JP4628103B2 - 補酵素a依存性アルデヒドデヒドロゲナーゼ経路によるポリヒドロキシアルカノエート産生 - Google Patents
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Description
2002年9月16日に出願した米国仮出願第60/410,087号に対する優先権を主張する。
本発明は、一般に、2−ヒドロキシ酸モノマーの作製方法、および得られるポリヒドロキシアルカノエートポリマーの分野に関する。
補酵素A依存性アルデヒドデヒドロゲナーゼ、アシル−CoAトランスフェラーゼ、アシル−CoAシンテターゼ、β−ケトチオラーゼ、アセトアセチル−CoAレダクターゼおよびPHAシンターゼのうちの1以上をコードする遺伝子を含む生物体が提供される。いくつかの場合には、これらの遺伝子のうちの1以上は宿主生物体にとってネイティブであり、残りの遺伝子は、異種遺伝子から、遺伝子操作によって提供される。これらの生物体は、ポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)ホモポリマーまたは3−ヒドロキシ酪酸以外の3−ヒドロキシアルカノエートモノマーを含むコポリマーを産生し、ここで、これらの3−ヒドロキシアルカノエート単位は、アルコールから3−ヒドロキシアシル−CoAモノマーへの、酵素によって触媒された変換に由来し、そしてここでこの変換経路における少なくとも1つの工程は、補酵素A依存性アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を含む。
(I.ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)組成物)
本明細書中で用いられる場合、「PHA材料」は、以下の式I:
−OCR1R2(CR3R4)nCO−;
の1以上の単位(例えば、10と100,000との間、好ましくは100と30,000との間の単位)および以下の式II:
−OCR1R2(CR3R4)mCO−
の1以上の単位(例えば、1と100,000との間、好ましくは10と30,000との間の単位)を含む;
nは整数(例えば、1と15との間、好ましい実施形態では1と4との間)であり;
mは、整数(例えば、0と15との間、好ましい実施形態では0と4との間)であり;そして
R1、R2、R3、およびR4は独立して、水素または炭化水素ラジカル(長鎖炭化水素ラジカルが挙げられる);ハロ−およびヒドロキシ−置換ラジカル;ヒドロキシラジカル;ハロゲンラジカル;窒素置換ラジカル;ならびに/または酸素置換ラジカルであり得る。
−CR3R4−(ここでnまたはm=1);
−CR3R4CR3’R4’−(ここでnまたはm=2);および
−CR3R4CR3’R4’CR3”R4”−(ここでnまたはm=3);
ここでR3、R4、R3’、R4’、R3”およびR4”は、独立して、炭化水素ラジカル(長鎖炭化水素ラジカルが挙げられる);ハロ−およびヒドロキシ−置換ラジカル;ヒドロキシラジカル;ハロゲンラジカル;窒素置換ラジカル;酸素置換ラジカル;ならびに/または水素原子であり得る。従って、式Iまたは式IIは、3−ヒドロキシ酸(nまたはm=1)、4−ヒドロキシ酸(nまたはm=2)、および5−ヒドロキシ酸(nまたはm=3)由来の単位を含む。式IIは、2−ヒドロキシ酸(m=0)(例えば、乳酸またはグリコール酸)由来の単位を含む。
((1)ポリヒドロキシアルカノエートの合成)
1980年代半ばの間、いくつかの研究グループが、PHA合成を担う遺伝子および遺伝子産物を活発に同定し単離した。これらの努力により、微生物および植物の両方におけるPHAの産生のためのトランスジェニック系の開発、ならびにPHA合成のための酵素的方法がもたらされた。このような経路は、利用可能なPHA型をさらに増大させ得る。これらの進歩は、WilliamsおよびPeoples,CHEMTECH,26:38−44(1996)ならびにWilliamsおよびPeoples,Chem.Br.33:29−32(1997)において概説されている。
プロピオン酸は、3HV含有PHAの産生のために用いられる標準的同時供給物であった(Luzier,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:839−842)。この同時供給ストラテジーは、単一の発酵株を用いて1つのPHAポリマー型(通常、PHBV)を産生し得るという利点を有し、ここで、このポリマー中での3HV濃度は、同時供給のレベルを改変することによって直接的に制御され得る。しかし、プロピオン酸は、抗微生物であり、それゆえ、プロピオン酸同時供給のレベルを上昇させることは、発酵時間の大きな増大をもたらす。3HV含有PHAを産生するために用いられ得る代替的同時供給基質としては、トレオニン、奇数鎖脂肪酸(例えば、バレレート、ヘプタノエートなど)、および奇数鎖アルコールが挙げられる。
本明細書中に記載されるポリマーは、種々のポリマー組成物を形成し得る。このポリマー組成物は、例えば、フィルム、ラテックス、コーティング、接着剤、繊維、結合剤、樹脂および生分解性医療用デバイスのために有用である。
E.coliの多機能性アルコールデヒドロゲナーゼタンパク質(AdhE)のCoA依存性アルデヒドデヒドロゲナーゼ成分をコードする遺伝子へのその相同性に起因して、eutE遺伝子を、 以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いてE.coliゲノムから増幅した:
5’−GGT GGT ACC TTA AGA GGA GGT TTT TAT GAA TCA ACA GGA TAT TGA ACA−3’(eutE5’Acc65I)
5’−GGT GCG GCC GCT TAA ACA ATG CGA AAC GCA TCG−3’(eutE 3’NotI)。
このPCR産物をAcc65IおよびNotIで消化し、そして同じ酵素で切断したpSE380(Invitrogen;La Jolla,CA)に連結した。eutE遺伝子をIPTG誘導性trcプロモーターの制御下に含む、得られたプラスミドを、pMS35と命名した。
E.coli株MBX1335を、プロピオネートまたは1−プロパノールの存在下で増殖させて、これらの化合物による増殖速度の阻害を比較した。プロピオネート供給に対する代替物を見出すことに関する1つの重要な理由は、プロピオネートが増殖速度および発酵における代謝を遅延させることである。
Escherichia coli株DC675およびDC698は、ClarkおよびRod,J.Mol.Evol.25:151−158(1987)に記載されている。株DC698は、アルコールデヒドロゲナーゼ(adhE遺伝子の産物)を構成的に産生する調節変異体である。株DC675(これからDC698を誘導した)は、野生型E.coli株についてとほぼ同様に、アルコールデヒドロゲナーゼを嫌気性条件下でのみ産生する。これらの株を、染色体からPHB合成遺伝子を安定に発現するE.coli株MBX1335のバクテリオファージP1溶解産物で形質導入した。
プラスミドpMS72は、K.pneumoniae dhaT遺伝子およびE.coli eutE遺伝子の両方をIPTG誘導性プロモーターの制御下に含む。pMS72を、eutE遺伝子をpTC42(Skralyら,1998,Appl.Environ.Microbiol.64:98−105)中に挿入することによって構築した。このeutE遺伝子を、BglIIおよびSpeIでの消化によってpMS35から取り出した。このフラグメントを、BglIIおよびNheI(これは、NheIと適合性の粘着末端を共有する)で消化したpTC42中に連結した。
プラスミドpFS83(これは、Klebsiella pneumoniaeグリセロールデヒドラターゼ、すなわち、dhaB遺伝子およびE.coli eutEアルデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子を含む)を含むEscherichia coli株MBX1335を、3mLの体積で、200rpmにて振盪しながら、培養チューブ中でLB培地中で37℃にて6時間増殖させた。この培養物(0.25mL)を用いて、1リットル当り以下を含む50mLの培地を含む250mL三角フラスコを接種した:25.5mmol Na2HPO4;33.3mmol K2HPO4;27.2mmol KH2PO4;2.78mg FeSO4・7H2O;1.98mg MnCl2・4H2O;2.81mg CoSO4・7H2O;0.17mg CuCl2・2H2O;1.67mg CaCl2・2H2O;0.29mg ZnSO4・7H2O;10gグルコース;1mmol MgSO4;10mgチアミン;0.1gカゼイン加水分解物;0.01mmol イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG);100mgアンピシリン;0または20nmol補酵素B−12;および0、5、または10gの1,2−プロパンジオール。これらの50mL培養物を、200rpmで振盪しながら30℃にて24時間インキュベートした。この期間の最後に、細胞を、2000×gにて10分間の遠心分離によってこの培地から取り出した。これらを水で1回洗浄し、再度遠心分離し、そして凍結乾燥した。乾燥した細胞塊を上記の通りのブタノール溶解に供し、そしてGCの結果は、表3に列挙した通りである。
(実施例6.組み込まれた株を用いた、グルコースおよび1−プロパノールからのPHBV)
いくつかのEscherichia coli株を、Tn10由来のtetA遺伝子とともにK.pneumoniae dhaTおよびE.coli eutE遺伝子の、MBX1335の染色体への組み込みによって構築した。組み込みは、pUTHg(Herreroら,1990,J.Bacteriol.172:6557−6567)の誘導体であるプラスミドpUT−eutE−dhaT−tetAを用いて達成した。pUT−eutE−dhaT−tetAを構築するために、最初のtetA遺伝子を、以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いてTn10からPCRによって増幅した:
5’−GGT CCT AGG TTA AGA GGA GGT TTT TAT GAA TAG TTC GAC AAA GAT CGC−3’(tetA 5’AvrII)
5’−GGT ACT AGT CTA AGC ACT TGT CTC CTG TTT AC−3’(tetA 3’SpeI)。
このtetA PCR産物を、AvrIIおよびSpeIで消化し、そしてAvrIIで消化したpUTHgに連結した(AvrIIおよびSpeIは、適合性の粘着性末端を生じる)。これにより、プラスミドpUT−tetAが得られた。eutE遺伝子およびdhaT遺伝子を、SalIおよびSpeIでの消化によってpMS72から得て、そしてSalIおよびXbaIで消化したpUC18Sfi(Herreroら,同書)に連結した。これによって、プラスミドpMS77が得られた。次いで、eutE−dhaTフラグメントを、AvrIIでの消化によってpMS77から得て、そしてこれをAvrIIで消化したpUT−tetAに連結して、pUT−eutE−dhaT−tetAを形成した。結合体化後、ドナー−レシピエント混合物を、15g/mLテトラサイクリンおよび25g/mLクロラムフェニコールを補充したLB中で、37℃にて連続的に培養することにより、約40世代にわたって直ちに増殖させた。この富化した集団を、同じ抗生物質を補充したLB寒天上にプレーティングした。
Escherichia coli株MBX1648を、Tn10由来のtetA遺伝子と一緒でのK.pneumoniae dhaB遺伝子およびE.coli eutE遺伝子の、MBX1335染色体への組み込みによって構築した。組み込みを、pUTHg(Herreroら,1990,J.Bacteriol.172:6557−6567)の誘導体であるプラスミドpUT−dhaB−eutE−tetAを用いて達成した。pUT−dhaB−eutE−tetAを構築するために、最初のtetA遺伝子を、上記の実施例の通りにTn10からPCRによって増幅した。tetA PCR産物を、AvrIIおよびSpeIで消化し、そしてAvrIIで消化したpUTHgに連結した(AvrIIおよびSpeIは、適合性の粘着性末端を生じる)。これにより、プラスミドpUT−tetAが得られた。dhaB遺伝子およびeutE遺伝子を、SalIおよびSpeIでの消化によってpMS82(AvrIIで消化し、T4 DNAポリメラーゼによってフィルインし、そして自己連結させてAvrII部位を除去したpFS83)から得て、そしてSalIおよびXbaI(これは、SpeIと適合性の粘着性末端を共有する)で消化したpUC18Sfi(Herreroら,同書)に連結した。これによって、プラスミドpMS83が得られた。次いで、eutE−dhaBフラグメントを、AvrIIでの消化によってpMS83から得て、そしてこれをAvrIIで消化したpUT−tetAに連結して、pUT−dhaB−eutE−tetAを形成した。結合体化後、ドナー−レシピエント混合物を、15μg/mLテトラサイクリンおよび25μg/mLクロラムフェニコールを補充したLB中で、37℃にて連続的に培養することにより、約40世代にわたって直ちに増殖させた。この富化した集団を、同じ抗生物質を補充したLB寒天上にプレーティングした。MBX1648は、このプレーティングから単離された1つのコロニーであった。
Claims (32)
- ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)ポリマーを産生する方法であって、該ポリマーは、3−ヒドロキシプロピオネート、3−ヒドロキシバレレート、4−ヒドロキシブチレート、4−ヒドロキシバレレート、5−ヒドロキシバレレート、および3−ヒドロキシヘキサノエートからなる群より選択される少なくとも1つのモノマーを含み、該方法は、ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)シンターゼおよびCoA依存性アルデヒドデヒドロゲナーゼをコードする遺伝子を細菌中で発現させる工程であって、ここで少なくとも1つの遺伝子は、異種遺伝子である、工程、ならびに該細菌が、該CoA依存性アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を含む経路によって、該少なくとも1つの選択されたモノマーを変換して、該少なくとも1つの選択されたモノマーを含む該ポリヒドキシアルカノエートを産生するように、該細菌にアルコールを供給する工程を包含する、方法。
- 前記PHAポリマーが、3−ヒドロキシブチレートをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記PHAポリマーが、ポリ−3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート、ポリ−3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシプロピオネート、ポリ−3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシブチレート、ポリ−3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシヘキサノエートからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記アルコールが、1−プロパノール、1,2−プロパンジオール、および1−ブタノールからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝子が、アシル−CoAトランスフェラーゼ、アシル−CoAシンテターゼ、β−ケトチオラーゼ、アセトアセチル−CoAレダクターゼからなる群より選択される酵素をさらにコードする、請求項1に記載の方法。
- 前記PHAシンターゼが、ポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)シンターゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記PHAシンターゼが、ポリ(4−ヒドロキシアルカノエート)シンターゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記PHAシンターゼが、ポリ(4−ヒドロキシブチレート)シンターゼである、請求項7に記載の方法。
- 前記細菌が、E.coliである、請求項1に記載の方法。
- 前記細菌が、E.coli eutE遺伝子を発現するE.coliである、請求項1に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法によって形成された、ポリマー。
- 請求項11に記載のポリマーから形成された物品であって、フィルム、ラテックス、コーティング、接着剤、繊維、結合剤、樹脂および医療用デバイスからなる群より選択される、物品。
- 前記物品が、治療剤、予防剤または診断剤の制御放出、薬物送達、組織操作骨格、細胞カプセル化;標的化送達、生体適合性コーティング、生体適合性インプラント、組織再生誘導、創傷包帯、整形外科デバイス、プロテーゼおよび骨セメント、ならびに診断剤からなる群より選択されるデバイスである、請求項12に記載の物品。
- 組換え細菌であって、CoA依存性アルデヒドデヒドロゲナーゼをコードする異種遺伝子を含む、組換え細菌。
- PHAシンターゼをコードする遺伝子をさらに含む、請求項14に記載の組換え細菌。
- アシル−CoAトランスフェラーゼ、アシル−CoAシンテターゼ、β−ケトチオラーゼ、アセトアセチル−CoAレダクターゼからなる群より選択される酵素をコードする遺伝子をさらに含む、請求項15に記載の組換え細菌。
- 前記遺伝子の1以上が、前記組換え細菌に対して内因性である、請求項16に記載の組換え細菌。
- 前記アシル−CoAトランスフェラーゼ、アシル−CoAシンテターゼ、β−ケトチオラーゼ、アセトアセチル−CoAレダクターゼからなる群より選択される酵素をコードする遺伝子のうちの1以上が、前記組換え細菌に対して異種である、請求項16に記載の組換え細菌。
- 前記遺伝子が、E.coliのeutEである、請求項14に記載の組換え細菌。
- ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)ポリマーを産生する方法であって、該ポリマーは、3−ヒドロキシプロピオネート、3−ヒドロキシバレレート、4−ヒドロキシブチレート、4−ヒドロキシバレレート、5−ヒドロキシバレレート、および3−ヒドロキシヘキサノエートからなる群より選択される少なくとも1つのモノマーを含み、該方法は、CoA依存性アルデヒドデヒドロゲナーゼおよびPHAシンターゼを発現するように遺伝子操作された細菌を選択する工程、ならびに該細菌が、該CoA依存性アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を含む経路によって、該少なくとも1つの選択されたモノマーを変換して、該少なくとも1つの選択されたモノマーを含む該ポリヒドキシアルカノエートを産生するように、該細菌にアルコールを供給する工程を包含する、方法。
- 前記PHAポリマーが、3−ヒドロキシブチレートをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記PHAポリマーが、ポリ−3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート、ポリ−3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシプロピオネート、ポリ−3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシブチレート、ポリ−3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシヘキサノエートからなる群より選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記アルコールが、1−プロパノール、1,2−プロパンジオール、および1−ブタノールからなる群より選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記細菌が、アシル−CoAトランスフェラーゼ、アシル−CoAシンテターゼ、β−ケトチオラーゼ、アセトアセチル−CoAレダクターゼからなる群より選択される酵素をコードする遺伝子を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記PHAシンターゼが、ポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)シンターゼである、請求項20に記載の方法。
- 前記PHAシンターゼが、ポリ(4−ヒドロキシアルカノエート)シンターゼである、請求項20に記載の方法。
- 前記PHAシンターゼが、ポリ(4−ヒドロキシブチレート)シンターゼである、請求項26に記載の方法。
- 前記細菌が、E.coliである、請求項20に記載の方法。
- 前記細菌が、E.coli eutE遺伝子を発現するE.coliである、請求項20に記載の方法。
- 請求項20〜29のいずれか1項に記載の方法によって形成された、ポリマー。
- 請求項30に記載のポリマーから形成された物品であって、該物品が、フィルム、ラテックス、コーティング、接着剤、繊維、結合剤、樹脂および医療用デバイスからなる群より選択される、物品。
- 前記物品が、治療剤、予防剤または診断剤の制御放出、薬物送達、組織操作骨格、細胞カプセル化;標的化送達、生体適合性コーティング、生体適合性インプラント、組織再生誘導、創傷包帯、整形外科デバイス、プロテーゼおよび骨セメント、ならびに診断剤からなる群より選択される医療用デバイスである、請求項31に記載の物品。
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