JP4598593B2 - 虚血再灌流による微小循環障害の予防・治療用薬剤 - Google Patents
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Description
微小循環は細動脈系、毛細血管、細静脈により構成された血管床である。それは体血管系の90%を占め、新陳代謝を営む重要な部分である。この微小循環障害は高血圧、虚血性心疾患、脳血管障害、糖尿病の血管合併症、肝と腎の機能障害、および外科手術後の障害などに共通の病理変化である。現在、年間31兆円の医療費に微小循環障害に関連する循環疾患の医療費はおよそ5兆円も超えており、微小循環障害を改善する治療法と薬物の開発は日本国民の健康維持のみならず、医療財政の抑制にも貢献できると考えられる。
また本発明の実施に用いられる虚血―再灌流によるラット腸間膜微小循環障害に関しては、血管内皮細胞の障害、活性酸素の過剰生産、白血球と血管内皮細胞との膠着、血管透過性の亢進、血漿蛋白の漏出、血管外周マソセルの脱顆粒など、多彩な微小循環障害は理想的な微小循環障害モデルとして知られている。
また近年、高脂血症と脂肪肝が生活習慣病として注目を集めている。肥満や糖尿病などによる脂肪肝が多いが、アルコール過飲による脂肪肝は多く認められる。また長期アルコール摂取により肝の微小循環障害、肝細胞の障害が増長される(非特許文献16参照)。
アルコールによる脂肪肝の治療は原疾患の治療や食事・飲酒習慣の改善であり、薬物療法は補助的である。しかし、実際に食事制限や節酒ができない症例も多い。
現在、日本人の死因の約40%は心、脳血管障害によるものである。その脳卒中の危険因子は高血圧である。高血圧と脳卒中は年間3兆円を超える医療費を必要とし、更に脳卒中後遺症は身体行動不便で、介護必要など、高血圧患者の脳卒中阻止は医療財政、社会、健康に及ぼす重要な課題となっている。
<微小循環障害に対して>
I.実験方法
1.実験動物
動物の取り扱いは慶應義塾大学実験動物センターのガイドラインに準じて行った。等重量のウイスター(Wistar)系雄性ラット(体重200-230g、埼玉実験動物センター、埼玉)を実験に用いた。
ラットをペントバルビタールナトリウム(sodium pentobarbital)(30mg/kg体重)を腹腔内注射にて麻酔した。3Gポリエチレンカテーテルを右頚静脈に挿入、留置した。腹部を20-30mm正中切開腹し、回盲部より20 cm口側の回腸を丁寧に引き出し、その腸間膜をガラス窓付きのアクリルプレートに展開した。展開した腸間膜は37℃のクレブスリンガー(Krebs-Ringer)重炭酸緩衝液にて表面灌流した。腸間膜微小循環動態は37℃恒温槽付き倒立型生体顕微鏡(Diaphot TMD-2S、Nikon、東京)を用いて12V、100Wの白色光下に観察した。ビデオカメラを生体顕微鏡に装着し対物レンズ20倍での観察部位をカラーモニターに撮像し、ビデオタイマーによる時間表示とともにビデオレコーダーにてS-VHSビデオテープに録画、保存した。
微小循環動態のパラメーターを以下のごとく経時的に測定した。まず生体顕微鏡に高感度CCDカメラシステム(CC-090、Flovel、東京)を装着し透過光像を撮像した。血管径はビデオ測定器(IV-560、ホウエイ、東京)を用いて測定した。また、細静脈の同一部位に30秒以上留まる白血球を膠着白血球とした。録画画像より細静脈長さ100μm当たりの膠着白血球数として表した。
肥満細胞は虚血再灌流30分後に観察部位上に0.1%トルイジンブルー(toluidine blue)を散布し生体染色することで特定し、CCDカメラにて観察した。脱顆粒および非脱顆粒肥満細胞数を対物レンズ20倍視野内で数え、全肥満細胞に対する脱顆粒肥満細胞の割合を脱顆粒率(%)として表した。
虚血60分前、田七人参エキス(田七総サポニン30%含有)、銀杏葉エキス(フラボノイド24%,テルペノイド6%,銀杏酸5ppm以下) 、山査子エキス(フラボノイド3〜5%含有)、および上述した田七人参エキス10%、銀杏葉エキス5%、山査子エキス85%の比率により混合した混合剤である混合エキス(以上のエキスは水性溶剤を用いて抽出する等の公知の方法により製造されたもので、すべて天津天士力集団より提供)をそれぞれ0.4g/kgの量で、生食で溶解して虚血再灌流の1時間前、灌胃した。
活性酸素O2 -の消去剤であるSODは頚静脈から虚血30分前より、12,000 units/kg体重/hで実験終了まで持続静注した。H2O2消去剤のCATは頚静脈から20mg/kg体重/hで虚血30分前より、実験終了まで持続静注した。
各測定値は変化の一方向分析(one-way analysis of variance)(ANOVA)で処理し、フィッシャーのポストホックテスト(Fisher’s post hoc test)で検定した。各測定値を平均±標準偏差で表し、p < 0.05を有意とした。各群は以下のごとく6−10匹のラットを用いた。すなわち、対照群(非処理群、n=6)、虚血再灌流群(I/R群、n=10)、SOD+虚血再灌流群(SOD+I/R群、n=6)、CAT+虚血再灌流群(CAT+I/R群、n=8)、田七人参エキス+虚血再灌流群(田七人参+I/R群、n=8)、虚血再灌流+銀杏葉エキス群(銀杏+I/R群、n=8)、山査子エキス+虚血再灌流群(山査+I/R群、n=8)、混合剤エキス+虚血再灌流群(混合剤+I/R群、n=6)に分けて血管径、細静脈に膠着した白血球、肥満細胞脱顆粒の測定に用いた。また、アルブミン血管外漏出は非処置群(n=6)、I/R群(n=6)、SOD+I/R群(n=6)、CAT+I/R群(n=6)、田七人参+I/R群(n=6)、銀杏+I/R群(n=6)、山査+I/R群(n=6)、混合剤+I/R群(n=6)で測定した。DHR蛍光は非処置群(n=8)、I/R群(n=6)、SOD+I/R群(n=8)、CAT+I/R群(n=7)、田七人参+I/R群(n=8)、銀杏+I/R群(n=6)、山査+I/R群(n=6)、混合剤+I/R群(n=7)で測定した。
1.血管径と赤血球速度の変化
虚血前の腸間膜細動脈と細静脈の血管径は、それぞれ20.4±1.5、35.4±1.5μmであった。I/Rにより、血管径の有意な変化が認められなかった。混合剤の投与群、及び他の各投薬群においても細動静脈の血管径は、本観察期間中、ほぼ基礎値が維持された(図2(A),(B)参照)。
図3(A)に示すように虚血前には細静脈内皮への白血球の膠着を各群ともに、ほとんど認めなかった。非処置群では、観察終了時には膠着白血球はごくわずかであった(1.8±0.6個/100 μm)。I/R群では、再灌流の直後より、膠着白血球を認め(10.1±1.1/100 μm)、その後、持続増加し、再灌流30分においては細静脈に多数の膠着白血球は18.3±1.36個/100μmまで増加した。SODの投与は再灌流の10分より、細静脈に膠着した白血球は有意に抑制された。CATの投与は再灌流の20分より、有意に抑制された。混合剤投与群は再灌流20分より、白血球の膠着が有意に抑制し始め、再灌流30分ではほぼ正常まで改善した。
再灌流30分において、各投与群の抑制効果を比較した結果は図3(B)に示す通りである。SOD、CAT、田七人参エキス、銀杏葉エキス、山査子エキスの投与は、細静脈に膠着した白血球を有意に抑制したものの、非処理群までに至らなかった。混合剤の投与はほぼ正常まで改善するのみならず、銀杏葉エキス、山査子エキスの単独投与よりも有意に改善した。
図4(A),(B)はそれぞれ虚血前と再灌流30分後のH2O2感受性プローブであるDHRの蛍光画像である。再灌流30分では、細静脈壁上に著明なDHRによる蛍光強度の増強が観察された(図4(B)参照)。
図4(C),(D)はそれぞれ混合剤投与ラットの虚血前と再灌流30分後のH2O2感受性プローブであるDHRの蛍光画像を示し、再灌流30分時の細静脈壁上にDHR蛍光が少なかった(図4(D)参照)。
図5(A)は虚血−再灌流前後において、各群の細静脈壁のDHR蛍光の変化を示しており、非処置群では観察期間中にほぼ変化を認めなかった。I/R群では、再灌流10分よりDHR蛍光比の増加が認められ、以後、持続増加した。SODの投与は再灌流の10分までは細静脈壁のDHR蛍光強度の増強は有意に抑制されたが、10分より、抑制効果は弱くなった。CATと混合剤の投与は再灌流後のDHR蛍光強度の増加を有意に抑制した。
再灌流30分後、SODと田七人参エキス投与群はI/R群より細静脈壁のDHR蛍光強度の増強はやや抑制したが、混合剤、CAT、銀杏葉エキス、山査子エキスの投与はDHR蛍光比の増加を強く抑制した(図5(B)参照)。
図6(A),(B)はそれぞれ虚血前と再灌流30分後のFITC−アルブミンの蛍光像である。虚血前では血管内のみに認められたFITC−アルブミン蛍光(図6(A)参照)が再灌流30分後には細静脈周囲に漏出し、間質の蛍光強度の増加が認められた(図6(B)参照)。
図6(C),(D)それぞれ混合剤の投与ラットの虚血前と再灌流30分後のFITC−アルブミンの蛍光像である。図5(D)の再灌流30分時点では、細静脈周囲に漏出したFITC−アルブミンは抑制された。
図7は各群の虚血―再灌流前後において、各群のアルブミン漏出を示した。図7(A)に示すように非処置群においても観察終了時に101.2±0.6%とわずかに認めるのみであった。I/R群では再灌流直後にアルブミン漏出の増加を認め、以後、持続増加した。SODの投与は再灌流後のアルブミン漏出を有意に抑制した。CATの投与は再灌流の10分まで、アルブミン漏出を有意に抑制したが、20分より、抑制効果は良くなった。混合剤の投与は再灌流の10分より、アルブミン漏出の増加を有意に抑制した。
図7(B)に示すように再灌流の30分後、銀杏葉エキスと田七人参エキスの投与は虚血−再灌流によるアルブミン漏出の増加を抑制できなかった。SOD、CAT、山査子エキス、混合剤の投与は再灌流の30分のアルブミン漏出の増加を有意に抑制し、混合剤の投与は銀杏葉エキス、田七人参エキス、山査子エキスの単独投与群より、アルブミン漏出を有意に抑制した。
再灌流30分後にトルイジンブルーで生体染色を施したCCDカメラ像において、腸間膜細静脈内皮に膠着した白血球とその近傍の間質にトルイジンブルー陽性の脱顆粒した肥満細胞が認められた。
図8(A)は再灌流30分後の画像で、多数の腸間膜肥満細胞の脱顆粒は認められた。同図(B)は混合剤投与ラット再灌流30分後の画像で、腸間膜肥満細胞の脱顆粒が抑制されている。
図9に示すように再灌流30分後、非処理群に比較して、I/R群では脱顆粒率の増加を認めた。CAT、銀杏葉エキスの投与は肥満細胞の脱顆粒率の増加を抑制しなかった。田七人参エキス、山査子エキスの投与は脱顆粒率を抑制したが、非処理群までには至らなかった。SOD、混合剤の投与は脱顆粒率を抑制し、非処理群と比較して、差はほぼなかった。なお、混合剤投与群の肥満細胞の脱顆粒率は田七人参エキス、山査子エキスの投与群よりも有意に抑制した。
1.ラット腸間膜微小循環モデルを用いて、虚血再灌流による微小循環障害に対する、田 七人参エキス、銀杏葉エキス、山査子エキスおよび混合剤の改善効果をSODとCATを比 較して検討した。
I.実験方法
動物の取り扱いは慶應義塾大学実験動物センターのガイドラインに準じて行った。等重量のWistar系雄性ラット(体重100-150g、Charles River実験動物、東京)を対(pair)として飼育し、既報に従い慢性エタノール投与ラットを作成した。すなわち、蛋白質18%、脂質36%、炭水化物(dextrin)47%の総合栄養液体飼料(Liquid rat diet、Bio-Serv=登録商標、Frenchtown、NJ、USA)を8週間投与した対照群、および炭水化物のうち総カロリーの36%をエタノールで置換した等カロリー(1kcal/ml)の液体飼料(Liquid rat diet、Bio-Serv=登録商標)を8週間投与した慢性エタノール投与群(以下エタノール群)を作成した。それぞれラットの積算摂取量を等量にしながら8週間飼育(pair-feeding)した。
飼育8週間後、pentobarbital sodium (35mg/kg)を腹腔麻酔し、腹腔静脈より採決し、中性脂肪、総コレステロール、総蛋白、アルブミン、AST、ALTをconventional UV method測定し、または、肝臓を取り、パラフェー固定した上、HE染色をした。各測定値はANOVAで処理し、Fisher,s post hoc testで検定した各測定値を平均値±標準誤差で表し、P<0.05を有意とした。
1.体重
飼育8週目、アルコール摂取+混合剤非投薬群、アルコール摂取+混合剤投薬群、非アルコール摂取+非混合剤投薬群、非アルコール摂取+混合剤投薬群の体重は優位な差が得られなかった(実験データ省略)。つまり、アルコール長期摂取はラットの体重に影響をしなかった。混合剤の投与もラットの成長に影響を与えなかった。
飼育8週目、末梢血中性脂肪に関しては、非アルコール摂取群に比較して、アルコール摂取群の含有量は有意に増加した。混合剤の投与はアルコール摂取群の中性脂肪の増加を有意に抑制した(図12(A)参照)。
総コレステロールに関しては、非アルコール摂取群に比較してアルコール摂取群は有意な差は得られなかった。混合剤の投与は総コレステロールに影響を与えなかった(図12(B)参照)。
末梢血の総蛋白とアルブミンに関しては、飼育8週目、非アルコール摂取群に比較してアルコール摂取群は有意な差は得られなかった。混合剤の投与は有意な変化が得られなかった。つまり、混合剤の投与はラットの栄養状態に影響を与えなかった(実験データ省略)。
肝機能を示すASTとALTに関しては、飼育8週目、非アルコール摂取群に比較してアルコール摂取群は有意な差は得られなかった。混合剤の投与は有意な変化は得られなかった(実験データ省略)。
肝臓組織をパラフェー固定し、HE染色でアルコール摂取ラットの肝細胞内に脂肪滴が多数認められた(脂肪肝)。アルコール摂取+混合剤投与ラットの肝臓は肝細胞内の脂肪は少なかった。つまり、混合剤の投与はアルコール長期摂取によるラットの脂肪肝を改善する効果がある(図13)。
混合剤の投与はアルコール長期摂取によるラットの血漿総蛋白、アルブミン、肝機能、体重に影響を与えず、脂肪肝と高中性脂肪を改善することができることが確認された。
I.使用材料と実験方法
1.動物、投薬方法
4週齢雄性SHR-SP/IzmラットをSHR等疾患モデル動物利用研究会(京都)より導入後、室温22±1℃、湿度60±10%、照明時間12時間(6:00―12:00)に設定した飼育室で1週間の予備飼育期間を設けて、研究に用いた。この間に粉末SP飼料と水道水を自由に摂取させた処、体重増加は順調で、異常は認められなかった。
上述のSHR−SPラット26匹を実験に用いて混合剤非投与群(以下SHR群、N=13)と混合剤投与群(以下混合剤群、N=13)に分けた。SHR群に船橋農場(株)製の配合飼料〔SP〕基本飼料を投与し、混合剤群に船橋農場(株)製の配合飼料〔SP〕基本飼料に3.3%の混合剤を含有する実験飼料を投与した。群分けは投与当日に測定した血圧及び体重をもとに各群の血圧、体重が差のないように行なった。
動物実験の取扱いに関しては、日本生理学会の定める「生理学領域における動物実験に関する基本指針」に従った。
投与前、投与後各週に1回体重と血圧を測定した。実験動物を38℃の加温器中で10分間加温させ、順応した後、無麻酔下でtail‐cuff法により自動血圧測定装置(UR-1000ウエダ製作所)を用いて収縮期血圧を測定した。各ラットの血圧測定は連続3度安定した測定値の平均値を記録した。血圧測定の際、拡張期と心拍数を同様に記録した。血圧の測定は一定の温度・湿度の部屋で午後2時から5時までに行った。
実験餌投与後の28日目、各群5匹を取り、レーザー・ドップラー法を用いて脳血流量の連続的測定と2次元的測定を行なった。測定方法としては麻酔下においてラット頭皮を切開し、頭蓋骨を露出させ、リスカ社のレーザ・トップラー血流画像装置PIM II(リスカ社、スウェーデン)を用いてラットの脳血流量を測定した。
飼育開始後120日目までの各群脳卒中発症率と生存状況を観察し、記録した。
各測定値はone-way analysis of variance (ANOVA)で処理し、Fisher,s post hoc testで検定した。各測定値を平均値±標準誤差で表し、P<0.05を有意とした。
1.体重
本観察期間において、SHR−SP群と混合剤群を比較した処、有意な差はなかった。つまり、混合剤の投与はSHR―SPラットの成長に影響を与えなかった(測定データ省略)。
図14(A),(B)に示す如く、SHR―SP群は飼育開始後の2週目より収縮期血圧と拡張期血圧は有意に増加し、以後持続増加した。それに対して混合剤群は飼育開始後の3週目より収縮期血圧と拡張期血圧の上昇を有意に抑制した。
レーザー.ドップラー法を用いて連続的測定と二次元的測定を行った結果では、脳血流量を反映する数値は図15(B)に示す混合剤群が図15(A)に示すSHR―SP群より有意な高値を示した。
飼育120日目、SHR−SP群は全部、脳卒中発症し、死亡したが、混合剤群では2匹発症し、死亡した。飼育120日目のSHR−SP群の生存率は0%に対して、混合剤投与群の生存率は75%に達した(図16参照)。
混合剤の長期投与は脳卒中易発症高血圧自然発症ラット(SHR―SP)の脳卒中の発症率と生存率を改善した。その効果は混合剤の降血圧と脳血流量の改善と関与している。
Claims (1)
- 山査子,田七人参及び銀杏葉から抽出したエキスを含む混合剤からなる循環障害の予防・治療用薬剤であって、田七サポニン含有量30%の田七人参エキスを10%、フラボノイド量24%とテルペノイド量6%及び銀杏酸量5ppm以下を含有する銀杏葉エキス5%、フラボノイド量3〜5%を含有する山査子エキス85%を混合してなる虚血再灌流による微小循環障害の予防・治療用薬剤。
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