JP4594439B1 - 虫歯治療薬およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】虫歯の穴に充填し、閉鎖することにより異物の混入を防止し、虫歯の進行を抑制することができる虫歯治療薬を提供する。また、滅菌効果が大きく、感染象牙質の自然剥離を促進する虫歯治療薬を提供する。さらに、安全性が高く、十分な安定性を有する虫歯治療薬の簡易な製造方法を提供する。
【解決手段】本発明は、虫歯の穴に充填する虫歯治療薬であり、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種と、凝固したアルブミンとを含有する固形物である。
【選択図】なし

Description

本発明は、虫歯に充填する虫歯治療薬に関するものである。また、安全性が高く、虫歯の進行を抑制する効果の大きい虫歯治療薬の製造方法に関するものである。

従来より、うがい薬および練り歯磨き等の口腔用製品に、フッ化ナトリウムまたはモノフルオロリン酸ナトリウム等の水溶性のフッ素塩を含有させることにより、虫歯の発生を低下させる方法が知られている（特許文献１参照）。水溶性フッ素塩が、酸による歯の浸食を抑えるとともに、虫歯の琺瑯質の修復を助長するため、有効であると開示されている。しかし、口腔内のフッ化物濃度が、うがい薬または練り歯磨きの使用後、急速に低下するため、有効性が短時間に失われるという問題がある。

また、歯科における虫歯治療には、歯質切削処置後、歯髄を保護し、歯髄の硬組織形成を促進するために、水酸化カルシウム製剤が裏面材料等として広く使用され、水酸化カルシウム製剤として水酸化カルシウム単体等が利用されている（特許文献２参照）。しかし、水酸化カルシウム製剤の強度が低いため、失われた象牙質の代替とはならず、水酸化カルシウム製剤の上に、強度の大きいセメント層を形成し、強度を補う必要がある。

歯科用セメントは、近年、粉末としてハイドロキシアパタイトが用いられ、硬化溶液としてポリアクリル酸水溶液が使用されている（特許文献３参照）。しかし、硬化未反応のポリアクリル酸が残存し、溶出するため、有毒性が問題となっている。また、歯科用セメントまたは根管充填剤には、鎮痛効果のために、硬化液にユージノールを配合した酸化亜鉛系ユージノール系材料が使用されているが、ユージノールには細胞毒性がある。

特開昭６３−１０１３１２号公報 特開平１０−７２０３６号公報 国際公開WO９０−０１３４１号パンフレット

本発明の課題は、虫歯の穴に充填し、閉鎖することにより異物の混入を防止し、虫歯の進行を抑制することができる虫歯治療薬を提供することにある。また、感染象牙質の自然剥離を促し、滅菌効果の高い虫歯治療薬を提供することにある。さらに、安全性が高く、十分な安定性を有する虫歯治療薬の簡易な製造方法を提供することにある。

本発明は、虫歯の穴に充填する虫歯治療薬であり、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種と、凝固したアルブミンとを含有する固形物である。虫歯治療薬において、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種の含有量は、８０質量％〜９８質量％が好ましい。また、アルブミンの含有量は、２質量％〜１０質量％が好ましい。

本発明の虫歯治療薬の製造方法は、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種の粉末を、アルブミンの水溶液に混合し、粘土状の混合物を形成する工程と、造粒により小塊を形成する工程と、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種の粉末上で小塊を転動する工程と、加熱することによりアルブミンを凝固する工程とを備える。造粒により小塊を形成する工程は、粘土状の混合物から顆粒を形成し、顆粒を打錠成形することにより小塊を形成する態様が好ましい。

本発明の虫歯治療薬によれば、虫歯の穴を安定して封鎖し、歯髄を保護するため、特に応急の虫歯治療薬として好適である。また、感染象牙質の自然剥離を促進し、滅菌作用が強く、虫歯の進行を抑制する効果が大きい。さらに、材料を容易に入手でき、安全性の高い虫歯治療薬を提供することができ、この虫歯治療薬は簡易に使用することができる。

実施例１で製造した虫歯治療薬の外観を示す図である。

本発明の虫歯治療薬は、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種と、凝固したアルブミンとを含有する固形物である。虫歯が生じた後、治療が完了するまでの間に、虫歯の穴には種々の異物が混入する可能性がある。また、歯髄は、歯の神経、血管およびリンパ管等が集合する組織であり、歯に酸素および栄養を運び、排泄物を除く役割を果たす。さらに、歯髄は歯の内部の象牙質の修復を行う。しかし、歯髄を開放状態で放置すると、細菌の最適な住み家となるので、徹底的に閉鎖する必要がある。

本発明の虫歯治療薬は、虫歯の穴に充填し、閉鎖することにより異物の混入を防止し、虫歯の進行を抑制できるため、特に応急の虫歯治療薬として有用である。また、他の歯科用材料に比べて浸透性が大きいため、Ｃ２以降に進行した虫歯の穴に充填すると、象牙質における象牙細管と同様に作用し、歯髄液中の雑菌に対する抗体の浸透を促進し、滅菌作用を高めて歯髄を保護することができる。ここに、Ｃ２とは、虫歯が象牙質にまで進行した状態をいう。

従来の虫歯治療では、虫歯の感染象牙質を削り取る必要があるのに対して、本発明の虫歯治療薬は、感染象牙質を削り取る必要がなく、感染象牙質を自然剥離させる薬剤として使用することができる。たとえば、Ｃ３程度にまで進行した虫歯の治療において、感染象牙質を削り取らず、そのまま残し、水洗浄後、本発明の虫歯治療薬を充填し、加圧した後、グラスアイオノマーセメント等の通常の歯科用セメントで密封する。その後、１週間後と２週間後に内部の虫歯治療薬を交換し、再度、密封し直すことにより、虫歯の炎症と痛みを消失させ、その後、１カ月程度以上に亘り安定化することができる。したがって、本発明の虫歯治療薬は、感染象牙質の自然剥離を促し、歯髄液中の抗体の浸透を促進して滅菌効果を発揮するため、歯科用虫歯治療薬として利用することができる。ここに、Ｃ３とは、虫歯が歯髄にまで進行した状態をいう。

一方、この治療薬は、ポリアクリル酸またはユージノール等の有毒成分を含有しないため、安全性が高く、凝固したアルブミンにより、物理的強度が大きいため、有効時間が長く、十分な安定性を有する。また、乾燥した固形物であるため常温保存が可能である。

虫歯治療薬は、リン酸三カルシウムCa₃(PO₄)₂と、リン酸四カルシウムCa₄(PO₄)₂Oと、ハイドロキシアパタイトCa₁₀(PO₄)₆(OH)₂とからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有し、安全性が高く、虫歯の痛みを迅速に軽減することができる。虫歯は、口腔内が酸性となることにより進行するが、本虫歯治療薬に含有するカルシウム化合物はカルシウムイオンを放出し、口腔内を塩基性側にシフトするため、Ｃ０〜Ｃ１程度の初期の虫歯の進行を抑制する効果がある。ここに、Ｃ０とＣ１は、虫歯の進行状態を表し、Ｃ０は、歯質の不透明感や白斑、色素沈着が認められる程度の状態をいい、Ｃ１とは、虫歯がエナメル質にまで進行した状態をいう。

本発明の虫歯治療薬は、歯神経を残す場合には内部側の充填剤としても使用することができる。かかる場合には、生理食塩水により適度に軟化して用いる態様が好ましい。リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとは、２種以上併用すると、虫歯治療薬の吸収性を高めることができる。また、炭酸カルシウムや水酸化カルシウム等の他のカルシウム化合物を併用することにより虫歯治療薬の吸収性を高めることができる。

虫歯治療薬は、凝固したアルブミンを含有する。アルブミンは、動物等の細胞や体液を構成する水溶性蛋白質であり、たとえば、卵白中の卵アルブミン、脊椎動物の血漿中の血清アルブミンもしくは乳汁中の乳アルブミン等、または、必要に応じてこれらの混合物を使用することができる。一般に、卵白中の１１質量％がタンパク質であり、タンパク質の６５質量％が卵アルブミンである。したがって、アルブミンの水溶液として、卵白、脊椎動物の血漿または乳汁を利用することができる。アルブミンは安全性が高く、加熱により変性し、凝固するため、上記のカルシウム化合物を安定して保持するとともに、露出した歯髄を閉鎖し、細菌の侵入を防止し、虫歯の進行を抑制することができる。また、口腔内で虫歯の穴に充填した後、唾液により適度に軟化するため、カルシウムイオンを徐放し、虫歯の治療効果を高めることができる。

リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種は、虫歯の進行を抑制し、歯髄の象牙組織の形成を促進する点で、含有量は８０質量％以上が好ましく、８５質量％以上がより好ましく、９２質量％以上が特に好ましい。一方、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種は、虫歯の穴を閉鎖し、歯髄を保護するために配合するアルブミンの相対量を確保する点で、含有量は９８質量％以下が好ましく、９６質量％以下がより好ましく、９５質量％以下が特に好ましい。

アルブミンは、虫歯の穴に充填した後の物理的強度を高め、配合したカルシウム化合物の過度の流失を抑えて有効期間を長くする点で、含有量は２質量％以上が好ましく、４質量％以上がより好ましく、５質量％以上が特に好ましい。一方、歯髄へのカルシウムイオンの適度な放出を維持する点で、アルブミンの含有量は、１０質量％以下が好ましく、９質量％以下がより好ましく、８質量％以下が特に好ましい。

虫歯の穴の大きさ等によっても相違するが、一般的には、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種の含有量（質量）に対する、アルブミンの含有量（質量）は、虫歯の穴に充填後の治療薬の機械的強度および安定性を高める点で、０．０２倍以上が好ましく、０．０４倍以上がより好ましく、０．０５倍以上が特に好ましい。一方、充填後のカルシウムイオンの放出量を高く維持する点で、一般的には、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種の含有量（質量）に対する、アルブミンの含有量（質量）は、０．１５倍以下が好ましく、０．１３倍以下がより好ましく、０．１倍以下が特に好ましい。

本発明の虫歯治療薬の製造方法は、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種の粉末を、アルブミンの水溶液に混合することにより粘土状の混合物を形成する工程を備える。つぎに、造粒により小塊を形成する。造粒は、粉砕や切断によっても行うことができるが、高速撹拌装置の剪断力を利用して粉砕、造粒する撹拌造粒法、スクリーン等を通して押し出した後、カッティングする押し出し造粒法、凍結破砕法のような真空下での昇華と脱湿を利用する真空凍結造粒法等を好ましく使用することができる。

また、造粒により小塊を形成する工程は、粘土状の混合物から顆粒を形成し、顆粒を打錠成形することにより小塊を形成する態様が好ましい。打錠成形することにより、小塊のサイズが均一化し、後工程である転動工程において、小塊の表面にカルシウム化合物層を均一に形成することができる。粘土状の混合物から顆粒の形成は、一般的な押し出し造粒法や流動層造粒法等を利用して行うことができる。顆粒の直径を０．５ｍｍ〜２．０ｍｍとすることにより、打錠成形をするときに、ホッパーから臼へ顆粒を確実に供給することができる。

その後、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種の粉末上で、小塊を転動する。転動により、小塊の表面に、かかるカルシウム化合物のコーティング層を形成し、虫歯治療に即効性を付与することができる。また、打錠成形によらない場合には、転動により、小塊を成形し、表面の凹凸を滑らかにすることができる。コーティング剤には、必要に応じて、抗生物質、鎮痛剤、着色剤、湿潤剤、洗浄剤、フッ化物イオン、象牙質の再生を促進する栄養成分等を配合する。水酸化カルシウムは、滅菌作用がある点で、コーティング剤として好ましくは全体の２０質量％以下、より好ましくは６質量％以下の割合で配合することができる。つぎに、加熱することによりアルブミンを凝固する。これらの原材料は、容易に入手でき、安全性が高く、本発明の虫歯治療薬を容易に製造することができる。

本発明の虫歯治療薬の使用方法は、まず、リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種と、凝固したアルブミンとを含有する固形物を虫歯の穴に充填する。充填する固形物は、虫歯の穴の大きさに応じて選定することもでき、２〜３個を合わせて充填することもできる。つぎに、固形物を口腔内で唾液により軟化し、その後、軟化した固形物を加圧することにより、固形物が虫歯の穴の内面に密着するように再充填する。かかる方法により、虫歯への接着性を高め、カルシウムイオンの放出を均一化することができる。

実施例１

粉末状のリン酸三カルシウム５ｇを、鶏卵の卵白３ｇ（卵アルブミンを０．２１ｇ含有する。）に混合し、粘土状の混合物を形成した。つぎに、粘土状の混合物を粉砕することにより造粒し、小塊を形成した。その後、リン酸三カルシウムの粉末上で小塊を転動することにより表面の凹凸を取り、コーティング層を形成した。その後、電子レンジで加熱することによりアルブミンを凝固し、本発明の虫歯治療薬を製造した。この虫歯治療薬は、リン酸三カルシウムの含有量が９４質量％であり、アルブミンの含有量が４質量％であり、質量比は、リン酸三カルシウム：アルブミン＝１：０．０４であった。図１は、製造した虫歯治療薬の外観を示す図である。

つぎに、製造した虫歯治療薬の柔軟性を評価するため、温度３７℃の温浴中に５分間浸漬した後、温浴から取り出し、温度３７℃、相対湿度９５％以上、遮光状態で保存した。保存開始後、１日経過後、３日経過後、５日経過後に、それぞれ直径２ｍｍの試料を採取し、各試料を２枚のガラス板に挟み、１００ｇの重りを乗せ、１０分後に試料が広がった長さ（ｍｍ）を測定した。その結果を、表１に示す。測定の誤差を減らし、治療薬の物性をより正確に評価するため、同様にして直径１０ｍｍの試料も併せて採取し、同様の測定を行った。

つぎに、本虫歯治療薬が有する虫歯の穴に対する密封性とカルシウムイオンの放出能力を評価した。まず、直径７ｍｍの試験管に、鶏卵の卵殻粉（０．０４ｇ）を入れ、ガラス棒で上から加圧した後、ｐＨ２．５の食用酢（２．５ｍＬ）を加え、密封し、３７℃の状態で保存した。その結果、実験開始後３日間経過すると、試験管内の卵殻粉は全て消失した。

つぎに、直径７ｍｍの試験管に、同様の卵殻粉（０．０４ｇ）を入れ、ガラス棒で上から加圧した後、本実施例１で製造した虫歯治療薬（０．０５ｇ）を加え、ガラス棒で上から加圧した。その後、ｐＨ２．５の食用酢（２．５ｍＬ）を加え、試験管を密封し、３７℃の状態で保存し、保存開始直後、１週間経過後、２週間経過後に、卵殻粉の状態を観察し、食用酢のｐＨを測定した。ｐＨの測定結果を表２に示す。

本実施例で製造した直径２ｍｍの虫歯治療薬を、上顎側切歯の唇側面にできたＣ２の根面齲蝕（穴の直径２ｍｍ程度）に充填し、唾液により軟化し、軟化した固形物を指で加圧することにより、固形物が虫歯の穴の内面に密着するように充填した。虫歯の穴の充填後は、歯の痛みも無くなり、充填後１ヶ月以上にわたり虫歯の穴を閉鎖することができた。

実施例２

粉末状のリン酸三カルシウムの配合量を４ｇとした以外は実施例１と同様にして虫歯治療薬を製造した。この虫歯治療薬は、リン酸三カルシウムの含有量が９２質量％であり、アルブミンの含有量が５質量％であり、質量比は、リン酸三カルシウム：アルブミン＝１：０．０５であった。製造した虫歯治療薬について、実施例１と同様に、温浴に浸漬後、温度３７℃、相対湿度９５％以上、遮光状態で、１日経過後、３日経過後、５日経過後の各試料を、２枚のガラス板に挟み、１００ｇの重りを乗せ、１０分後に試料が広がった長さ（ｍｍ）を測定した。その結果を、表１に示す。

また、実施例１と同様に、試験管に卵殻粉を入れ、ガラス棒で上から加圧した後、本実施例で製造した虫歯治療薬を加え、ガラス棒で上から加圧した。その後、食用酢を加え、試験管を密封し、３７℃の状態で保存し、保存開始直後、１週間経過後、２週間経過後に、卵殻粉の状態を観察し、食用酢のｐＨを測定した。ｐＨの測定結果を表２に示す。

実施例１と２では、製造後、温浴に浸漬する前の試料は柔軟性のない固形物であったが、表１に示すように、口腔内と同様の条件で、温浴に浸漬することにより試料は可塑性を示して軟化し、浸漬後、１日間、３日間および５日間経過しても、柔軟性及び可塑性に有意な差がなく、安定な状態で保持されていた。この結果から、本発明の虫歯治療薬は、種々様々に形状が異なる虫歯の穴を閉鎖し、歯髄を保護できることが分かった。なお、直径１０ｍｍの試料について、１日経過後と３日経過後の直径が、負荷前の直径１０ｍｍと変わらなかった。これは、大径粒子になるほど、同一の負荷に対する抵抗力が増すためであると考えられた。

試験管に卵殻粉を入れ、本発明の虫歯治療薬で閉鎖することなく、食用酢を加えると、実験開始後３日間経過すると、卵殻粉は消失した。卵殻粉の成分は、９４％が炭酸カルシウムCaCO₃であることから、食用酢CH₃COOHとの間で、つぎの反応が起こり、水溶性である酢酸カルシウム(CH₃COO)₂Caが生成したものと推認された。歯の主成分であるカルシウムが、虫歯菌の放出する酸により侵され、歯髄を通して、虫歯が進行する現象と同様であると考察された。

CaCO₃ +2CH₃COOH→ (CH₃COO)₂Ca・H₂O +CO₂

つぎに、卵殻粉を入れ、虫歯治療薬を加え、加圧後、食用酢を加え、口腔内と同様の３７℃で保存したときは、保存を開始してから１〜２週間経過しても、試験管内の卵殻粉に変化は見られなかった。この結果から、本発明の虫歯治療薬は、虫歯の穴を単に閉鎖するのみではなく、密封効果が高く、歯髄を有効に保護できることが分かった。

また、表２の結果が示すように、保存開始直後のｐＨは、試験管に添加した食用酢のｐＨと同じ２．５であったが、その後、実施例１では、２．５→３．６→４．０とｐＨが大きくなり、同様に、実施例２では、２．５→３．４→３．６と高くなった。試験管内において卵殻を密封した虫歯治療薬は、リン酸三カルシウムCa₃(PO₄)₂を９２質量％〜９４質量％含有する。したがって、食用酢CH₃COOHとの間で、つぎの反応が起こり、第一リン酸カルシウムCa(H₂PO₄)₂と酢酸カルシウム(CH₃COO)₂Caが生じ、酢酸カルシウムが弱塩基性を示すため、ｐＨが高くなったものと推認された。この結果から、本発明の虫歯治療薬は、虫歯に充填された後、カルシウムイオンを多量に放出し、虫歯菌が放出する酸を中和し、口腔内を塩基性の方向にシフトする効果が大きく、虫歯の再石灰化を促進し、自然治癒を促す効果が高いことが分かった。

Ca₃(PO₄)₂ +4CH₃COOH+3H₂O→Ca(H₂PO₄)₂・H₂O
+2Ca(CH₃COO)₂・H₂O

Claims (5)

1. リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種と、凝固したアルブミンとを含有する固形物であって、
   リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種の含有量が、８０質量％〜９８質量％であり、
   アルブミンの含有量が、２質量％〜１０質量％である虫歯の穴に充填する虫歯治療薬。
2. リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種の粉末を、アルブミンの水溶液に混合し、粘土状の混合物を形成する工程と、
   造粒により小塊を形成する工程と、
   リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種の粉末上で前記小塊を転動する工程と、
   加熱することによりアルブミンを凝固する工程と
   を備える虫歯治療薬の製造方法。
3. 前記造粒により小塊を形成する工程は、粘土状の混合物から顆粒を形成し、該顆粒を打錠成形することにより小塊を形成する工程である請求項２に記載の虫歯治療薬の製造方法。
4. リン酸三カルシウムと、リン酸四カルシウムと、ハイドロキシアパタイトとからなる群より選ばれる少なくとも１種の虫歯治療薬中の含有量が、８０質量％〜９８質量％である請求項２または３に記載の虫歯治療薬の製造方法。
5. アルブミンの虫歯治療薬中の含有量が、２質量％〜１０質量％である請求項２〜４のいずれかに記載の虫歯治療薬の製造方法。