性成分としての使用のための請求項8〜10のいずれかのペプチド混合物。
- セロトニン、トリプタミン、ニコチン酸又はメラトニンの不十分な合成に関連する疾患の治療のための活性成分としてヒト医薬又は獣医学医薬において使用される、請求項8〜10のいずれかのペプチド混合物。
- 悪性細胞増殖に対する医薬中の活性成分としての使用のための請求項8〜10のいずれかのペプチド混合物。
- 請求項8〜10のいずれかのペプチド混合物を含む食品製品。
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