JP4629104B2 - 4−オキソキノリン誘導体および抗hiv剤を含む併用剤 - Google Patents
4−オキソキノリン誘導体および抗hiv剤を含む併用剤 Download PDFInfo
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Description
本発明は、(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(「化合物A」)または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を少なくとも一種の他の抗HIV剤と組み合わせて含む、HIV感染を治療するまたはインテグラーゼを阻害するための併用治療に関する。幾つかの実施態様では、本発明は、化合物Aまたは医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を、逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤から選択される少なくとも一種の他の抗HIV剤と組み合わせて含む、併用剤の使用に関する。他の抗HIV剤と併用される場合、化合物Aは、既存療法よりもヒトに対して副作用がほとんど無い併用治療を提供し得る。
HIV(ヒト免疫不全ウイルス)は、レトロウイルスであって、AIDS(後天性免疫不全症候群)の原因ウイルスである。HIVは、ヘルパーT細胞、マクロファージおよび樹状細胞のようなCD4陽性細胞群を標的とし、これらの免疫担当細胞を破壊して免疫不全を引き起こす。
本発明は、一以上のこれらの必要性を打開し、かつさらに関連した有用性を提供する。
本発明の化合物Aとは異なる公知化合物としては、以下が記載されている。
発明者らは、(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(「化合物A」)または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を、少なくとも一種の他の抗HIV剤と併用することが、HIV感染を治療するまたはインテグラーゼを阻害するための併用治療として非常に効果的であることを発見した。本発明の新規抗ウイルス併用剤は、抗ウイルス活性に必要とされる各薬剤の有効量を減少し得る治療方法を提供し、それによって細胞毒性を減少させるだけではなく、複数の機構を通じてウイルスを攻撃する結果として完全な抗ウイルス効果を改善させ得る治療方法を提供する。同様に、該新規抗ウイルス併用剤は、単回治療に対するウイルス抵抗性の進行を回避するための方法を提供し、それによって医師により有効な治療を提供する手段を提供する。
[2](b)が、少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤を含む、[1]記載の剤。
[3]少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン(AZT)、ラミブジン(3TC)、テノホビル(PMPA)、およびエファビレンツから選択される、[2]記載の剤。
[4]少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、(i)AZTと3TCとの併用および(ii)PMPAと3TCとの併用から選択される組合せである、[2]記載の剤。
[5](b)が、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤を含む、[1]記載の剤。
[6]少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が、インジナビルおよびネルフィナビルから選択される、[5]記載の剤。
[7](b)が、HIV−1プロテアーゼ阻害剤である、[1]記載の剤。
[8](a)および(b)が、哺乳動物に連続投与される、[1]記載の剤。
[9](a)および(b)が、哺乳動物に同時投与される、[1]記載の剤。
[10](a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に経口投与される、[1]記載の剤。
[12]非経口投与が、静脈内投与である、[11]記載の剤。
[13](a)および(b)が、単一の組成物として一緒に処方される、[1]記載の剤。
[14](a)および(b)が、別々の組成物として処方される、[1]記載の剤。
[15](a)、(b)または(a)および(b)の両方が、哺乳動物に毎日投与される、[1]記載の剤。
[16](a)が、一日あたり約0.01mgから約1gの範囲内で哺乳動物に投与される、[1]記載の剤。
[17]活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を組み合わせて含む、抗HIV剤。
[18](b)が、少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤を含む、[17]記載の剤。
[19]少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン(AZT)、ラミブジン(3TC)、テノホビル(PMPA)、およびエファビレンツから選択される、[18]記載の剤。
[21](b)が、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤を含む、[17]記載の剤。
[22]少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が、インジナビルおよびネルフィナビルから選択される、[21]記載の剤。
[23](b)が、HIV−1プロテアーゼ阻害剤である、[17]記載の剤。
[24](a)および(b)が、哺乳動物に連続投与される、[17]記載の剤。
[25](a)および(b)が、哺乳動物に同時投与される、[17]記載の剤。
[26](a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に経口投与される、[17]記載の剤。
[27](a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に非経口投与される、[17]記載の剤。
[28]非経口投与が、静脈内投与である、[27]記載の剤。
[29](a)および(b)が、単一の組成物として一緒に処方される、[17]記載の剤。
[30](a)および(b)が、別々の組成物として処方される、[17]記載の剤。
[32](a)が、一日あたり約0.01mgから約1gの範囲内で哺乳動物に投与される、[17]記載の剤。
[33]活性成分として(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む剤、および活性成分として(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を含む剤を組み合わせて含む、HIV感染治療用キット。
[34](b)が、少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤を含む、[33]記載のキット。
[35]少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン(AZT)、ラミブジン(3TC)、テノホビル(PMPA)、およびエファビレンツから選択される、[34]記載のキット。
[36]少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、(i)AZTと3TCとの併用および(ii)PMPAと3TCとの併用から選択される組合せである、[34]記載のキット。
[37](b)が、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤を含む、[33]記載のキット。
[38]少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が、インジナビルおよびネルフィナビルから選択される、[37]記載のキット。
[39](b)が、HIV−1プロテアーゼ阻害剤である、[33]記載のキット。
[40](a)および(b)が、哺乳動物に連続投与される、[33]記載のキット。
[42](a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に経口投与される、[33]記載のキット。
[43](a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に非経口投与される、[33]記載のキット。
[44]非経口投与が、静脈内投与である、[43]記載のキット。
[45](a)、(b)または(a)および(b)の両方が、哺乳動物に毎日投与される、[33]記載のキット。
[46](a)が、一日あたり約0.01mgから約1gの範囲内で哺乳動物に投与される、[33]記載のキット。
[47]活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む、インテグラーゼ阻害剤であって、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、インテグラーゼ阻害剤。
[48]哺乳動物に投与される、[47]記載の阻害剤。
[49]インビトロでインテグラーゼを含むサンプルに加えられる、[47]記載の阻害剤。
[50]活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を組み合わせて含む、インテグラーゼ阻害剤。
[52]インビトロでインテグラーゼを含むサンプルに加えられる、[50]記載の阻害剤。
[53]活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む剤、および活性成分として、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を含む剤を組み合わせて含む、インテグラーゼ阻害用キット。
[54]哺乳動物に投与される、[53]記載のキット。
[55]インビトロでインテグラーゼを含むサンプルに加えられる、[53]記載のキット。
[56]活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含むHIV複製阻害剤であって、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、HIV複製阻害剤。
[57]活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を組み合わせて含む、HIV複製阻害剤。
[58]活性成分として(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む剤、および活性成分として(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を含む剤を組み合わせて含む、HIV複製阻害用キット。
[59]活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む抗ウイルス剤であって、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、抗ウイルス剤。
[60]活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を組み合わせて含む、抗ウイルス剤。
[62](b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と組み合わされた、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[63]抗HIV剤を製造するための、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩の使用であって、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、使用。
[64](b)が、少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤を含む、[63]記載の使用。
[65]少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン(AZT)、ラミブジン(3TC)、テノホビル(PMPA)、およびエファビレンツから選択される、[64]記載の使用。
[66]少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、(i)AZTと3TCとの併用および(ii)PMPAと3TCとの併用から選択される組合せである、[64]記載の使用。
[67](b)が、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤を含む、[63]記載の使用。
[68]少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が、インジナビルおよびネルフィナビルから選択される、請求項67記載の使用。
[69](b)が、HIV−1プロテアーゼ阻害剤である、[63]記載の使用。
[70](a)および(b)が、哺乳動物に連続投与される、[63]記載の使用。
[72](a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に経口投与される、[63]記載の使用。
[73](a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に非経口投与される、[63]記載の使用。
[74]非経口投与が、静脈内投与である、[73]記載の使用。
[75](a)および(b)が、単一の組成物として一緒に処方される、[63]記載の使用。
[76](a)および(b)が、別々の組成物として処方される、[63]記載の使用。
[77](a)、(b)または(a)および(b)の両方が、哺乳動物に毎日投与される、[63]記載の使用。
[78](a)が、一日あたり約0.01mgから約1gの範囲内で哺乳動物に投与される、[63]記載の使用。
[79]抗HIV剤を製造するための、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質の併用使用。
[80](b)が、少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤を含む、[79]記載の使用。
[82]少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、(i)AZTと3TCとの併用および(ii)PMPAと3TCとの併用から選択される組合せである、[80]記載の使用。
[83](b)が、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤を含む、[79]記載の使用。
[84]少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が、インジナビルおよびネルフィナビルから選択される、[83]記載の使用。
[85](b)が、HIV−1プロテアーゼ阻害剤である、[79]記載の使用。
[86](a)および(b)が、哺乳動物に連続投与される、[79]記載の使用。
[87](a)および(b)が、哺乳動物に同時投与される、[79]記載の使用。
[88](a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に経口投与される、[79]記載の使用。
[89](a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に非経口投与される、[79]記載の使用。
[90]非経口投与が、静脈内投与である、[89]記載の使用。
[92](a)および(b)が、別々の組成物として処方される、[79]記載の使用。
[93](a)、(b)または(a)および(b)の両方が、哺乳動物に毎日投与される、[79]記載の使用。
[94](a)が、一日あたり約0.01mgから約1gの範囲内で哺乳動物に投与される、[79]記載の使用。
[95]インテグラーゼ阻害剤の製造のための、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩の使用であって、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、使用。
[96]インテグラーゼ阻害剤が哺乳動物に投与される、[95]記載の使用。
[97]インテグラーゼ阻害剤がインビトロでインテグラーゼを含むサンプルに加えられる、[95]記載の使用。
[98]インテグラーゼ阻害剤の製造のための、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質の併用使用。
[99]インテグラーゼ阻害剤が哺乳動物に投与される、[98]記載の使用。
[100]インテグラーゼ阻害剤がインビトロでインテグラーゼを含むサンプルに加えられる、[98]記載の使用。
[102]HIV複製阻害剤の製造のための、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質の併用使用。
[103]抗ウイルス剤の製造のための、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩の使用であって、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、使用。
[104]抗ウイルス剤の製造のための、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質の併用使用。
[105](b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、ならびに(a)および(b)の組み合わせがHIV感染の治療に使用することができる、または使用すべきであることを記載したそれらに関する記載物を含む商業パッケージ。
[106](b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、ならびに(a)および(b)の組み合わせがインテグラーゼの阻害に使用することができる、または使用すべきであることを記載したそれらに関する記載物を含む商業パッケージ。
[107](b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、ならびに(a)および(b)の組み合わせがウイルス感染の治療に使用することができる、または使用すべきであることを記載したそれらに関する記載物を含む商業パッケージ。
I.定義
化合物Aは、(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸であって、下記構造式:
多剤併用治療に用いられるべき他の抗HIV剤および他の抗HIV作用物質の例としては、抗HIV抗体、HIVワクチン、インターフェロンなどのような免疫賦活剤、HIVリボザイム、HIVアンチセンス薬、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ウイルスにより認識される宿主細胞の結合受容体(CD4、CXCR4、CCR5など)とウイルスとの間の結合の阻害剤などが挙げられる。
本発明の、化合物Aと少なくとも一種の他の抗HIV剤との併用剤は、抗HIV剤、インテグラーゼ阻害剤、抗ウイルス剤などとして、哺乳動物(ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ブタなど)に投与され得る。
母体から胎児へのHIV伝染を防止するための投与量は、100mgを毎日5回、または200mgを毎日3回である。妊娠14週〜34週の間に治療を開始し、陣痛の時まで治療を続けるべきである。陣痛および分娩の間は、2mg/kgを1時間以上かけて静脈内投与し、続けて臍帯が切断されるまで1mg/kg/hrで投与されるべきである。
例えば試験化合物を、化合物Aまたは化合物Aに少なくとも一種の他の公知の抗HIV剤を加えたものと組み合わせて、HIV感染細胞培養物中に添加し、細胞培養物中のレトロウイルスの複製を測定し、標準サンプル(例、試験化合物を含まないサンプル、試験化合物のみ含むサンプル、または他のそれらのバリアント)と比較することができる。結果の比較によって、例えば化合物Aまたは化合物Aに少なくとも一種の他の公知の抗HIV剤を加えた併用治療において有益に用いられ得る試験化合物が示されるだろう。幾つかの実施態様では、特に有益な試験化合物は、化合物Aまたは化合物Aに少なくとも一種の他の公知の抗HIV剤を加えたものと併用される場合のそれらの相乗効果によって同定されるだろう。
本発明の併用剤は、比較的低い細胞毒性と共に、高いHIV阻害活性を有する。
さらに、本発明の非限定の例は、以下のとおりである。
本発明の化合物Aの製造方法の例を以下に示す。しかしながら、本発明の化合物Aの製造方法は、この例に限定されない。他の方法は、当業者に容易に明らかであろう。
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0.72(3H, d, J=6.6Hz), 1.10 (3H, d, J=6.6Hz), 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.27 (1H, br), 3.77 (1H, br), 3.86(1H, br), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 4.56(1H, br), 5.12 (1H, t, J=4.9Hz), 8.09(1H, d, J=11.1Hz), 8.62 (1H, d, J=7.5Hz), 8.68(1H, s)
MS(ESI): M+ 448
アルゴン気流下、亜鉛粉末(113.02 g, 1.73 mol)をテトラヒドロフラン(350 ml)中に懸濁し、1,2−ジブロモエタン(1.207 ml, 14.00 mmol)および塩化トリメチルシリル(8.88 ml, 70.00 mmol)を60℃で加えた。混合物を30分加熱して攪拌した。臭化3-クロロ−2−フルオロベンジル(406.73 g, 1.82 mol)のテトラヒドロフラン(700 ml)溶液を60℃で滴下して加えた。混合物を1時間加熱して攪拌し、臭化3−クロロ−2−フルオロベンジル亜鉛の溶液を得た。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0.71 (3H, d, J=6.5Hz), 1.13 (3H, d, J=6.5Hz), 2.36 (1H, br), 3.77(1H, br), 3.94 (1H, br), 4.25 (2H, s), 4.77(1H, br), 5.16 (1H, t, J=2.4Hz), 7.19-7.23(1H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.48-7.52(1H, m), 8.24-8.28 (2H, m), 9.00 (1H, s), 15.00 (1H, s)
MS(ESI): M+ 436
1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J=6.5Hz), 1.16 (3H, d, J=6.5Hz), 2.30-2.50 (1H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.80-4.90 (1H, m), 5.19 (1H, t, J=5.2Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448.
本発明の化合物AのHIVインテグラーゼ阻害活性の評価方法を、以下で説明する。
HIVインテグラーゼ全長遺伝子(J. Virol., 67, 425-437 (1993))の185番目のフェニルアラニンをヒスチジンに置換し、プラスミドpET21a(+)(Novagen)の制限酵素NdeI−XhoIサイトに挿入することで、インテグラーゼ発現ベクターpET21a−IN−F185Hを構築した。
(i)で得られたプラスミドpET21a−IN−F185Hを形質変換した組換え大腸菌BL21(DE3)を、アンピシリンを含む液体培地中、30℃で振盪培養した。培養物が対数増殖期に達したら、インテグラーゼ遺伝子の発現を促進させるためにイソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシドを加えた。インテグラーゼタンパク質の蓄積を促進させるために、3時間続けて培養し、組換え大腸菌を遠心分離によってペレットで回収し、−80℃で保存した。
以下のDNA(Greinerの方法を用いて合成したもの)をTEバッファー(10 mM トリス−塩酸(pH 8.0), 1 mM EDTA)中に溶解し、ドナーDNA、ターゲットDNAと混合し、各相補鎖(プラスおよびマイナス鎖)を1μMとした。二本鎖DNAを得るために、混合物を95℃で5分間、80℃で10分間、70℃で10分間、60℃で10分間、50℃で10分間次いで40℃で10分間加熱し、25℃で保存した。これを試験に用いた。
ドナー プラス鎖:5’−ビオチン−ACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA−3’(配列番号1)
ドナー マイナス鎖:5’−ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAG−3’(配列番号2)
ターゲット プラス鎖:5’−TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig−3’(配列番号3)
ターゲット マイナス鎖:5’−AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig−3’(配列番号4)
ドナーDNAをTEバッファーで10nMに希釈し、その50μlをストレプトアビジンコートされたマイクロタイタープレート(Roche)の各ウェルに加え、37℃で60分間吸着させた。DNAを、0.1%Tween20を含むリン酸バッファー(Dulbecco PBS、三共純薬株式会社)およびリン酸バッファーで洗浄した。次いで、以下の組成(反応混合液で希釈した化合物A(10μl)および100μg/mlインテグラーゼタンパク質(10μl))を有する反応混合液(70μl)を各ウェルに加え、37℃で60分間反応させた。
次いで、50nMのターゲットDNA(10μl)を加えて37℃で10分間反応させ、0.1%Tween20を含むリン酸バッファーで洗浄して反応を停止させた。次いで、100 mU/mlのペルオキシダーゼ標識された抗ジゴキシゲニン抗体溶液(Roche, 100 μl)を加え、混合物を37℃で60分間反応させ、続けて0.1%Tween20を含むリン酸バッファーで洗浄した。ペルオキシダーゼ発色液(Bio Rad, 100 μl)を加え、室温で4分間反応させた。発色反応は1N硫酸(100 μl)を加えることで停止させた。450nmにおける吸光度を測定した。
[1−(試験サンプル−ブランク)/(コントロール−ブランク)]×100。
試験サンプル=試験化合物存在下におけるウェルの吸光度。
コントロール=試験化合物非存在下におけるウェルの吸光度。
ブランク=試験化合物非存在下、インテグラーゼタンパク質非存在下におけるウェルの吸光度。
による阻害率から計算した。
本発明の化合物Aと公知の抗HIV剤の併用使用の効果が、以下に示すように決定された。
化合物Aの20mMストック液を、DMSOを希釈剤として用いて調製した。化合物Aは、4nMを最高容量として、段階的な1:2希釈の8つの濃度で試験した。他の抗HIV剤(AZT、3TC、PMPA、エファビレンツ、インジナビル、ネルフィナビル、AZT/3TCおよびPMPA/3TC)は、Southern Research Institute (Frederick, Maryland 21701)から提供された。併用試験における分析のために、AZTは滅菌水に溶解し、その他のコントロール化合物はDMSOに溶解した。AZT/3TCは、0.025μM/0.25μM(1:10)の割合で混合し、PMPA/3TCは、12.5μM/0.25μM(50:1)の割合で混合した。全ての場合においてDMSO終濃度は<0.25%であり、この濃度は、記載したアッセイにおいて影響が無いことが既に示されている。
1.抗HIV−1細胞保護作用アッセイ
а.細胞調製
抗ウイルスアッセイで使用する前に、CEM−SS細胞をT−75フラスコで継代した。アッセイを行う日に確実に感染時に細胞が指数増殖期になるよう、該細胞を1:2に分けた。
血球計算器およびトリパンブルー色素排除試験を用いて、全細胞数および生存率の定量を行った。アッセイで用いられる細胞の細胞生存率は95%より上であった。組織培養培地(RPMI 1640 supplemented with 10% FBS)で細胞を5×104細胞/mlに再懸濁し、薬剤を含むマイクロタイタープレートに50μlの容量で加えた。
これらの試験で用いられるウイルスは、リンパ球指向性ウイルス株HIV−1IIIBである。このウイルスは、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得たものであり、ストックウイルスの産生のために、CEM−SS細胞中で増殖させた。各アッセイのために、前力価測定したウイルスのアリコットをフリーザー(−80℃)から取り出し、次いで生物学的に安全なキャビネット中、室温までゆっくり溶解させた。該ウイルスは、各ウェルに50μl容量で加えたウイルス量が、感染後6日間で85%〜95%の細胞死をもたらすように決定された量となるように、組織培養培地中に再懸濁および希釈された。CEM−SS細胞における終末点滴定によるTCID50計算は、これらのアッセイの感染多重度が約0.01であることを示した。
試験プレートのフォーマットは以下の様に標準化された。各プレートは、実験ウェル(薬剤+細胞+ウイルス)と同様に、細胞コントロールウェル(細胞のみ)、ウイルスコントロールウェル(細胞+ウイルス)、薬剤細胞毒性ウェル(細胞+薬剤のみ)、薬剤比色分析コントロールウェル(薬剤のみ)を含む。各ウェルの最終容量は200μlであった。サンプルは、チェッカーボード希釈スキーム(checkerboard dilution scheme)を用いて三重測定(一実験あたりn=3)で評価された;薬剤A(AZT、3TCなど)の各5つの濃度を、化合物Aの9つの異なる濃度との組合せで評価する;抗ウイルス効果および細胞毒性は、実験終末点でMTS染色によってモニターした。
アッセイ終了時、細胞生存率の決定、及び、化合物毒性の定量をするために、アッセイプレートを可溶性テトラゾリウムに基づいた色素であるMTS(CellTiter96 Reagent, Promega)で染色した。MTSは代謝的に活性な細胞のミトコンドリア内酵素によって代謝され、可溶性のホルマザン生成物を生じ、細胞生存率および化合物毒性の迅速な定量解析を可能とする。MTSは使用前調製を必要としない安定な溶液である。アッセイの終了時に、ウェルごとに20μlのMTS試薬が加えられた。次いでHIV細胞保護アッセイのために該マイクロタイタープレートを37℃で4〜6時間インキュベートした;インキュベーションの間隔は、最適の色素還元を与えるために経験的に決定された時間に基づいて選択された。蓋の代わりに接着プレートシーラーが用いられ、可溶性のホルマザン生成物を混合するためにシールされたプレートを数回反転し、Molecular Devices Vmaxプレートリーダーを用いて該プレートを490/650nmで分光光度法で読み込んだ。
薬剤併用試験の解析は、Prichard and Shipmanの方法(Antiviral Research 14:181-206 [1990])に従った統計的評価と、上記した抗HIVアッセイの手法を用いて行った。抗ウイルス併用試験は、上記したようにHIV−1IIIBウイルス株を用いてCEM−SS細胞で行った。薬剤(AZT、3TC、PMPA、エファビレンツ、インジナビル、ネルフィナビル、AZT/3TCまたはPMPA/3TC)の5つの濃度を、化合物Aの9つの濃度との様々な組合せで試験した。薬剤併用の効果は、単独で試験した場合の各化合物の活性に基づいて計算した。
化合物Aはインテグラーゼ特異的な高い阻害活性を有するため、他の抗HIV剤と併用される場合、ヒトに対し副作用の少ない併用治療を提供できる。
配列番号1:HIVインテグラーゼ活性決定のための、ドナー プラス鎖
配列番号2:HIVインテグラーゼ活性決定のための、ドナー マイナス鎖
配列番号3:HIVインテグラーゼ活性決定のための、ターゲット プラス鎖
配列番号4:HIVインテグラーゼ活性決定のための、ターゲット マイナス鎖
Claims (64)
- 活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む抗ヒト免疫不全ウイルス(HIV)剤であって、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、抗HIV剤。
- (b)が、少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤を含む、請求項1記載の剤。
- 少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、
ジドブジン、
ラミブジン、
サニルブジン、
ジダノシン、
ザルシタビン、
硫酸アバカビル、
ネビラピン、
エファビレンツ、
メシル酸デラビルジン、
ジドブジンとラミブジン、
硫酸アバカビルとラミブジンとジドブジン、
エミビリン、
3’−アジド−2',3'−ジデオキシチミジン−5’−H−ホスホネート、
3’−フルオロ−3’−デオキシチミジン、
チオホスホノギ酸、
カルバミン酸5−[(3,5−ジクロロフェニル)チオ]−4−イソプロピル−1−(4−ピリジルメチル)イミダゾール−2−メタノール、
テノフォビル、
フマル酸テノフォビルジソプロキシル、
(4S)−6−クロロ−4−[(1E)−シクロプロピルエテニル]−3,4−ジヒドロ−4−トリフルオロメチル−2(1H)−キナゾリノン、
(4S)−6−クロロ−4−(シクロプロピルエチニル)−3,4−ジヒドロ−4−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キナゾリノン、
(−)−β−D−2,6−ジアミノプリンジオキソラン、
4−[[4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル、
2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシ−5−フルオロシチジン、
N−[(S)−[[(1R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1−メチルエトキシ]メチル]フェノキシホスフィニル]−L−アラニン 1−メチルエチルエステル、
4−[[6−アミノ−5−ブロモ−2−[(4−シアノファニル)アミノ]−4−ピリミジニル]オキシ]−3,5−ジメチルベンゾニトリル、
4−アミノ−1−[(2R,4R)]−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサチオラン−4−イル]−2(1H)−ピリミジノン、
5−[(3,5−ジクロロフェニル)チオ]−4−(1−メチルエチル)−1−(4−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−2−メタノール 2−カルバメート、
N−[4−クロロ−3−[(3−メチル−2−ブテン−1−イル)オキシ]フェニル]−2−メチル−3−フランカルボチオアミド、
エムトリシタビン、
アジドチミジンホスホン酸塩、
(4S)−6−クロロ−4−[(1E)−2−シクロプロピルエテニル]−3,4−ジヒドロ−4−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キナゾリノン、
エトラビリン、
3’−フルオロ−2’,3’−ジデオキシグアノシン、
硫酸アバカビルとラミブジン、および
N−[[4−[[2−[2−(3−クロロ−5−シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル]アミノ]−3−メチルフェニル]スルホニル]プロパンアミド 一ナトリウム塩
から選択される、請求項2記載の剤。 - 少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン(AZT)、ラミブジン(3TC)、テノホビル(PMPA)、およびエファビレンツから選択される、請求項2記載の剤。
- 少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、(i)AZTと3TCの併用および(ii)PMPAと3TCの併用から選択される組合せである、請求項2記載の剤。
- (b)が、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項1記載の剤。
- 少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が、
硫酸インジナビルエタノレート、
メシル酸サクイナビル、
リトナビル、
メシル酸ネルフィナビル、
ロピナビル、
アンプレナビル、
リトナビルとロピナビル、
ジメシル酸モゼナビル(二メタンスルホン酸[4R−(4α,5α,6β)]−1−3−ビス[(3−アミノフェニル)メチル]-ヘキサヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−4,7
−ビス(フェニルメチル)−2H−1,3−ジアゼピン−2−オン)、
チプラナビル(3’−[(1R)−1−[(6R)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−フェニルエチル−6−プロピル−2H−ピラン−3−イル]プロピル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジン硫酸アミド)、
ラシナビル(N−[5(S)−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−(2,3,4−トリメトキシベンジル)ヘキサノイル]−L−バリン 2−メトキシエチレンアミド)、
(R)−N−tert−ブチル−3−[(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−N−[(R)−2−N−(イソキノリン−5−イルオキシアセチル)アミノ−3−メチルチオプロパノイル]アミノ−4−フェニルブタノイル]−5,5−ジメチル−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド、
ホスアンプレナビル、
N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 (3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル、
N−[(3−フルオロフェニル)メチル]グリシル−N−[(1S,2R)−3−[[(3−アミノフェニル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−3−メチル−L−バリンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−[4−(2−ベンゾ[b]フラニルメチル)−2(S)−(tert−ブチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]ペンタンアミドと硫酸インジナビル、
[2(S)−オキソ−4−フェニルメチル−3(S)−[(2−メチル−3−オキシ)フェニルカルボニルアミノ]−1−オキサブチル]−4−[(2−メチルフェニル)メチルアミノ]カルボニル−4(R)−5,5−ジメチル−1,3−チアゾール、
(3S,8S,9S,12S)−3,12−ビス(1,1−ジメチルエチル)−8−ヒドロキシ−4,11−ジオキソ−9−(フェニルメチル)−6−[[4−(2−ピリジニル)フェニル]メチル]−2,5,6,10,13−ペンタアザテトラデカン二カルボン酸ジメチルエステル、
(4R,5S,6S,7R)−1−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イルメチル)−4,7−ジベンジル−3−ブチル−5,6−ジヒドロキシパーヒドロ−1,3−ジアゼピン−2−オン、
(4R,5S,6S,7R)−1−[(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−3−ブチルヘキサヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−4,7−ビス(フェニルメチル)−2H−1,3−ジアゼピン−2−オン、
N−[(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(
2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−[[4−[(2−メチル−4−チアゾリル)メトキシ]フェニル]メチル]プロピル]カルバミン酸 (3R,3aS,6
aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル、
ホスアンプレナビルナトリウム、
ホスアンプレナビルカルシウム、
ダルナビル、
(3S,4aS,8aS)−N−(1,1−ジメチルエチル)デカヒドロ−2−[(2R,3S)−2−ヒドロキシ−3−[[(2R)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−1−オキソ−2−[[2−(3−ピリジニルオキシ)アセチル]アミノ]ブチル]アミノ]−4−フェニルブチル]−3−イソキノリンカルボキサミド、および
(4R)−3−[(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−2−メチルベンゾイル)アミノ]−1−オキソ−4−フェニルブチル]−5,5−ジメチル−N−2−プロペン−1−イル−4−チアゾリジンカルボキサミド
から選択される、請求項6記載の剤。 - 少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が、インジナビルおよびネルフィナビルから選択される、請求項6記載の剤。
- (b)が、HIV−1プロテアーゼ阻害剤である、請求項1記載の剤。
- (a)および(b)が、哺乳動物に連続投与される、請求項1記載の剤。
- (a)および(b)が、哺乳動物に同時投与される、請求項1記載の剤。
- (a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に経口投与される、請求項1記載の剤。
- (a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に非経口投与される、請求項1記載の剤。
- 非経口投与が、静脈内投与である、請求項13記載の剤。
- (a)および(b)が、単一の組成物として一緒に処方される、請求項1記載の剤。
- (a)および(b)が、別々の組成物として処方される、請求項1記載の剤。
- (a)、(b)または(a)および(b)の両方が、哺乳動物に毎日投与される、請求項1記載の剤。
- (a)が、一日あたり0.01mgから1gの範囲内で哺乳動物に投与される、請求項1記載の剤。
- 活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を組み合わせて含む、抗HIV剤。
- (b)が、少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤を含む、請求項19記載の剤。
- 少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン(AZT)、ラミブジン(3TC)、テノホビル(PMPA)、およびエファビレンツから選択される、請求項20記載の剤。
- 少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、(i)AZTと3TCの併用および(ii)PMPAと3TCの併用から選択される組合せである、請求項20記載の剤。
- (b)が、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項19記載の剤。
- 少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が、インジナビルおよびネルフィナビルから選択される、請求項23記載の剤。
- (b)が、HIV−1プロテアーゼ阻害剤である、請求項19記載の剤。
- (a)および(b)が、哺乳動物に連続投与される、請求項19記載の剤。
- (a)および(b)が、哺乳動物に同時投与される、請求項19記載の剤。
- (a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に経口投与される、請求項19記載の剤。
- (a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に非経口投与される、請求項19記載の剤。
- 非経口投与が、静脈内投与である、請求項29記載の剤。
- (a)および(b)が、単一の組成物として一緒に処方される、請求項19記載の剤。
- (a)および(b)が、別々の組成物として処方される、請求項19記載の剤。
- (a)、(b)または(a)および(b)の両方が、哺乳動物に毎日投与される、請求項19記載の剤。
- (a)が、一日あたり0.01mgから1gの範囲内で哺乳動物に投与される、請求項19記載の剤。
- 活性成分として(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む剤、および活性成分として(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を含む剤を組み合わせて含む、HIV感染治療用キット。
- (b)が、少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤を含む、請求項35記載のキット。
- 少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン(AZT)、ラミブジン(3TC)、テノホビル(PMPA)、およびエファビレンツから選択される、請求項36記載のキット。
- 少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が、(i)AZTと3TCの併用および(ii)PMPAと3TCの併用から選択される組合せである、請求項36記載のキット。
- (b)が、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項35記載のキット。
- 少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が、インジナビルおよびネルフィナビルから選択される、請求項39記載のキット。
- (b)が、HIV−1プロテアーゼ阻害剤である、請求項35記載のキット。
- (a)および(b)が、哺乳動物に連続投与される、請求項35記載のキット。
- (a)および(b)が、哺乳動物に同時投与される、請求項35記載のキット。
- (a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に経口投与される、請求項35記載のキット。
- (a)および(b)の少なくとも一つが、哺乳動物に非経口投与される、請求項35記載のキット。
- 非経口投与が、静脈内投与である、請求項45記載のキット。
- (a)、(b)または(a)および(b)の両方が、哺乳動物に毎日投与される、請求項35記載のキット。
- (a)が、一日あたり0.01mgから1gの範囲内で哺乳動物に投与される、請求項35記載のキット。
- 活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む、HIVインテグラーゼ阻害剤であって、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、HIVインテグラーゼ阻害剤。
- 哺乳動物に投与される、請求項49記載の阻害剤。
- インビトロでHIVインテグラーゼを含むサンプルに加えられる、請求項49記載の阻害剤。
- 活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を組み合わせて含む、HIVインテグラーゼ阻害剤。
- 哺乳動物に投与される、請求項52記載の阻害剤。
- インビトロでHIVインテグラーゼを含むサンプルに加えられる、請求項52記載の阻害剤。
- 活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む剤、および活性成分として、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を含む剤を組み合わせて含む、HIVインテグラーゼ阻害用キット。
- 哺乳動物に投与される、請求項55記載のキット。
- インビトロでHIVインテグラーゼを含むサンプルに加えられる、請求項55記載のキット。
- 活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含むHIV複製阻害剤であって、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、HIV複製阻害剤。
- 活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を組み合わせて含む、HIV複製阻害剤。
- 活性成分として(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む剤、および活性成分として(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を含む剤を組み合わせて含む、HIV複製阻害用キット。
- 活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む抗HIV剤であって、(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と併用される、抗HIV剤。
- 活性成分として、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を組み合わせて含む、抗HIV剤。
- 活性成分として(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩を含む剤、および活性成分として(b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を含む剤を組み合わせて含む、HIV感染を治療するためのキット。
- (b)少なくとも一種の他の抗HIV活性物質と組み合わされた、(a)(S)−6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくはその塩、および医薬的に許容される担体を含む、抗HIV用医薬組成物。
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