JP4636922B2 - No産生抑制作用を有する化合物、抗アレルギー剤及びno産生抑制作用を有する化合物の製造方法 - Google Patents
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1)アルピニア ガランガの80%含水アセトンエキスの製法(抽出工程)
アルピニアガランガとしては、タイ産の天然品を用いた。このアルピニアガランガの根茎の2.1kgを粉砕したものを、約10重量倍(20L)の80%含水アセトン(ナカライテスク社製の特級アセトンと蒸留水との80:20重量比の混合液)に加え、室温で一昼夜(24時間)冷浸して、抽出した。抽出後、ろ紙(アドバンテック社製No.2ろ紙)にてろ過後、抽出残渣にさらに80%含水アセトン(20L)を加え、室温で一昼夜(24時間)冷浸して、同様にろ過を行った。このような抽出を合計3回行い、その抽出液を合わせた後、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下溶媒を留去し、アルピニア ガランガの80%含水アセトン抽出エキス138g(使用したアルピニアガランガに対して
6.6重量%、以下単に抽出エキスと言う。)を得た。
イ)抽出エキスのクロマト分離
1)で得た抽出エキス138gを、順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア社製、BW−200、150−350mesh、3.0kg、移動相:n−ヘキサン:酢酸エチル(10:1→5:1)→メタノール)を使用し、下記の態様で溶離液を流入した後、画分毎に減圧下溶媒を留去し、分画1〜分画13を得た。
分画1(0.7g)、分画2(2.3g)、分画3(0.5g)、分画4(2.8g)、分画5(23.0g)、分画6(1.7g)、分画7(2.6g)、分画8(3.6g)、分画9(1.9g)、分画10(5.8g)、分画11(5.0g)、分画12(6.3g)、分画13(73.8g)。
分画1〜分画13について、リポ多糖で刺激したマウス腹腔マクロファージからのNO産生阻害作用(阻害活性:IC50値)を培養液中に蓄積したNO2 −を指標に調べたところ、分画9が特に強力な阻害作用を示した。又、分画11も阻害作用を示した。そこで、この分画9(1.9g)をさらに逆相カラムクロマトグラフィー(富士シリシア社製、Chromatorex ODS DM1020T、100−200mesh、60g、移動相:メタノール:水(30:70→50:50→70:30、v/v、それぞれ300mL)→メタノールのみ(800mL))にて分離した後、減圧下溶媒を留去し、100mg(0.0048%)の分画a(純度95%以上)を得た。後述するように、分画aは構造式(1)で示される化合物であることが確認された。
分画11(5.0g)を、逆相カラムクロマトグラフィー[富士シリシア社製、Chromatorex ODS DM1020T、100−200mesh、150g、移動相:メタノール:水(40:60→50:50→60:40→70:30、v/v、それぞれ700mL)→メタノールのみ(1600mL)]にて分離した後、減圧下溶媒を留去し、7分画[分画11−1(828mg)、分画11−2(696mg)、分画11−3(379mg)、分画11−4(1169mg)、分画11−5(911mg)、分画11−6(351mg)、分画11−7(666mg)]を得た。
前記1.で得られた分画A〜Dとして得られた成分ガランガナール、ガランガンノールA、BおよびCについて、質量スペクトル(MS)、紫外線吸収スペクトル(UV)、赤外線吸収スペクトル(IR)、並びに1Hおよび13C核磁気共鳴スペクトル(NMR)の分析を実施した。これらの結果を以下に示すが、これらの結果より、分画aは、構造式(1)で示される化合物であり、分画bは、構造式(2)で示される化合物とその鏡像体の混合物であり、分画cは、構造式(3)で示される化合物とその鏡像体の混合物であり、分画dは、構造式(4)で示される化合物とその鏡像体の混合物であることが確認された。
分画aとして得られた白色粉末についての分析結果を以下に示す。
測定値: 280.1094 [C18H16O3 (M+)の計算値: 280.1099]
・UV(MeOH) : λmax (logε) = 263 (4.14), 314 (3.98)
・IR(KBr) : νmax = 3325, 1661, 1653, 1601, 1514, 1447, 1173 cm-1
・1H−NMR(500 MHz, CD3OD) :
3.31 (1H, m), 3.39 (1H, dd-like), 9'-H2], 6.10 (1H, ddd, J=5.8, 5.8, 5.8 Hz, 8'-H), 6.28 (1H, d, J=15.8 Hz, 7'-H), 6.68, 7.14 (2H each, both d, J=8.6 Hz, 3',5'-H and 2', 6'-H), 6.86, 7.53 (2H each, both d, J=8.8 Hz, 3,5-H and 2,6-H), 7.44 (1H, s, 4-H), 9.52 (1H, s, 9-H).
・13C−NMR (125 MHz, CD3OD),δc: 28.6、116.3、116.8、123.9、127.5、128.3、130.5、131.8、133.7、138.4、153.7、157.9、161.1、197.2、
・EI−MS: m/z (rel. Int.) = 280 (M+, 100), 251 (M+-CHO, 40), 186 (M+-C6H6O, 17), 173 (M+-C7H7O, 97), 120 (C8H8O+, 28), 107 (C7H7O+, 42)
分画bとして得られた白色粉末についての分析結果を以下に示す。
・高分解EI−MS (m/z)
測定値: 300.1366 [C18H20O3 (M+)の計算値: 300.1361]
・UV(MeOH) : λmax (logε) = 262 (4.33)
・IR(KBr) : νmax = 3649, 1653, 1559, 1509, 1458 cm-1
・1H−NMR(500 MHz, CD3OD):
1.92 (1H, m, 8-H), 2.23, 2.33 (1H each, both m, 9'-H2), [3.40 (1H, dd, J= 5.3, 10.9 Hz), 3.56 (1H, dd, J= 6.0, 10.9 Hz), 9-H2], 4.74 (1H, d, J= 5.9 Hz, 7-H), 6.00 (1H, ddd, J= 6.9, 7.7, 16.0 Hz, 8'-H), 6.28 (1H, d, J= 16.0 Hz, 7'-H), 6.68, 7.14 (2H each, both d, J= 8.6 Hz, 3', 5'-H and 2', 6'-H), 6.76, 7.18 (2H each, both d, J= 8.6 Hz, 3, 5-H and 2, 6-H)
・13C−NMR (125 MHz, CD3OD),δc: 30.5、49.5、62.6、74.5、115.7、116.0、126.6、127.9、128.4、130.8、132.2、135.6、157.3
・EI−MS: m/z (rel. Int.) = 300 (M+, 4), 282 (M+-H2O, 14), 252 (44), 158 (27), 145 (62), 131 (50), 120 (C8H8O+, 49), 107 (C7H7O+, 100)
分画cとして得られた白色粉末についての分析結果を以下に示す。
・高分解EI−MS (m/z)
測定値: 300.1358 [C18H20O3 (M+)の計算値: 300.1361]
・UV(MeOH) : λmax (logε) = 262 (4.35)
・IR(KBr) : νmax = 3649, 1653, 1559, 1507, 1458 cm-1
・1H−NMR(500 MHz, CD3OD):
1.92 (1H, m, 8-H), 2.01, 2.10 (1H each, both m, 9'-H2), [3.65 (1H, dd, J= 5.3, 11.1 Hz), 3.78 (1H, dd, J= 4.8, 11.1 Hz), 9-H2], 4.62 (1H, d, J= 7.1 Hz, 7-H), 5.90 (1H, ddd, J= 6.8, 7.2, 15.8 Hz, 8'-H), 6.19 (1H, d, J= 15.8 Hz, 7'-H), 6.68, 7.12 (2H each, both d, J= 8.4 Hz, 3',5'-H and 2', 6'-H), 6.77, 7.18 (2H each, both d, J= 8.4 Hz, 3,5-H and 2,6-H)
・13C−NMR (125 MHz, CD3OD),δc: 32.3、 48.8、 63.1、 76.3、 115.8、 116.0、 126.1、 127.9、 128.9、130.6、132.3、 135.5、 157.3、 157.6
・EI−MS: m/z (rel. Int.) = 300 (M+, 1), 282 (M+-H2O, 6), 252 (84), 158 (46), 145 (95), 131 (49), 120 (C8H8O+, 24), 107 (C7H7O+, 100)
分画dとして得られた白色粉末についての分析結果を以下に示す。
・高分解EI−MS (m/z)
測定値: 432.1934 [C18H20O3 (M+)の計算値: 432.1937]
・UV(MeOH) : λmax (logε) = 263 (4.31)
・IR(KBr) : νmax = 3650, 3260, 1654, 1609, 1516, 1456, 1229, 1171, 1043 cm-1
・1H−NMR(500 MHz, pyridine-d5):
1.45 (1H, ddd, J= 4.9, 13.4, 13.7 Hz, 9ax-H), 1.82 (1H, ddd, J= 7.5, 7.6, 14.0 Hz), 1.89 (1H, br dd, J= ca. 3, 14 Hz, 9eq-H), 2.14 (1H, m), 9'-H2], 2.14 (1H, m, 8''-H), 2.30 (1H, m, 8-H), 3.86 (1H, dd, J= 2.5, 11.3 Hz, 9''ax-H), 4.19 (1H, d, J= 9.7 Hz, 7-H), 5.04 (1H, br d, J= ca. 11 Hz, 9''eq-H), 5.51 (1H, d, J= 10.4 Hz, 7''-H), 5.89 (1H, ddd, J= 7.3, 7.6, 15.9 Hz, 8'-H), 6.26 (1H, d, J= 15.9 Hz, 7'-H), 7.15, 7.32 (2H each, both d, J= 8.6 Hz, 3',5'-H and 2',6'-H), 7.20, 7.61 (2H each, both d, J= 8.6 Hz, 3'',5''-H and 2'',6''-H), 7.24, 7.56 (2H each, both d, J= 8.6 Hz, 3,5-H and 2,6-H)
・13C−NMR (125 MHz, pyridine-d5),δc: 31.8、 35.9、 38.8、 43.4、 69.1、 72.4、 85.7、 116.0、 116.4、 123.8、 125.4、127.9、 128.7、 129.5、 129.8、 131.5、 133.3、 136.6、 158.2、 158.6
・EI−MS: m/z (rel. Int.) = 432 (M+, 1), 414 (M+-H2O, 2), 107 (C7H7O+, 23), 94 (C6H6O+, 100)
前記で得られたガランガナール、ガランガンノールA、B及びC、並びにL-NMMA (NG-monomethyl-L-arginine、NO合成阻害作用物質であり、比較対照薬として用いた。)について、下記の方法により、マウス腹腔マクロファージからのNO産生抑制作用を検討した。その結果を表1に示す。
ddY 系雄性マウス(体重約30g)に4%チオグリコール培地(日水製薬)2mlを腹腔内に投与し、3日後に腹部の体皮を剥離し、氷冷したCa2+、Mg2+不含リン酸緩衝化生理食塩水[PBS(−)]の7mLで腹腔内を洗浄し、洗浄液を回収した。回収した洗浄液を遠心分離(1,000 rpm, 10 min, 4 ℃)し、PBS(−)で2回洗浄した後に、5%ウシ胎仔血清(FCS)、100 units/mLペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン含有RPMI-1640 培地 (Sigma 社) に懸濁した。
Claims (7)
- アルピニアガランガ(Alpinia galanga)の根茎を、アセトンまたは炭素数6以下のアルコールを15重量%以上含む水溶液により抽出し、抽出物を、クロマトグラフィーにより分画処理して得られたことを特徴とする請求項1又は請求項4に記載のNO産生抑制作用を有する化合物。
- 請求項1、請求項4及び請求項5のいずれか1項に記載のNO産生抑制作用を有する化合物を含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
- アルピニアガランガ(Alpinia galanga)の根茎を、アセトンまたは炭素数6以下のアルコールを15重量%以上含む水溶液により抽出し、抽出物を、クロマトグラフィーにより分画処理して得られた化合物からなることを特徴とする請求項2又は請求項3に記載のNO産生抑制剤。
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